Возможности повышения эффективности и безопасности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий в рамках работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Соколова Анастасия Андреевна

• Соколова Анастасия Андреевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Соколова Анастасия Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ 4

Актуальность исследования 4

Цель исследования 6

Задачи исследования 6

Научная новизна 7

Практическая значимость 7

Положения, выносимые на защиты 8

Применение в клинической практике 8

Публикации 8

Объем и структура диссертации 10

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 11

1.1 Эпидемиология фибрилляции предсердий. 11

1.2 Классификация фибрилляции предсердий. 12

1.3 Стратификация риска развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий. 14

1.4 Возможности профилактики тромбоэмболических осложнений в современной практике: выбор оптимальной антикоагулянтной терапии. 18

1.5 Профилактика тромбоэмболических осложнений у особых групп пациентов (пожилые пациенты, пациенты со сниженной СКФ, пациенты с высоким риском геморрагических событий). 25

1.6 Организация проведения контроля за пациентами с фибрилляцией предсердий получающих различную антикоагулянтную терапию. 33

1.7 Регистры в российской кардиологической практике. 38

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 41

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ 56

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ 90

ВЫВОДЫ 98

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 99

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ 100

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ литературы 102

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Возможности повышения эффективности и безопасности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий в рамках работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии»

Актуальность темы

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто встречающееся в клинической практике нарушение ритма сердца, влияющее на внутрисердечную гемодинамику, часто ассоциируемое с повышением смертности в связи с риском развития инсульта и системных тромбоэмболий, а также сердечной недостаточностью и ухудшением качества жизни пациентов [30].

В последние годы в арсенале кардиологов помимо антагонистов витамина К (АВК) появились прямые пероральные антикоагулянты (ППОАК) - дабигатран, ривароксабан и апиксабан, для профилактики тромбоэмболических осложнении (ТЭО) у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии (ФПНЭ), не требующие рутинного контроля состояния гемостаза. Несмотря на имеющиеся данные многоцентровых клинических исследований, ни в одном из руководств не проводилась сравнительная оценка их применения с прямым сопоставлением их эффективности и безопасности.

Среди назначаемых препаратов для профилактики тромбоэмболических осложнений - в РФ отмечается крайне низкий процент назначения антикоагулянтной терапии (АКТ). По данным регионального омского регистра, включавшего 474 пациента с фибрилляцией предсердий, антикоагулянтную терапию получали всего 20 (4,3%) из 469 пациентов, нуждающихся в профилактике инсульта и системных тромбоэмболий в соответствии со шкалой CHA2DS2-VASc. Все 20 человек использовали антагонист витамина К (АВК). 12 пациентов контролировали МНО 1 раз в месяц и чаще, остальные 8 не контролировали МНО. В целевом диапазоне при включении в регистр МНО находилось у 6 пациентов (30%), менее 2 - у 10, более 3 - у 4 пациентов. Среди больных, которым ни разу не были назначены

антикоагулянты, 445 имели 2 и более баллов по шкале CHA2DS2-VASc, то есть антикоагулянтная терапия была абсолютно показана. При этом у 42 пациентов уже были в анамнезе тромбоэмболические осложнения (ТЭО) [5].

Также в РФ по сравнению с Европейской и Северно-Американской популяцией пациентов, получающих антикоагулянты, отмечается плохая приверженность к терапии [68]. Так, попытка оценить приверженность к антикоагулянтной терапии и влияющие на нее факторы была предпринята в рамках регистра ПРОФИЛЬ на базе отдела профилактической фармакотерапии Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины. Из 1235 пациентов включенных в регистр пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями у 161 (13%) была диагностирована ФП, при этом только у 14 риск развития ТЭО по шкале CHA2DS2-VASc был низким. Непосредственно оценка терапии на первичном приеме была проведена у 111 пациентов, за которыми было продолжено наблюдение в исследовании. По результатам исследования из 70 пациентов, желавших принимать ППОАК на исходном визите, к повторному визиту 29 (41,4%) отказались от дальнейшего приема антикоагулянтов. Ведущими причинами отказа стали удовлетворительный прием варфарина (32,6%), высокая цена данных препаратов (23,9%), перечисление побочных реакций в инструкции (15,2%), отмена врачом поликлиники/стационара (8,7%). Среди причин, отрицательно сказавшихся на приеме ППОАК, явились наличие льготного обеспечения лекарственными препаратами и прием варфарина на момент референсного визита. Пациенты, принимающие ППОАК, были более осведомлены о возможных исходах своего заболевания, о возможных побочных явлениях на фоне приема ОАК и чаще знакомились с инструкцией по применению препарата [8].

Несмотря на сложившиеся трудности с ведением пациентов, находящихся на АКТ, в настоящее время в системе российского

здравоохранения отсутствуют структурные единицы для осуществления должного контроля за данной когортой пациентов.

Цель исследования

Оценить практическую значимость кабинета контроля антикоагулянтной терапии для длительного наблюдения за пациентами с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии.

Задачи исследования

1. Сопоставить частоту назначения пероральных антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии при стационарном лечении по данным ретроспективного исследования (2011-2012 гг.) и по результатам работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии (проспективная часть исследования 20122015 гг.) в одном и том же лечебном учреждении.

2. Уточнить возможность длительного нахождения в целевом диапазоне МНО пациентов, получающих терапию варфарином и наблюдающихся в кабинете контроля антикоагулянтной терапии.

3. Оценить эффективность трехлетней профилактики тромбоэмболических осложнений пероральными антикоагулянтами у пациентов, находящихся под наблюдением в кабинете контроля антикоагулянтной терапии.

4. Сравнить частоту возникновения геморрагических осложнений на фоне терапии прямыми пероральными антикоагулянтами в сопоставлении с терапией варфарином, среди пациентов, длительно (3 года) наблюдающихся в кабинете контроля антикоагулянтной терапии и определить группу безопасных препаратов.

5. Изучить безопасность антикоагулянтной терапии у пациентов, имеющих умеренный риск развития тромбоэмболических осложнений (1 балл по шкале CHA2DS2-VASc).

6. Оценить приверженность пациентов к выбранной антикоагулянтной терапии в условиях длительного наблюдения в кабинете контроля антикоагулянтной терапии.

Научная новизна

С целью повышения эффективности и безопасности терапии пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии впервые в РФ проведена попытка длительного (более 30 месяцев) наблюдения за пациентами в условиях работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии. Впервые в РФ проведено прямое сравнение частоты развития геморрагических осложнений в группе прямых пероральных антикоагулянтов и выявлены группы риска развития кровотечений.

Практическая значимость

• Результаты проведенного исследования дополняют представление о частоте назначения антикоагулянтов у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии для профилактики тромбоэмболических осложнений в стационаре.

• Проведенное исследование показало важность организации кабинетов контроля антикоагулянтной терапии для повышения эффективности, безопасности и приверженности пациентов к принимаемой антикоагулянтной терапии.

• В рамках работы разработан и внедрен алгоритм индивидуального выбора прямых пероральных антикоагулянтов с учетом клинических характеристик пациентов для проведения безопасной и эффективной профилактики тромбоэмболических осложнений.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Пациентам с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии и умеренным или высоким риском развития тромбоэмболических осложнений (1 или более баллов по шкале CHA2DS2-VASc) в период с 2011 по 2012 проводилось назначение антикоагулянтной терапии в неполном объеме.

2. Терапия пероральными антикоагулянтами у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии, наблюдающихся в кабинете контроля антикоагулянтной терапии в течение 3 лет, эффективна в 99,1% случаев.

3. Приверженность к лечению у пациентов, наблюдающихся в кабинете контроля антикоагулянтной терапии составила 96,4% случаев.

4. Нахождение в целевом диапазоне МНО более 60% времени в течение 3 лет возможно достигнуть у 30% пациентов, осуществляющих систематический контроль МНО в условиях работы кабинета контроля антикоагулянтной терапии.

5. Полученный в ходе исследования алгоритм назначения прямых пероральных антикоагулянтов позволяет персонализировано подходить к назначению препаратов данной группы.

Внедрение в клиническую практику

Результаты внедрены и применяются в УКБ №1 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова для осуществления антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии с высоким риском развития тромбоэмболических осложнений и проведения безопасной профилактики тромбоэмболических осложнений у них.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ. Из них 11 статей представлены в изданиях, включенных в утвержденный ВАК «Перечень периодических изданий». Материалы диссертации доложены на XI

Международном конгрессе «Кардиостим» (Санкт-Петербург, 2014), Европейском конгрессе кардиологов (Барселона 2014), Российских кардиологических конгрессах (Казань, 2014; Москва 2015), Российском конгрессе терапевтов (Москва, 2015), VII Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием)», IV Международном форуме кардиологов и терапевтов (Москва, 2015), 4-й Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2015).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из списка сокращений, введения, четырех глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения) выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы. Диссертация содержит 22 таблиц и 35 рисунков. Библиографический указатель включает 86 источников, из них 15 - в отечественных изданиях, 71 - в зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология фибрилляции предсердий

Фибрилляция предсердий (ФП) — наиболее часто встречающееся в клинической практике нарушение ритма сердца, влияющее на внутрисердечную гемодинамику, часто ассоциируемое с повышением смертности в связи с риском развития инсульта и системных тромбоэмболий, а также сердечной недостаточностью и ухудшением качества жизни пациентов [9, 28, 30]. Ее распространенность составляет 4,5 млн. человек в странах Евросоюза и более 3 млн. человек в США [52, 70]. Среди взрослого населения заболеваемость ФП в среднем составляет 0,5-2,0% [2, 6, 11]. А у пожилых и старых людей этот процент может достигать 10-15% [10, 40]. Go A.S. с соавторами показали, что увеличение частоты ФП с возрастом достигает 3,8% среди людей старше 60 лет и 9% после 80 лет [44]. Учитывая тенденции к увеличению продолжительности жизни населения в развитых странах, можно отметить возрастающую распространенность ФП и, как следствие, увеличение тромбоэмболических осложнений (ТЭО), что требует особого контроля и внимания, проведения мероприятий по возможному предотвращению нежелательных явлений [29]. В европейской популяции риск развития фибрилляции предсердий в течение жизни у лиц старше 40 лет составляет 26% среди мужчин и 23% среди женщин. При этом с первичным диагнозом ФП госпитализируется более 450 тыс. пациентов в год, а смертность от осложнений данной аритмии составляет около 100 тыс. случаев в год. ФП увеличивает риск инсульта, причем пропорционально возрасту пациентов: с 1,5% у пациентов в возрасте 50-59 лет до 23,5% у пациентов в возрасте 80-89 лет. Также в 3 раза увеличивается риск развития сердечной недостаточности и в 2 раза — общая смертность. ФП развивается в 1,5 раза чаще у мужчин, чем у женщин [32].

1.2. Классификация фибрилляции предсердий

В рекомендациях Европейского кардиологического общества (European society of cardiology, ESC 2012), а также рекомендациях 2011 г. Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) различают 5 типов ФП (табл. 1) [14, 40].

Таблица 1. Классификация фибрилляции предсердий (European society of

cardiology, ESC 2012)

Формы ФП Характеристика

Впервые выявленная Впервые выявленный эпизод ФП

Пароксизмальная Пароксизм длится не более 7 дней (обычно менее 48 часов). При длительности пароксизма более 48 ч спонтанное восстановление синусового ритма маловероятно, рекомендуется назначать антикоагулянты

Персистирующая Пароксизм длится более 7 дней. Восстановление синусового ритма чаще всего происходит путем кардиоверсии (медикаментозной или электрической)

Длительно персистирующая Длительность пароксизма более года, однако синусовый ритм удается восстановить медикаментозной или электрической кардиоверсией. Для удержания синусового ритма назначаются антиаритмические препараты на постоянной основе

13

Постоянная Длительно сохраняющаяся ФП

(например, более 1 года), при которой

кардиоверсия была неэффективна или не

проводилась

По данным суточного мониторирования ЭКГ пароксизмом фибрилляции предсердий принято считать продолжительность нарушения ритма не менее 30 секунд.

Кроме того, Европейским обществом сердечного ритма (EHRA) в 2010 году предложена клиническая классификация ФП в зависимости от выраженности симптомов заболевания (табл. 2) [40, 58].

Таблица 2. Клиническая классификация фибрилляции предсердий (European

Heart Rhythm Association EHRA)

Класс EHRA Проявления

I Нет симптомов

II Легкие симптомы, обычная жизнедеятельность не нарушена

III Выраженные симптомы, изменена повседневная активность

IV Инвалидизирующие симптомы, нормальная повседневная активность невозможна

В зависимости от ЧСС различают тахисистолические (частота сердечных сокращений (ЧСС) > 90 в минуту), нормосистолические (ЧСС 6090 в минуту) и брадисистолические (ЧСС < 60 в минуту) формы ФП [1, 83].

ФП может сопровождаться симптомами, а может протекать бессимптомно даже у одного и того же человека. [55].

В исследовании Page R.L. показано, что не все эпизоды ФП сопровождаются симптоматикой. При проведении длительного мониторирования ЭКГ пациентам с ФП было установлено, что большая часть пароксизмов ФП протекает бессимптомно [72].

Вне зависимости от формы ФП (пароксизмальная, персистирующая, постоянная), характера течения (наличия симптомов) при наличии 1 и более факторов риска, включенных в шкалу CHA2D2S-VASc, пациентам с ФП обязательно необходима неопределенно долгая терапия либо антагонистами витамина К (АВК), либо прямыми пероральными антикоагулянтами (ППОАК). Только в случае категорического нежелания пациентов принимать вышеуказанные препараты можно рассмотреть вопрос о назначении комбинации аспирин+клопидогрел, либо, что гораздо менее эффективно, о монотерапии аспирином [29, 13].

Важно отметить, что ФП неклапанной этиологии - это фибрилляция предсердий у пациентов без ревматического поражения митрального клапана, протезирования или реконструкции митрального клапана.

1.3. Стратификация риска развития тромбоэмболических осложнений и геморрагических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий

Стратификация риска у данной группы больных включает в себя оценку как риска развития ТЭО у пациентов с ФП, так и риска развития нежелательных явлений антикоагулянтной терапии в виде кровотечений. Основное влияние на риск развития ТЭО оказывают такие клинические факторы, как возраст, наличие сопутствующей патологии сердечнососудистой системы, сахарного диабета, которые для удобства врачей представлены в различных оценочных шкалах: от низкого (0-2 баллов) до

высокого (максимально 6 баллов) по шкале CHADS2, от 0 до 9 баллов (максимально) по шкале СHA2DS2-VASc.

Каждый дополнительный балл шкалы CHADS2 сопровождается ежегодным увеличением частоты инсульта примерно на 2,0% (от 1,9% при 0 баллов до 18,2% при 6 баллах) (табл. 3) [43].

Таблица 3. Шкала CHADS2 и риск инсульта

Баллы по шкале Количество Добавленная частота

CHADS2 пациентов инсультов, % за год

0 120 1,9 (1,2—3,0)

1 463 2,8 (2,0—3,8)

2 523 4,0 (3,1—5,1)

3 337 5,9 (4,6—7,3)

4 220 8,5 (6,3—11,1)

5 65 12,5 (8,2—17,5)

6 5 18,2 (10,5—27,4)

Изменения, связанные с детализацией оценки риска ТЭО у пациентов с низким числом баллов, были включены в 2010 г. в рекомендации Европейского общества кардиологов (ESC) по ФП [40] в виде новой шкалы CHA2DS2-VASc. Имея сходство с CHADS2, новая шкала оценивает в 2 балла возраст больного с ФП старше 75 лет и дополнительно дает по 1 баллу за возраст 65-74 лет, сосудистые заболевания (перенесенный инфаркт миокарда, атеросклероз периферических артерий, атеросклероз аорты) и женский пол. В рекомендациях ESC предполагается применение CHADS2 в первую очередь, а CHA2DS2-VASc — для уточнения вероятности инсульта при низком его риске (0-1 балл по CHADS2) (Табл. 4) [31, 49].

Таблица 4. Шкала CHA2DS2-VASc и риск инсульта

Число Число пациентов Частота

баллов инсультов (% за год)

0 1 0

1 422 1,3

2 1230 2,2

2 1230 2,2

3 1730 3,2

4 1718 4,0

5 1159 6,7

6 679 9,8

7 294 9,6

8 82 6,7

9 14 15,2

Антитромботическая терапия для профилактики ишемического инсульта должна быть не только эффективна, но и безопасной с учетом возможного риска так называемых больших кровотечений, особенно внутричерепных, нередко приводящих к смерти. Риск кровотечения зависит от свойств конкретных антитромботических препаратов и различных характеристик пациентов, которые представлены в оценочной шкале риска развития кровотечений HAS-BLED.

Многие из факторов, определяющих риск развития инсульта у больных с ФП, одновременно являются прогностическими и для риска геморрагических осложнений. Однако кровотечения реже приводят к летальному исходу и с меньшей вероятностью оставляют необратимые последствия, чем ТЭО. Инсульты, связанные с ФП, часто бывают фатальными либо их следствием является стойкий неврологический дефицит. Только при низком риске инсульта в сочетании с высоким риском кровотечения (например, у молодых пациентов с ФП без других факторов риска инсульта,

но с высоким риском большого кровотечения из-за злокачественного новообразования, кровотечения в анамнезе, высокого риска травматизма) соотношение риск/польза свидетельствует не в пользу проведения антитромботической терапии. Кроме того, предпочтения пациента с ФП имеют большое значение в принятии решения о выборе способа терапии с целью профилактики ТЭО.

Оценку необходимости проведения антикоагулянтной терапии у пациентов с ФПНЭ можно представить в виде нижеследующей схемы (рис. 1).

Рис. 1. Выбор антикоагулянтной терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанной этиологии

1.4. Возможности профилактики тромбоэмболических осложнений в современной практике: выбор оптимальной антикоагулянтной терапии

Среди основных препаратов для проведения антикоагулянтной терапии до сих пор в ряде случаев используются аспирин (ацетилсалициловая кислота) и варфарин (антагонист витамина К). Также на российском фармацевтическом рынке в течение нескольких последних лет появилось поколение прямых пероральных антикоагулянтов — дабигатран, ривароксабан и апиксабан.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах.

Использование аспирина для профилактики ТЭО у пациентов с ФП вызывает наибольшие сомнения. В том случае, когда риск развития ТЭО минимален (менее 1 балла по шкале CHA2DS2-VASc) рекомендуется вообще воздержаться от использования антикоагулянтной терапии, во всех остальных случаях оправдано использование препаратов, обладающих большей антикоагулянтной активностью [20, 82, 65].

Варфарин

Варфарин является антикоагулянтом непрямого действия, производным кумарина. Подавляет синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX и X) и антикоагулянтных протеинов C и S в печени. Варфарин считается высокоэффективным препаратом для профилактики инсульта у пациентов с ФП, снижая риск осложнений на 68%, а общую смертность — на 26% [48, 74]

Следует отметить, что более половины больных, которым показан варфарин, никогда его прежде не принимали, еще около половины пациентов, получавших этот антикоагулянт, отказались от его приема, а у продолжающих лечение примерно лишь в половине случаев международное нормализованное отношение (МНО) находится в терапевтическом диапазоне. Следовательно, только незначительная доля пациентов с ФП адекватно лечится варфарином. Изменения МНО на фоне подобранной дозы варфарина порой непредсказуемы из-за многочисленных факторов, влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику препарата (сопутствующая терапия, продукты питания). Определение МНО с коррекцией дозы варфарина нередко требуется, по крайней мере, ежемесячно, чтобы с большей вероятностью поддерживать этот

показатель в целевом диапазоне 2,0—3,0. Даже при тщательном контроле в хорошо организованных исследованиях терапевтический диапазон МНО выявляется примерно в 65% случаев; частота кровотечений у пациентов с ФП составляет около 3% в год [73].

Несколько пероральных антикоагулянтов были созданы, чтобы избежать некоторых проблем, связанных с применением варфарина. Дабигатран (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), ривароксабан (Xarelto, Bayer) и апиксабан (Eliquis, Bristol-Myers Squibb, Pfizer) оценивались в крупных клинических исследованиях и были признаны безопасными и эффективными [36, 74, 47, 39]. Они оказывают антикоагулянтый эффект, обратимо ингибируя тромбин (дабигатран) или фактор Ха (ривароксабан, апиксабан). Максимальные уровни концентрации в крови и антикоагулянтный эффект этих препаратов наблюдаются вскоре после приема внутрь. После отмены этих антикоагулянтов их действие быстро ослабевает. Рекомендуемые дозы мало варьируют у отдельных больных, мониторинга антикоагулянтного эффекта не требуется. Уменьшение дозы показано пациентам со сниженной функцией почек, в пожилом возрасте и при низком индексе массы тела. Все новые пероральные антикоагулянты имеют 2 недостатка: лабораторный контроль их антикоагулянтного эффекта является сложной задачей, средства быстрого устранения их потенциальной передозировки проходят завершающие стадии клинических исследований в случае с апиксабаном и ривароксабаном. Для дабигатрана в настоящее время существует антидот -идаруцизумаб, пока не зарегистрированный в РФ.

Дабигатран

Дабигатран, прямой ингибитор тромбина, - первый антикоагулянт для приема внутрь, появившийся через 50 лет после открытия варфарина. Благодаря высокой эффективности и прогнозируемой фармакокинетики, дабигатран является хорошей альтернативой другим антикоагулянтным препаратам. Конкурентно ингибируя тромбин, дабигатран препятствует

превращение фибриногена в фибрин, т.о. предотвращая образование тромба. Ингибирует как свободный, так и находящийся в составе вещества тромба тромбин, а также индуцируемую тромбином агрегацию тромбоцитов. При приеме внутрь всасывается быстро и полностью гидролизируется в активную форму. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) — 0,5-2 часа после приема. Однако прием вместе с пищей замедляет достижение пика концентрации. Обладает биодоступностью 3-7%, на 35% связывается с белками. Большая часть препарата (~85%) выводится с мочой в виде неизмененного дабигатрана. Период полувыведения составляет 12-17 часов. Эффективность и безопасность дабигатрана признана в США, Канаде, Европе и России при профилактике инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП и трепетанием предсердий. В клиническом исследовании RE-LY изучалась эффективность и безопасность дабигатрана у пациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердий [36]. Было включено 18 113 пациентов (средний балл по шкале CHADS2 составил 2,1) которые были рандомизированы в группы дабигатрана (110 мг или 150 мг два раза в день) или варфарина (целевой уровень МНО 2,0-3,0), применявшихся в среднем 2 года. Первичный оцениваемый исход (инсульт или системная эмболия) регистрировался с частотой 1,69% в год при лечении варфарином, 1,53% в год — дабигатраном 110 мг и 1,11% в год — дабигатраном 150 мг. Частота больших кровотечений составляла 3,36% в год в группе варфарина, 2,71% — дабигатрана 110 мг и 3,11% — дабигатрана 150 мг. Суммарная частота инсульта, системной тромбоэмболии, эмболии легочной артерии, инфаркта миокарда, смерти или большого кровотечения оказалась 7,64% в год при лечении варфарином, 7,09% в год — дабигатраном 110 мг и 6,91% в год — дабигатраном 150 мг. У пациентов, получавших дабигатран, регистрировалось больше кровотечений из желудочно-кишечного тракта, в два раза повышалась вероятность развития диспепсии [20].

Ривароксабан

Пероральный ингибитор Ха фактора, характеризующийся быстрым началом действия, высокой биодоступностью при пероральном приеме и предсказуемой фармакокинетикой. По механизму действия это прямой специфический высокоселективный ингибитор Ха фактора, фермента, выступающий в коагуляционном каскаде в качестве ключевой точки. Фармакокинетические свойства: быстро абсорбируется, что обеспечивает быстрое начало действия. С достижением максимальной концентрации в плазме крови (Стах) через 2-4 ч после применения внутрь. Обладает высокой абсолютной биодоступностью при приёме в дозе 10 мг (80—100%). Конечный период полувыведения составляет в среднем 7-11 ч [81]. В исследовании II фазы по определению оптимальной дозы, выявлено, что ривароксабан обладает широким терапевтическим окном: отмечен большой интервал доз между возникновением антикоагулянтного эффекта и развитием кровотечения. Из положительных качеств можно отметить то, что препарат не накапливается при приёме повторных доз препарата, его можно применять независимо от приёма пищи, так как рН желудка не влияет на абсорбцию. Отмечается минимальное взаимодействие с другими лекарственными средствами при их одновременном назначении, включая напроксен, ацетилсалициловую кислоту, клопидогрель [8181], сохраняет эффективность при крайних значениях массы тела [5959], не имеет значительной вариабельности в фармакокинетике в зависимости от пола, возраста и этнической принадлежности [59, 60, 61]. Выводится двумя путями, не образует значимых активных циркулирующих метаболитов. Ривароксабан одобрен в США, Канаде и Европе для профилактики инсульта, и системной тромбоэмболии у больных с фибрилляцией и трепетанием предсердий. В двойном слепом исследовании ROCKET-AF [73] 14264 пациентов с ФП (средний балл CHADS2 - 3,5) рандомизировали для приема ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день (15 мг один раз в день при клиренсе креатинина 30-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Соколова Анастасия Андреевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Беленков Ю.Н., Оганов Р.Г. Кардиология. Национальное руководство. -М.: ГЭОТАР-Медиа. 2010. 1286 с.

2. Бойцов С.А., Подлесов А.М., Егоров Д.Ф. Мерцательная аритмия. - СПб.: Элби-СПБ. 2001. 335 с.

3. Грайфер И.В., Кувшинова Л.Е., Долотовская П.В., и др. Риск тромбоэмболических осложнений и антитромботическая терапия у госпитализированных больных постоянной и рецидивирующей фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2012; 8 (5): 675-80).

4. Дроздова Е.А. Вторичная профилактика инсульта у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий с точки зрения клинициста. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10 (2): 179-83)

5. Кореннова О.Ю., Мальцев С.Н., Петренко А.В., Булахова Е.Ю. «Фибрилляция предсердий в реальной клинической практике: уроки одного регионального регистра» Трудный пациент № 4, ТОМ 13, 2015

6. Кушаковский М.С. Аритмии сердца: руководство для врачей. - 3-е изд., испр. и доп. - СПб.: Фолиант. 2007. 672 с.

7. Лукьянов М.М., Бойцов С.А., Якушин С.С., Марцевич С.Ю. «Диагностика, лечение, сочетанная сердечно-сосудистая патология и сопутствующие заболевания у больных с диагнозом «фибрилляция предсердий» в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики (по данным РЕгистра КардиоВАскулярных ЗАболеваний РЕКВАЗА)» Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(4)

8. Марцевич С.Ю., Навасардян А.Р., Кутишенко Н.П., Захарова А.В., от имени рабочей группы регистра ПРОФИЛЬ «Оценка приверженности к приему новых пероральных антикоагулянтов у пациентов с

фибрилляцией предсердий по данным регистра ПРОФИЛЬ» Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2014;10(6)

9. «Национальное руководство. Кардиология» под ред. Шляхто Е.В./2015, Глава Фибрилляция и трепетания предсердий. А.Ш.Ревишвили,

B.А.Сулимов

10. Новикова Н.А., Сорокина Е.Г., Гиляров М.Ю., Саркисова Н.Д. Влияние гендерных факторов на характер антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий // Вестн. аритмологии. 2009. № 58.

C. 21-24.

11. Сердечная Е.В., Татарский Б.А., Истомина Т.А. Эпидемиология фибрилляции предсердий // Экология человека. 2009. Т. 11. С. 48-54.

12. Сулимов В. А., Напалков Д.А., Соколова А.А. Сравнительная эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2013;9(3) С. 287-292

13. Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П., и др. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий 2012. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Выпуск 2. Доступно

на: http://scardio.ru/content/Guidelines/Rekomendations_fibrillyacia_predserdii _2012.pdf. Дата доступа: 28.06.2013.

14. Сулимов В.А., Голицын С.П., Панченко Е.П., и др. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий 2012. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Выпуск 2. Доступно на: http://scardio.ru/content/Guidelines/Rekomendations_fibrillyacia_predserdii _2012.pdf. Дата доступа: 28.06.2013.

15. Сулимов В.А., Напалков Д.А., Соколова А.А. «Антикоагулянтная терапия в реальной клинической практике: данные ретроспективного одномоментного исследования» Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2015;11(2).

16. Abohelaika S, Kamali F, Avery P, Robinson B, Kesteven P, Wynne H. Anticoagulation control and cost of monitoring of older patients on chronic warfarin therapy in three settings in North East England. Age Ageing [Internet]. 2014;43(5):708-11. Available from: http://www.ageing.oxfordjournals.org/cgi/doi/10.1093/ageing/afu074

17. Altman R, Vidal HO. Battle of oral anticoagulants in the field of atrial fibrillation scrutinized from a clinical practice (the real world) perspective. Thromb J [Internet]. BioMed Central Ltd; 2011;9(1):12. Available from: http: //www.thrombosisj ournal .com/content/9/1/12

18. Amin A, Deitelzweig S, Jing Y, et al. Estimation of the impact of warfarin's time-in-therapeutic range on stroke and major bleedings rates and its influence on the medical cost avoidance associated with novel oral anticoagulant use-learnings from ARISTOTLE, ROCKET-AF, and RE-LY trials. J Thromb Thrombolysis

19. Asinger, R. W. & Shroff, G. R. Atrial Fibrillation and Renal Function. J. Am. Coll. Cardiol. 65, 2494-2495 (2015).

20. Banerjee A, Lane DA, Torp-Pedersen C et al. Net clinical benefit of new oral anticoagulants (dabigatran, rivaroxaban, apixaban) versus no treatment in a «real world» atrial fibrillation population: a modeling analysis based on a nationwide cohort study. Thromb Haemost 2012; 107: 584-589.

21. Biskupiak J, Ghate SR, Jiao T, Brixner D. Cost implications of formulary decisions on oral anticoagulants in nonvalvular atrial fibrillation. J Manag Care Pharm [Internet]. 2013;19(9):789-98. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24156648

22. Bjorck F, Sanden P, Renlund H, Svensson PJ, Sjalander A. Warfarin treatment quality is consistently high in both anticoagulation clinics and primary care setting in Sweden. Thromb Res [Internet]. Elsevier Ltd; 2015; Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2015.04.016

23. Bloomfield HE, Krause A, Greer N, Taylor BC, MacDonald R, Rutks I, et al. Meta-analysis: effect of patient self-testing and self-management of long-term anticoagulation on major clinical outcomes. Ann Intern Med [Internet]. 2011 Apr 5 [cited 2015 Jun 15];154(7):472-82. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21464349

24. Böhm M, Ezekovitz MD, Connolly SJ, Eikelboom JW, Hohnloser SH, Reilly PA, Schumaher H, Brueckmann M, Schirmer SH, Kratz MT, Yusuf S, Diener H-C, Hijazi Z, Wallentin L. Changes in renal function in patients with atrial fibrillation: an analysis from the RE-LY trial. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 2481-2493.

25. Brigden ML, Kay C, Le A et al. Audit of the frequency and clinical response to excessive oral anticoagulation in an outpatient population. Am J Hematol 1998; 59: 22-27.

26. Brodsky, S. V et al. Warfarin-related nephropathy occurs in patients with and without chronic kidney disease and is associated with an increased mortality rate. Kidney Int. 80, 181-189 (2011).

27. Brouwer JLP, Stoevelaar H, Sucker C. The Clinical Impact of Different Coagulometers on Patient Outcomes. Adv Ther [Internet]. 2014;31(6):639-56. Available from: http://link.springer.com/10.1007/s12325-014-0124-x

28. Calkins, Hugh et al. "2012 HRS/EHRA/ECAS Expert Consensus Statement on Catheter and Surgical Ablation of Atrial Fibrillation: Recommendations for Patient Selection, Procedural Techniques, Patient Management and Follow-Up, Definitions, Endpoints, and Research Trial Design: A Re." Heart rhythm : the official journal of the Heart Rhythm Society 9.4 (2012): 632-696.e21. Web. 31 Mar. 2015.

29. Camm AG, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J 2012; 33: 2719-47.

30. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, Schotten U, Savelieva I, Ernst S, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J [Internet]. 2010 Oct [cited 2014 Jul 10];31(19):2369-429. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20802247

31. Camm AJ. Atrial fibrillation and risk . Clin Cardiol 2012; 35, Suppl 1: 1-2. doi: 10.1002/clc.21961.

32. Camm, A John, Gregory Y H Lip, et al. "2012 Focused Update of the ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation: An Update of the 2010 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation. Developed with the Special Contribution of the European Heart Rhythm Association." European heart journal 33.21 (2012): 2719-47. Web. 10 July 2014.

33. Camm, A John, Paulus Kirchhof, et al. "Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation: The Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC)." European heart journal 31.19 (2010): 2369-429. Web. 10 July 2014.

34. Chatrou, M. L. L., Winckers, K., Hackeng, T. M., Reutelingsperger, C. P. & Schurgers, L. J. Vascular calcification: The price to pay for anticoagulation therapy with vitamin K-antagonists. Blood Rev. 26, 155-166 (2012).

35. Chatterjee S, Sharma A, Uchino K, Biondi-Zoccai G, Lichstein E and Mukherjee D. Rivaroxaban and risk of myocardial infarction: insights from a meta-analysis and trial sequential analysis of randomized clinical trials. Coron Artery Dis 2013; 24: 628-635.

36. Connolly SJ, Ezekovitz MD, Yusuf S, Eikelboom J, Oldgren J, Parekh A, Poque J, Reilly PA, Themeles E, Varrone J, Wang S, Alings M, Xavier D, Zhu J, Diaz R, Lewis BS, Darius H, Diener HC, Joyner CD, Wallentin L, RE-LY Steering Committee and Investigators. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.

37. Coyne KS, Paramore C, Grandy S, Mercader M, Reynolds M, Zimetbaum P. Assessing the direct costs of treating nonvalvular atrial fibrillation in the United States. Value Health [Internet]. Jan [cited 2015 Jun 22];9(5):348-56. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16961553

38. Diener H-C. The novel oral anticoagulants should be used as 1st choice for secondary prevention in patients with atrial fibrillation. Thrombosis and hemostasis 2013; 110: 493-495.

39. Eikelboom JW, O'Donnell M, Yusuf S et al. Rationale and design of AVERROES: apixaban versus acetylsalicylic acid to prevent stroke in atrial fibrillation patients who have failed or are unsuitable for vitamin K antagonist treatment. Am Heart J 2010; 159: 348-353.

40. ESC Guidelines. Guidelines for the management of atrial fibrillation. // Eur. Heart J. 2010. V. 31. P. 2369-2429.

41. Ferri, Fred F. Ferri's Clinical Advisor 2015: 5 Books in 1. Elsevier Health Sciences, 2014. Web. 1 Apr. 2015.

42. Fox KA et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J 2011; 32: 2387-2394.

43. Gage BF, Van Walraven C, Pearce L et al. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation. Stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation 2004; 110: 2287-2292.

44. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A., Chang Y., Henault L.E., Selby J.V., Singer D.E. Prevalence of Diagnosed Atrial Fibrillation in Adults: National Implications for Rhythm Management and Stroke Prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors In Atrial Fibrillation (ATRIA) Study // J. Am. Med. Assoc. 2001. V. 285. P. 2370-2375.

45. Graff J, Harder S. Anticoagulant therapy with the oral direct factor Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban and edoxaban and the thrombin inhibitor dabagatran etexilate in patients with hepatic impairment. Clin Pharmacokinet 2013; 52 (4): 243-54.

46. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365:981-92.

47. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al., for the ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.

48. Hart R. G., Pearce L. A., Aguilar M. I. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation // Ann Intern Med.— 2007.— Vol. 146.— P. 857-867.

49. Heidbuchel H., Verhamme P., Alings M. et al. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation // Europace. 2013. Vol. 15. № 5. P. 625651.

50. Heidinger KS, Bernardo A, Taborski U, Müller-Berghaus G. Clinical Outcome of Self-Management of Oral Anticoagulation in Patients with Atrial Fibrillation or Deep Vein Thrombosis. Thromb Res [Internet]. Elsevier; 2000 May 15 [cited 2015 Jun 14];98(4):287-93. Available from: http://www.thrombosisresearch.com/article/S004938480000181X/fulltext

51. J Donald Easton, Renato D Lopes, M Cecilia Bahit, et al. «Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the ARISTOTLE trial» Lancet Neurol 2012; 11: 503-11

52. January, Craig T et al. "2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of

Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society." Circulation 130.23 (2014): e199-267. Web. 2 Dec. 2014.

53. Jm G, Am W, Perera R, Bankhead C, Fitzmaurice D. Self-monitoring and self-management of oral anticoagulation ( Review ). Cochrane Collab. 2012;(4).

54. KDOQI Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification

55. Kerr C., Boone J., Connolly S., Greene M., Klein G., Sheldon R., Talajic M. Follow-up of atrial fibrillation —the initial experience of the Canadian Registry of Atrial Fibrillation // Eur. Heart J. 1996. V. 17. Suppl. C. P. 48-51.

56. Khan TI, Kamali F, Kesteven P, Avery P, Wynne H. The value of education and self-monitoring in the management of warfarin therapy in older patients with unstable control of anticoagulation. Br J Haematol. 2004;126(4): 557-64.

57. Kim YK, Nieuwlaat R, Connolly SJ, Schulman S, Meijer K, Raju N, et al. Effect of a simple two-step warfarin dosing algorithm on anticoagulant control as measured by time in therapeutic range: A pilot study. J Thromb Haemost. 2010;8(1): 101-6.

58. Kirchhof P, Auricchio A., Bax J., Crijns H., Camm J., Diener H.-C., Goette A., Hindricks G., Hohnloser S., Kappenberger L., Kuck K.-H., Lip G.Y.H., Olsson B., Meinertz T., Priori S., Ravens U., Steinbeck G., Svernhage E., Tijssen J., Vincent A. Breithardt G. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. Recommendations from a consensus conference organized by the German Atrial Fibrillation Competence NETwork (AFNET) and the European Heart Rhythm Association (EHRA) // Eur. Heart J. 2007. V. 28. P. 2803-2817.

59. Kubitza D, Becka M, Mueck W et al. The effect of extreme age, and gender, on the pharmacology and tolerability of rivaroxaban— an oral direct Factor Xa inhibitor. Blood 2006;108: 905.

60. Kubitza D, Becka M, Voith B et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of single doses of BAY 59-7939, an oral, direct factor Xa inhibitor. ClinPharmacolTher 2005; 78: 412-21.

61. Laliberte F, Cloutier M, Nelson WW, Coleman CI, Pilon D, Olson WH, Damaraju CV, Schein JR, Lefebvre P. Real world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin 2014; 30: 1317-1325.

62. Laliberté F, Pilon D, Raut MK, Nelson WW, Olson WH, Germain G, et al. Hospital length of stay: is rivaroxaban associated with shorter inpatient stay compared to warfarin among patients with non-valvular atrial fibrillation? Curr Med Res Opin [Internet]. 2014;30(4):645-53. Available from:

http : //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24256067

63. Landefeld CS, Cook EF, Flatley M, et al: Identification and preliminary validation of predictors of major bleeding in hospitalized patients starting anticoagulant therapy. Am J Med 1987; 82: 703-713.

64. Landefeld CS, Cook EF, Flatley M, et al: Identification and preliminary validation of predictors of major bleeding in hospitalized patients starting anticoagulant therapy. Am J Med 1987; 82: 703-713.

65. Lip GYH, Frison L and Grind M on behalf of the SPORTIF Investigators. Effects of hypertension on anticoagulated patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2007; 28: 752-759.

66. Macdonald, G. "Cecil Medicine, 23rd Edition (Premium Edition). -.by W. P. Arend, J. O. Armitage, D. R. Clemmons, J. M. Drazen, R. C. Griggs and N. Larusso." Internal Medicine Journal 38.12 (2008): 931-932. Web.

67. Mammen E, Thomas W, Seegers W Activation of purified prothrombin to autoprothrombin I or autoprothrombin II (platelet cofactor II) or autoprothrombin Il-A. 1960.

68. Mammen EF. Coagulation abnormalities in liver disease. HematolOncolClin North Am 1992; 6: 1247-1257.

69. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson P a., Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res [Internet]. Elsevier Ltd; 2009;124(1):37-41. Available from: http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2008.09.016

70. Naccarelli GV, Varker H, Lin J, Schulman KL . Increasing prevalence of atrial fibrillation and flutter in the United States. Am J Cardiol 2009; 104: 15341539.

71. Nieuwlaat R, Hubers LM, Spyropoulos AC, Eikelboom JW, Connolly BJ, Van Spall HGC, et al. Randomised comparison of a simple warfarin dosing algorithm versus a computerised anticoagulation management system for control of warfarin maintenance therapy. Thromb Haemost [Internet]. 2012 Dec [cited 2015 Jun 15];108(6):1228-35. Available from:

http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23015161

72. Page R.L., Wilkinson W.E., Clair W.K., McCarthy E.A., Pritchett E.L.C. Asymptomatic arrhythmias in patients with symptomatic paroxysmal atrial fibrillation and paroxysmal supraventricular tachycardia // Circulation. 1994. V. 89. P. 224-227.

73. Paikin J. S., Eikelboom J, Cairns J. A., Hirsh J. New antithrombotic agents insights from clinical trials // Nat Rev Cardiol.— 2010.— Vol. 7.— P. 498509.29

74. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonval-vular atrial fibrillation. N Eng J Med 2011; 365: 883-891.

75. Poller L, Keown M, Ibrahim S, Lowe G, Moia M, Turpie AG, et al. A multicentre randomised assessment of the DAWN AC computer-assisted oral anticoagulant dosage program. Thromb Haemost [Internet]. 2009 Mar [cited 2015 Jun 15];101(3):487—94. Available from:

http: //www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/19277410

76. Preusch, M. et al. Dabigatran etexilate, a new oral thrombin inhibitor, retards the initiation and progression of atherosclerotic lesions and inhibits the expression of oncostatin M in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30, e185 (2015).

77. Rao MP, Pokorney SD, Granger CB et al. Atrial fibrillation: A review of recent studies with a focus on those from the Duke Clinical Research Institute. Scientifica 2014: 901586; doi 1155/2014/901586.

78. SigrunHalvorsen, Dan Atar, Hongqiu Yang3, Raffaele De Caterina, et al. «Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial» European Heart Journal 2014

79. Soliman EZ et al. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J 2010; 159: 11021107.

80. Soliman EZ et al. Chronic kidney disease and prevalent atrial fibrillation: the Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC). Am Heart J 2010; 159: 1102-1107.

81. Summary of Product Characteristics Rivaroxaban. Annex 1. http://www.xarelto.com/html/ downloads/ Xarelto_Summary_of_Product_ Characteristics_30 Sept 2008

82. Turagam MK, Velagapudi P, Leal MA, Kocheril AG. Aspirin in stroke prevention in nonvalvular atrial fibrillation and stable vascular disease. An era of new anticoagulants. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012; 10: 433-439.

83. Vrijens B, Heidbuchel H. Non-vitamin K antagonists oral anticoagulants: considerations on once- vs. twice-daily regimens and their potential impact on medication adherence. Europace 2015; 17: 514-523

84. Wakili, R, N Voigt, and S Kaab. "Recent Advances in the Molecular Pathophysiology of Atrial Fibrillation." The Journal of clinical ... (2011): n. pag. Web. 1 Apr. 2015.

85. Wallvik J, Sjalander A, Johansson L, Bjuhr O, Jansson J-H. Bleeding complications during warfarin treatment in primary healthcare centres compared with anticoagulation clinics. Informa UK Ltd UK; 2009 Jul 12 [cited 2015 Jun 21]; Available from:

http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1080/02813430601183108

86. Wolf, PA, EJ Benhamin, and AJ Belanger. "Secular Trends in the Prevalence of Atrial Fibrillation: The Framingham Study." American heart ... (1996): n. pag. Web. 1 Apr. 2015.