Эффективность и безопасность антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Сычева Наталья Алексеевна

• Сычева Наталья Алексеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Сычева Наталья Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Внедрение результатов исследования

Личный вклад автора

Публикации результатов диссертации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность, смертность, инвалидизация при ФП, необходимость профилактики тромбоэмболических осложнений

1.2 Частота и клиническое значение ФП у больных с острым коронарным синдромом

1.3 Роль антикоагулянтной терапии в профилактике тромбоэмболических осложнений

1.4 Оценка тромботического риска пациентов

1.5 Оценка риска кровотечений при назначении антикоагулянтной терапии

1.6 Двойная и тройная антитромботическая терапия у пациентов с ФП в сочетании с ОКС

1.6.1 Исследование WOEST

1.6.2 Исследование PIONEER AF-PCI

1.6.3 Исследования REDUAL PCI, AUGUSTUS и ENTRUST-AF-PCI

1.7 Общие положения ведения пациентов с ФП, перенесших ОКС

1.8 Качества идеального антикоагулянта

1.9 Сравнительная характеристика современных пероральных антикоагулянтов

1.9.1 Антагонисты витамина К - механизм действия, преимущества и недостатки

1.9.2 Современные пероральные антикоагулянты

1.9.3 Показания и противопоказания к применению новых антикоагулянтов

1.9.4 «Антидоты» к ПОАК

1.9.5 Показания к терапии варфарином

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Структура исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.2.1 Клиническая характеристика пациентов, получающих тройную АТТ с варфарином

2.2.2 Клиническая характеристика пациентов, получающих тройную АТТ с ПОАК

2.2.3 Сравнительная характеристика обследованных пациентов

2.3 Методы исследования

2.3.1 Клинические методы исследования

2.3.2 Лабораторные методы исследования

2.3.3 Инструментальные методы исследования

2.4 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Клиническая характеристика пациентов, вошедших в регистр пациентов с ФП и ОКС на стационарном этапе

3.2 Особенности терапии пациентов с ФП и ОКС

3.3 Особенности терапии пациентов, вошедших в основную группу наблюдения

3.4 Сравнение приверженности к длительному приему антикоагулянта в двух группах

3.5 Сравнение безопасности АТТ в двух группах

3.6 Сравнение эффективности АТТ в двух группах

3.7 Разработка системы поддержки принятия врачебных решений в подборе

антикоагулянтной терапии при ФП

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Алгоритм подбора антикоагулянта в мобильном приложении «Антикоагулянты при фибрилляции предсердий»

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Дозы препаратов в приложении «Антикоагулянты при фибрилляции предсердий

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), сердечнососудистые заболевания (ССЗ) - самая распространенная причина смерти в мире. В 2018 году в Российской Федерации от ССЗ умерло 856127 человек, что составило 46,8% среди всех причин смерти [9]. Распространенность фибрилляции предсердий (ФП) в общей популяции составляет 1—2%, и по некоторым прогнозам количество пациентов с ФП может увеличиться вдвое в ближайшие 50 лет, что связано с увеличением продолжительности жизни и старением населения [95, 76]. Пациенты, госпитализированные по поводу острого коронарного синдрома (ОКС) и имеющие сопутствующую ФП, имеют более высокие риски ишемических событий, как во время госпитализации, так и после выписки, а также более высокие показатели госпитальной летальности и поздней смертности [103]. По различным данным распространенность ФП среди пациентов, госпитализированных по поводу ОКС, составляет 5-23% [27, 38].

ФП необходимо рассматривать как аритмию, которая потенциально может привести к смерти пациента, поскольку имеет широкий спектр осложнений, прежде всего это тромбоэмболические события. Кардиоэмболический ишемический инсульт (ИИ) может приводить к стойкой инвалидизации или смерти пациента.

В терапии ФП есть много нерешенных вопросов, которые продолжают обсуждаться экспертами - стратегия выбора контроля ритма или ЧСС, место инвазивных методов в лечении ФП, также остается актуальным вопрос тромбопрофилактики при ФП. В случае сочетания ФП и ОКС ситуация осложняется необходимостью назначения как антикоагулянтной терапии, так и двух антиагрегантов (ацетилсалициловой кислоты и клопидогрела), что сопровождается повышенным риском кровотечений. Теоретически, такое агрессивное антитромботическое лечение может быть опасным. На сегодняшний

день вопрос оптимальной схемы антитромботического лечения пациентов с ФП и ОКС до конца не решен, отсутствуют крупные исследования на данную тему, а рекомендации, касающиеся ведения пациентов с ФП и ОКС основаны на мнении экспертов [5]. В связи с этим большой интерес и практическую значимость представляет оценка рисков развития осложнений антитромботической терапии и её эффективность у пациентов с ФП, перенесших ОКС.

Степень разработанности темы

Антитромботическая терапия необходима пациентам с ФП и ОКС, поскольку у них имеются высокие риски ишемических событий. Однако выбор оптимального антикоагулянта и место прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) в схеме лечения пациентов с ФП и ОКС остаются недостаточно изучены. Современные рекомендации говорят о необходимости назначения одного из существующих антикоагулянтов: антагониста витамина K (АВК), прямого ингибитора тромбина (дабигатран), селективных ингибиторов Xa-фактора свертывания (ривароксабан, апиксабан) [18]. На современном этапе появились результаты исследований, в которых изучалась преимущественно двойная терапия с ПОАК: в 2016 г. закончилось исследование PIONEER AF-PCI с ривароксабаном [7], в сентябре 2017 г. опубликованы результаты REDUAL PCI с дабигатраном [96, 63]. В марте 2019 г. завершено исследование AUGUSTUS с апиксабаном [54], также в 2019 г. получены данные ENTRUST-AF-PCI с эдоксабаном. Еще до завершения указанных исследований, после появления рекомендаций 2014 г. [47], которые позволили назначать ПОАК в составе антитромботической терапии, на кафедре госпитальной терапии и общей врачебной практики ФГБОУ ВО «Приволжского исследовательского медицинского университета» было начато активное изучение применения ПОАК в составе тройной антитромботической терапии.

Цель исследования

Изучить эффективность и безопасность применения тройной антитромботической терапии с прямыми оральными антикоагулянтами, клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой у пациентов с ФП, перенесших ОКС.

Задачи исследования

1. Изучить безопасность тройной антитромботической терапии с прямыми оральными антикоагулянтами и варфарином в отношении развития малых и больших кровотечений у пациентов исследуемой группы.

2. Изучить эффективность тройной антитромботической терапии с прямыми оральными антикоагулянтами и варфарином в отношении предотвращения ишемических событий у пациентов исследуемой группы.

3. Изучить конечную точку эффективности - сердечно-сосудистую смертность у пациентов, получающих прямые оральные антикоагулянты и варфарин в составе тройной антитромботической терапии.

4. Оценить приверженность пациентов к проводимой терапии и степень контроля МНО пациентами, принимающими варфарин.

Научная новизна

В исследовании впервые получены отдаленные результаты использования прямых оральных антикоагулянтов в составе тройной антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром. Продемонстрирована превосходящая безопасность использования тройной антитромботической терапии с прямыми оральными антикоагулянтами по количеству произошедших на фоне терапии кровотечений, по сравнению с тройной антитромботической терапией с варфарином. Получены

данные о статистически значимом уменьшении ишемических событий в течение 12 месяцев после выписки из стационара на фоне приема тройной антитромботической терапии с прямыми оральными антикоагулянтами. Показана большая приверженность пациентов к приему прямых оральных антикоагулянтов в составе тройной антитромботической терапии, чем к приему варфарина, в течение 12 месяцев после выписки из стационара.

Теоретическая и практическая значимость

В исследовании впервые были получены данные о большей безопасности в отношении развития кровотечений и большей эффективности в отношении предотвращения ишемических событий применения тройной антитромботической терапии с прямыми оральными антикоагулянтами по сравнению с тройной антитромботической терапией с варфарином. Результаты исследования способствуют улучшению прогноза пациентов с фибрилляцией предсердий и острым коронарным синдромом.

В исследовании продемонстрирована низкая приверженность пациентов к длительной антикоагулянтной терапии, особенно у пациентов, получающих варфарин. Выявлены проблемы в назначении антикоагулянтов тем пациентам, кому они показаны, на догоспитальном этапе. Для улучшения качества оказания медицинской помощи разработана система поддержки принятия врачебных решений по подбору антикоагулянтов пациентам с фибрилляцией предсердий с учетом индивидуальных особенностей каждого пациента.

Также в исследовании получены данные о распространенности фибрилляции предсердий среди пациентов с острым коронарным синдромом и о клинических особенностях пациентов с сочетанием этих патологий.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Тройная антитромботическая терапия с прямыми оральными антикоагулянтами по сравнению с тройной антитромботической терапией с варфарином более безопасна в отношении развития кровотечений.

2. Ишемические события статистически значимо реже наступают в группе пациентов, получающих прямые оральные антикоагулянты в составе тройной антитромботической терапии по сравнению с пациентами, получающими варфарин в составе тройной антитромботической терапии.

3. Тройная антитромботическая терапия с варфарином по сравнению с тройной антитромботической терапией с прямыми оральными антикоагулянтами не имеют статистически значимых различий по показателю сердечно-сосудистой смертности, при условии эффективного контроля МНО пациентами, получающими варфарин (контроль МНО не реже 1 раза в месяц, время нахождения показателя в терапевтическом диапазоне (ТТЯ)>70%).

4. Приверженность к длительному приему прямых оральных антикоагулянтов в составе тройной антитромботической терапии в течение 12 месяцев после выписки из стационара статистически значимо выше, чем к приему варфарина.

Степень достоверности результатов

Исследование выполнено на базе кафедры госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «Приволжского исследовательского медицинского университета» Минздрава России на достаточном объеме клинического материала. На этапе стационарного лечения в исследование были включены 402 пациента, проходившие лечение в отделении неотложной кардиологии ГБУЗ НО «Нижегородской областной больницы им. Н.А. Семашко», отдаленные результаты получены у 206 пациентов. Диссертационное исследование основано на принципах доказательной медицины,

в работе были использованы современные лабораторные и инструментальные методы исследования, лечение назначалось в соответствии с действующими рекомендациями. Положения и выводы были сделаны на основании современных методов статистической обработки, что позволяет считать их достоверными. В тексте диссертации отсутствуют заимствования без ссылок на авторов и источники заимствования. При использовании данных, полученных соискателем ученой степени в соавторстве, указаны ссылки на соавторов научно -исследовательской работы.

Апробация работы

Основные результаты диссертации были представлены и обсуждены на научных конференциях «Экстренная кардиология» (г. Нижний Новгород, 2017г., 2018г.), на XXII Межрегиональном кардиологическом форуме с международным участием «Неделя здорового сердца» (г. Нижний Новгород, 2018г.), на XXIII Межрегиональном кардиологическом форуме «Неделя здорового сердца» (г. Нижний Новгород, 2019г.), на XIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (г. Нижний Новгород, 2019г.), на II Всероссийской научно-практической конференции Российского кардиологического общества «Нижегородская зима» (г. Нижний Новгород, 2019г.), на IV Всероссийской научно-практической конференции Российского кардиологического общества «Нижегородская зима» (г. Нижний Новгород, 2020г.).

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенной работы внедрены в практику отделения неотложной кардиологии Регионального сосудистого центра №2 ГБУЗ НО «Нижегородская областная больница им. Н.А. Семашко», а также в учебный процесс кафедры госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г.

Вогралика ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России (г. Нижний Новгород) в форме лекций и практических занятий для ординаторов кафедры и студентов лечебного факультета в рамках изучения курса «Кардиология».

Личный вклад автора

Диссертантом проведен глубокий литературный поиск, изучена научная база для определения степени разработанности темы. На основании анализа литературных источников сформулированы цели и задачи исследования, разработан дизайн научно-исследовательской работы. Автор самостоятельно проводил набор пациентов, физикальный осмотр, сбор жалоб, анамнестических данных, оценку лабораторных и инструментальных показателей, разработку и заполнение опросников пациента с последующим анализом и статистической обработкой полученных данных. На основании результатов научной работы автором сформулированы положения, выносимые на защиту, выводы, практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы. Совместно с группой разработчиков автором разработана и реализована система поддержки принятия врачебных решений по подбору антикоагулянтов пациентам с фибрилляцией предсердий. Автором написаны и подготовлены к печати публикации по результатам научно-исследовательской работы.

Публикации результатов диссертации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных ВАК Министерства науки и высшего образования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных наблюдений, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 105 источников, в числе которых 44 отечественных и 61 зарубежный источник. Диссертация проиллюстрирована 24 рисунками и 6 таблицами, а также дополнена клиническими примерами и приложением.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Распространенность, смертность, инвалидизация при ФП, необходимость профилактики тромбоэмболических осложнений

Пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП) и острым коронарным синдромом (ОКС) традиционно считаются одной из самых сложных категорий пациентов в кардиологии, поскольку нуждаются в назначении и антиагрегантов, и антикоагулянтов, что неизбежно приводит к повышенным рискам кровотечений [21].

Среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) первое место по распространенности занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС) [46], а ФП лидирует по распространенности среди всех нарушений сердечного ритма [49]. Распространенность стенокардии увеличивается с возрастом. Смертность от ИБС к 2013г. вышла на первое место среди других причин смерти и возросла до 16,8 % по сравнению с 12 % в 1990 г. [68].

Фибрилляция предсердий определена экспертами ВОЗ как нерегулярная беспорядочная активность предсердий; на электрокардиограмме (ЭКГ) отсутствует зубец Р; изоэлектрическая линия представлена нерегулярными волнами (1), постоянно изменяющимися по форме, продолжительности, амплитуде и направлению; при отсутствии полной атриовентрикулярной (АУ) блокады желудочковый ответ полностью беспорядочный, что отражается на ЭКГ нерегулярной продолжительностью интервалов R-R [69].

ФП - это одно из наиболее частых заболеваний, которое не только опасно само по себе, но также утяжеляет течение других болезней. Пациенты, страдающие ФП, часто коморбидны и имеют сопутствующие заболевания, в том числе кардиологические. Часто фактором риска развития ФП являются артериальная гипертензия и ИБС. Распространенность ФП в популяции достаточно высока и составляет примерно 0,5-1%, при этом с возрастом распространенность ФП увеличивается и достигает 8-10 % среди людей старше 70 лет. По данным многочисленных исследований, ФП повышает риск развития

инсульта, который в 75% случаев является осложнением тромбоза левого предсердия и его ушка [5].

В последние годы вопросам лечения ФП и профилактики её осложнений уделяется большое внимание, однако среди пациентов с ФП сохраняется высокая частота развития ишемического инсульта, сердечной недостаточности и внезапной смерти. Помимо этого, по прогнозам ожидается значительное увеличение количества пациентов с ФП, связанное прежде всего со старением населения [34]. Самое опасное осложнение ФП, которое обязательно необходимо профилактировать - это кардиоэмболический ишемический инсульт, который встречается в 5 раз чаще у людей с ФП по сравнению с пациентами того же возраста с синусовым ритмом [5].

Лечение тромбоэмболических осложнений ФП является серьезной медицинской проблемой, и развитие антитромботической терапии представляет собой революцию в кардиологии.

1.2 Частота и клиническое значение ФП у больных с острым коронарным синдромом

ОКС и ФП часто могут сочетаться друг с другом. Каждое из этих заболеваний является серьезным и опасным само по себе, а при сочетании ФП и ОКС могут взаимно отягощать течение друг друга. M.Almendro Delia и соавт. [84] провели исследование 39327 пациентов с ОКС, включенных в регистр ARIAM в 2001-2011гг. Смертность в течение периода госпитализации оказалась статистически значимо выше среди пациентов с ОКС, имевших сопутствующую ФП, по сравнению с пациентами с синусовым ритмом. Внутригоспитальная летальность составила 14,0% у пациентов со впервые диагностированной ФП и 11,6% среди тех, у кого ФП имелась ранее. У больных без сопутствующей ФП внутрибольничная летальность составила всего 5,2%.

По данным регистра GRACE с участием 59032 пациентов с ОКС [99], внутрибольничная смертность была статистически значимо выше в группе пациентов с ОКС, имевших ФП и составила 8,9% у пациентов с ранее имевшейся

ФП и 14,5% у пациентов с впервые выявленной ФП. Среди пациентов с синусовым ритмом за период госпитализации умерли только 1,2% пациентов.

Ещё одно интересное исследование провел R.Lopes и соавт. [71]. Было изучено 9242 больных с ОКС без подъема сегмента ST, из них у 551 (6,0%) имелась сопутствующая ФП. У пациентов с ФП была статистически значимо выше смертность спустя 1 и 12 месяцев после выписки. Анализ назначенного лечения показал, что большей части пациентов с ФП и ОКС была рекомендована двойная антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота и клопидогрел), назначаемость антикоагулянтной терапии была значительно ниже и составила всего 19%. В исследовании было показано, что врачи чаще при ФП назначают антиагреганты, что не соответствует современным рекомендациям [21].

1.3 Роль антикоагулянтной терапии в профилактике тромбоэмболических осложнений

Рудольф Вирхов сформулировал три основных причины возникновения тромбоза. Первая - ухудшение состояния стенок сосудов. Тромбы чаще всего образуются там, где повреждена внутренняя структура сосудов. Вторая причина -замедление кровотока. Тромбы скапливаются там, где меняется скорость потока крови. Третья составляющая триады Вирхова - изменение вязкости крови, что также провоцирует тромбоз [39].

В зависимости от локализации образования тромбов выделяют две формы тромбоза - венозный и артериальный.

Венозный тромбоз относят к острым заболеваниям, среди основных причин его возникновения - нарушение структуры венозной стенки во время операции, травмы, лучевой и химиотерапии, замедление скорости кровотока, повышенная свертываемость крови [35].

Артериальный тромбоз (атеротромбоз) - чаще всего связан с наличием атеросклеротических бляшек, которые суживают просвет в артерии и приводят к дефициту кровообращения. Со временем на поверхности бляшки может образоваться тромб [42].

Особого внимания заслуживает такое состояние, связанное с тромбозом, как кардиоэмболический инсульт при фибрилляции предсердий, когда тромб образуется в полости левого предсердия и с током крови может попасть в аорту и сосуды мозга, вызывая нарушения мозгового кровообращения.

Высокая частота развития тромбоэмболических осложнений у больных с ФП обусловлена сочетанием всех составляющих триады Вирхова:

1) замедление тока крови (застой крови в левом предсердии)

2) повреждения сосудистой стенки

3) нарушения в системе коагуляции [13]

Для предотвращения тромбоэмболических осложнений применяют препараты, влияющие на систему гемостаза - антикоагулянты.

Антикоагулянты - это лекарственные средства, препятствующие тромбообразованию за счет воздействия на плазменные факторы свертывания крови.

Антикоагулянты делят на две группы: А) Антикоагулянты прямого действия

- Нефракционированный гепарин (НФГ)

- Фракционированный (низкомолекулярный) гепарин (НМГ)

- Ингибиторы активированного Х (Ха) фактора свертывания крови: непрямые: фондапаринукс

прямые: ривароксабан, апиксабан

-Ингибиторы тромбина прямого действия: дабигатран, бивалирудин Б) антикоагулянты непрямого действия:

- монокумарины: варфарин, текарфарин и пр.

- дикумарины: бисгидрокумарол и пр.

- индандионы: фениндион (фенилин) [32]

В настоящее время в России зарегистрированы новые пероральные антикоагулянты (НОАК) (ривароксабан, дабигатран, апиксабан) - ингибиторы тромбина и прямые ингибиторы Xа фактора свертывания, которые представляют новую перспективную группу прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК).

1.4 Оценка тромботического риска пациентов Показания к антикоагулянтной терапии

Оральные антикоагулянты должны назначаться при неклапанной форме ФП, если у пациента имеется более 2 баллов (для мужчин) или более 3 баллов (для женщин) по шкале СНАгОБг-УЛБс [34] (рисунок 1).

Фактор риска Баллы

C Congestive heart failure or Left ventricular systolic dysfunction (Хроническая сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка) 1

H Hypertension (Артериальная гипертензия) 1

A2 Age (Возраст) > 75 лет 2

D Diabetes mellitus (Сахарный диабет) 1

S2 Stroke or TIA or thromboembolism (Инсульт, или транзиторная ишемическая атака, или тромбоэмболия в анамнезе) 2

V Vascular disease (Сосудистые заболевания, то есть заболевания периферических артерий, инфаркт миокарда, атеросклероз аорты) 1

A Age (Возраст) 65—74 года 1

Sc Sex category (Женский пол) 1

Рисунок 1 - Шкала CHA2DS2VASc для оценки риска инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий

Оценивая тромботический риск у пациентов, следует учитывать и такие важные факторы, как возраст, пол, курение (включая пассивное), злоупотребление алкоголем, семейный анамнез ишемической болезни сердца, ожирение, гиподинамию. Как показывает клинический опыт, нельзя оставлять без внимания и прием контрацептивов, гормонозамещающих средств в менопаузе (в том числе растительных), наличие хронических заболеваний легких, хронических

латентных воспалительных процессов иной локализации, гипотиреоза, флебитов, аритмий неустановленного генеза, связанных с подъемами артериального давления, патологию венозной системы (даже без клинических событий). Очевидно, что тщательный сбор анамнеза поможет составить целостную картину состояния пациента, правильно оценить его тромботический риск и рассмотреть необходимость назначения антикоагулянтов.

Определившись с показаниями для назначения антикоагулянтов, проводят обследование с целью исключения риска кровотечений.

1.5 Оценка риска кровотечений при назначении антикоагулянтной терапии

Оценить риск кровотечений при назначении пациенту антикоагулянтов помогает специальная шкала HAS - BLED [34] (рисунок 2).

Результат в 3 балла и более ассоциирован с высоким риском развития кровотечения (3,74 кровотечения на 100 пациенто-лет). Результат в 2 балла и менее говорит об отсутствии значимого повышения риска кровотечений (1,88 кровотечения на 100 пациенто-лет).

Терапия антикоагулянтами должна учитывать риски развития кровотечений. Безопасность антитромботического лечения должна обязательно оцениваться для каждого пациента.

Перед началом терапии антикоагулянтами рекомендуется оценить риск геморрагических осложнений по шкале HAS -BLED. Пациенты высокого риска (HAS-BLED> 3) во время антикоагулянтной терапии должны регулярно проходить клиническое обследование. При этом HAS-BLED>3 не является противопоказанием к назначению пероральных антикоагулянтных препаратов. Оценка риска кровотечений проводится для того, чтобы скорректировать модифицируемые и потенциально модифицируемые факторы риска (артериальную гипертензию, потребление алкоголя или предрасполагающих к кровотечению лекарств).

Index Показатель Комментарий Балл ы

Hypertension Гипертония Неконтролируемая, систолическое АД >160 мм рт. ст. 1 б

Abnormal Liver function Нарушение функции печени цирроз, нарушения в печеночных пробах: билирубина> 2 норм + АЛТ/АСТ/ЩФ > 3 норм 1 б

Renal Disease Нарушение функции почек диализ, трансплантация почки, креатинин более 200 мкмоль/л 1 б

Stroke History Инсульт в анамнезе Особенно лакунарный 1 б

Prior Major Bleeding Кровотечения Большие кровотечения в анамнезе (интракраниальное, либо требующее госпитализации, либо со снижением НЬ>2 г/л, либо требующее гемотрансфузию), анемия или предрасположенность к кровотечениям 1 б

Labile INR Лабильное МНО <60 % времени в терапевтическом диапазоне, высокое МНО 1 б

Age > 65 Возраст > 65 более 65 лет 1 б

Medication Usage Predisposing to Bleeding Прием лекарств прием лекарств, усиливающих риск кровотечения: антиагреганты, НПВП 1 б

Alcohol Usage History Злоупотребление алкоголем >8 рюмок в неделю 1 б

Рисунок 2 - Шкала HAS - BLED для оценки риска кровотечений

Шкала HAS-BLED была представлена в 2010г. и сразу вошла в Европейские рекомендации [45, 60].

1.6 Двойная и тройная антитромботическая терапия у пациентов с ФП в сочетании с ОКС

Разницу механизмов тромбообразования при ФП и ОКС необходимо учитывать при выборе препарата для проведения тромбопрофилактики. При ИБС пациентам необходимо назначение дезагрегантов, в то время как для предотвращения тромбоэмболий при ФП требуется назначение антикоагулянтных препаратов [97]. При стабильной ИБС, также как и после перенесенного ОКС, назначение ацетилсалициловой кислоты (АСК) значимо улучшает прогноз пациента [59, 46, 66]. Монотерапия клопидогрелем не имеет преимуществ перед АСК, однако назначение клопидогреля в комбинации с АСК статистически значимо снижает риск ишемических событий и смертность у пациентов, перенесших ОКС или чрескожное васкулярное вмешательство (ЧКВ) [64, 51]. Согласно современным рекомендациям, всем пациентам с ОКС должна назначаться двойная антиагрегантная терапия, однако при сопутствующей ФП ситуация осложняется необходимостью назначать ещё и антикоагулянт [34], что сопровождается повышенной опасностью кровотечений и может ухудшить прогноз обсуждаемой группы пациентов.

Появившиеся недавно новые прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) -дабигатран, ривароксабан и апиксабан могли бы стать перспективной альтернативой варфарину, поскольку не требуют лабораторного контроля и теоретически могли бы поспособствовать более безопасному ведению пациентов с ФП и ОКС. Однако применение этих препаратов у пациентов после перенесенного ОКС и/или ЧКВ ещё недостаточно изучено.

В 2016 г. в Риме (Италия) на ежегодном конгрессе Европейского общества кардиологов (ESC) были озвучены первые рекомендации по ФП, разработанные совместно ESC и Европейской ассоциацией кардиоторакальных хирургов (EACTS), а также поддержаны Европейской организации по изучению инсульта

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сычева Наталья Алексеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий,

перенесших острый коронарный синдром / Н. А. Кайдалова, Л. Ю. Королева, В. П. Носов [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2019. - Т. 12, № 2. - С. 141-145. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=38251953 (дата обращения: 09.06.2020).

2. Апиксабан (Apixabanum) // Лекарственный справочник ГЭОТАР : [сайт]. -2020. - URL: https://www.lsgeotar.ru/apixaban.html (дата обращения: 09.06.2020).

3. Барабаш, О. Л. Антикоагулянтная терапия у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: эффекты апиксабана / О. Л. Барабаш, В. В. Кашталап // Доктор.ру. - 2016. - № 11. - С. 10-16.

4. Баркаган, З. С. Пути совершенствования и пролонгации антитромбической профилактики и терапии (систематический обзор и итоги 50-летнего личного опыта автора) / З. С. Баркаган // Гематология и трансфузиология. - 2005. - Т. 50, № 4. - С. 3-10.

5. Бокерия, Л.А. Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий / Л.А. Бокерия // Анналы аритмологии. - 2005. - № 3. - С. 45-55.

6. Вавилова, Т. В. Антикоагулянты в клинической практике. Место антагонистов витамина К на фоне новых оральных антикоагулянтов / Т. В. Вавилова // Медицинский совет. - 2015. - № 12. - С. 44-47.

7. Верткин, А. Л. Пациент с фибрилляцией предсердий на амбулаторном приеме у терапевта / А. Л. Верткин, Е. А. Алгиян // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 69-81. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21347570 (дата обращения: 09.06.2020).

8. Возможности антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий: ривароксабан и варфарин / Л. Ю. Королева, И. В. Колесниченко, В. П. Носов [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12, № 5. - С. 553-557. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=27253333 (дата обращения: 09.06.2020).

9. Демографический ежегодник России : статистический сборник / Федеральная служба государственной статистики (Росстат) ; ред. кол.: Г. К. Оксенойт, С. Ю. Никитина, Е. М. Андреев [и др.]. - М. : [б. и.], 2017. - 263 с.

10. Долгова, Е. Л. Антикоагулянтная терапия у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий: выбор препарата и подбор дозы / Е. Л. Долгова, И. М. Соколов, Ю. Г. Шварц // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2013. - Т. 9, № 3. - С. 292-300.

11. Замятин, М. Н. Профилактика венозных тромбозов у стационарных больных / М. Н. Замятин, Ю. М. Стойко, А. В. Воробьев // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8, № 11. - С. 95-100.

12. Зырянов, С. К. Эффективность и безопасность применения новых пероральных антикоагулянтов для профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий / С. К. Зырянов, А. П. Переверзев // Российский кардиологический журнал. - 2017. - Т. 22, № 6. - С. 158-163.

13. Инсульт: частота развития и факторы риска венозных тромбоэмболических осложнений в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии / Ю. В. Рябинкина, Е. В Гнедовская, М. Ю. Максимова [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 60, № 5. - С. 54-59.

14. Канорский, С. Г. Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта / С. Г. Канорский // Международный медицинский журнал. - 2012. - Т. 18, № 3. - С. 2429.

15. Канорский, С. Г. Применение ривароксабана в реальной клинической практике: результаты проспективного наблюдательного исследования XANTUS у больных с фибрилляцией предсердий / С. Г. Канорский // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12, № 4. - С. 443-449.

16. Карпов, Ю. А. Антитромботическая терапия у пациентов с ишемической болезнью сердца и фибрилляцией предсердий после чрескожного коронарного вмешательства: современная стратегия / Ю. А. Карпов // Российский кардиологический журнал. - 2019. - Т. 24, № 12. - С. 137-147.

17. Карпов, Ю. А. Ривароксабан - новые возможности эффективной и безопасной профилактики инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий / Ю. А. Карпов // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2012. - № 2. - С. 2-7.

18. Козиолова, Н. А. Подходы к выбору антикоагулянтной терапии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий и ИБС / Н. А. Козиолова, М. В. Суровцева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - Т. 15, №

2. - С. 83-92.

19. Марцевич, С. Ю. Варфарин и его значение в эру новых оральных антикоагулянтов. Вопросы контроля эффективности и безопасности лечения / С. Ю. Марцевич, Ю. В. Лукина // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2017. - Т. 13, № 5. - С. 699-705. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=30539861 (дата обращения: 09.06.2020).

20. Машковский, М. Д. Лекарственные средства : пособие по фармакотерапии для врачей : в 2 томах / М. Д. Машковский. - 9-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 1984. - 2 т.

21. Моисеев С. В. Антитромботическая терапия у больных с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром / С. В. Моисеев, Г. Г. Киякбаев, В. В. Фомин // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. - Т. 23, №

3. - С. 39-44.

22. Моисеев, В. С. Современный взгляд на профилактику инсульта при фибрилляции предсердий: исследования ROCKET AF и J-ROCKET AF / В. С. Моисеев, В. В. Чельцов // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - Т. 21, № 3. - С. 32-38.

23. Моисеев, С. В. Приверженность к антикоагулянтной терапии: проблемы и пути решения / С. В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. - 2014. -Т. 23, № 4. - С. 23-28. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22702058 (дата обращения: 09.06.2020).

24. Напалков, Д. А. Фибрилляция предсердий и ишемическая болезнь сердца: как сочетать антиагрегантную и антикоагулянтную терапию в зависимости от

клинической ситуации? / Д. А. Напалков, А. А. Соколова, А. В. Родионов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. -Т. 12, № 2. - С. 191-195.

25. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. / А. В. Смирнов, Е. М. Шилов, В. А. Добронравов [и др.] // Нефрология. - 2012. - Т. 16, № 1. - С. 89-115.

26. Неотложная помощь при острых отравлениях / под ред. С. Н. Голикова. - М. : Медицина, 1977. - 312 с.

27. Новикова, Н. А. Особенности назначения тройной антитромботической терапии с применением ривароксабана у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших стентирование коронарных артерий / Н. А. Новикова, А. С. Шилова // Атеротромбоз. - 2017. - № 1. - C. 114-121.

28. Пантелеев, М. А. Свертывание крови: биохимические основы / М. А. Пантелеев, Ф. И. Атауллаханов // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. - 2008. - Т. 1, № 1. - С. 50-62.

29. Панченко, Е. П. Безопасность антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий. Как обеспечить пациенту оптимальное лечение? / Е. П. Панченко // Атеротромбоз. - 2014. - № 2. - С. 11-18. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22574026 (дата обращения: 09.06.2020).

30. Прадакса (Pradaxa) // Лекарственный справочник ГЭОТАР : [сайт]. - 2017. -URL: https://www.lsgeotar.ru/pradaxa-6101.html (дата обращения: 09.06.2020).

31. Приверженность к лечению как новый фактор выбора пероральных антикоагулянтов у носителей мутаций системы гемостаза больных фибрилляцией предсердий / Ю. П. Скирденко, А. В. Шустов, В. В. Жеребилов [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2016. - Т. 12, № 5. - С. 494-502. -URL: https://www.eHbrary.ru/item.asp?id=27253324 (дата обращения: 09.06.2020).

32. Применение антикоагулянтов в клинической практике : практическое пособие для врачей / И. И. Потапова, М. Г. Русаленко, Е. С. Евсейчик, О. Н. Кононова. - Гомель : ГУ РНПЦ РМиЭЧ, 2018. - 40 с.

33. Проблемы организации медицинской помощи пациентам с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий / Н. А. Сычева, Л. Ю. Королева, В. П. Носов [и др.] // Главврач. - 2019. - № 8. - С. 32-37. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=39158505 (дата обращения: 09.06.2020).

34. Рекомендации ESC по лечению пациентов с фибрилляцией предсердий, разработанные совместно с EACTS / P. Kirchhof, S. Benussi, J. Zamorano [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017. - Т. 22, № 7. - С. 7-86.

35. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) / Л. А. Бокерия, И. И. Затевахин, А. И. Кириенко [и др.] // Флебология. - 2015. - Т. 9, № 4, часть 2. - С. 3-52.

36. Руководство по токсикологии отравляющих веществ / под ред. С. Н. Голикова. - М. : Медицина, 1972. - 471 с.

37. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио -нефропротекции / В. С. Моисеев, Н. А. Мухин, А. В. Смирнов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 19, № 8. - С. 7-37. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21946895 (дата обращения: 09.06.2020).

38. Татаринцева, З. Г. Антикоагулянтная терапия при фибрилляции предсердий на фоне острого коронарного синдрома в реальной клинической практике по данным тотального регистра острого коронарного синдрома по Краснодарскому краю) / З. Г. Татаринцева, Е. Д. Космачева, В. А. Порханов // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № 7S. - С. 55-64.

39. Тромбоз легочных сосудов в клинике внутренних болезней (эпидемиологические, патогенетические и патоморфологические аспекты) / В. П. Нефедов, Н. А. Цибулькин, К. М. Абдрашитов, А. А. Гарин // Практическая медицина. - 2011. - № 1. - С. 58-61.

40. Шахматова, О. О. Специфические антидоты к новым пероральным антикоагулянтам / О. О. Шахматова // Атеротромбоз. - 2016. - № 1. - С. 81-94. -URL: https://doi.org/10.21518/2307-1109-2016-1-81-94 (дата обращения: 09.06.2020).

41. Шахматова, О. О. Специфический антагонист дабигатрана идаруцизумаб: что известно на сегодняшний день / О. О. Шахматова // Атеротромбоз. - 2018. -№ 2. - С. 147-157. - URL: https://doi.org/10.21518/2307-1109-2018-2-147-158_ (дата обращения: 09.06.2020).

42. Шиффман, Ф. Патофизиология крови / Ф. Шиффман ; пер. с англ. под ред. Е. Б. Жибурта, Ю. Н. Токарева ; под общ. ред. Ю. В. Наточина. - М. : БИНОМ, 2009. - 446 с. - ISBN 978-5-9518-0193-7.

43. Экстренная терапия кровотечений у пациентов, принимающих варфарин / Н. В. Прасолов, Е. М. Шулутко, А. Ю. Буланов [и др.] // Анестезиология и реаниматология. - 2015. - Т. 60, № 2. - С. 72-76.

44. Эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов в составе тройной антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших острый коронарный синдром / Н. А. Сычева, Л. Ю. Королева, В. П. Носов [и др.] // Кардиология. - 2020. - № 7. - С. 42-50

45. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association / A. J. Camm, G. Y. Lip, R. De Caterina [et al.] // European heart journal. -2012. - Vol. 33, № 21. - P. 2719-2747.

46. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease: The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology / G. Montalescot, U. Sechtem, S. Achenbach [et al.] // European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34, issue 38. - P. 2949-3003.

47. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS) / S. Windecker, P. Kolh, F. Alfonso [et al.] // European Heart Journal. - 2014. - Vol. 35, issue 37. - P. 2541-2619.

48. 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the

management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) / M. Roffi, C. Patrono, J. Collet [et al.] // European heart journal. - 2016. - Vol. 37, № 3. - P. 267-315. -URL: https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/3/267/2466099 (дата обращения: 09.06.2020).

49. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS / P. Kirchhof, S. Benussi, D. Kotecha [et al.] // European heart journal. - 2016. - Vol. 37, № 38. - P. 2893-2962. - URL: https://academic.oup.com/eurheartj/article/37/38/2893/2334964 (дата обращения: 09.06.2020).

50. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey / R. Pisters, D. Lane, R. Nieuwlaat [et al.] // Chest. - 2010. - Vol. 138, № 5. - P. 1093-1100.

51. Additon of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial / Z. M. Chen, L. X. Jiang, Y. P. Chen [et al.] // Lancet. - 2005. - Vol. 366, № 9497. - P. 1607-1621.

52. Anticoagulation therapy in atrial fibrillation in combination with acute myocardial infarction influences long-term outcome: a prospective cohort study from the register of information and knowledge about Swedish heart intensive care admissions (RIKS-HIA) / U. Stenestrand, J. Lindbäck, L. Wallentin [et al.] / Circulation. - 2005. - Vol. 112, issue 21. - P. 3225-3231. - URL: https ://www.ahajournals. org/ doi/10.1161/CIRCULATIONAHA. 105.552984 (дата обращения: 09.06.2020).

53. Antiplatelet therapy for stable coronary artery disease in atrial fibrillation patients taking an oral anticoagulant: a nationwide cohort study / M. Lamberts, G. Gislason, G. Lip [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129, № 15. - P. 1577- 1585.

54. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in Atrial Fibrillation / R. Lopes, G. Heizer, R. Aronson [et al.] // The New England journal of medicine. - 2019. - Vol. 380, № 16. - Р. 1509-1524.

55. Antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation undergoing coronary stenting: a North American perspective: executive summary / D. P. Faxon, J. W. Eikelboom, P. B. Berger [et al.] // Circulation. Cardiovascular interventions. -2011. - Vol. 4, № 5. - P. 522-534.

56. Atrial fibrillation and mortality in patients with acute myocardial infarction: a systematic overview and meta-analysis / F. Angeli, G. Reboldi, M. Garofoli [et al.] // Current Cardiology Reports. - 2012. - Vol. 14, issue 5. - P. 601-610. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s11886-012-0289-3 (дата обращения: 09.06.2020).

57. Characterizing major bleeding in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a pharmacovigilance study of 27 467 patients taking rivaroxaban / S. Tamayo, F. Peacock, M. Patel [et al.] // Clinical cardiology. - 2015. - Vol. 38, № 2. - P. 63-68. -URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6685471/ (дата обращения: 09.06.2020).

58. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE W): a randomized controlled trial / S. Connolly, J. Pogue, R. Hart [et al.] // Lancet. - 2006. - Vol. 367, № 9526. - P. 1903-1912

59. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients / Antithrombotic Trialists'Collaboration // British medical journal. - 2002. - Vol. 324, № 7329. - P. 71-86.

60. Comparative validation of a novel risk score for predicting bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation: the HAS-BLED (hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly, drugs/alcohol concomitantly) score / G. Lip, L. Frison, J. Halperin, D. Lane // Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - Vol. 57, № 2. - P. 173-180.

61. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation / S. Connolly, M. Ezekowitz, S. Yusuf [et al.] // The New England journal of medicine. - 2009. - Vol. 361, № 12. - P. 1139-1151.

62. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation: physician practice in the CRUSADE registry / T. Y. Wang, L. A. Robinson, F.-S. Ou [et al.] // American heart journal. -2008. - Vol. 155, № 2. - P. 361-368.

63. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation / C. Cannon, D. Bhatt, J. Oldgren [et al.] // The New England journal of medicine. -2017. - Vol. 377, № 16. - P. 1513-1524.

64. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention; a randomized controlled trial / S. R. Steinhubl, P. B. Berger, J. T. Mann [et al.] // JAMA: Journal of the American Medical Association. - 2002. -Vol. 288, № 19. - P. 2411-2420.

65. Edoxaban-based versus vitamin K antagonist-based antithrombotic regimen after successful coronary stenting in patients with atrial fibrillation (ENTRUST-AF PCI): a randomized, open-label, phase 3b trial / P. Vranckx, M. Valgimigli, L. Eckardt [et al.] // Lancet. - 2019. - Vol. 394, № 10206. - P. 1335-1343.

66. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: the Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC) / P. Steg, S. James, D. Atar [et al.] // European heart journal. - Vol. 33, № 20. -P. 2569-2619.

67. Fox, K. A. Dual or single antiplatelet therapy with anticoagulation? / K. A. Fox // Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9872. - P. 1080-1081.

68. Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the global burden of disease study 2013 // Lancet. - 2015. - Vol. 385, issue 9963. - P. 117-171.

69. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) / A. Camm, P. Kirchhof, G. Lip [et al.] // Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology. - 2010. - Vol. 12, № 10. - P. 1360-1420.

70. Hart, R.G. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation / R. G. Hart, L. A. Pearce, M. I. Aguilar // Annals of Internal Medicine. - 2007. - Vol. 146, issue 12. - P. 857-867. - URL: https://ww.acpjournals.org/doi/abs/10.7326/0003-4819-146-12-200706190-

00007 ?rfr_dat=cr_pub++0pubmed&url_ver=Z39.88-

2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&journalCode=aim (дата обращения: 09.06.2020).

71. Incidence, treatment, and outcomes of atrial fibrillation complicating non-ST-segment elevation acute coronary syndromes / R. Lopes, J. White, D. Atar [et al.] // International journal of cardiology. - 2013. - Vol. 168, № 3. - P. 2510-2517.

72. Initiation and persistence of warfarin or aspirin in patients with chronic atrial fibrillation in general practice: do the appropriate patients receive stroke prophylaxis? / A. Gallagher, S. Rietbrock, J. Plumb [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. -2008. - Vol. 6, issue 9. - P. 1500-1506. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2008.03059.x (дата обращения: 09.06.2020).

73. Introducing RStudio Team : RStudio's recommended professional data science solution for every team : [website]. - Boston : RStudio. - URL: http://www.rstudio.com/ (дата обращения: 09.06.2020).

74. Jeffrey, S. PIONEER AF-PCI: new strategies for AF patients undergoing PCI cut bleeding / S. Jeffrey // Medscape : [website]. - URL: https://www.medscape.com/viewarticle/871866 (дата обращения 09.06.2020).

75. Judkins, M. P. Selective coronary arteriography. I. A percutaneous transfemoral technic / M. P. Judkins // Radiology. - 1967. - Vol. 89, №5. - P. 815-824. - URL: https ://pubs.rsna.org/doi/10.1148/89.5.815 ?url_ver=Z39.88-

2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (дата обращения: 09.06.2020).

76. Lewis, T. Auricular fibrillation: a common clinical condition [report CXIX] / T. Lewis // British medical journal. - 1909. - Vol. 2. - Р. 1528. - URL: https://www.bmj.com/content/2/2552/1528 (дата обращения 09.06.2020).

77. Long-term outcomes in patients undergoing coronary stenting on dual oral antiplatelet treatment requiring oral anticoagulant therapy / R. Rossini, G. Musumeci, C. Lettieri [et al.] // The American journal of cardiology. - 2008. - Vol. 102, № 12. - P. 1618-1623.

78. Mak, K-H. Coronary and mortality risk of novel oral antithrombotic agents: a meta-analysis of large randomised trials / K-H. Mak // British medical journal Open. -2012. - Vol. 2, issue 5. - P. e001592. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3488718/ (дата обращения: 09.06.2020)

79. Mechanics of selective coronary artery catheterization via femoral approach / K. Amplatz, G. Formanek, P. Stranger, W. Wilson [et al.] // Radiology. - 1967. - Vol. 89, № 6. - P. 1040 - 1047. - URL: https://pubs.rsna.org/doi/10.1148/89.6.1040?url_ver=Z39.88-

2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed& (дата

обращения: 09.06.2020).

80. Mehta, S. R. Refining antithrombotic therapy for atrial fibrillation and acute coronary syndromes or PCI / S. R. Mehta // The New England journal of medicine. -2019. - Vol. 380, № 16. - P. 1580-1581.

81. Periprocedural and medium term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention / A. Rubboli, M. Colletta, J. Herzfeld [et al.] // Coronary artery disease. -2007. - Vol. 18, № 3. - P. 193-199.

82. Preadmission antithrombotic treatment and stroke severity in patients with atrial fibrillation and acute ischaemic stroke: an observational study / M. O'Donnell, W. Oczkowski, J. Fang, [et al.] // The Lancet Neurology. - 2006. - Vol. 5, issue 9. - P. 749-754. - URL: https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(06)70536-1/fulltext (дата обращения: 09.06.2020).

83. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI / C. Gibson, R. Mehran, C. Bode [et al.] // The New England journal of medicine. - 2016. - Vol. 375, № 25. - P. 2423-2434.

84. Prognostic impact of atrial fibrillation in acute coronary syndromes: results from the ARIAM registry / M. Almendro-Delia, M. Valle-Caballero, J. Garcia-Rubira [et al.] // European heart journal. Acute cardiovascular care. - 2014. -Vol. 3, № 2. - P. 141-148.

85. Rationale and design of the explore the efficacy and safety of once-daily oral rivaroxaban for the prevention of cardiovascular events in patients with nonvalvular atrial fibrillation scheduled for cardioversion trial: a comparison of oral rivaroxaban once daily with dose-adjusted vitamin K antagonists in patients with nonvalvular atrial fibrillation undergoing elective cardioversion / M. Ezekowitz, R. Cappato, A. Klein [et al.] // American heart journal. - 2014. - Vol. 167, № 5. - P. 646-652.

86. REal-LIfe Evidence of stroke prevention in patients with atrial Fibrillation - The RELIEF study / C. Coleman, M. Antz, B. Ehlken, T. Evers // International journal of cardiology. - 2016. - Vol. 203. - P. 882-884.

87. Real-world evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States: the REVISIT-US study / C. Coleman, M. Antz, K. Bowrin [et al.] // Current medical research and opinion. - 2016. - Vol. 32, № 12. -P. 2047-2053. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/03007995.2016.1237937?scroll=top&nee dAccess=true (дата обращения: 09.06.2020).

88. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the Euro Heart Survey on atrial fibrillation / G. Lip, R. Nieuwlaat, R. Pisters [et al.] // Chest. - 2010. - Vol. 137, № 2. - P. 263-272.

89. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of ROCKET AF / G. Hankey, M. Patel, S. Stevens [et al.] // The Lancet. Neurology. - 2012. - Vol. 11, № 4. - P. 315-322.

90. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation / R. Cappato, M. Ezekowitz, A. Klein [et al.] // European heart journal. - 2014. - Vol. 35, № 47. - P. 3346-3355. - URL: https://academic.oup.com/eurheartj/article/35/47/3346/2887613 (дата обращения: 09.06.2020).

91. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation / C. J. Heneghan, J. M. Garcia-Alamino, E. A. Spencer [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2016. - Vol. 7. - P. CD003839. - URL: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003839.pub3/full (дата обращения: 09.06.2020).

92. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation / J. Garcia-Alamino, A. Ward, P. Alonso-Coello [et al.] // The Cochrane database of systematic reviews. - 2010. - Vol. 4. - P. CD003839. - URL: https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD003839.pub2/full (дата обращения: 09.06.2020).

93. Stroke prevention in atrial fibrillation study. Final results // Circulation. - 1991. -Vol. 84, №2. - P. 527-539. URL: https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/01.CIR.84.2.527 (дата обращения: 09.06.2020).

94. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of point-of-care tests (CoaguChek system, INRatio2 PT/INR monitor and protime microcoagulation system) for the self-monitoring of the coagulation status of people receiving long-term vitamin K antagonist therapy, compared with standard UK practice: systematic review and economic evaluation / P. Sharma, G. Scotland, M. Cruickshank [et al.] // Health technology assessment. - 2015. - Vol. 9, issue 48. - P. 1-172. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK304007/ (дата обращения: 09.06.2020).

95. The impact of atrial fibrillation on the cost of stroke: the Berlin acute stroke study / B. Bruggenjurgen, K. Rossnagel, S. Roll [et al.] // Value in health : the journal of the International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research. - 2007. - Vol. 10, № 2. - Р. 137-143.

96. The long-term multicenter observational study of dabigatran treatment in patients with atrial fibrillation (RELY-ABLE) study / S. Connolly, L. Wallentin, M. Ezekowitz [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 128, № 3. - Р. 237243.

97. Thompson, P. L. Managing antithrombotic therapy in patients with both atrial fibrillation and coronary heart disease / P. L. Thompson, W. A. Verheugt // Clinical therapeutics. - 2014. - Vol. 36, № 9. - P. 1176-1181.

98. Thrombolysys in Myocardial Infarction (TIMI) Trial-phase I: hemorragic manifestations and changes in plasma fibrinogen system and the fibrinolytic system in patients treated with recombinant tissue plasminogen activator and streptokinase / A. Rao, C. Pratt, A. Berke [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -1988. - Vol. 11, № 1. - P. 1-11.

99. Trends in atrial fibrillation in patients hospitalized with an acute coronary syndrome / D. McManus, W. Huang, K. Domakonda [et al.] // The American journal of medicine. - 2012. - Vol. 125, № 11. - Р. 1076-1084.

100. Triple antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery stents / J. S. Paikin, D. S. Wright, M. A. Crowther [et al.] // Circulation. - 2010. -Vol. 121, № 18. - P. 2067-2070.

101. Uchino, K. Dabigatran association with higher of acute coronary events: meta-analysis of noninferiority randomised controlled trials / K. Uchino, A. Hernandes // Archives of internal medicine. - 2012. - Vol. 172, issue 5. - P. 397-402. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1108764 (дата обращения: 09.06.2020).

102. Use of clopidogrel with or without aspirin in patients taking oral anticoagulant therapy and undergoing percutaneous coronary intervention: an openlabel, randomised, controlled trial / W. Dewilde, T. Oirbans, F. Verheugt [et al.] // Lancet. - 2013. - Vol. 381, № 9872. - P. 1107-1115.

103. Validation of a new simple scale to measure symptoms in atrial fibrillation: the Canadian Cardiovascular Society Severity in Atrial Fibrillation scale / P. Dorian, P. G.

Guerra, C. R. Kerr [et al.] // Circulation. Arrhythmia and electrophysiology. - 2009. -Vol. 2, № 3. - Р. 218-224.

104. Warfarin anticoagulation and outcomes in patients with atrial fibrillation: a systematic review and metaanalysis / M. Reynolds, K. Fahrbach, O. Hauch [et al.] // Chest. - 2004. - Vol. 126, issue 6. - P. 1938-1945. - URL: https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)31445-8/fulltext (дата обращения: 09.06.2020).

105. Wood, S. Apixaban noninferior to warfarin in AF patients: ARISTOTLE / S. Wood // Medscape : [website]. - 2011. - URL: https://www.medscape.com/viewarticle/745190?src=mpnews&spon=2 (дата обращения: 09.06.2020).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление АВК - антагонисты витамина К АКШ - коронарное шунтирование АлАТ - аланинаминотрансфераза АсАТ - аспартатминотрансфераза АСК - ацетилсалициловая кислота ВТК - ветвь тупого края

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ГИ - геморрагический инсульт

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИИ - ишемический инсульт

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ИПП - ингибиторы протоновой помпы

КА - коронарные артерии

КАГ - коронарная ангиография

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

МНО - международное нормализованное отношение

НОАК - новые оральные антикоагулянты

НС - нестабильная стенокардия

ОА - огибающая артерия

ОКС - острый коронарный синдром

ОКСпST - острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST ОКСбпST - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST ОЛЖН - острая левожелудочковая недостаточность

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОР - относительный риск

ОСН - острая сердечная недостаточность

ОШ - отношение шансов

ОХС - общий холестерин

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз

ПНА - передняя межжелудочковая (нисходящая артерия)

ПКА - правая коронарная артерия

ПОАК - прямые пероральные антикоагулянты

РСЦ - региональный сосудистый центр

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СППВР - система поддержки принятия врачебных решений

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СССУ - синдром слабости синусового узла

ТАТТ - тройная антитромботическая терапия

ТГ - триглицериды

ТИА - транзиторная ишемическая атака ТС - тромбоз стента

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство ЧСС - частота сердечных сокращений ФВ - фракция выброса

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФП - фибрилляция предсердий

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭхоКГ - Эхокардиография

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

М+SD - М - среднее арифметическое, SD - стандартное отклонение

Ме (Р25; Р75) - Ме - медиана, Р25 и Р75 - нижний и верхний квартили

TTR - Time in Therapeutic Range (время нахождения в терапевтическом

диапазоне)

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 1 - Шкала CHA2DS2VASc для оценки риска инсульта у пациентов с

фибрилляцией предсердий........................................................................................17

Рисунок 2 - Шкала HAS - BLED для оценки риска кровотечений.........................19

Рисунок 3 - Дизайн исследования............................................................................39

Рисунок 4 - Схема 12-месячного наблюдения за пациентами................................41

Рисунок 5 - Типы ОКС у пациентов с ФП...............................................................62

Рисунок 6 - Стентирование у пациентов с ФП и ОКС............................................62

Рисунок 7 - Давность ФП у пациентов, госпитализированных с ОКС...................63

Рисунок 8 - Виды ФП по клиническому течению у пациентов с ОКС..................63

Рисунок 9 - Структура сопутствующей патологии у пациентов с ФП и ОКС.......64

Рисунок 10 - Антитромботическая терапия при ФП и ОКС в 2014-2015гг...........65

Рисунок 11 - Антикоагулянты, назначенные пациентам с ФП и ОКС в 2014-2015гг

.....................................................................................................................................66

Рисунок 12 - Антитромботическая терапия при ФП и ОКС в 2016-2017гг...........67

Рисунок 13 - Антикоагулянты, назначенные пациентам с ФП и ОКС в 2016-2017гг

.....................................................................................................................................67

Рисунок 14 - Продолжительность приема АСК в составе тройной АТТ ............... 68

Рисунок 15 - МНО к моменту выписки у пациентов на варфарине.......................68

Рисунок 16 - Результаты селективной коронарографии (n=175*)..........................69

Рисунок 17 - Целевая артерия при проведении ЧКВ...............................................70

Рисунок 18 - Приверженность к антикоагулянтной терапии в течение 12 месяцев

после выписки из стационара ....................................................................................71

Рисунок 19 - Причины отмены варфарина...............................................................72

Рисунок 20 - Причины отмены ПОАК.....................................................................72

Рисунок 21 - Количество пациентов с геморрагическими осложнениями в течение

12 месяцев после выписки из стационара ...............................................................73

Рисунок 22 - Кровотечения на фоне антитромботической терапии в течение 12 месяцев после выписки из стационара......................................................................74

Рисунок 23 - Выживаемость пациентов, получающих АТТ с ПОАК и варфарином

(с контролем МНО) в течение 12 месяцев после выписки из стационара.............77

Рисунок 24 - Достижение комбинированной конечной точки эффективности у пациентов, получающих АТТ с ПОАК и варфарином (с контролем МНО) в

течение 12 месяцев после выписки из стационара...................................................78

Таблица 1 - Клиническая характеристика пациентов основной группы, получающих варфарин в составе тройной АТТ 43

Таблица 2 - Исходные клинические данные пациентов из группы ПОАК............47

Таблица 3 - Сравнительная исходная клиническая характеристика пациентов,

включенных в исследование, n=206..........................................................................52

Таблица 4 - Ожидаемая частота инсультов за год в соответствии с количеством

баллов по шкале CHA2DS2-VASc..............................................................................58

Таблица 5 - Локализация кровотечений на тройной АТТ с ПОАК и варфарином 75 Таблица 6 - Ишемические события и сердечно-сосудистая смерть в течение 12 месяцев после выписки из стационара......................................................................78

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 - Алгоритм подбора антикоагулянта в мобильном приложении «Антикоагулянты при фибрилляции предсердий»

Вопрос в анкете пациента (заполняется врачом) Варианты ответа Баллы CHA2DS2- VASc Баллы HAS-BLED Комментарий

Получает ли пациент антикоагулянты ? - варфарин - дабигатран - ривароксабан - апиксабан - не получает

Уровень МНО Подбор дозы варфарина осуществляется на основании введенных данных

(вводится врачом)

Хроническая сердечная недостаточность (ФВ<40%) да 1 0

нет 0 0

Артериальная гипертензия да 1 1

нет 0 0

Возраст Старше 80 2 1 Необходимо снизить дозу дабигатрана, может потребоваться снижение дозы апиксабана*

старше 75 2 1

65-74 1 1

моложе 65 0 0

Сахарный да 1 0

Вопрос в анкете пациента (заполняется врачом) Варианты ответа Баллы CHA2DS2- VASc Баллы HAS-BLED Комментарий

диабет нет 0 0

Инсульт/ТИА в да 2 1

анамнезе нет 0 0

Поражения да 1 0

артерий нет 0 0

Пол женский 1 0

мужской 0 0

Нарушение да 0 1

функции печени нет 0 0

Нарушение да 0 1

функции почек нет 0 0

Уровень креатинина

(вводится врачом)

Клиренс креатинина (высчитывается автоматически после ввода креатинина по формуле Кокрофта-Голта) более 50мл/мин 0 0

30-50 мл/мин 0 0 Снижение дозы ривароксабана. Может потребоваться снижение дозы апиксабана*

Снижение дозы ривароксабана.

15-29 мл/мин 0 0 Снижение дозы апиксабана.

Варфарин под контролем МНО Дабигатран противопоказан.

Вопрос в анкете пациента (заполняется врачом) Варианты ответа Баллы CHA2DS2- VASc Баллы HAS-BLED Комментарий

менее 15 мл/мин 0 0 Может быть назначен только варфарин под контролем МНО. Дабигатран противопоказан. Ривароксабан противопоказан. Апиксабан противопоказан.

Креатинин плазмы более 133 мкмоль/л да 0 0 Может потребоваться снижение дозы апиксабана*

нет 0 0

Вес пациента Менее 60 кг 0 0 Может потребоваться снижение дозы апиксабана*

Менее 50 кг 0 0 Дабигатран «с осторожностью»

Кровотечение в анамнезе или склонность к нему да 0 1

нет 0 0

Лабильное МНО да 0 1 Предпочтительны дабигатран, ривароксабан или апиксабан.

нет 0 0

Прием лекарств, повышающих риск кровотечения да 0 1

нет 0 0

Вопрос в анкете пациента (заполняется врачом) Варианты ответа Баллы CHA2DS2- VASc Баллы HAS-BLED Комментарий

Прием алкоголя да 0 1

нет 0 0

Наличие искусственных клапанов сердца да 0 0 Пациенту может быть назначен только варфарин, целевое МНО 22,5

нет 0 0

ОКС в течение последнего года да Сниженная доза всех препаратов, целевое МНО для Варфарина 2-2,5

нет 0 0

СУММА БАЛЛОВ СУММА БАЛЛОВ

При сумме баллов CHA2DS2-VASc>2 для мужчин и >3 для женщин должен быть назначен один из антикоагулянтов: дабигатран, ривароксабан, апиксабан или варфарин. Пациентам с суммой баллов по шкале HAS-BLED >3 предпочтительно назначение дабигатрана, ривароксабана или апиксабана. Назначение варфарина возможно с осторожностью при высокой приверженности пациента и четком контроле МНО.

*снижение дозы апиксабана при наличии двух факторов (см.приложение 2)

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 - Дозы препаратов в приложении «Антикоагулянты при

фибрилляции предсердий.

Стандартные дозы:_

Ривароксабан 20мг 1 раз в день,_

Дабигатран 150мг 2 раза в день_

Апиксабан 5мг 2 раза в день

Сниженные дозы:_

Ривароксабан 15мг 1 раз в день,_

Дабигатран 110мг 2 раза в день_

Апиксабан 2,5мг 2 раза в день_

Апискабан - снижение дозы до 2,5мг 2 раза в день необходимо при наличии двух из трех факторов:_

1)возраст старше 80 лет_

2)масса тела меньше 60 кг_

3)креатинин плазмы более 133мкмоль/л

Варфарин - старт терапии должен начинаться с 2,5мг 2 раза в сутки под контролем МНО, целевое МНО 2-3.

Схема титрования варфарина для пациентов, которые получают Варфарин:

МНО менее 1,5 - увеличить суточную дозу на % таблетки, контроль МНО через 2 дня.

МНО 1,5-2,0 - увеличить дозу варфарина на % таблетки, контроль МНО через 2 дня.

МНО 2,0-3,0 (целевые значения) - оставить дозу варфарина прежней, контроль МНО через 2 дня. При трехкратном целевом значении МНО - контроль 1 раз в неделю, далее 1 раз в месяц.

МНО 3,0-4,0 - уменьшить дозу варфарина на % таблетки, контроль МНО через 2 дня.

МНО более 4,0 - пропустить 1 прием, уменьшить дозу варфарина на % таблетки, контроль МНО через 2 дня.