Гемодинамические, гемостазиологические и генетические аспекты профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Рубаненко, Анатолий Олегович

• Рубаненко, Анатолий Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рубаненко, Анатолий Олегович

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ.

1.1 .Механизмы и факторы риска развития тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

1.2.Прогнозирование риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.

1.3. Профилактика развития тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика пациентов, вошедших в исследование.

2.2. Методы исследования.

2.3. Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ РИСКА РАЗВИТИЯ И ПРОФИЛАКТИКА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА И ТРОМБОЗА УШКА ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ.

3.1. Факторы, ассоциированные с развитием тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.

3.2. Показатели, ассоциированные с перенесенным ишемическим инсультом у больных с фибрилляцией предсердий.

3.3. Модель прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.

3.4. Эффективность и безопасность длительной терапии варфарином и ацетилсалициловой кислотой у больных с фибрилляцией предсердий.

3.5. Фармакогенетические аспекты дозирования варфарина с больных с фибрилляцией предсердий.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гемодинамические, гемостазиологические и генетические аспекты профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий»

Фибрилляция предсердий (ФП) относится к числу наиболее распространенных аритмий в практике врача, встречаясь у 1,5-2% населения в общей популяции [63]. Данное нарушение ритма приводит к пятикратному повышению риска развития ишемического инсульта (ИИ), сопровождающимся, в свою очередь, повышением риска смерти в 2 раза и затрат на лечение в 1,5 раза [35]. Частота выявления ФП увеличивается с возрастом [16], поэтому, в связи с постарением населения, ожидается также рост числа ИИ у этих пациентов. Это диктует необходимость дальнейшего поиска путей снижения риска развития этого грозного осложнения.

ИИ у больных с фибрилляцией предсердий имеет преимущественно кардиоэмболическую природу [135] и, в большинстве случаев, связан с образованием тромба в ушке левого предсердия (УЛП) с дальнейшей тромбоэмболией в церебральные артерии [12, 25, 62].

В настоящее время проводится большое количество исследований, посвященных повышению эффективности прогнозирования и профилактики развития ИИ у больных с ФП. Наиболее популярной шкалой для стратификации риска и определения тактики антитромботической терапии является CHA2DS2VASC [111]. Данная шкала превосходит шкалу CHADS2 [77] по своей прогностической ценности, однако она не учитывает ряд гемодинамических и гемостазиологических показателей, роль которых в развитии тромбоза в УЛП и ИИ установлена [13, 27, 35, 62]. В то же время, относительно показателей гемостаза имеются противоречивые данные [105, 117, 159, 188], что не позволяет включать их в современные шкалы оценки риска. Поэтому актуальным представляется поиск новых гемостазиологических тестов, а также разработка шкал и моделей, которые в дальнейшем смогут улучшить прогнозирование риска развития ИИ у больных с ФП.

В последнее время активно исследуется новый гемостазиологический тест, являющийся связующим звеном между коагуляцией и фибринолизом -активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (АТИФ) [127]. В настоящее время в литературе имеется небольшое количество исследований, посвященное изучению взаимосвязи между уровнем АТИФ и риском развития ИИ у больных с ФП [188]. В тоже время, ряд авторов предполагает важную роль этого показателя в развитии тромбозов [64, 68], что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.

В настоящее время активно обсуждается роль различных генетических полиморфизмов в развитии тромбозов и тромбоэмболий [67, 83]. В то же время, в литературе отсутствуют сведения о возможном влиянии полиморфизмов гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы (VKORC1) и цитохрома Р450 2С9 (CYP2C9) на тромбообразование в УЛП у больных с фибрилляцией предсердий, а также их роли в прогнозировании риска развития тромбоэмболических осложнений у этих больных.

Препаратом выбора для профилактики развития ИИ у больных с ФП является назначение варфарина [63,179]. По данным мета-анализа назначение варфарина больным с ФП позволяет снизить риск развития всех инсультов на 64%, а ИИ — на 67% [85]. Однако терапия этим препаратом сопряжена с некоторыми трудностями, связанными со значительными колебаниями поддерживающей дозы у различных пациентов, обусловленными, в том числе, генетическими полиморфизмами [12]. В ряде исследований продемонстрировано влияние полиморфизмов гена CYP2C9 и VKORC1 [7, 22, 108, 163] на дозовый режим варфарина. Однако значение данных полиморфизмов в развитии геморрагических осложнений, особенно в период поддерживающей терапии этим препаратом, изучено меньше, и в литературе имеются противоречивые сведения по этому вопросу [169, 176], что обуславливает необходимость дальнейшего изучения.

В литературе имеется информация о возможности уменьшения размеров [146], а также лизиса образовавшихся тромбов в УЛП на фоне длительной терапии варфарином [56, 123, 155], однако механизм этого действия недостаточно изучен. Предполагается, что этот эффект может быть связан с влиянием варфарина на систему фибринолиза [12], однако в работе БХ. 1л-8а\у-Нее е1 а1. (2000) [113] данное положение не получило подтверждение.

Исследований, посвященных воздействию варфарина на АТИФ у больных с фибрилляцией предсердий, практически не проводилось, что создает предпосылки к дальнейшему изучению данного вопроса.

Цель исследования

Повысить эффективность прогнозирования и профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий с учетом гемодинамических, гемостазиологических и генетических показателей.

Задачи исследования

1. Выявить гемодинамические, гемостазиологические и генетические предикторы развития тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.

2. Установить гемодинамические, гемостазиологические и генетические показатели, ассоциированные с перенесенным ишемическим инсультом у больных с фибрилляцией предсердий.

3. Создать модель и компьютерную программу прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий.

4. Оценить эффективность и безопасность длительной терапии варфарином и ацетилсалициловой кислотой в профилактике тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий.

5. Изучить влияние генетических полиморфизмов цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина и частоту развития геморрагических осложнений.

Научная новизна

Данная работа является комплексным исследованием, посвященным выявлению предикторов развития ишемического инсульта и тромбоза ушка левого предсердия, а также оценке эффективности и безопасности проводимой антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий.

В ходе исследования установлена роль активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также генетических полиморфизмов субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы и ингибитора активатора плазминогена I типа в развитии ишемического инсульта и тромбоза ушка левого предсердия у больных с фибрилляцией предсердий.

Впервые в России создана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, учитывающая современные гемодинамические и гемостазиологические показатели.

Проведена оценка частоты лизиса тромбов в ушке левого предсердия под влиянием длительной терапии варфарином, изучено влияние этой терапии на уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза.

Изучено влияние полиморфных маркеров Ш44С и 1359Ь гена цитохрома Р450 2С9, а также С1173Т и 03730А гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина и частоту возникновения геморрагических осложнений.

Практическая значимость

Использование созданной модели и компьютерной программы позволит врачам практического здравоохранения проводить комплексную оценку риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с гемодинамических и гемостазиологических позиций, в том числе и на фоне проводимой терапии.

Сведения о возможности уменьшения активации каскада коагуляции на фоне длительной терапии варфарином за счет снижения уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов могут использоваться для контроля эффективности проводимой антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий.

Влияние генетических полиморфизмов цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы на режим дозирования варфарина на фоне поддерживающей терапии, полученное в настоящей работе, позволит оптимизировать подбор дозы этого препарата и снизить частоту развития геморрагических осложнений.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий независимыми предикторами развития тромбоза ушка левого предсердия являются: снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 34 см/с, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, наличие феномена спонтанного эхоконтрастирования IV степени, генотипа СС гена субъединицы 1 витамин К эпоксид-редуктазного комплекса С1173Т, а также аллеля 4в гена ингибитора активатора плазминогена I типа 40(-675)50.

2. Показателями, ассоциированными с перенесенным ишемическим инсультом у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий являются снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 30 см/с, наличие высоких градаций феномена спонтанного эхоконтрастирования и тромбоза ушка левого предсердия, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 218%, а также наличие генотипа вв гена субъединицы 1 витамин К эпоксид-редуктазного комплекса 03730А.

3. В ходе исследования создана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с ю фибрилляцией предсердий с учетом гемодинамических и гемостазиологических показателей.

4. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3, ТТ и GG гена субъединицы 1 витамин К эпоксидредуктазы ассоциируются с минимальной поддерживающей дозой варфарина, а генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3 - и с развитием геморрагических осложнений на фоне длительной терапии этим препаратом.

Апробация диссертации.

Материалы диссертации представлены на всероссийской конференции «Аспирантские чтения» (Самара, 2010, 2011, 2012), III съезде кардиологов Приволжского федерального округа (Самара, 2010), европейском конгрессе EuroPrevent (Женева, 2011), европейском конгрессе Frontiers in cardiovascular biology (Лондон, 2012), международном научно-образовательном форуме молодых кардиологов «Кардиология: на стыке настоящего и будущего» (Самара, 2012), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012).

Апробация диссертации проведена на совместном научном заседании кафедр факультетской и пропедевтической терапии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздрава России 29.11.2012 года.

По результатам проведенного исследования опубликована 21 научная работ, в том числе, 6 статей в научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Получено свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ: «Программа определения риска развития ИИ у пациентов с ишемической болезнью сердца и постоянной формой фибрилляции предсердий, №2012612059 от 22.02.2012, имеется положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Объем и структура диссертации.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Рубаненко, Анатолий Олегович

выводы

1. У больных с постоянной формой фибрилляции предсердий предикторами развитием тромбоза ушка левого предсердия является снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 34 см/с, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 245%, наличие феномена спонтанного эхоконтрастирования IV степени, генотипа СС гена субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы С1173Т, а также аллеля 40 гена ингибитора активатора плазминогена I типа 40(-675)50.

2. Показателями, ассоциированными с наличием перенесенного ишемического инсульта у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий являются снижение уровня максимальной скорости изгнания крови из ушка левого предсердия менее 30 см/с, наличие высоких градаций феномена спонтанного эхоконтрастирования и тромбоза ушка левого предсердия, повышение уровня активируемого тромбином ингибитора фибринолиза более 218%, а также присутствие генотипа вв гена субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы в3730А .

3. В ходе исследования разработана модель и компьютерная программа прогнозирования риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий с учетом гемодинамических и гемостазиологических показателей.

4. Длительная терапия варфарином у больных с фибрилляцией предсердий сопровождается уменьшением внутрисосудистой активации свертывания крови и, в ряде случаев, способствует лизису тромбов в ушке левого предсердия. Назначение ацетилсалициловой кислоты для профилактики развития тромбоэмболических осложнений приводит к дальнейшей активации каскада коагуляции, что проявляется у части больных новыми случаями тромбоза ушка левого предсердия. Лечение варфарином ассоциируется с повышением общего количества нефатальных геморрагических осложнений.

5. У пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома Р450 2С9 *1/*3, а также ТТ и СО гена витамин К эпоксид-редуктазы ассоциируются с минимальной поддерживающей дозой варфарина, по сравнению с другими генотипами. Наличие генотипа СУР2С9*1/*3 связано с развитием геморрагических осложнений на фоне длительной терапии варфарином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациенту с наличием тромба в ушке левого предсердия по данным чреспищеводной эхокардиографии показано при отсутствии противопоказаний назначение длительной терапии варфарином независимо от других факторов риска. При появлении у больных, получающих ацетилсалициловую кислоту, тромбов в ушке левого предсердия рекомендуется назначение варфарина, в связи с возможностью лизиса тромбов на фоне терапии этим препаратом.

2. При невозможности проведения чреспищеводной эхокардиографии необходимо оценивать предикторы развития тромбоза ушка левого предсердия, такие как уровень активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также генетические полиморфизмы субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы С1173Т и ингибитора активатора плазминогена 1 типа 40(-675)5а

3. Для оценки риска развития ишемического инсульта у больных с фибрилляцией предсердий рекомендуется использовать следующий алгоритм: риск развития ишемического инсульта (8) = 2,58 + 0,06хуровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (мг%) + 0,003 хактивируемый тромбином ингибитор фибринолиза (%) - 0,01><максимальную скорость изгнания крови из ушка левого предсердия (см/с) - 0,017хфракцию выброса левого желудочка (%) - 0,08хАДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов (время начала, сек.) + 0,17хтромбоз ушка левого предсердия (0-отсутствие, 1-наличие). При 8<0,5 прогнозируют низкий риск, при 0,5<8<1,5 - средний риск, при 8>1,5 — высокий риск развития ишемического инсульта. Определение категории риска развития ишемического инсульта у пациентов с постоянной формой фибрилляцией предсердий с учетом вышеуказанных показателей оптимизирует использование разработанной в нашем исследовании компьютерной программы.

4. У больных с фибрилляцией предсердий перед назначением варфарина следует определять генетические полиморфизмы цитохрома Р450 2С9 и субъединицы 1 витамин К эпоксид редуктазы С1173Т и 03730А с целью коррекции стартовой дозы варфарина и уменьшения риска развития геморрагических осложнений при проведении поддерживающей терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рубаненко, Анатолий Олегович, 2013 год

1. Аронов, Д.М. Применение статинов в кардиологической практике / Д.М. Аронов // Лечащий врач. 2006. -№ 9. - С. 40-44.

2. Булытова, Ю.М. Влияние генетического полиморфизма СУР2С9 на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина у больных с постояннойформой фибрилляции предсердий: автореферат дисс.канд. мед. наук.:1400.25 / Ю.М. Булытова. Москва, 2009. - 24 с.

3. Гиляров, М.Ю. Факторы, влияющие на дозировку варфарина у пациентов с фибрилляцией предсердий / М.Ю. Гиляров, Э.В. Генерозов, М.У. Магомадова с соавт. // Кардиология и сердечно сосудистая хирургия. -2008. - №5. - С. 65-68.

4. Гринхальх, Т. Основы доказательной медицины / Т. Гринхальх. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 240 с.

5. Давыдкин, И.Л. Основы клинической гемостазиологии / И.Л. Давыдкин, В.А. Кондурцев, Т.Ю. Степанова с соавт. Самара: Офорт, 2009. - 436 с.

6. Добровольский, А.Б. Коагулогические факторы риска тромбозов и ' лабораторный контроль антикоагулянтной терапии / А.Б. Добровольский, Е.В. Титаева // Атеротромбоз. 2009. - № 1(2). - С. 2-14.

7. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. М. - Тверь: Издательство «Триада», 2005. - 227 с.

8. Затейщиков, Д.А. Тромбозы и антитромботическая терапии при аритмиях / Д.А. Затейщиков, И.В. Зотова, E.H. Данковцева, Б.А. Сидоренко. -М., 2011.-264 с.

9. Зотова, И.В. Предикторы образования тромба в левом предсердии у больных с персистирующей формой мерцательной аритмии: автореферат дисс. . канд. мед. наук: 14.00.06 /И.В. Зотова. Москва, 2008.- 24 с.

10. Зотова, И.В. Система гемостаза у больных с мерцательной аритмией: маркеры тромбоза ушка левого предсердия / И.В. Зотова, М.Ю. Исаева, О.С. Ваниева с соавт. // Кардиология. 2008. - №2. - С. 36-40.

11. Икоркин, М.Р. Диагностические возможности чреспищеводной эхокардиографии у больных с фибрилляцией предсердий / М.Р. Икоркин,

12. О.И. Жаринов, Н.П. Левчук с соавт. // Украинский кардиологический журнал. -2008. №3.

13. Канорский, С.Г. Предупреждение тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий: проблема выбора орального антикоагулянта / С.Г. Канорский // Международный медицинский журнал. 2012. - №3. - С. 24-30.

14. Кропачева, Е.С. Практические аспекты терапии варфарином / Е.С. Кропачева, Е.П. Панченко // Медицина неотложных состояний. 2007. -№1(8). - С. 25-28.

15. Крюков, H.H. Изменения фактора Виллебранда при артериальной гипертонии / H.H. Крюков с соавт. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - №6 (5). - С. 162.

16. Люсов, В.А. Аритмии сердца / В.А. Люсов, Е.В. Колпаков. — М. «ГЭОТАР Медиа». - 2009. - 400 с.

17. Мареев, В.Ю. Национальные рекомендации по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов с соавт. // Сердечная недостаточность. 2010. - Том. 11. - №1(57). -С. 3-62.

18. Михеева, Ю.А. Полиморфизм гена цитохрома P4502C9(CYP2C9) и безопасность терапии варфарином / Ю.А. Михеева, Е.С. Кропачева, И.В. Игнатьев с соавт. // Кардиология. 2008. - №3. - С. 52-57.

19. Омаров, Т.И. Роль D-димера и фибринопептида А в диагностике нарушений гемостаза / Т.И. Омаров, Г.А. Султанов, B.C. Рагимов // Клиническая хирургия. 2012. - №1. - С. 39-41.

20. Павлова, Т.В. Распределение полиморфизмов генов нектороых компонентов системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца / Т.В. Павлова, В.П. Поляков, Д.В. Дупляков с соавт. // Кардиология. 2009. -№4.-С. 9-13.

21. Панченко, Е.П. Профилактика тромбоэмболий у больных мерцательной аритмией / Е.П. Панченко, Е.С. Кропачева. М., 2007. - 144 с.

22. Панченко, Е.П. Новый подход к повышению безопасности варфарина (результаты фармакогенетического исследования) / Е.П. Панченко, Ю.А. Михеева, Д.А. Сычев с соавт. // Кардиологический вестник. 2008. - №2. - С. 38-44.

23. Панченко, Е.П. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеромбоза / Е.П. Панченко, И.С. Явелов, H.A. Гранцианский // Национальные клинические рекомендации. Москва, 2011. С. 297-328.

24. Папаян, Л.П. Д димер в клинической практике / Л.П. Папаян, Е.С. Князева. - М., 2002. - 20 с.

25. Парфенов, В.А. Профилактика повторного ИИ / В.А. Парфенов // Русский медицинский журнал. 2008. -№12. - С. 1694-1700.

26. Поляков, В.П. Кардиологические аспекты нарушений системы гемостаза / Поляков, В.П., Павлова Т.В. Самара: СамГМУ, 2007. - 214с.

27. Преображенский, Д.В. Варфарин основа современной антикоагулянтной терапии в клинике внутренних болезней / Д.В. Преображенский, Т.А. Бытаралиев, И.Д. Вышинская // Русский медицинский журнал.-2009.-№18.-С. 1118-1122.

28. Руда, М.Я. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST ЭКГ / М.Я. Руда, С.П. Голицин, Н.А. Грацианский с соавт. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - Том 6(8). -Приложение 1.

29. Сердечная, Е.В. Фибрилляция предсердия: особенности клинического течения и выбор стратегии лечения: автореферат дисс. .докт. мед. наук: 14.00.05, 14.00.06 / Е.В. Сердечная. Архангельск, 2008.- 24 с.

30. Сидоренко, Б.А. Антитромботическая терапия при мерцательной аритмии / Б.А. Сидоренко. Москва, 2010. - 68 с.

31. Сулимов, В.А. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомепндации ВНОК и ВНОА / В.А. Сулимов, С.П. Голицын, Е.П. Панченко с соавт. Москва, 2011. - 84 с.

32. Сыркин, A.JI. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий / A.JI. Сыркин, В.А. Сулимов, И.Г. Фомина с соавт. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - Том 4(4). - Приложение 1.

33. Сычев, Д.А. Алгоритмы дозирования варфарина, основанные на результатах фармакогенетического тестирования: реальная возможность оптимизации фармакотерапии / Д.А. Сычев, И.М. Антонов, C.B. Загребин соавт. // РФК. 2007. - №2. - С. 59-66.

34. Сычев, Д.А. Какой из алгоритмов дозирования варфарина, основанных на результатах фармакогенетического тестирования, подходит российскимпациентам? / Д.А. Сычев, И.М. Антонов, Е.С. Кропачева с соавт. // Кардиология. 2010. - №4. - С. 35-37.

35. Шевелев, В.И. Сравнение трех способов антитромботической терапии у больных пожилого и старческого возраста с неклапанной фибрилляцией предсердий / В.И. Шевелев, С. Г. Канорский // Кардиология. 2012. - №7. -С. 56-60.

36. Adams, Т.Е. ThrombinDcofactor interactions: structural insights into regulatory mechanisms / Т.Е. Adams, J.A. Huntington // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. - Vol. 26. - P. 1738-1745.

37. Akdeniz, B. Left atrial appendage-flow velocity predicts cardioversion success in atrial fibrillation / B. Akdeniz, O. Badak, N. Baris et al. // Tohoku J Exp Med. -2006. Vol. 208(3). - P. 243-250.

38. Albers, G.W. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation / G.W. Albers, J.E. Dalen, A. Laupacis et al. // Chest. 2001. - Vol. 119(1 Suppl). - P. 194S-206S.

39. Alessi, M.C. PAI-1 and the metabolic syndrome: links, causes, and consequences / M.C. Alessi, I. Juan-Vague // Arterioscler Thromb Vase Biol. -2006. Vol. 26(10). - P. 2200-2207.

40. Alonso, A. Hemostatic markers are associated with the risk and prognosis of atrial fibrillation: the ARIC study / A. Alonso, W. Tang, S.K. Aqarwal et al. // Int. J. Cardiol.-2012.-Vol. 155(2). P. 217-222.

41. Ammash, N. Left atrial blood stasis and Von Willebrand factor-ADAMTS13 homeostasis in atrial fibrillation / N. Ammash, E.A. Konik, R.D. McBane et al. // Atherosclerosis, thrombosis and vascular biology. 2011. - Vol. 31(11). - P. 2760-2766.

42. Arnold, M.L. Single nucleotide polymorphisms in the VKORC1 gene and the risk of stroke in the Southern German population / M.L. Arnold, C. Lichy, I. Werner et al. // Thrombosis and haemostasis. 2008. - Vol. 100 (4). - P. 614-617.

43. Ayirala, S. Echocardiographic predictors of left atrial appendage thrombusformation / S. Ayirala, S. Kumar, D.M. O'Sullivan et al. // Journal of the American society of echocardiography. 2011. - Vol. 24(5). - P. 499-505.

44. Baizar, L. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: not just an inhibitor of fibrinolysis / L. Baizar, N. Jain, P. Wang et al. // Crit Care Med. 2004. - Vol. 32(5 Suppl). - P. 320-324.

45. Bansal, M. Echocardiography for left atrial appendage structure and function / M. Bansal, Kasliwal R.R. // Indian heart journal. 2012. - September 10. -Published online.

46. Bernhardt, P. Atrial thrombi-a prospective follow-up study over 3 years with transesophageal echocardiography and cranial magnetic resonance imaging / P. Bernhardt, H. Schmidt, C. Hammerstingl et al. // Echocardiography. 2006. - Vol. 23(5).-P. 388-94.

47. Binder, B.R. Plasminogen activator inhibitor 1: physiological and pathophysiological roles / B.R. Binder, G. Christ, F. Gruber et al. // News Physiol Sei.-2002.-Vol. 17.-P. 56-61.

48. Borgiani, P. Allelic variants in the CYP2C9 and VKORC1 loci and interindividual variability in the anticoagulant dose effect of warfarin in Italians / P. Borgiani, C. Ciccacci, V. Forte et al. // Pharmacogenomics. 2007. - Vol. 8(11). -P. 1545-1550.

49. Boyd, A.C. Left ventricular mass predicts left atrial appendage thrombus in persistent atrial fibrillation / A.C. Boyd , T. McKay, S. Nasibi et al. // Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2012. - July 24 Epub ahead of print.

50. Camm, A.J. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation / A.J. Camm, G.Y.H. Lip, De Catherina R. et al. // doi: 10.1093/eurheartj/ehs253

51. Colucci, M, Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor: at the nexus of fibrinolysis and inflammation / M. Colucci, N. Semerato // Thromb Res. 2012. -Vol. 129(3).-P. 314-319.

52. Connolly, S.J. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation /

53. S J. Connolly, M.D. Ezekowitz, S. Yusuf S. et al //N. Engl J Med. 2009. - Vol. 361(12).-P. 1139-1151.

54. Declerck, P.J. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor / P.J. Declerck // Hamostaseologie.-2011.-Vol. 31(3). P. 165-166.

55. Di Lecce, V.N. Fibrinogen as predictor of ischemic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation / V.N. Di Lecce, L. Loffredo, F.L. Fimognari et al. // J. Thromb. Haemost. 2003. - №1(11). - P. 2453-2455.

56. Ederhy, S. Should all patients with non-valvular atrial fibrillation be anticoagulated? / S. Ederhy, G. Dufaitre, L. Boyer-Chatenet et al. // International journal of cardiology. 2010. - Vol. 143(1). - P. 8-15.

57. Eliquis (Apixaban) Product Information, Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Uxbridge, UK, 2011.

58. Enta, K. Predictive value of coagulative molecular markers for thromboembolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation: prospective five-year follow-up study / K. Enta, K. Iwade, M. Aosaki et al. // J Cardiol. 2004. -Vol. 44(6). - P. 223-232.

59. Erdei, T. Left atrial and left atrial appendage function in paroxysmal atrialfibrillation / T. Erdei, M. Denes , A. Kardos et al. // Acta Physiol Hung. — 2011. — Vol. 98(2).-P. 137-146.

60. Fang, M.C. Comparison of risk stratification schemes to predict thromboembolism in people with nonvalvular atrial fibrillation / M.C. Fang, A.S. Go, Y. Chang et al. // J Am Coll Cardiol. 2008. - Vol. 51(8). - P. 810-815.

61. Gage, B.F. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation / B.F. Gage, A.D. Waterman, W. Shannon et al. // JAMA. 2001. - Vol. 285(22). - P. 2864-70.

62. Gage, B.F. Clinical classification schemes for predicting hemorrhage: results from the National Registry of Atrial Fibrillation (NRAF) / B.F. Gage, Y. Yan, P.E. Milligan et al. //Am Heart J. 2006. - Vol. 151(3).-P. 713-9.

63. Giralt-Steinhauer, E. Comparison between CHADS (2) and CHA (2) DS (2) -VASc score in a stroke cohort with atrial fibrillation / E. Giralt-Steinhauer, E. Cuadrado-Godia, A. Ois et al. // Eur J Neurol. 2012. - July 27. Epub ahead of print.

64. Goldstein, L.B. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guidelinefor healthcare professionals from the American Heart Association / L.B. Goldstein, C.D. Bushneil, RJ. Adams et al. // Stroke. 2011. - Vol. 42. - P. 517-584.

65. Granger C.B., Apixaban vs warfarin in patients with atrial fibrillation / C.B. Granger, J.H. Alexander, J.J. McMurray et al. // New England journal of medicine. 2011. - Vol. 365. - 981-992.

66. Harmsze, A.M. CYP2C19*2 andCYP2C9*3 alleles are associated with stent thrombosis: a case-control study / A.M. Harmsze, J.W. van. Werkum, J.M., Ten Berg et al. // European heart journal. 2010. - Vol. 31(24). - P. 3046-3053.

67. Hart, R.G. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis / R.G. Hart, O. Benavente, R. McBride et al. // Ann Intern Med.- 1999.-Vol. 131(7). -P. 492-501.

68. Hart, R.G. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation / R.G. Hart, L.A. Pearce, M.I. Aguilar // Ann Intern Med. 2007. - Vol. 146(12). - P. 857-67.

69. Hindorff, L.A. Common VKORC1 variants are not associated with arterial or venous thrombosis / L.A. Hindorff, S.R. Heckbert, N. Smith et al. // J Thromb Haemost. 2007. - Vol. 5(10). - P. 2025-7.

70. Hirano, K. Study of hemostatic biomarkers in acute ischemic stroke by clinical subtype / K. Hirano, S. Takashima, N. Dougu et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. -2012. Vol. 21(5). - P. 404-410.

71. Hogg, K. The Diagnosis of Venous Thromboembolism / K. Hogg, P.S. Wells, E.gandara // Seminars in thrombosis and hemostasis. 2012. - October Epub ahead of print.

72. Hur, J. Thrombus in the Left Atrial Appendage in Stroke Patients: Detection with Cardiac CT Angiography—A Preliminary Report / J. Hur, J.K. Young, Nam J. E. et al. // Radiology. 2008. - Vol. 249. - P. 81-87.

73. Hynicka, L.M. Genetic testing for warfarin therapy initiation / L.M. Hynicka, W.D. Jr. Cahoon, B.L. Bukaveckas // Ann Pharmacother. 2008. - Vol. 42(9). - P. 1298-303.

74. Ieko, M. Plasma soluble fibrin monomer complexes as a marker of coronary thrombotic events in patients with acute myocardial infarction / M. Ieko, S. Naito, M. Yoshida et al. // Tokohu J. Exp. Med. 2009. - Vol. 219. - P. 25-31.

75. Ilhan, D. Evaluation of platelet activation, coagulation, and fibrinolytic activation in patients with symptomatic lacunar stroke / D. Ilhan, D. Ozbabalik, E. Gulcan et al. //Neurologist. 2010. - №16(3). - P. 188-191.

76. Kamal, H.M. Plasma thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor levels and Thr325Ile polymorphism as a risk marker of myocardial infarction in Egyptian patients / H.M. Kamal, A.S. Ahmed, M.S. Fawzy et al. // Acta Cardiol. 2011. -Vol. 66(4). - P.483-488.

77. Kaur-Knudsen, D. Common polymorphisms in CYP2C9, subclinical atherosclerosis and risk of ischemic vascular disease in 52,000 individuals / D. Kaur-Knudsen, S.E. Bojesen, B.G. Nordestgaard // Pharmacogenomics J. 2009. -Vol. 9(5).-P. 327-32.

78. Kesieme, E. Deep vein thrombosis: a clinical review / E. Kesieme, C. Kesieme, Jebbin N. et al. // Journal of blood medicine. 2011. - №2. - P. 59-69.

79. Khalifa, N.M. Changes in ADMA and TAFI levels after stenting in coronary artery disease patients / N.M. Khalifa, M.Z. Gad, A.A. Hataba et al. // Mol Med Report. 2012. - July 11 Epub ahead of print.

80. Kim, S.K. Association between cytochrome P450 promoter polymorphisms and ischemic stroke / S.K. Kim, S.V. Yim, B.C. Lee // Experimental and therapeutic medicine. 2012. - Vol. 3(2). - P. 261 - 268.

81. Klein, T.E. Estimation on the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data / T.E. Klein, R.B. Altman, Eriksson N. et al. // New England journal of medicine. 2009. - Vol. 360(8). - P. 753-764.

82. Koch, W. 4G/5G polymorphism and haplotypes of SERPINE1 in atherosclerotic diseases of coronary arteries / W. Koch, M. Schrempf, A. Erl et al. // Thromb Haemost. 2010. - Vol. 103(6). - P. 1170-1180.

83. Krarup, L.H. D-dimer levels and stroke progression in patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation / L.H. Krarup, E.C. Sandset, P.M. Sandset et al. // Acta Neurol Scand. 2011. - Vol. 124(1). - P. 40-44.

84. Leebek, F.W. High functional levels of thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor are associated with an increased risk of first ischemic stroke / F.W. Leebeek, M.P. Goor, A.H. Guimaraes et al. // J Thromb Haemost. 2005. - Vol. 3(10).-P. 2211-2218.

85. Lingh, J.D. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements— a systematic review and meta-analysis / J.D. Lingh, L. Holm, M.L. Andersson et al. // Eur J Clin Pharmacol. 2009. - Vol. 65(4). - P. 365-75.

86. Li-Saw-Hee, F.L. Effects of fixed low-dose warfarin, aspirin-warfarin combination therapy, and dose-adjusted warfarin on thrombogenesis in chronic atrial fibrillation / F.L. Li-Saw-Hee, A.D. Blann, G.Y. Lip // Stroke. 2000. - Vol. 31(4).-P. 828-833.

87. Li-Saw-Hee, F.L. Effects of fixed low-dose warfarin, aspirin-warfarin combination therapy, and dose-adjusted warfarin on thrombogenesis in chronic atrial fibrillation / F.L. Li-Saw-Hee, A.D. Blann, G.Y. Lip // Stroke. 2000. - Vol. 31(4).-P. 828-33.

88. Lloyd-Jones, D. Heart disease and stroke statistics 2010 update: a report from the American Heart Association / D. Lloyd-Jones, R.J. Adams, T.M. Brown // Curculation.-2010.-Vol. 121(7).-P. 948-954.

89. Lund, K. Polymorphisms in VKORC1 have more impact than CYP2C9 polymorphisms on early warfarin International Normalized Ratio control and bleeding rates / K. Lund, D. Gaffney, R. Spooner // Br. J. Haematol. 2012. - Vol. 158(2).-P. 256-261.

90. Lundblad, D. Low level of tissue plasminogen activator activity in non-diabetic patients with a first myocardial infarction / D. Lundblad, B. Dinesen, A. Rautio et al. // J Intern Med. 2005. - Vol. 258(1). - P. 13-20.

91. Mahe, L. et al. A multicentric prospective study in usual care: D-dimer and cardiovascular events in patients withatrial fibrillation / I. Mahe, J.F. Bergmann JF, O. Chassany et al. // Thrombosis research. 2012. - Vol. 129. - P. 693 - 699.

92. Malyszko, J. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and other hemostatic parameters in patients with essential arterial hypertension. / J. Malyszko, J. Tymcio // Pol Arch Med Wewn. 2008. - Vol. 118. - P. 36-41.

93. Mannucci, P.M. Tissue plasminogen activator antigen is strongly associated with myocardial infarction in young women / P.M. Manucci, L. Bernardinelli, L. Foco et al. // J Thromb Haemost. 2005. - Vol. 3(2). - P. 280-286.

94. Marcu, C.B. Giant left atrial thrombus successfully treated with anticoagulation / C.B. Marcu, C. Kramer, T.J. Donohue // Heart Lung Circ. 2007. -Vol. 16(1).-P. 55-6.

95. Meitzer, M.E. Venous thrombosis risk associated with plasma hypofibrinolysis is explained by elevated plasma levels of TAFI and PAI-1 / M.E. Meitzer, T. Lisman, P.G. de Groot et al. // Blood. 2010. - №8;116(1). - P.113-121.

96. Miljic, P. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI): a molecular link between coagulation and fibrinolysis / P. Miljic // Srp. Arh. Celok. Lek. -2010. Vol. 138. Suppl 1. - P. 74-78.

97. Montaner, J. Etiologic diagnosis of ischemic stroke subtypes with plasma biomarkers / J. Montaner, M. Perea-Gainza , P. Delgado et al. // Stroke. 2008. -Vol. 39(8). - P. 2280-2287.

98. Montaner, J. Thrombin-activable fibrinolysis inhibitor levels in the acute phase of ischemic stroke / J. Montaner, M. Ribo, J. Monasterio et al. // Stroke. -2003. Vol. 34(4). - P. 1038-1040.

99. Mushiroda, T. Association of VKORC1 and CYP2C9 polymorphisms with warfarin dose requirements in Japanese patients / T. Mushiroda, Y. Ohnishi, S. Saito et al. // Journal of human genetics. 2006. - Vol. 51(3). - P. 249-253.

100. Myles, T. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, a potential regulator of vascular inflammation / T. Myles, T. Nishimura, T.H. Yun et al. // J Biol Chem. -2003. Vol. 278(51).-P. 51059-51067.

101. Nunez, G.A. Prevention of cardioembolic stroke / G.A. Nunez // Neurología. -2012. Vol. 27. - P. 15-26.

102. O'Donnell, MJ. Are there patients with acute ischemic stroke and atrial fibrillation that benefit from low molecular weight heparin? / M.J. O'Donnell, E. Berge, P.M. Sandset // Stroke. 2006. - Vol. 37(2). - P. 452-455.

103. Pabinger, I. Biomarkers and venous thromboembolism /1. Pabinger, C. Ay // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009. - Vol. 29. - P. 332-336.

104. Park, J.W. Percutaneus left atrial appendage occlusion (PLAATO) for stroke prevention in atrial fibrillation: 2 years outcomes / J.W. Park, B. Leithauser, U. Gerk et al. // The journal of invasive cardiology. 2009. - Vol. 21. - P. 446-450.

105. Patel M.R., Rivaroxaban vs.warfarin in nonvalvular atrial fibrillation / M.R. Patel, Mahaffey, J. Garg et al. I I New England journal of medicine. 2011. - Vol. 365.-P. 883-891.

106. Pikula, A. Multiple biomarkers and risk of clinical and subclinical vascular brain injury: the Framingham Offspring Study / A. Pikula, A.S. Beiser, C. DeCarli et al. // Circulation. 2012. - Vol. 125(17). - P. 2100-2107.

107. Pisters, R. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to asses one year risk of major bleeding in atrial fibrillation patients: The Euro Heart Survey / R. Pisters, D.A. Lane, R. Nieuwlaat R. et al. // Chest. 2010. - Vol. 138(5). - P. 1093-1100.

108. Pradaxa (Dabigatran Etexilate Mesylate) Product Information, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield, DC, USA, 2011.

109. Pu, Z.X. Giant left atrial thrombus associated with ablation for atrial tachycardia / Z.X. Pu // Pacing and clinical electrophysiology. 2009. -Vol. 32(6).-P. 820-821.

110. Pullicino, P.M. Stroke in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction / P. M. Pullicino, J.L. Halperin, J.L. Thompson // Neurology. 2000. - Vol. 54(2). - P. 288-294.

111. Rader, V.J. Clinical predictors of left atrial thrombus and spontaneous echocardiography contrast in patients with atrial fibrillation / V.J. Rader, T.M. Khumri, M. Idupulapati et al. // J Am Soc Echocardiogr. 2007. - Vol. 20(10). - P. 1181-1185.

112. Rash, A. A randomised controlled trial of warfarin versus aspirin for stroke prevention in octogenarians with atrial fibrillation / A. Rash, T. Downes, R. Portner et al. // Age Ageing. 2007. - Vol. 36(2). - P. 151-156.

113. Rieder, M.J. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose / M.J. Rieder, A.P. Reiner, B.F. Gage et al. // New England journal of medicine. 2005. - Vol. 352. - P. 2285-2293.

114. Roldän, V. Hyofibrinolysis in atrial fibrillation / V. Roldän, F. Marin, P. Marco et al. // Am Heart J. 1998. - Vol. 136(6). - P. 956-960.

115. San, R.T. Stroke prevention in atrial fibrillation: understanding the new oral anticoagulants dabigatran,rivaroxaban, and apixaban / R.T. San, M.Y. Chan, T. Wee Siong et al. // Thrombosis. 2012. - Epub 2012, Sep. 10.

116. San, T.R. et al. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation: Understanding the New Oral Anticoagulants Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban / T.R. San, Chan M.Y., Siong T.W. et al. // Thrombosis. 2012. - Epub Sep. 10.

117. Santamaría, A. Risk of ischemic stroke associated with functional thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor plasma levels / A. Santamaría, A. Oliver, M. Borell et al II Stroke. 2003. - Vol. 34(10). - P. 2387-2391.

118. Santamarina, E. Biomarker level improves the diagnosis of embolic source in ischemic stroke of unknown origin / E. Santamarina, A. Penalba, T. Garcia-Berrocoso et al. // Journal of neurology. 2012. - May 17. Epub ahead of print.

119. Sato, M. Increased von Willebrand factor in acute stroke patients with atrial fibrillation / M. Sato , A. Suzuki , K. Nagata et al. // Journal of stroke and cerebrovascular diseases. 2006. - Vol. 15(1). - P. 1-7.

120. Schroeder, V. TAFI activity in coronary artery disease: A contribution to the current discussion on TAFI assays / V. Schroeder, M. Wilmer, B. Buehler, H.P. Kohler. // Thromb Haemost. 2006. - Vol. 96. - P. 236-237.

121. Shyu H.Y., Genotype polymorphisms of GGCX, NQOl, and VKORC1 genes associated with risk susceptibility in patients with large-artery atherosclerotic stroke / H.Y. Shyu, C.S. Fong, Y.P. Fu et al. // Clin Chim Acta. -2010. Vol. 411(11-12). P. 840-845.

122. Smadja, D.M. No clear link between VKORC1 genetic polymorphism and the risk of venous thrombosis or peripheral arterial disease / D.M. Smadja, M.A. Loriot, L.A. Hindorff et al. // Thromb Haemost. 2008. - Vol. 99(5). - P. 970-2.

123. Smith, S.A. The cell-based model of coagulation / SA. Smith // J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2009. - Vol. 19(1). - P. 3-10.

124. Tang, L. Genetic Background Analysis of Protein C Deficiency Demonstrates a Recurrent Mutation Associated with Venous Thrombosis in Chinese Population / L. Tang, T. Guo, R. Yang et al. // PLoS One. 2012. -Vol.7(4). - e35773.

125. Taube, J. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagulation in patients on long-term treatment / J. Taube, D. Halsall , T. Baglin // Blood. 2000. - Vol. 96(5). - P. 1816-1819.

126. Thogersen, AM. Interactions between fibrinolysis, lipoproteins and leptin related to a first myocardial infarction / A.M. Thogersen, S. Sôderberg, J.H. Jansson et al. // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004. - Vol. 11(1). - P. 33-40.

127. Tsantes, A. Plasminogen activator inhibitor-1 4G/5G polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis / A. Tsantes, G.K. Nikolopoulos, P.G. Bagos et al. // Blood Coagul Fibrinolysis. 2007. - Vol. 18(5). - P. 497-504.

128. Vene, N. High D-dimer levels predict cardiovascular events in patients with chronic atrial fibrillation during oral anticoagulant therapy / N. Vene, A. Mavri, K. Kosmelj et al. // Thromb Haemost. 2003. - Vol. 90(6). - P. 1163-1172.

129. Viser, L.E. The risk of bleeding complications in patients with cytochrome P450 CYP2C9*2 or CYP2C9*3 alleles on acenocoumarol or phenprocoumon / L.E. Visser, R.H. van Schaik, M. van Vliet et al. // Thromb Haemost. 2004. -Vol. 92(1).-P. 61-66.

130. Voora, D. Prospective dosing of warfarin based on cytochrome P-450 2C9 genotype / D. Voora, C. Eby, M.W. Linder et al. // Thromb Haemost. 2005. -Vol. 93(4). - P. 700-705.

131. Wadelius, M. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting / M. Wadelius, L.Y. Chen, J.D. Lindh et al. /Blood. 2009. -Vol. 113(4).-P. 784-792.

132. Wang, Y. VKORC1 haplotypes are associated with arterial vascular diseases (stroke, coronary heart disease, and aortic dissection) / Y. Wang, W. Zhang, Y. Zhang et al.//Circulation.-2006.-Vol. 113(12).-P. 1615-21.

133. Watson, T. Stroke risk stratification in atrial fibrillation: something to EXAMINE more closely / T. Watson, P. Kakar, GY. Lip // Int J Clin Pract. 2007. -Vol. 61(1).-P. 6-9.

134. Willoughby, S.R. Atrial platelet reactivity in patients with atrial fibrillation / SR. Willoughby, RL. Roberts-Thomson, HS. Lim et al. // Heart Rhythm. -2010. -Vol. 7(9).-P. 1178-1183.

135. Wolberg, A.S. Procoagulant activity in hemostasis and thrombosis: Virchow's triad revisited / A.S. Wolberg, M.M. Aleman, K. Leiderman et al. // Anesth Analg. 2012. - Vol. 114(2). - P. 275-285.184. www.warfarindosing.org

136. Xarelto (Rivaroxaban). Product Information, Bayer Pharma AG, Berlin, Germany, 2011.

137. Yang, L. Impact of VKORC1 gene polymorphism on interindividual and interethnic warfarin dosage requirement a systematic review and meta analysis / L. Yang, W. Ge, F. Yu et al. // Thromb Res. - 2010. - Vol. 125(4). - P. el59-166.

138. Z^bczyk, M. Thromboembolic events are associated with prolonged clot lysis time in patients with permanent atrial fibrillation / M. Z^bczyk, J. Majewski, J. Lelakowski // Pol Arch Med Wewn. 2011. - Vol. 121(11). - P. 400-407.