Особенности применения непрямого антикоагулянта варфарина в поликлинических условиях: значение фармакогенетического тестирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Гаврисюк, Елена Васильевна

• Гаврисюк, Елена Васильевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гаврисюк, Елена Васильевна

СОДЕРЖАНИЕ: ВВЕДЕНИЕ

1. ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ.

1.1. Роль АКНД для профилактики тромбоэмболических осложнений при постоянной форме фибрилляции предсердий.

1.2. Анализ факторов риска тромбоэмболических осложнений при постоянной форме фибрилляции предсердий.

1.3. Основы терапии антикоагулянтами непрямого действия

1.3.1. Механизм действия АКНД

1.3.2. Основы контроля терапии АКНД

1.3.3. Стандартный алгоритм дозирования АКНД на примере варфарина

1.3.4. Осложнения при терапии АКНД

1.4. Факторы, влияющие на качество терапии АКНД

1.4.1. Факторы, определяющие комплаенс при терапии АКНД.

1.4.2. Оценка факторов индивидуальной чувствительности для оптимизации фармакотерапии АКНД: роль фармакогенетики.

1.5. Особенности терапии АКНД в поликлинических условиях.

2. ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования.

2.2. Эпидемиологический анализ качества антикоагулянтной терапии варфарином в поликлинических условиях.

2.2.1. Общая характеристика пациентов группы эпидемиологического анализа.

2.2.2. Описание хода эпидемиологического анализа.

2.3. Проспективное нерандомизированное открытое исследование с применением «исторического контроля».

2.3.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование.

2.3.2. Дизайн проспективного исследования.

2.4. Статистическая обработка результатов

3. ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Результаты эпидемиологического анализа качества терапии АКНД у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях.

3.2. Результаты проспективного открытого нерандомизированного исследования по применению комплексного алгоритма работы с АКНД в поликлинических условиях в сравнении с традиционным подходом.

3.2.1. Оценка эффективности подбора индивидуальной дозы варфарина

3.2.2. Стабильность антикоагулянтного эффекта на фоне терапии варфарином.

3.2.2.1. Частота выхода MHO за пределы терапевтических значений (2,0-3,0).

3.2.2.2. Динамика показателя MHO на фоне терапии.

3.2.2.3. Качество контроля уровня коагуляции на фоне терапии

3.2.2.4. Частота осложнений на фоне терапии варфарином.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

6. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

8. ПРИЛОЖЕНИЯ

витамин К-эпоксид редуктаза (соответствующий ген обозначен курсивом)

цитохром Р450 2С9

(соответствующий ген обозначен курсивом)

антикоагулянты непрямого

действия

Артериальная гипертензия Гипертоническая болезнь Доза варфарина

дезоксирибонуклеиновая кислота

Ишемический инсульт

Ишемическая болезнь сердца

лекарственное средство

Левый желудочек

международный индекс

чувствительности

международное нормализованное отношение, показатель,

характеризующий свертываемость крови, чем он выше, тем свертываемость ниже

ОНМК Острое нарушение мозгового

кровообращения

ПВ протромбиновое время

п.н. пара нуклеотидов - мера длины

фрагмента двунитевой ДНК

ПО протромбиновое отношение

ППТ Площадь поверхности тела

(формулу вычисления см. в тексте)

ПЦР полимеразная цепная реакция

РСТ референтный стандарт

тромбопластина

СД Сахарный диабет

ТП трепетание предсердий

ТИА Транзиторная ишемическая атака

ТЭО тромбоэмболические осложнения

ХСН Хроническая сердечная

недостаточность

ФП фибрилляция предсердий

ФВ ЛЖ Фракция выброса левого

желудочка

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Различные виды тромбоэмболических осложнений — одна из основных причин смерти и нетрудоспособности населения индустриально развитых стран [Talmage, 2009]. Совершенствование диагностики и лечения заболеваний, в основе патогенеза которых лежит тромбообразование и окклюзия сосудов, позволяет выявлять все большее число больных, которым необходимо принимать препараты, снижающие свертываемость крови. Важное место среди этих препаратов занимают пероральные антикоагулянты непрямого действия (АКНД) из класса кумаринов, так называемые антагонисты витамина К. Доказана их эффективность при первичной и вторичной профилактике тромбоэмболических осложнений, прежде всего ишемического инсульта, у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий [Hart, 2007].

Анализ объединенной базы исследований по антитромботической терапии в сравнении с плацебо показал, что терапия варфарином снижает риск всех инсультов в среднем на 67%, тогда как применение ацетилсалициловой кислоты снижает данный показатель только на 22% [Ederhy, 2006].Профилактическое применение варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в дозе, корригированной по MHO, снижает общую смертность на 25% [ Hylek, 2003; Hart, 2007].

Однако применение АКНД в широкой практике ограничено из-за возможности развития такого серьезного побочного эффекта как кровотечения. В среднем, кровотечения на фоне терапии АКНД развиваются с частотой 26%. При этом риск развития больших кровотечений, т.е. приводящих к смерти или госпитализации достигает 4% в год [Fihn, 1993]. По данным исследований, на фоне приема АКНД угрожающие жизни кровотечения развиваются с частотой 1.5-5 на каждые 100 пациентов в год [Van der Meer, 1996; Torn, 2005]. Поэтому актуальность проблемы контроля фармакотерапии АКНД, стандартизации

лабораторной диагностики и профилактика развития побочных эффектов лечения не подлежит сомнению.

' Важным аспектом при назначении АКНД является эффективное сотрудничество между врачом и пациентом, в частности обучение последнего навыкам самоконтроля и правилам поведения при приеме АКНД, так как это значительно повышает эффективность терапии и снижает риски развития кровотечений [Jonson, 2004; Radaeli, 2010; Winans, 2010]. Помимо обучения пациентов, немаловажным остается вопрос подбора индивидуальной начальной дозы АКНД. Данные зарубежных авторов и результаты российских исследований показали, что подбор начальной дозы АКНД на основе фармакогенетического тестирования значительно повышает безопасность лечения и сокращает сроки подбора индивидуальной дозы препарата [Gage, 2003; Epstein, 2010; Сычев Д.А., 2007; Антонов И.М., 2010].

Работа с АКНД в поликлинических условиях обладает рядом особенностей, таких как прерывистый контакт пациента с врачом, трудности контроля выполнения рекомендаций, одновременное наблюдение пациента несколькими специалистами и пр. Все это создает определенные барьеры для эффективной фармакотерапии АКНД. Таким образом, представляется оптимальным применение индивидуального подхода, с учетом факторов риска «неадекватного» лекарственного ответа при условии наличия высокой приверженности пациентов лечению.

Научная новизна

Данная работа является первой в России, в которой применен фармакогенетический подход к подбору начальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина у российских больных с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях. Впервые разработан алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях, включающий в себя выбор начальной дозы варфарина с учетом результатов фармакогенетического

тестирования по локусам СУР2С9 и УКОЯС1, использование дополнительных средств, улучшающих приверженность пациентов лечению. Впервые проведен анализ работы с АКНД в поликлинических условиях и оценены преимущества комплексного подхода при фармакотерапии варфарином, по сравнению с традиционным, в плане эффективности и безопасности лечения пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности применения непрямого антикоагулянта варфарина в поликлинических условиях: значение фармакогенетического тестирования»

Цель работы

Выявить основные проблемы, возникающие при терапии непрямым антикоагулянтом варфарином в поликлинических условиях, обосновать подходы к оптимизации фармакотерапии данным препаратом, с использованием фармакогенетического тестирования, в сочетании с методами, повышающими комплаенс, у российских пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий и разработать комплексный алгоритм работы с АКНД в поликлинических условиях.

Задачи исследования

1. Проанализировать данные амбулаторных карт в одной из городских поликлиник г.Москвы и дать оценку реальной практики применения варфарина с целью профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий на современном этапе.

2. Оценить эффективность подбора индивидуальной дозы варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях при применении комплексного алгоритма в сравнении с традиционным методом.

3. Оценить стабильность антикоагулянтного эффекта при применении варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях при применении комплексного алгоритма в

сравнении с традиционным методом (частота эпизодов гипокоагуляции и гиперкоагуляции).

4. Оценить безопасность применения варфарина у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий в поликлинических условиях при применении комплексного алгоритма в сравнении с традиционным методом (частота кровотечений на фоне лечения).

Практическая значимость.

1. На основе полученных данных фармакоэпидемиологического анализа определены предпосылки к совершенствованию фармакотерапии варфарином в поликлинических условиях и обоснована рациональность применения комплексного алгоритма работы с варфарином, включающего подход к дозированию варфарина с использованием фармакогенетического тестирования в сочетании с методами, влияющими на комплаенс при фармакотерапии.

2. Внедрен в клиническую практику в поликлинических условиях комплексный алгоритм подбора индивидуальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина, основанный на результатах фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage et al., сочетающий методы, влияющие на комплаенс.

3. Внедрено исследование полиморфизмов генов CYP2C9 (CYP2C9*1, CYP2C9*2, CYP2C9*3) и VKORC1 (VKORCl*l, VKORCl*2) в образцах цельной крови, позволяющие определить индивидуальную чувствительность пациентов к варфарину в поликлинических условиях.

4. Внедрено в практику участкового терапевта использование портативного коагулометра с целью оперативного контроля уровня коагуляции у пациентов, получающих непрямые аникоагулянты.

5. Разработана методическая литература для пациентов с рекомендациями по

ю

применению оральных антикоагулянтов, которые повышают степень их информированности об особенностях антикоагулянтной терапии и методах самоконтроля лечения.

6. Разработаны тест-системы контроля уровня знаний пациента об особенностях терапии антикоагулянтами и степени приверженности пациента лечению, а также практические рекомендации по использованию их в клинической практике участкового терапевта.

Положения, выносимые на защиту.

1. Качество профилактики тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений в поликлинических условиях не соответствует требованиям международных рекомендаций по применению варфарина у пациентов данной группы.

2. Внедрение в поликлиническую практику комплексного алгоритма подбора индивидуальной дозы непрямого антикоагулянта варфарина, основанного на результатах фармакогенетического тестирования по алгоритму Gage et al., сочетающего методы, влияющие на комплаенс, способствует значительному повышению качества антикоагулянтной терапии, эффективности подбора индивидуальной дозы варфарина и повышению стабильности антикоагулянтного эффекта у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий.

ГЛАВА 1. ОСОБЕННОСТИ ТЕРАПИИ АНТИКОАГУЛЯНТАМИ НЕПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ

1.1. Роль АКНД для профилактики тромбоэмболических осложнений при постоянной форме фибрилляции предсердий.

Фибрилляция предсердий (ФП) - одно из наиболее часто встречающихся нарушений сердечного ритма. Распространенность ФП в популяции зависит от возраста и удваивается с каждым десятилетием жизни. До 60 лет ФП встречается с частотой 0,5%, а в возрасте старше 75 лет с частотой >7%. Как показали исследования, мужчины более подвержены этому заболеванию. По данным США более 30% госпитализаций с нарушением ритма приходится на ФП Фибрилляция предсердий приводит к увеличению смертности в 1,5-2 раза и повышает риск ишемического инсульта в 3-5 раз [Bialy, 2009; Conen, 2009].

Предрасполагающими факторами к развитию ФП являются, прежде всего, заболевания сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, врожденные и приобретенные пороки сердца, пролапс митрального клапана, инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии, миокардит, перикардит, хирургические операции на сердце. Среди экстракардиальных причин следует выделить тиреотоксикоз, пневмонию, прием алкоголя, электротравму, хирургические вмешательства на органах грудной полости [Карпов P.C., 2002]. В более редких случаях ФП может встречаться у молодых людей без какой-либо выявленной патологии. Риск развития ФП у лиц, достигших 40 лет составляет около 25% [Conen, 2009]. Доля пациентов без сердечно-сосудистой патологии составляет не более 12% от всех случаев ФП [Furberg, 1994; Conen, 2009].

Основной причиной смерти и инвалидизации пациентов с нарушениями ритма являются системные тромбоэмболии, в частности, ишемический инсульт. По данным Фремингемского исследования, риск инсульта у больных с ФП, не получающих адекватную терапию, составляет 35%. Частота развития

инсультов, обусловленных ФП, увеличивается с возрастом и составляет 1,5% в возрасте 50-59 лет, и 23,5% в возрасте старше 75 лет. Помимо ишемических инсультов, у пациентов с ФП повышается риск развития других тромбоэмболий, таких как ТЭЛА, инфаркт миокарда, флеботромбоз и др [Wolf, 1978; Go, 2001].

Вопрос об эффективной и безопасной профилактике системных тромбоэмболий заслуживает особого внимания в виду высокой социальной значимостью проблемы инвалидизации пациентов, перенесших ТЭО. Наиболее актуальна проблема эффективной профилактики ТЭО в поликлинической практике, так как именно в амбулаторной сети осуществляется динамическое наблюдение за пациентами группы риска.

Препаратами выбора для длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и высоким риском ТЭО, являются антагонисты витамина К, или антикоагулянты непрямого действия (АКНД), в частности, варфарин [2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates]. Доказанной является высокая эффективность АКНД для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП, в частности, ишемического инсульта, как наиболее частого из них (Рис. 1.1.1)

Первым рандомизированным исследованием, продемонстрировавшим преимущество АКНД в отношении профилактики системных эмболий у пациентов с ФП было AFASAK [Peterson, 1989]. В дальнейшем, исследование ACTIVE-W (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events) доказало преимущества терапии АКНД с точки зрения профилактики первичных и повторных тромбоэмболий перед антиагрегантами (клопидогрел) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой [ACTIVE-W investigators, 2006]. В исследовании BAFTA была доказана эффективность и безопасность применения АКНД у пожилых пациентов при условии надлежащего контроля и отсутствии противопоказаний [Mant,2007].

Рисунок 1.1.1

Эффективность варфарина для профилактики ишемических инсультов у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий [Панченко Е.П., 2007; с изменениями].

18 16 14 12 10

частота ишемического инсульта, %

AFASAK-1, р<0,005

JA-

6,2

"jJiLi.

SPAF-1, р=0,001

BAATAF, р=0,002

4,3

SPINAF, р=0,001

16,5

! варфарин I контроль

EAFT, р=0,001

Современный анализ объединенной базы исследований по антикоагулянтной терапии в сравнении с плацебо показал, что терапия АКНД, и, в частности, варфарином, снижает риск всех инсультов более эффективно (на 64%), по сравнению с ацетилсалициловой кислотой (22%). Профилактическое применение варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий в дозе, корригированной по MHO, снижает общую смертность на 25%. При этом риск больших кровотечений значительно ниже пользы, оказываемой терапией, и достигает всего 4% в год [Hart, 2007].

К сожалению, несмотря на солидную доказательную базу, в клинической практике риск системных эмболий у больных с постоянной формой ФП часто недооценивается. По зарубежным данным от 2 до 5% населения нуждаются в постоянной антикоагулянтной терапии, но из них принимают эти препараты не больше 10%. Даже в США, АКНД получают только половина стационарных и треть амбулаторных больных, нуждающихся в нем [Baker, 2009; Антонов А.И. 2010].

Опрос 1500 больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, выписанных из стационаров Австрии, выявил, что только 26% из них получали АКНД, и 31% - Ацетилсалициловую кислоту. Большая часть (78%) пациентов, поступавших на госпитализацию с инсультом или транзиторной ишемической атакой на фоне постоянной формы фибрилляции предсердий не получали антикоагулянты, только 40% больным при выписке для вторичной профилактики инсульта назначались АКНД [Козлова Т.В., 2008]. В России примерно 17% пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском тромбоэмболий получают АКНД до поступления в специализированный стационар [Рычков А.Ю., 2010].

Проблемой является не только недостаточное назначение антикоагулянтной терапии пациентам группы риска, но и неадекватная антикоагулянтная терапия.

В России только 4% пациентов с фибрилляцией предсердий и высоким риском развития ТЭО при поступлении в специализированный кардиологический стационар получают адекватную терапию антикоагулянтами [Рычков А.Ю., 2010]

По результатам анкетирования, проведенного в Москве в 2008 г., 26% терапевтов не назвали варфарин в качестве препарата первого выбора для профилактики ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий, а 15% ответили, что назначают этой категории пациентов только ацетилсалициловую кислоту [Кропачева Е.С., 2010].

Особенности подбора дозы и контроля лечения антикоагулянтами непрямого действия, боязнь пациентов и врачей кровотечений являются основными причинами того, что эти препараты редко применяются в России.

Вышеуказанные данные свидетельствуют о недостаточной профилактике системных тромбоэмболий у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, особенно на амбулаторном этапе.

Важно оценить состояние данной проблемы именно в поликлинической сети, где наблюдается основная часть пациентов с хроническими заболеваниями. Это позволит выявить основные проблемы, возникающие при применении АКНД у пациентов с наиболее частым показанием к их назначению - постоянной формой фибрилляции предсердий, а также попытаться решить данную проблему с помощью современных клинико-фармакологических подходов.

1.2. Анализ факторов риска тромбоэмболических осложнений при постоянной форме фибрилляции предсердий.

Основными причинами тромбообразования при ФП считают стаз крови и последующее формирование тромбов в структурно измененном и дилатированном левом предсердии, и левом желудочке [Bogousslavsky, 1991; Watson, 2009]. Тромб чаще всего формируется в ушке левого предсердия, анатомические особенности которого - конусовидная форма и неровность внутренней поверхности, - способствуют замедлению тока крови и возникновению турбулентных потоков [34]. Нарушение сократительной функции предсердий и расширению полостей камер сердца при постоянной форме ФП способствует замедлению тока крови в левом предсердии и формированию тромбов.

Немаловажную роль в патогенезе тромбообразования при фибрилляции предсердий играет локальная активация свертывающей системы крови, о чем свидетельствует повышение уровня фибриногена, фибрин D-димера, тромбоглобулина и др. у пациентов с нарушением ритма. Нельзя исключить роль эндотелиальной дисфункции и локального воспаления в тромбообразовании.

К тому же около 25% ТЭО у пациентов с ФП могут развиваться в связи с существующей цереброваскулярной патологией, отрывом атероматозных бляшек, эмболией из других камер сердца [Miller, 1993].

То есть, процесс тромбообразования при нарушениях ритма зависит от множества факторов, учет которых важен при определении степени риска для конкретного пациента с целью подбора адекватной антикоагулянтной терапии (Таблица 1.2.1).

Таблица 1.2.1

Эволюция системы стратификации риска инсульта при постоянной форме фибрилляции предсердий без поражения клапанов сердца [Кропачева Е.С., 2010].

Источник Высокий риск Средний риск Низкий риск

Atrial fibrillation investigators (1994) Предшествующие ИИ/ТИА, СД,АГ Возраст >65, нет факторов риска Нет факторов риска Возраст <65

SPINAF (1999) Предшествующие ИИ/ТИА, женщины старше 75 лет, АГ АГ, СД Нет факторов риска Нет АГ

CHADS2 (2001) 3-6 баллов 1-2 балла 0 баллов

CHADS2 обновление 2-6 баллов 1 балл 0 баллов

Американская коллегия торакальных врачей (АССР) (2006) Возраст > 75 лет, АГ, дисфункция ЛЖ, наличие более 1 фактора риска средних градаций (ИБС, СД) Возраст 65-74 лет, ИБС, СД, тиреотоксикоз Возраст <65 лет, нет факторов риска

Восьмые рекомендации АССР (2008) Предшествующие ИИ/ТИА/ТЭО или более 2 факторов риска средних градаций: АГ, возраст > 75 лет, снижение ФВ ЛЖ, ХСН, СД Один из факторов риска: АГ, возраст > 75 лет, снижение ФВ ЛЖ, ХСН, СД Нет факторов риска

Birmingham et al. (2009) Предшествующие ИИ/ТИА/ТЭО, или возраст страше 75 лет, или более 2 факторов риска средних градаций: ХСН/ФВ ЛЖ<40, Один из факторов риска: ХСН/ФВ ЛЖ<40, АГ, СД, сосудистые заболевания, Нет факторов риска

АГ, СД, сосудистые заболевания, женский пол, возраст 65-74 лет. женский пол, возраст 65-74 лет.

Впервые вопрос об определении факторов риска тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий и их градации имел попытку решения в исследовании SPINAF [Ezekowitz, 1993]. Факторами высоко риска и строгими предикторами развития ишемического инсульта в результате исследования были отмечены пожилой возраст, артериальная гипертензия, ишемический инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе, снижение функции левого желудочка. Возможными предопределяющими факторами оказались сахарный диабет, неконтролируемая артериальная гипертензия выше 160/100 мм.рт.ст, женский пол, постменопаузальная гормонзаместительная терапия и ишемическая болезнь сердца.

В 2001 г. Американской коллегией кардиологов, Американской ассоциацией сердца и Европейским обществом кардиологов была предложена градация по степени риска ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий. К клиническим факторам, повышающим риск системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий, были отнесены наличие в анамнезе ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия в анамнезе или в настоящее время, хроническая сердечная недостаточность, пожилой возраст, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца, наличие митрального стеноза и протезов клапанов сердца.

К инструментальным факторам риска отнесли дисфункцию левого желудочка средней и тяжелой степени, тромбоз ушка или полости левого и правого предсердий и феномен спонтанного эхоконтрастирования в левом предсердии и его ушке, а также атероматоз грудного отдела аорты.

Тогда же была предложена шкала CHADS2 (Cardiac Failure, Hypertension, Age, Diabetes, Stroke), позволяющая рассчитать риск инсульта у конкретного больного с учетом вышеперечисленных факторов. В ее основу был положен анализ случаев системных эмболий и, в частности, ОНМК, произошедших у больных с фибрилляцией предсердий, не получавших АКНД [Analysis of pooled data from five randomized controlled trials, 1994].

Такие факторы, как хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст старше 75 лет и сахарный диабет, оцениваются в 1 балл, а ишемический инсульт, ТИА или иные системные эмболии в анамнезе - в 2 балла. Частота ОНМК увеличивается пропорционально возрастанию количества баллов по шкале CHADS2 и составляет 2,8% в год при наличии одного балла и 8,5% в год при наличии 4 баллов (рис.1.2.1).

В вышедших в 2008 г. рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей данная шкала была оставлена как определяющая риск инсульта у больных фибрилляцией предсердий, но были внесены изменения в параметры градации группы высокого и среднего риска. Пациенты, имеющие 2 балла по шкале CHADS2 ранее относились к группе среднего риска, с 2008 их отнесли к группе высокого риска. Таким образом, увеличилось число пациентов, для которых АКНД являются терапией выбора. [Singer, 2008]

Отметим, что данная стратификация не относится к пациентам с поражением клапанного аппарата сердца. Так, риск ТЭО у пациентов с ревматическим поражением митрального клапана возрастает в 17 раз в сравнении с группами того же возраста, что сразу относит их к пациентам с высоким риском ТЭО [Wolf, 1978].

Рисунок 1.2.1.

Риск ишемического инсульта у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий по шкале CHADS2. (ACC/AHA/ESC practice guidelines, 2008)

ШКАЛА CHAJDS2

ХСН 1

АГ 1

Возраст >75 1

сд 1

ИИ/ТИА/ТЭО 2

в анамнезе

20 15 10 5 0

Оценка риска инсульта по шкале CHADS2

-18,2-

н

Л5-

.VJ

т;<г

1 риск инсульта % в год

В 2009 г. была предложена новая система стратификации риска ТЭО у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий - CHA2DS2VASC [Lip, 2010]. В основе данной шкалы лежит шкала CHADS2, однако дифференцирован подход к оценке возраста, пола и группе сердечнососудистых заболеваний (таблица 1.2.2). К группе низкого риска относятся пациенты, имеющие 0 баллов, при наличии 1 балла риск оценивается как средний и при наличии 2 и более баллов - как высокий.

Таблица 1.2.2

Оценка риска ишемического инсульта и системных эмболий по шкале CHA2DS2VASc

[Lip, 2010].

Фактор риска Баллы

ХСН/ дисфункция левого желудочка 1

АГ 1

Возраст >75 2

сд 1

ИИу ТИА/ТЭО 2

Сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, заболевания периферических артерий или атеросклероз аорты и пр.) 1

Возраст 65-74 лет 1

Женский пол 1

В настоящее время, согласно международным рекомендациям, пациенты с постоянной формой ФП, обладающие высоким риском тромбоэмболических осложнений, должны получать АКНД. Для пациентов, обладающих низким риском, адекватной терапией является ацетилсалициловая кислота. В отношении пациентов среднего риска возможно назначение как АКНД, так и АСК, при этом предпочтение отдается АКНД [2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates].

До сих пор остается открытым вопрос о выборе антикоагулянтной терапии в группе низкого риска ТЭО. Ряд проведенных клинических исследований показал, что частота тромбоэмболических осложнений у пациентов группы низкого риска, не принимающих варфарин, достаточно высока: у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий, имеющих один балл по шкале CHADS2, на фоне терапии ацетилсалициловой кислотой составляет 12,9%, а у пациентов, не получавших антитромботической терапии, - около 20 % [Gorin, 2009; Lee, 2010]. Таким образом, следует пересмотреть вопрос о назначении препаратов группы АКНД в группе низкого риска.

1.3. Основы терапии антикоагулянтами непрямого действия 1.3.1. Механизм действия АКНД

Антикоагулянты непрямого действия применяются в кардиологической

практике более 60 лет. Начало изучения этого вопроса было положено в начале

XX века, когда в 1900 году была отмечена, а чуть позже, в 1921-1924 гг была

описана ветеринаром Ф.Скоффилдом «геморрагическая септицемия» у

21

крупного рогатого скота после поедания им подгнившего сладкого клевера [Грибаускас U.C., 2002].

О первом опыте клинического применения варфарина было сообщено в 1955 г. В следующем году препарат был назначен президенту Эйзенхауэру после перенесенного инфаркта миокарда [Kucharski, 1978]. С тех пор варфарин стал одним из наиболее широко назначаемых антикоагулянтов.

Мишенью АКНД является субъединица 1 белкового комплекса витамин К-эпоксид редуктазы. Поэтому для понимания механизма работы АКНД следует хотя бы в общих чертах рассмотреть цикл витамина К (рис.1.3.1).

Кумарины подавляют регенерацию восстановленной формы витамина К1, ингибируя витамин К-эпоксид редуктазу. Витамин К1 выступает в качестве кофактора для посттрансляционного карбоксилирования, в результате которого у предшественника протромбина С-концевой остаток глутамата (Glu) превращается в глутамилкарбоксиглутамат (Gla), что обусловливает трансформацию его в протромбин. Эта реакция катализируется микросомальным ферментом, глутамил-, или витамин К-зависимой карбоксилазой.

Дефицит витмина К приводит к усилению синтеза основных предшественников витамин К-зависимых белков — PIVKA (Protein Induced by Vitamin К Absence). Для протромбина (фактор свертывания II) таким предшественником служит белок PIVKA-II. Активной формой витамина К, необходимой для осуществления карбоксилирования, является витамин К-хинол. Ферментативные реакции цикла витамина К на рис. 1.2.2 пронумерованы 1, 2 и 3 соответственно [Human Vitamin and Mineral Requirements, 2001].

Рисунок 1.3.1.

Цикл витамина К: регенерация восстановленной формы витамина К1 из его эпоксида

[Ве11,1972] с изменениями.

¡Протромбин (в!а)|

Т

СН /ч

ноос соон

Витамин К-

ХИНОЛ

2. Витамин К-эпоксцд редуктвза

3. Витамин К-редуктаза

Витамин К-

2,3-эпоксид

^---^ Ш11

Витамин К-хинон

МАПН

|Пища|

дисульфид

Реакция карбоксилирования осуществляется за счет витамин К-зависимой карбоксилазной активности (реакция 1), которая одновременно превращает витамин К-хинол в витамин К-2,3-эпоксид. Витамин К-2,3-эпоксид восстанавливается обратно до хинона и затем до хинола при помощи витамин К-эпоксидредуктазы (УКСЖ, реакция 2). Редуктазная активность, обозначенная как 2 — дитиол-зависимая, ингибируется кумариновыми антикоагулянтами, в частности, варфарином. Принимаемый с пищей витамин К может также включаться в цикл при помощи МА1)(Р)Н-зависимой витамин К-редуктазной активности (реакция 3), которая варфарином не ингибируется.

Описанная выше реакция карбоксилирования, также приводит к образованию отрицательно заряженных карбоксиглутаматов факторов свертывания II (протромбин), VII (проконвертин), IX (антигемофильный глобулин В) и X (Стюарта-Прауэра), которые связываются с Са2+ и затем с фосфолипидными мембранами тромбоцитов.

Эта реакция происходит также и в клетках других тканей. Кумарины

также ингибируют карбоксилирование белков С, 8, Ъ и остеокальцина. Белок С

23

циркулирует в виде профермента и в клетках эндотелия комплексом тромбин/тромбомодулин переводится в активную форму. Активный белок С в присутствии белка S, как кофактора, ингибирует активность через ингибирование прокоагулянтов (факторы II, VII, IX, X), и, во-вторых, реализуют потенциально тромбогенный эффект путем задержки синтеза естественных ингибиторов свертывания (белки С и S). Задерживая циклическую конверсию витамина К, АКНД обусловливают продукцию и секрецию печенью частично карбоксилированных и декарбоксилированных, то есть функционально неполноценных белков. Эти изменения приводят к искусственному нарушению начальных фаз свертывания крови [Кукес В.Г., 2004; Сидоренко Б.А.,2010].

Выключение из схемы свертывания зависимых от витамина К белков происходит с различной скоростью, что обусловлено длительностью периода их полураспада (табл.1.3.1).

Таблица 1.3.1.

Время полураспада зависимых от витамина К белков системы свертывания крови

[Панченко В.С, 2007].

Фактор свертывания крови Время полураспада, ч

Фактор VII 6

Фактор IX 24

Фактор X 48

Фактор 11 72

Протеин С 12

Протеин S 24

Первым под влияние антагонистов витамина К попадает фактор VII, и только позднее начинают снижаться концентрации других факторов, чувствительных к АКНД. Этим объясняется возможность развития кратковременной гиперкоагуляции в период перехода, например, от гепаринов на АКНД [Грибаускас П.С., 2002].

При отмене АКНД концентрация в плазме естественных прокоагулянтов (факторов свертывания II, VII, IX и X) и ингибиторов свертывания (белков С и S) возвращается к исходному уровню через несколько дней, причем очень неравномерно. Так как при элиминации молекул кумаринов из организма выработка естественных прокоагулянтов осуществляется значительно быстрее, чем естественных ингибиторов свертывания, при отмене АКНД возрастает опасность развития синдрома отмены и повышается риск тромбоэмболии [Кукес В .Г., 2008].

При приеме per os АКНД очень хорошо всасываются в пищеварительном тракте. В крови они на 97% соединяются с белками, метаболизируются в печени с участием системы цитохрома Р450 и выделяются в виде активных метаболитов через мочевыводящую систему. Меньшая часть выделяется в неизмененном виде из пищеварительного тракта с фекалиями [Кукес В.Г., 2004].

1.3.2. Основы контроля терапии АКНД

При приеме АКНД, учитывая риск развития кровотечений, необходим постоянный контроль уровня коагуляции. В настоящее время общепринятым в мире методом контроля терапии АКНД является тромбопластиновое или протромбиновое время (одностадийное), выражаемое в секундах, в процентах или в единицах MHO. В основе метода положено определение скорости образования сгустка фибрина в цитратной плазме крови пациента при добавлении к ней смеси кальция и тромбопластина. Тромбопластин является фосфолипидно-белковым экстрактом из тканей животных и содержит тканевой фактор и фосфолипид, необходимые для активации фактора X фактором VII [WHO, 1999].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гаврисюк, Елена Васильевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Диссертация. Антонов И. М., Эффективность и безопасность применения непрямого антикоагулянта варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования, дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук, код спец. 14.00.25 - 2009 ЦНМБ; Шифр Д2009-3308; ЗД; Инв.номер Д197645; Баркод 00222742; Экз.номер 1

2. Диссертация. Емельянов Н. В., Влияние полиморфизма генов CYP2C9 и VKORC1 на особенности дозирования, антикоагулянтное действие и развитие кровотечений при применении перорального антикоагулянта аценокумарола. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук, код спец. 14.00.25 - 2009 ЦНМБ; Шифр Д2009-3707; ЗД; Инв.номер Д198074; Баркод 00230747; Экз.номер 1

3. Диссертация. Корнева Е.В. Фармакоэпидемиологические и фармакогенетические подходы к оптимизации антикоагулянтной терапии у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий. Дис.на соиск. Степ.канд.мед.наук. код спец 14.01.04, 14.03.06; 2011

4. Антонов И.М., Аристов Е.Г., Сычев Д.А., Кузнецов А.Б., Ташенова А.И., Кукес В.Г. Антикоагулянтные клиники: зарубежный опят и перспективы для Российского здравоохранения// Креативная кардиология.-2010; №1, стр.35-41

5. Гиляров М.Ю., Генерозов Э.В., Магомадова М.У. и др. Факторы, влияющие на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий. // Кардиология. - 2008; 48 (5): 65-68.

6. Грибаускас П.С. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь). // Ukrainian Journal of Cardiology. 2002; 2:15-31.

7. Данковцева E.H., Затейщиков Д. А. Современные подходы к антитромботической терапии у больных аритмиями // Фарматека: медицинский журнал. - 2008; 15:63-71.

8. Емельянов Н.В., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Дмитриев В.А., Панченко Е.П. Полиморфный маркер G-1639(3673)A гена VKORC1, особенности дозирования и побочные эффекты перорального антикоагулянта аценокумарола в московской популяции пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии. // Медицинская генетика.-2009,- №4.- с. 40-43.

9. Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Щикота A.M., Ялымов A.A. Место Варфарина в лечении и профилактике тромбоэмболий// РМЖ кардиология. - 20011; №26; 1648-1658.

10.Загорская B.JL, Игнатьев И.В., Кропачева Е.С., Михеева Ю.М., Емельянов Н.В., Сычев Д.А., Панченко Е.П., Кукес В.Г. Полиморфный маркер G3673A гена VKORC1- новый генетический фактор, ассоциированный с развитием геморрагических осложнений при применении непрямых антикоагулянтов.// Клиническая фармакология и фармакоэкономика.- 2008.- №1.- 29-33.

11.Карпов P.C. Аритмии и блокады сердца // Внутренние болезни / Под ред. А.И. Мартынова, H.A. Мухина, B.C. Моисеева. В 2-т. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. - Т. I. - 600 с.

12.А.О.Конради, Е.В.Полуничева. Недостаточная приверженность к лечению артериальной гипертензии: причины и пути коррекции // Consilium Medicum; 2004; Том 10 (№3)

13.Кропачева Е.С. Эволюция системы стратификации риска тромбоэмболических осложнений у больных с мерцательной аритмией. // РМЖ-2010; 22: 1307-1311

14.Козлова Т.В., Таратута Т.В. Возможности оптимизации антикоагулянтной терапии варфарином //РМЖ 2008г. Том. 16 № 11

15.Кукес В.Г. Клиническая фармакология. М.: Гэотар-медиа, 2004.

16.Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм. — 2004. — 144. с.

17.Кукес В.Г., Грачев C.B., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Метаболизм лекарственных средств: научные основы персонализированной медицины. // М.- ГЭОТАР-Медиа, 2008.- 304 с.

18.Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В., Сычев Д.А., Добровольский О.Б., Панченко Е.П. Полиморфизм гена цитохрома Р4502С9 (CYP2C9) и безопасность терапии варфарином.// Кардиология. — 2008. — Том 48,N 3 . — 52-57.

19.Панченко Е.П., Кропачева Е.С. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией. М.: МИА, 2007. - 144 с.

20.Рычков А.Ю., Близняков A.A., Хорькова Н.Ю., Нестерова O.A. Риск тромбоэмболических осложнений и адекватность применения варфарина при фибрилляции предсердий неклапанной этиологии// Вестник аритмологии. - 2010; № 62 с.42-44

21.Под ред. проф. Сидоренко Б.А. // Антитромботическая терапия при мерцательной аритмии. // М.: 2010. - 65с.

22.Сычев Д.А. Персонализированная антикоагулянтная терапия на основе результатов фармакогенетического тестирования// Алкобио, М. -2010.

23.Сычев Д.А., Антонов И.М., Игнатьев И.В. и др. Антикоагулянтное действие и безопасность применения варфарина при его дозировании, основанном на результатах фармакогенетического тестирования: результаты первого российского проспективного исследования. // Кардиология.- 2010; №5: с. 42-46.

24.Сычев Д.А., Антонов И.М., Загребин C.B., Гасанов H.A., Кукес В.Г. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах

фармакогенетического тестиования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии; 2007-№2; с. 59-66.

25.Сычев Д.А., Сулейманов С.Ш., Кукес В.Г. Персонализированная медицина как путь к рациональному применению лекарственных средств: предпосылки, реалии, проблемы и перспективы для отечественной системы здравоохранения. // Здравоохранение Дальнего Востока.- 2010.-№1,- с. 2-7.

26.Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 50 с.

27.Сычев Д.А., Антонов И.М., Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходят российским пациентам?// Кардиология.- 2010; №4: - с. 35-37.

28.Aquilante C.L., Langaee T.Y., Lopez L.M., et al. Influence of coagulation factor, vitamin К epoxide reductase complex subunit 1, and cytochrome P450 2C9 gene polymporphisms on warfarin dose requirements // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - Vol. 79. - P. 291-302.

29.D'Andrea G., D'Ambrosio R., Di Perna P., et al. A polymorphism in the VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin // Blood. - 2005. - Vol. 105(2) . - P. 645-649.

30.ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. Lancet 2006; 367: 1903-1912

31.Baker W.L., Cios D.A., Sander S.A. et al. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. // J Manag Care Pharm - 2009; 3: 244-252.

32.Bell R.G., Sadowski J.A., Matschiner J.T. Mechanism of action of warfarin. Warfarin and metabolism of vitamin K 1. // Biochemistry. 1972 May 9; 11(10):1959-1961.

33.Bialy D., Lehmann M. N., Schumacher D. N. Hospitalization for arrhythmias in the United States: importance of atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 1992; 19:41.Conen D, Osswald S, Albert C. Epidemiology of atrium fibrillation. //SWISS MED WKLY - 2009 - 139 (25-262): 346-352.

34.Bogousslavsky J., Cachin C., Regli F., et al. Cardiac sources of embolism and cerebral infarction - clinical consequences and vascular concomitants: the Lausanne Stroke Registry // Neurology. - 1991. - Vol. 21. - P. 855-859.

35.Chiquette E., Amato M.,Bussey H. Comparison of an Anticoagulation Clinic With Usual Medical Care. // Arch Intern Med. 1998;158:1641-1647

36.Choonara I.A., Malia R.G., Haynes B.P., et al. The relationship between inhibition of vitamin K 1,2,3-epoxide reductase and reduction of clotting factor activity with warfarin // Br J Clin Pharmacol. - 1988. - Vol. 25. - P. 1-7.

37.Cooper G.M., Johnson J.A., Langaee T.Y., et al. A genom-wide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose // Blood. - 2008. - Vol. 112. - P. 1022-1027.

38.Cromcheeke M.E., Levi M.,Colly L.B et al. Oral anticoagulation self-management and management by a specialist anticoagulation clinic: a randomised cross-over comparison. // Lancet.-2000; 356: 97-102.

39.Ezekowitz M.D., Bridgers S.L., Javes K.E. et al. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. NEJM 1992; 327: 14061413.

40.Ederhy S, Cohen A.et al //Optimising stroke prevention in non-valvular atrial fibrillation.// Expert Opin Pharmacother: 2006;7(15):2079-94.

41.Evans W., Swann P. Lone auricular fibrillation // Br Heart J. 1954. - Vol. 16. -P. 189-194.

42. Epstein RS, Mover TP, Aubert RE et al. Warfarin genotyping reduces hospitalization rates results from the MM-WES (Medco-Mayo Warfarin Effectiveness study). // J Am Coll Cardiol.- 2010;55(25):2804-12.

43.Furberg C.D., Psaty B.M., Manolio T.A., Gardin J.M., Smith V.E. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects (the Cardiovascular Health Study) // Am J Cardiol. - 1994. - Vol. 74. - P. 236-241

44.Fihn S.D., McDommel M., Matin D. et al. Risk factors for complications of chronic anticoagulation. A multicenter study. Warfarin Optimized Outpatient Follow-up Study Group. // Ann Intern. Med. — 1993. — Vol. 118. — N. 7. — P. 511-520.

45.Fitzmaurice D.A., Murray E.T., McCahon et al. Self-management of oral anticoagulation: randomized trial// BMJ -2005; 331:1057//doi 10.1136/ bmj. 38618.580903.AE

46.Gage_BF, Yan Y, Milligan PE, Waterman AD, Culverhouse R, Rich MW, Radford MJ. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF). Am Heart J. 2006 Mar;151(3):713-9.

47.Gage BF, Eby C, Johnson JA, Deych E. et al.// Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. // Clin Pharmacol Ther. 2008 Sep;84(3):326-31.

48.Gage BF, Eby CS. Pharmacogenetics and anticoagulant therapy. J Thromb Thrombolysis. 2003;16(l-2):73-8.

49.Glazer N.,Dublin S.,Smith N. et al. Newly detected atrial fibrillation and compliance with antithrombotic guidelines. / Arch intern med.-2007; Vol 167: 246-252.

50.Go AS, Hylek EM, Phillips KA, Chang Y, Henault LE, Selby JV, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for

rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) Study. JAMA. 2001;285:2370-5.

51.Gorter J.W. for the Stroke Prevention In Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) and European Atrial Fibrillation Trial (EAFT) study groups. «Major bleeding during anticoagulation after cerebral ischemia: patterns and risk factors» Neurology// 1999;53:1319-27

52.Gullov A.L., Koefoed B.G., Petersen P. et al. Fixed minidose warfarin and aspirin alone and in combination versus adjusted-dose warfarin for stroke prevention in atrial fibrillation. Arch Intern Med, 1998; 158: 1513-1521

53.Gorin I., Fauchier L., Nonin et al. Antithrombotic treatment and the risk of death and stroke in patients with atrial fibrillation and a CHADS2 score =1. Thromb Haemost, 2009; 103: 833-840.

54.Johnson C, Lane H, Barber PA et al. Medical compliance in ichaemic stroke patients//American Journal of Health-System Pharmacy.-2004; 61 (12); 12581264

55.Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis antithrombotic therapy to prevent stroke in patient who have non-valvulal atrial fibrillation// Ann Intern Med 2007:146;857-867.

56.Hamby L., Weeks W.B., Malikowski C. Complications of warfarin therapy: causes, costs and the role of the anticoagulation clinic. // Effective clinical practice.-2000; 4: 179- 184.

57.Herman D, Locatelli I, Grabnar I, Peternel P, Stegnar M, Mrhar A, Breskvar K, Dolzan V. Influence of CYP2C9 polymorphisms, demographic factors and concomitant drug therapy on warfarin metabolism and maintenance dose. Pharmacogenomics J. 2005;5(3): 193-202.

58.Heneghan C, Alonso-Coello P, Garcia-Alamino JM et al. Self-monitoring of oral anticoagulation: a systematic review and meta-analysis.//Lancet 2006; 367: 404-11

59.Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, Wittkowsky AK, Srinouanprachanh SL, Farin FM. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy JAMA 2002;287:1690-1698.

60.Hill M, Houston N. Adherence to antihypertensive therapy. 2001, Chapter 131: 390-2.

61.Hirsh J., Dalen J., Guyatt G. The sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis. American College of Chest Physicians. // Chest. 2001 Jan; 119(1 Suppl):lS-2S.

62.Hylek E.M., Chang Y., Jensvold N. et al Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. // N Eng J Med- 2003; 349: 1019-1026

63.Human Vitamin and Mineral Requirements. Bangkok, Thailand: Food and Agriculture Organization of the United Nations; 2001. — 303 p.

64.Huang SW, Chen HS. Wang XQ, Huang L, Xu DL, Hu XJ, Huang ZH, He Y, Chen KM, Xiang DK. Zou XM, Li Q, Ma LQ, Wang HF, Chen BL, Li L, Jia YK, Xu XM. Validation of VKORC1 and CYP2C9 genotypes on interindividual warfarin maintenance dose: a prospective study in Chinese patients.// Pharmacogenet Genomics. 2009 Mar;19(3):226-34.

65.Kastor J.A. Arrhythmias. // Philadelphia: W.B. Saunders company 1994: 25124

66.Kimmel S.E., Chen Z., Price M. et al. The influence of patient adherence on anticoagulation control with warfarin. Result from INR Adherence and genetics (IN-RANGE) Study.//, Arch internal Med.-2007; Vol 167:223-229.

67.Kucharski A. Medical management of political patients: the case of Dwight D. Eisenhower. // Perspect Biol Med. 1978; 22:115-126.

68.Lleva P., Aronow W., Gutwein A. Prevalence of inappropriate use of digoxin in 136 patients on digoxin and prevalence of use warfarin or aspirin in 89

patients with persistent or paroxysmal atrial fibrillation // Am J Ther. - 2009. -Vol. 16(6) . - P. 41-43.

69.Lee B.H., Park J.H., et al. The effect and safety of the Antithrombotic therapies in patients with atrial fibrillation and CHADS2 score 1. J Cardiovasc Electrophysiol, 2010; in press.

70. Lee C.R., Goldstein J.A., Pieper J.A. Cytochrome P450 CYP2C9 polymorphisms: a comprehensive review of the in-vitro and human data // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol. 12. - P. 251-263.

71.Li T., Chang C.Y., Jin D.Y., et al. Identification of the gene for vitamin K epoxide reductase // Nature. - 2004. - Vol. 427. - P. 493-494.

72.Lip G.Y. H.MD, Nieuwlaat R., PhD, Pisters R, MD et al Refining Clinical Risk Stratification for Predicting Stroke and Thromboembolism in Atrial Fibrillation Using a Novel Risk Factor-Based Approach The Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. CHEST, 2010; 137: 263-272.

73.Margaglione M., Colazzo D., D'Andrea G., et al. Genetic modulation of oral anticoagulation with warfarin// Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 84. - P. 775778.

74.Mant J., Hobbs R., Fletcher K. et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomized controlled trial // Lancet -2007; 370: 493-503

75.Morisky DE, Green LW, Levine DM. Concurrent and predictive validity of self-reported measure of medical adherence. Med Care 1986; 24: 67-73

76.Mendez-Jandula B. et al. Comparing self-management of oral anticoagulation therapy with clinic management. // Ann Intern Med.-2005; 142:1-10

77.Miller V.T., Rothrock J.F., Pearce L.A., et al. Ischemic stroke in patients with atrial fibrillation: effect of aspirin according to stroke mechanism. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators // Neurology. - 1993. - Vol. 43. -P. 32-36.

78.Nieuwlaat R., Connolly SJ, Mackay JA. Computerized clinical decision support systems for therapeutic drug monitoring and dosing: A decision-maker-researcher partnership systematic review Implementation Science 2011, 6:90 http://www.implementationscience.eom/content/6/l/90

79.Palareti G.Leali N. Coccheri S. Bleeding complications of oral anticoagulant treatment: an inception-cohort, prospective collaborative study (ISCOAT). Italian Study on Complications of Oral Anticoagulant Therapy. Lancet 1996, 348 1.423-428

80.Peyavandi F., Spreafico M., Siboni S.M., et al. CYP2C9 genotypes and dose requirements during the induction phase of oral anticoagulant therapy // Clin Pharmacol Ther. - 2004. - Vol. 75. - P. 198-203.

81.Petersen P., Boysen G., Godtfredsen J. et al. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study, Lancet, 1989; 1: 175-179.

82.Pernod G., Labarere J., Yver J. et al. EDUC'AVK: Reduction of oral anticoagulation adverse events after patient education: a prospective multicenter open randomized study // JGIM -2008; 1441-1446.

83.Piatt A.B., Localio A.R., brensinger C.M. et al. Can we predict daily adherence to warfarin? Resalís from the IN-RANGE study. // CHESTm- 2009; doi 10.1378/chest.09-0039

84.Poller L, Keown M, Ibrahim S. et al. An international multicenter randomized study of computerassisted oral anticoagulant dosage vs.medical stuff dosage. J Thromb Haemost 2008, 6(6): 935-943.

85.Radaelli F., Paggi S., Terruzzi V et al. Management of warfarin associated coagulopathy in patients with acute gastrointestinal bleeding: A cross-sectional physician survey of current practice// Ann Parmacoter -2010; 44(7-8):1152-1157.

86.Rettie A.E., Wienkers L.C., Gonzales F.J., et. al Impaired (s)-warfarin metabolism catalyzed by the R144C allelic variant of CYP2C9 // Pharmacogenetics. - 1994. - Vol. 4. - P. 39-42.

87.Scone E.A., Khan T.I., Wynne H.A., et al. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requirements: proposal for a new dosing regimen // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 2329-2333.

88.Singer D.E., Albers G.W., Dalen J.E. Americal Colledge of Chest Physicians. Antithrombotic therapy in Atrial Fibrillation: Americal Colledge of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines (8th edition). Chest, 2008; 133: 546S-592S.

89.Subherwal S., Bach R.G., Chen A.Y., Gage B.F., Rao S.V., Wang T.Y., Gibler W.B., Ohman E.M., Roe M.T., Peterson E.D., Alexander K.P. The CRUSADE Bleeding Score to Assess Baseline Risk of Major Bleeding in Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Presentation slides. http://www.cardiosource.com/pops/imagePop.asp?imgid=19880

90.Schwartz U.I., Ritche M.D., Bradford Y. et al. Genetic determinations of response to warfarin during initial anticoagulation // N Engl J Med. - 2008. -Vol. 358.-P. 999-1008.

91.Sunderberg M.I., Daly A.K., Nebert D.W. Human cytochrome P450 (CYP) allele nomenclature committee home page. Available from: http://www.imm.ki.se/CYPalleles. Accessed Feb 2006.

92.Sullivan-Klose T.H., Ghanayem B.I., Bell D.A., et al. The role of the CYP2C9-Leu359 allelic variant in the tolbutamide polymorohism // Pharmacogenetics. -1996.-Vol. 6.-P. 341-349.

93.Talmage J.B. Arterial Embolism and Thrombosis. In: Talmage J.B., ed.: MDGuidelines 2009.

94.The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. NEJM, 1990; 323: 1505-1511.

95.Taube J., Halsell D., Baglin T. Influence of cytochrome P-450 polymorphisms on warfarine sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-tern treatment // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 1816-1819.

96.Tabrizi A., Zehnabeur B., Borecki I., et al. The frequency and effects of cytochrome P450 (CYP) 2C9 polymorphisms in patients receiving warfarin // J Am Coll Surg. - 2002. - Vol. 194. - P. 267-273.

97.Takahashi H., Wilkinson G.R., Nutescu E.A., et al. Different contributions of polymorphisms in VKORC1 and CYP2C9 to intra- and inter-population differences in maintenance dose of warfarin in Japanese, Caucasians and African-Americans // Pharmacogenet Genomics. - 2006. - Vol. 16. - P. 101110.

98.Torn M., Bollen W.L., van der Meer F.J., van der Wall E.E., Rosendaal F.R. Risks of oral anticoagulant therapy with increasing age. // Arch Intern Med. 2005 Jul 11; 165(13):1527-1532.

99.Vecsler M., Loebstein R., Almog S., Kurnik D., Goldman B., Halkin H., Gak E. Combined genetic profiles of components and regulators of the vitamin Independent gamma-carboxylation system affect individual sensitivity to warfarin. // Thromb Haemost. 2006 Feb; 95(2):205-211

100. Wang TY, Robinson LA, Ou FS, Roe MT, Ohman EM, Gibler WB, Smith SC Jr, Peterson ED, Becker RC. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry. Am Heart J. 2008 Feb;155(2):361-8.

101. Wadelius M., Chen L.Y., Lindh J.D., et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting // Blood. - 2009. - Vol. 113.-P. 784-792.

102. Watson T., Shantsila E., Lip G.Y. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virhov's triad revisited // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 155-166.

103. Winans AR,Rudd K.M., Triller D. Assessing anticoagulation knowledge in patients new to warfarin therapy // Ann Parmacother -2010; 44(7-8): 11521157

104. Wolf P.A., Dawber T.R., Thomas H.E. et al. Epidemiologic assessment of chronic atrial fibrillation and risk of stroke: the Framingham study. // Neurology. - 1978: 28(10); 973-977.

105. White H., Gruber M., Feyzi J. et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control. Result from SPORTIF 111 and IV. // Arch intern med.-2007 Vol 167: 239-245

106. Witt D.M.,Sadler M.E.,Shanahan R.L. et al. Effect of a Centralized Clinical Pharmacy Anticoagulation Service on the Outcomes of Anticoagulation Therapy//Chest.-2005// 127:5; 1515-1522

107. Wilson S.J., Well P.S.,Kovacs M.J. et al. Comparing the quality of oral anticoagulant management by anticoagulation clinics and by family physicians: a randomized controlled trial. // CMAJ.-2003;169(4):293-298

108. Wittkowsky A.K.,Nutescu E.A., Blackburn J. Outcomes of oral anticoagulant therapy managed by telephone vs in-office visits in an anticoagulation clinic setting.// Chest.-2006//130(5); 1385-1389.

109. Yamazaki H., Inoue K., Chiba K., et al. Comparative studies on the catalytic roles of cytochrome P450 2C9 and its Cys- and Leu-variants in the oxidation of warfarin, flurbiprofen, and diclofenac by human liver microsomes // Biochem Pharmacol. - 1998. - Vol. 56. - P. 243-251.

110. Zuo HJ, Su JL, Lin Y, Zeng ZC, Wang JW. Analysis on long-term compliance of anticoagulation treatment and demands of disease management in patients with atrial fibrillation// Zhonghua Yi Xue Za Zhi .- 2010 Aug 24;90(32):2246-9; PMID: 21029669

111. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials // Arch Intern Med. - 1994. - Vol. 154(13). - P. 1449-1457.

112. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Updates. //Circulation 2011; 123:104123 и 1161-1167.

113. АСС/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. European Heart J 2001;22:1852-1923.

114. АСС/AHA/ESC 2006 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines. JACC, 2006; 48: 149-246

115. WHO Guidelines for Thromboplastins and Plasma Used to Control Anticoagulant Therapy. WHO Technical Report Series №899, Annex 3 (Adopted by ECBS 1997) 1999:64-93.

116. www.grls.rosminzdrav.ru//grls.aspx Инструкция по медицинскому применению варфарина.

ФИО

Основной диагноз

Пол

Дата рождения

Возраст (на дек.2010)

Варфарин показан/нет

Показание к приему

давность МА, годы

CHADS 2, баллы

Риск ТЭ

Варфарин назначен/нет

Кто назначил

Стартовая доза

Достигнут ли терапевтический диапазон MHO

Где подобрана Доза варфарина

Регулярный контроль MHO (не

_менее 10 в год)_

Количество измерений MHO за б

месяцев после подбора дозы количество измерений MHO за 12 _мес_

Зарегистрированные осложнения

Зарегистрированные увелечение MHO более 3

Зврегистирированные снижения MHO ниже 2

Были ли отмены варфарииа

Причины отмены

Кем отменен варфарин

Подобранная доза

Ишемический инсульг

Приложение 2.

Методические рекомендации для пациента, получающего варфарин

Вам назначен Варфарин в дозе.........мг (......таб. по......мг)

> Прием препарата осуществляется ежедневно 1 раз в сутки в одно и то же время вечером.

> Не рекомендуется прием вместе с пищей.

> Можно принимать натощак.

> Препарат может назначаться на неограниченный срок. Курс лечения назначает Ваш лечащий врач.

ВВЕДЕНИЕ.

Пациенты, принимающие варфарин, должны находиться под строгим наблюдением. Вам потребуется регулярно и достаточно часто сдавать кровь на анализ, особенно в начале лечения. Так же Вы должны быть внимательны к себе и аккуратно выполнять все рекомендации Вашего врача.

Начало приема нового препарата, особенно предназначенного для длительного приема, может доставить Вам некоторые неудобства. Данные рекомендации помогут Вам получить более полную информацию о препарате и ответить на основные вопросы. Пожалуйста, найдите время внимательно изучить информацию, предоставленную Вам.

Очень важно, чтобы Вы всегда оставались на связи с Вашим лечащим врачом. Доктор должен быть уверен, что сможет связаться с Вами в любое время. Вы можете дать номер телефона кого-то из близких, кто всегда сможет разыскать Вас и передать рекомендации врача.

Проведение терапии варфарином может спасти Вашу жизнь и здоровье, но требует повышенного внимания и обязательного выполнения рекомендаций врача.

> Ваш доктор может ответить на все Ваши вопросы.

> Прочитайте информацию, предоставленную Вам внимательно.

> Держите данную брошюру в месте, где Вы легко сможете ее найти.

> Вы всегда должны быть «на связи» с Вашим врачом

При возникновении любых вопросов следует обратиться к Вашему лечащему врачу Контактный телефон:

ЗАЧЕМ ВАМ НУЖЕН ВАРФАРИН.

Варфарин - препарат, который предотвращает образование у Вас тромбов и помогает улучшить кровообращение в органах и тканях. Препарат относится к группе антикоагулянтов. «Анти» значит «против», «коагуляция» значит «свертывание». То есть препарат направлен против свертывания крови. Повышенное свертывание крови может привести к серьезным последствиям для Вашего здоровья, таким, как инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, тромбоз легочных артерий, тромбоз артерий и вен нижних конечностей и пр.

> Варфарин оберегает вашу кровь от образования тромбов

> Улучшает кровообращение в органах и тканях

> Варфарин Вам назначен для лечения..............................

КАК ПРИНИМАТЬ ВАРФАРИН.

Пожалуйста, принимайте Ваши лекарства как назначено врачом. Необходимая доза варфарина для каждого человека разная. Подбор дозы происходит путем контроля свертывающей системы крови по значению MHO, строго под наблюдением врача. Назначенная Вам доза может меняться в зависимости от значения MHO. Препарат следует принимать в одно и то же время, лучше вечером.

Варфарин можно принимать одновременно с другими лекарствами. Никогда на изменяйте дозу самостоятельно и не принимайте двойную дозу! Если Вы забыли принять препарат, примите его, как только вспомнили. О пропуске приема препарата сообщите врачу на приеме. Если Вы не можете вспомнить, принимали ли Вы препарат сегодня, пропустите дозу, и начните прием препарата со следующего дня, как было предписано.

Чтобы быть уверенным, что Вы приняли варфарин, мы рекомендуем Вам вести дневник, особенно на начальных этапах лечения.

> Не пропускайте прием препарата!

> Не принимайте препарат в двойной дозе!

> Принимайте варфарин вечером, в одно и то же время.

> Препарат можно принимать с другими лекарствами или во время еды.

> Назначенная Вам доза варфарина может меняться в зависимости от значения MHO.

КАК КОНТРОЛИРОВАТЬ ЛЕЧЕНИЕ.

Дозу варфарина Вам подбирает врач по результатам MHO. Этот тест показывает как быстро свертывается Ваша кровь, таким образом, доктор определят нужно ли менять дозу варфарина для Вас. Если Ваш показатель MHO сильно повышается, то появляется риск развития кровотечений. Если показатель MHO низкий, то повышается риск образования тромбов.

Удерживать Вашу кровь в пределах определенных значений MHO, значит поддерживать правильный баланс Вашей свертывающей системы. Это похоже на поддержание равновесия весов. Только когда «весы» находятся в равновесии, препарат работает правильно и помогает Вам бороться с тромбами.

В первое время начала приема варфарин, кровь на анализ придется сдавать достаточно часто, но по мере того, как Вам будет подобрана индивидуальная доза препарата, частота анализов уменьшиться. Поскольку подбор дозы препарата напрямую зависит от показателя MHO, то очень важно, чтобы Вы явились для очередного анализа в строго назначенное время.

Явки для осмотра, назначенные Вашим лечащим Врачом строго

обязательны!!!

ВОЗМОЖНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ВАРФАРИНА.

Побочные эффекты при приеме варфарина развиваются не так часто.

Большинство из них связано с повышенной кровоточивостью. Чтобы снизить риск развития кровотечений, Ваши значения MHO должны оставаться в определенных для Вас пределах. Небольшие кровотечения могут появляться, даже если Ваш уровень MHO не выходит за рекомендованные значения.

Например, Вы можете заметить небольшие синяки или повышенную кровоточивость десен. Некоторые люди замечают сухость кожи или проблемы с волосами, но это бывает очень редко и проходит со временем. Если Вы чувствуете что-либо, что на Ваш взгляд, может быть связано с приемом варфарина, пожалуйста, сообщите Вашему доктору.

Легкие кровотечения - могут появляться время от времени:

> Кровоточивость десен при утреннем туалете

> Беспричинные носовые кровотечения

> Беспричинное появление небольших синяков

> Кровотечение после небольшого ранения, которое не останавливается несколько минут

> Менструальные кровотечения, которые чуть обильнее, чем обычно

Любая серьезная травма может быть опасна для Вас длительным кровотечением! Обратитесь за помощью!

Большие кровотечения - при их возникновении позвоните Вашему врачу или вызовите скорую помощь!

> Черный (дегтеобразный) цвет стула

> Розовый или красный цвет мочи

> Обильные кровотечения из носа или десен (в т. ч. при чистке зубов)

> Необычно обильные или продолжительные выделения при менструации

> Большие синяки или припухлости на теле, возникающие без видимой причины

> Любые значительные изменения в самочувствии и здоровье

> Появление темных пятен на бедрах, брюшной стенке, молочных железах

> Длительные кровотечения из мелких ран и порезов, более 10 минут

> Появление одышки, сердцебиения, боли в груди

> Головокружение, затруднение речи

> Нарушение зрения

> Онемение или нарушение движений одной либо нескольких конечностей

> Резкое похолодание, боль в конечностях

> Очень сильные боли в животе или сильная головная боль

> Резкое нарастание массы тела

> Отеки нижних конечностей

НЕОБХОДИМО ЗАБОТИТЬСЯ О СВОЕЙ БЕЗОПАСНОСТИ!

Как Вы уже поняли при прочтении этой брошюры, Варфарин заставляет Вашу кровь сворачиваться медленнее. Поэтому очень важно, чтоб Вы выполняли рекомендации по сохранению собственной безопасности.

Вы должны быть осторожны с предметами, которые могут Вас поранить. Вы также должны избегать некоторых видов спорта или занятий, при которых возможны серьезные травмы. Например, покорение горных вершин это не очень хорошая идея, если Вы принимаете варфарин.

Это не значит, что Вы не можете заниматься вещами, которые Вам нравятся, но занимаясь ими, Вы должны максимально обезопасить себя от возможных травм. Например, если Вы любите работать в саду, то потрудитесь надеть спецодежду и перчатки. Спортивные занятия, которые безопасны для Вас -это плавание и прогулки.

Если Вы все-таки поранились, и кровотечение длительное время не останавливается, Вы в срочном порядке должны получить врачебную помощь! Вызовите скорую помощь или идите в больницу. После того, как Вам окажут медицинскую помощь, позвоните Вашему врачу и сообщите о случившемся.

Важно знать, что у Вас может быть кровотечение и без видимой потери крови. Например, Вы можете удариться головой, а гематома не будет видна. Или Вы можете удариться рукой и заметить огромный синяк. Это может быть подкожное кровотечение. Обязательно позвоните врачу или идите в больницу, если вы себя плохо чувствуете, даже если нет признаков видимого кровотечения. И снова, после того как Вам была оказана помощь, сообщите о случившемся Вашему доктору.

Обязательно сообщайте каждому медицинскому работнику, что Вы принимаете варфарин!

Предупредите травму!

> Используйте электробритву

> Используйте мягкую зубную щетку

> Используйте зубную пасту, а не порошок

> Не пользуйтесь зубочистками

> Ходите дома в тапочках

> Будьте аккуратны, делая маникюр и педикюр

> Будьте осторожны, пользуясь острыми предметами

> Надевайте перчатки для работы в саду

> Исключите занятия, которые могут Вас легко поранить

СОПУТСВУЮЩИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Помните, что даже обычная «простуда» или обострение хронических заболеваний может повлиять на эффект лечения варфарином. Поэтому при появлении проблем со здоровьем, следует обсудить с Вашим лечащим врачом методы лечения, возможно, понадобится более тщательный контроль MHO.

При ухудшении самочувствия - обсудите с Вашим доктором возможное лечение!

Когда Вы принимаете варфарин с другими препаратами, это может изменить действие как варфарина, так и других лекарств. Поэтому очень важно, чтобы Ваш доктор знал какие лекарства Вы принимаете, включая биологические добавки и травяные сборы.

Препараты из группы аспирина и других обезболивающих могут усилить действие варфарина, что может привести к развитию кровотечений. Не стоит принимать аспирин без предварительного согласования его приема с Вашим врачом. Если Вы все-таки примете аспирин, его суточная доза не должна быть больше 325мг.

В качестве легкого обезболивающего на фоне лечения варфарином лучше использовать парацетамол!

Препараты некоторых лекарственных растений также могут как усиливать эффект варфарина: например, гинкго (Билобил, Мемоплант), чеснок, дягиль лекарственный, папайя, шалфей. Усиливать действие варфарина может хинин, содержащийся в тонизирующих напитках.

Нельзя одновременно принимать варфарин и любые препараты зверобоя или жень-шеня. При этом следует учитывать, что эффект подавления действия варфарина может сохраняться в течение еще 2 недель после прекращения приема препаратов зверобоя. В случае, если Вы принимаете препараты зверобоя или жень-шень, отмените их, сообщите врачу.

> Все препараты, которые Вы будете принимать совместно с варфарином, должны быть согласованы с Вашим лечащим врачом!

> Всегда сообщайте о том, что Вы принимаете варфарин при назначении Вам новых лекарств!

ДИЕТА ПРИ ПРИЕМЕ ВАРФАРИНА.

Варфарин действует на свертываемость крови через витамин К, который в разных количествах содержится в пище. Максимальное количество витамина К содержится в зеленых листовых овощах и травах.

Не нужно избегать продуктов с высоким содержанием витамина К! Питание должно быть полноценным!

> Следует следить, чтобы не было значительного изменения рациона питания, например, в зависимости от сезона.

> Наиболее важно при приеме варфарина продолжать есть то, что вы обычно едите, не внося каких-либо серьезных изменений в вашу диету без предварительного согласования с Вашим лечащим врачом.

> Не следует вступать в интенсивную программу похудения во время приема варфарина.

> Не следует добавлять в вашу диету новые витамины или биодобавки без предварительного согласования с врачом.

Если Вы значительно увеличите употребление пищевых продуктов, богатых витамином К на фоне подобранной стабильной дозы варфарина, это может сильно ослабить его действие и привести к образованию тромбов!

Максимальное количество витамина К (3000 — 6000 мкг/кг) содержится темно-зеленых листовых овощах и травах (шпинат, петрушка, зеленая капуста), а в зеленом чае до 7000 мкг/кг; промежуточное количество (1000 — 2000 мкг/кг) — в растениях с более бледными листьями (белокочанная капуста, салат, брокколи, брюссельская капуста). Значительное количество витамина К содержится в бобовых, майонезе (за счет растительных масел). Жиры и масла содержат разное количество витамина К (300 — 1000 мкг/кг), больше его в соевом, рапсовом, оливковом маслах. Содержание витамина К в молочных, мясных, хлебобулочных изделиях, грибах, овощах и фруктах, черном чае, кофе— низкое (не более 100 мкг/кг). Прием поливитаминов, содержащих витамин К, может ослабить действие Варфарина. Регулярное употребление ягод и сока клюквы может усилить действие Варфарина.

> Продолжайте есть то, что вы всегда ели!

> Сообщите врачу, если у вас проблемы с пищеварением более 1 дня (тошнота, рвота, нарушение стула)!

КАК ПРИЕМ ВАРФАРИНА МОЖЕТ ИЗМЕНИТЬ ВАШУ ЖИЗНЬ.

Варфарин - это препарат, который может иметь серьезные побочные эффекты, однако Вам не придется как-либо значимо менять Ваш образ жизни.

Оставайтесь активными! Вы можете заниматься спортом и любимыми занятиями, но Вам необходимо снизить риск возникновения травм. Спортивные упражнения очень важны для Вашего здоровья. Если Вы можете легко

131

пораниться, то выберите другой вид спорта или соблюдайте повышенные меры безопасности. Например, если вы любите велосипед, всегда надевайте шлем и защитную амуницию.

Оставьте Вашу диету прежней! Соблюдайте баланс овощей.

Алкоголь может повлиять на работу варфарина, но это не значит, что Вы должны исключить весь алкоголь. Вы вполне можете позволить себе пару бокалов вина на ужин или 50-70гр крепкого алкоголя в день. Но не следует принимать алкоголь в больших количествах, так как это может иметь серьезные последствия!

При наличии проблем с артериальным давлением нужен его регулярный контроль и поддержание на оптимальном для Вас уровне!

Нельзя самостоятельно резко прерывать лечение варфарином! Любые вопросы об отмене препарата решайте совместно с Вашим врачом!

ЧЕГО НУЖНО ИЗБЕГАТЬ:

> Занятий травматичными видами спорта, где возможны удары, ушибы, падения.

> Внутримышечных уколов. При амбулаторном лечении в большинстве случаев можно подобрать лекарства для приема внутрь.

> Повторного приема лекарства в течение одного дня. Если Вы не помните, принимали ли сегодня варфарин — пропустите прием.

ВАШИ ДЕЙСТВИЯ ПРИ ПОЯВЛЕНИИ ПРИЗНАКОВ ПОВЫШЕННОЙ КРОВОТОЧИВОСТИ:

> Зеленый чай. В зеленом чае содержится максимальное количество витамина К, который ослабляет действие варфарина.

> Сообщить Вашему лечащему врачу. Дальнейшие действия для Вас определит врач с учетом Вашей истории болезни и сопутствующей терапии.

> При появлении признаков серьезного кровотечения или потери сознания следует немедленно вызвать Скорую помощь!

> Обязательно сообщить приехавшей бригаде, что Вы принимаете варфарин!

Всегда сообщайте любому медицинскому работнику, к которому Вы обратились, о том что Вы принимаете Варфарин!

Приложение 3.

Тест на определение уровня знаний пациента, прошедшего обучение.

АНКЕТА №2.

Дата заполнения.....................................

Номер карты пациента.............................

1. Я принимаю варфарин, потому что.....

А -У меня одышка

Б - У меня аритмия, которая повышает риск образования тромбов В - У меня слабость

Г - Я должен котролировать свертываемость крови Д - Свой ответ...............................................................

2. Варфарин нужен для того, чтобы А - Уменьшить образование тромбов

Б - Предотвратить инсульт В - Снизить боль

Г - Уменьшить частоту сердцебиений

Д - Свой ответ..................................................................

3. Я должен принимать варфарин А - Ежедневно

Б - Раз в неделю В - Через день Г - Не знаю

Д — Свой ответ..................................................................

4. Я должен принимать варфарин А - В одно и то же время

Б - Вечером В - Три раза в день

Г - Два раза в день

Д - Свой вариант.................................................................

5. Если я пропустил прием варфарина, я должен А - Сообщить врачу

Б - Принять двойную дозу, как вспомнил В - Принять обычную дозу, как вспомнил Г - Не принимать варфарин до визита к врачу Д — Свой вариант................................................................

6. Если я не помню, принимал ли я сегодня варфарин, то я должен А - На всякий случай принять обычную дозу

Б - Пропустить прием варфарина в этот день В - Сообщить врачу

Г — Не принимать варфарин до визита к врачу Д - Свой вариант..............................................................

7. Я должен контролировать при приеме варфарина А - Уровень свертываемости крови

Б-МНО

В - Артериальное давление Г - Пульс

Д - Свой вариант.................................................................

8. Я должен сдавать анализ крови А - Иногда

Б - Раз в неделю В - Раз в год Г - Раз в месяц Д - Свой вариант

9. Если мне назначили новый препарат, я должен

А - Прекратить прием варфарина Б - Уменьшить дозу варфарина В - Сообщить врачу

Г - Я не должен принимать новый препарат

Д - Свой вариант...............................................................

10. Мой уровень MHO должен быть А - 1-2

Б-2-3 В-3-4 Г-4-5

Д - Свой вариант.................................................................

11. Если у меня появились признаки ковоточивости, я должен А - Отменить ва^фарин

Б - Сдать анализ крови В - Срочно сообщить врачу Г -Продолжать прием варфарина как обычно Д - Свой вариант.............................................................

12. Я обязательно должен сообщать любому врачу о том, что принимаю варфарин А-Да

Б-Нет

В - По моему усмотрению

г 1

Г - Только кардиологу

Д - Свой вариант..............................................................

13. Как Вы относитесь к генетическому тестированию перед началом лечения.

А — Очень хорошо, я считаю, что тестирование поможет избежать осложнений от лечениями правильно подобрать дозу препарата

Б — Я не понимаю для чего нужно это тестирование, но я не буду возражать против его проведения, если это поможет моему доктору

В - Считаю генетическое тестирование бессмысленным

Г - Я категорически против генетического тестирования

Д - Свой вариант....................................................................

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТА: УРОВЕНЬ ЗНАНИЙ ПАЦИЕНТА ШКАЛА ОЦЕНКИ:

Если ответ верный (см.таблицу), то +16; Если нет - Об. Если вариант ответа - Д -рассматривать ответ отдельно.

№ вопроса Ответ

1 Б Г-1 А,В -0

2 А Б-0,5 В,Г-0

3 А-1 Б,В, Г -0

4 А Б -1 В,Г-0

5 А-0,5 В-1, Б- (-1) Г-0

6 Б -1 В-0,5 А-(-1)Г-0

7 А 0,5 Б -1 В,Г -0

8 Г-1, А,Б,В -0

9 В-1 А, Б, Г-0

10 Б1 В,Г,А -0

11 А,Б -0,5 В-1ГЧ-1)

12 А-1 Б В Г-0

13 Оценка по %

РЕЗУЛЬТАТ:

11-17 - Высокий уровень знаний 8-10 - Хороший уровень знаний 3-7 — Средний уровень знаний Менее 3 — низкий уровень знаний

Приложение 4.

Тест на определение мотивации пациента к лечению.

АНКЕТА №1.

Дата заполнения..........................................

№ карты пациента.......................................

Выберите наиболее верный для Вас ответ. В данной анкете нет правильных и неправильных вариантов.

1. Иногда я забываю принять варфарин

А - Да Б - Нет

2. Иногда я не принимаю варфарин по другим причинам, а не потому, что забываю

А - Да Б - Нет

3. Иногда я не принимаю варфарин, так как плохо себя чувствую после его приема

А - Да Б - Нет

4. Иногда я прекращаю прием варфарина, так как хорошо себя чувствую и не вижу необходимости в приеме лекарств

А - Да Б - Нет

5. Для меня очень неудобно принимать лекарства каждый день А - Да Б - Нет

6. Выберите наиболее подходящий для Вас вариант

• Мне очень сложно помнить о необходимости приема варфарина. Я крайне редко НЕ пропускаю прием лекарства. Необходимо, чтоб мне напоминали родные.

Мне сложно помнить о приеме варфарина, я часто пропускаю прием лекарства.

Мне НЕ очень сложно помнить о необходимости приема варфарина, но иногда я забываю.

• Мне не составляет труда помнить о приеме варфарина, я никогда не пропускаю прием лекарства.

7. Вы принимали варфарин вчера?

А - Да Б - Нет

8. Случалось ли, что уезжая из дома на долгое время, Вы забывали пить варфарин?

А - Да Б - Нет

ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ:

Уровень приверженности пациента лечению

Шкала баллов:

Номер вопроса да нет

1 0 1

2 0 1

3 0 1

4 0 1

5 0 1

6 А-0, Б-1, В - 2, Г — 3

7 1 0

8 0 1

ОЦЕНКА ПРИВЕРЖЕННОСТИ ПАЦИЕНТА ЛЕЧЕНИЮ

8-10 - очень высокая мотивация к лечению 5-7 - хорошая мотивация к лечению 3-5 — низкая мотивация Меньше 3 - крайне низкая мотивация.

Приложение5-6.

Форма информированного согласия пациента.

Информация для пациентов.

Цель исследования; оценить влияние генетических факторов на особенности применения перорального антикоагулянта варфарина с целью внедрения в амбулаторную практику нового алгоритма подбора дозы с повышенным профилем безопасности.

В исследование войдут 2 группы пациентов, имеющих абсолютные показания к назначению перорального антикоагулянта варфарина с целью снижения риска опасных для жизни тромбоэмболических осложнений, таких как инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения, тромбоэмболия легочных артерий и др. В основной группе подбор дозы варфарина будет осуществляться с учетом генетических особенностей пациента. В группе контроля доза подобрана классическим методом. В результате сопоставления частоты развития нежелательных лекарственных реакций планируется доказать целесообразность подбора дозы варфарина с учетом генетических особенностей пациента.

Если Вы согласны принять участие в исследовании, необходимо подписать данную Форму информированного согласия. После этого у Вас возьмут венозную кровь на анализ и предоставят всю необходимую информацию для начала лечения.

Вся информация о Вас, необходимая для исследования, будет храниться в полной конфиденциальности. Ваше участие в исследовании является строго добровольным, отказ не повлияет на качество оказываемых Вам в нашем учреждении услуг.

С кем связаться:

По любым вопросам, возникающим в ходе лечения и наблюдения, Вы можете обратиться к Вашему лечащему врачу, аспиранту ФГУ «НЦ ЭСМП» Росздравнадзора Гаврисюк Елене Васильевне по телефону 8 916 969 05 56.

ИНФОРМИРОВАННОЕ СОГЛАСИЕ (является неотъемлемой частью Формы информированного согласия)

Номер медицинской карты пациента: Код пациента: |_|_|_|_|_|_|

Я,_

_|_|_| (заполняется врачом)

(заполняется исследователем)

был(а) проинформирован(а)о характере и целях исследовании, в котором я приглашен(а) участвовать, включая детали различных процедур для исследования.

Я получил(а) экземпляр «Информации для пациента» для этого клинического исследования, прочитал(а) и понял(а) текст документа, устные инструкции и объяснения. В полученном объяснении упоминалось как о возможности риска, так и пользе исследования.

Доктор _рассказала мне о

содержании исследования, а также ответила на все мои вопросы.

У меня было достаточно времени, чтобы принять решение об участии в исследовании. Я понимаю, что могу в любое время, по моему желанию, отказаться от дальнейшего участия в нем, и если так произойдет, то это не повлияет на мое последующее лечение и внимание врачей.

Я добровольно соглашаюсь, чтобы данные о ходе моего наблюдения использовались в научных целях и были опубликованы с условием соблюдения правил конфиденциальности.

ФИО

пациента............................................................................................................

Дата............