ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЁГКИХ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ КЛОЗАПИНОМ И ЕГО КОМБИНАЦИЕЙ С ЭТАНОЛОМ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Романова Ольга Леонидовна

• Романова Ольга Леонидовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Романова Ольга Леонидовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы диссертационного исследования

Внедрение результатов исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности

Апробация результатов работы

Публикации

Структура и объём диссертации

ГЛАВА 1. КЛОЗАПИН И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕЗАНИЗМЫ ЕГО ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ (обзор литературы)

1.1. Общая характеристика нейролептиков

1.2. Характеристика клозапина

1.2.1. Общая характеристика атипичных нейролептиков

1.2.2. История создания и внедрения клозапина в клиническую практику

1.2.3. Химическая структура, метаболизм клозапина

1.2.4. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности клозапина

1.2.5. Побочные эффекты при применении клозапина

1.2.6. Взаимодействие клозапина с другими веществами

1.3. Острые отравления клозапином

2

1.3.1 Эпидемиология острых отравлений клозапином

1.3.2 Клинические симптомы острых отравлений клозапином и патогенетические механизмы, обусловливающие их появление

1.3.3. Морфологические изменения в органах при острых отравлениях клозапином

1.4. Химико-токсикологическое определение клозапина

1.4.1. Методы изолирования клозапина из биологического материала

1.4.2. Обнаружение клозапина методом ТСХ

1.4.3. Обнаружение клозапина методом УФ-спекторметрии

1.4.4. Обнаружение клозапина методом ИК-спекторметрии

1.4.5. Обнаружение клозапина с применением современных физико-химических методов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. ГИСТОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ЛЁГКИХ ПРИ

ОТРАВЛЕНИИ КЛОЗАПИНОМ

3.1 Качественный анализ патологических изменений в лёгких после отравления клозапином и его комбинацией с этанолом

3.2. Результаты морфометрического анализа ткани лёгких при отравлении клозапином и его комбинацией с этанолом

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОДЕРАНИЯ КЛОЗАПИНА И

ЕГО МЕТАБОЛИТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ И ГОМОГЕНАТЕ ЛЕГКИХ

ПОДОПЫТНЫХ ЖИВОТНЫХ

ГЛАВА 5. О ВОЗМОЖНЫХ МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ

ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЕГКИХ ПРИ ВОЗДЕЙ СТВИИ

КЛОЗАПИНА И ЕГО КОМБИНАЦИИ С ЭТАНОЛОМ_(обсуждение

полученных результатов)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений и условных обозначений

ВС - внутренний стандарт

ВЭЖХ-МС/МС - высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектором ГЖХ - газо-жидкостная хроматография

ГЖХ/МС - газо-жидкостная хроматография с тандемным масс-

спектрометрическим детектором

ГЭБ - гемато-энцефалический барьер

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция лёгких

ИК-спкторметрия - спектрометрия в инфракрасной области

МНН - международное непатентованное наименование

ППР - посмертное перераспределение

ПФС - психофармакологические средства

СМЭ - судебно-медицинская экспертиза

ТСХ - хроматография в тонком слое сорбента

ЦНС - центральная нервная система

ЧСС - частота сердечных сокращений

УФ-спектрометрия - спектрометрия в ультрафиолетовой области

C - концентрация (вещества в крови)

IS - internal standard (англ. - внутренний стандарт)

HCV - Hepatitis C Virus (англ. - вирус гепатита С)

рН - power of hydrogen (англ. - водородный показатель)

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ИЗМЕНЕНИЙ В ЛЁГКИХ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ КЛОЗАПИНОМ И ЕГО КОМБИНАЦИЕЙ С ЭТАНОЛОМ»

Актуальность проблемы.

В настоящее время число отравлений атипичный нейролептиком клозапином остается стабильно высоким. Особенностями данных отравлений является тяжёлое течение и высокая летальность, достигающая, по разным данным, 10-15% [Schulz M. et al., 2012] .

Клозапин (Лепонекс, Азалептин, Клазарил, Ипрокс, Лапенакс, Лепотекс) представляет собой нейролептик с выраженным седативным эффектом. По химическому строению это трициклическое соединение, имеющее элементы сходства с производными 1,4-бензодиазепина. Фармакологическое действие клозапина многогранно и включает в себя блокаду центральных и периферических холинорецепторов, а-адренорецепторов, серотониновых и гистаминовых рецепторов, торможение высвобождения дофамина пресинаптической мембраной [Машковский М.Д., 2010]. Единого мнения о том, какой из механизмов является ведущим, на сегодняшний день не существует. Тем не менее, большинство исследователей считает наиболее значимым центральные холинолитические эффекты [Машковский М.Д., 2010; Niehues G.D. et al., 2017] .

Отмечается большое число случаев применения клозапина с криминальной целью. Клофелин, длительное время использовавшийся злоумышленниками, теперь заменён клозапином. Наиболее глубокое супрессивное действие на организм характерно для сочетанного приёма клозапина и этанола, что и используется в преступных целях [Слюндин Д.Г. и др., 2007].

При подозрении на отравление клозапином необходимо проведение судебно-медицинского исследования. Между тем, диагностика подобных отравлений до настоящего времени затруднена, в том числе, по причине дефицита информации об их патогенезе. Как правило, диагностика

производится комплексно и требует учёта клинико-анамнестических, патологоанатомических, гистоморфологических, биохимических данных и количественного анализа содержания клозапина в биологических средах организма.

Диагностическое исследование в случаях, подозрительных на отравление клозапином, представляет собой достаточно непростую аналитическую задачу из-за необходимости изолирования небольшого количества вещества, попавшего в организм, из относительно большого объёма биоматериала. Для клозапина характерен узкий терапевтический индекс (высшая суточная доза - 600 мг, смертельная - 2 г.) [Видаль, 2017; Subramanian S. et а1., 2017], что может послужить причиной отравлений, в том числе, смертельных, поэтому важная роль отводится исследованию биологических жидкостей (крови, мочи) и внутренних органов [Барсегян С.С. и др., 2012].

Известно, что клозапин кумулирует в головном мозге и лёгких. Тем не менее, анализ литературных источников свидетельствует о том, что исследований патогенеза изменений во внутренних органах, в частности, в лёгких под воздействием клозапина, явно недостаточно. Также не проводилось систематических исследований, посвящённых разработке методик изолирования, обнаружения и количественного определения клозапина в биологических объектах.

Следовательно, изучение патологических изменений в лёгких, вызванных клозапином, имеет высокую актуальность.

Степень разработанности темы.

Данное исследование посвящено патологическим изменениям в лёгких при воздействии клозапина и его комбинации с этанолом. Ранее были изучены морфологические изменения в печени после воздействия клозапина и его комбинации с другими токсическими веществами [Зимина Л.Н., 2008],

морфологические изменения в мозге при воздействии клозапина и его комбинации с этанолом [Баширова А.Р. и др., 2012].

Также ранее проводилось изучение распределения клозапина между кровью и головным мозгом в экспериментах на крысах (метод ВЭЖХ с УФ детектированием) [Ross J et al., 1993; Lei Sun et al., 2000].

В зарубежной литературе встречаются отдельные публикации, посвященные гистоморфологическим изменениям в лёгких при воздействии клозапина как монопрепарата, носящие описательный характер [Arias S.A. et al., 2011; Lewis A. et al., 2012].

Цель исследования:

Установить характер и механизмы патологических изменений в лёгких при отравлении клозапином и его комбинацией с этанолом.

Задачи исследования:

1. Изучить динамику гистоморфологических изменений в лёгких экспериментальных животных при острых отравлениях клозапином.

2. Установить влияние этилового спирта на характер патологических изменений в лёгких при отравлении клозапином.

3. Провести сравнительный анализ гистоморфологических изменений в лёгких при острых отравлениях клозапином и при его сочетании с этиловым спиртом.

4. Выявить наиболее информативные гистологические и морфометрические показатели лёгочной ткани при острых отравлениях клозапином и его сочетанием с этанолом.

5. На основании данных экспериментальных исследований на животных изучить условия накопления клозапина в лёгких в различные сроки (3 и 24 часа) с момента отравления.

Научная новизна:

Впервые с использованием объективных методов исследования, включающих световую микроскопию и ВЭЖХ-МС/МС, выявлен комплекс гистоморфологических и химико-токсикологических изменений в лёгких при острых отравлениях клозапином в эксперименте.

Получены новые данные о динамике гистоморфологических изменений в лёгких, их зависимость от времени, прошедшего с момента изолированного введения клозапина, и при его сочетании с алкоголем до наступления смерти.

Выявлен характер распределения и условия обнаружения клозапина и его метаболитов в биологическом материале в различные сроки (3 и 24 часа) с момента отравления.

Впервые показано влияние этилового спирта на характер патологических изменений в лёгких, вызванных токсическим эффектом клозапина.

Теоретическая и практическая значимость

Гистоморфологическое исследование лёгких экспериментальных животных при острых отравлениях клозапином позволило выявить комплекс патологических изменений, для которых характерна определенная динамика. Они находятся в зависимости от продолжительности жизни после введения препарата (3 и 24 часа) и условий его действия (монопрепарат, сочетание с алкоголем).

На основании химико-токсикологического исследования проведён анализ характера накопления клозапина и его основных метаболитов в лёгких и сыворотке крови экспериментальных крыс.

Полученные результаты могут быть использованы для дальнейшего изучения патогенетических особенностей токсического поражения органов и механизмов танатогенеза при использовании психотропных препаратов и их сочетании с алкоголем.

Выявленные закономерности динамики патологических изменений в лёгких в совокупности с результатами химического исследования могут применяться в практической деятельности, в частности, в судебно-медицинской диагностике отравлений клозапином для более объективной оценки их роли в танатогенезе при комбинированных отравлениях.

Методология и методы диссертационного исследования

Особенности и динамика развития патологических процессов в лёгких

исследованы на экспериментальных моделях их токсического поражения козапином и его сочетанием с этанолом.

Морфологические изменения в лёгких изучались методом световой микроскопии гистологических срезов лёгочной паренихмы с помощью микроскопа Nikon Eclipse E-400 с видеосистемой на основе камеры Watec 221S (Япония) при увеличении 200x и 400х. Проводился качественный и количественный (морфометрический) анализ.

Химико-токсикологическое исследование проводилось на высокоэффективном жидкостном хроматографе с масс-детектором Agilent Technologies 430 Triple Quad LC/MS (Германия). Для получения хроматограмм применяли программу Agilent Mass Hunter Workstation for series tripple Quadrapole vers. B06.00 build 6.0.6.25.4sp4. Для обработки хроматограмм использовали программу Agilent Mass Hunter Quantitive Analysis vers. B 07.00 build 7.0.457.0.

Автор диссертационного исследования выражает глубокую благодарность директору Центра доклинических и клинических исследований Центра коллективного пользования (Научно-образовательный центр) Российского университета дружбы народов, доктору фармацевтических наук, профессору В.В. Чистякову, химику-аналитику ГБУЗ «Бюро судебно-медицинской экспертизы ДЗМ», кандидату фармацевтических наук С.С. Барсегяну за помощь в проведении химико-

токсикологических исследований, заместетителю директора ФНКЦ РР по образовательным технологиям, заведующему лаборатории патологии клетки ФНКЦ РР, доктору медицинских наук, профессору А.М. Голубеву за помощь в проведении гистоморфологических исследований.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре общей патологии и патологической физиологии имени В.А. Фролова и кафедре судебной медицины медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Министерства образования и науки Российской Федерации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Токсические эффекты клозапина в отношении лёгких заключаются в

возникновении комплекса выраженных патоморфологических изменений, характер которых во многом зависит от условий поступления препарата в организм (при сочетанном воздействии с этанолом патологические изменения более обширны, разнообразными и развиваются более высокими темпами, чем при изолированном воздействии клозапина), а также времени, прошедшего с момента отравления.

2. При моделировании отравления клозапином в сочетании с этиловым спиртом содержание клозапина в сыворотке крови и ткани лёгких животных через 24 часа от начала эксперимента существенно выше, чем при изолированном введении в организм клозапина.

3. Результаты проведенных экспериментов показывают высокую значимость качественной и количественной оценки патологических изменений в лёгких, выступающих в роли органа-мишени, и результатов химико-токсикологического анализа для оценки патогенетических особенностей

отравлений клозапином в условиях его изолированного поступления в организм, а также при сочетании с этиловым спиртом.

Степень достоверности

Экспериментальное исследование выполнено на полученных из питомника «Крюково» животных (беспородных крысах) при достаточном объёме выборки. Качество животных подтверждено сертификатом качества и сертификатом здоровья, выданными поставщиком. Морфологическое и химико-токсикологическое исследование проводили на оборудовании, сертифицированном для данного вида работ. Также применялись методы статистической обработки, полностью соответствующие поставленным задачам.

Апробация результатов работы

Диссертационная работа апробирована на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы судебной медицины и медицинского права», посвященной 50-летнему юбилею кафедры судебной медицины РУДН, 19 декабря 2014 г. (Москва), XVII международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке», 17-19 декабря 2015 г. (Москва), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные аспекты судебной медицины и медицинского права», посвященная 45-летию кафедры судебной медицины и медицинского права МГМСУ им. А.И. Евдокимова, 18 декабря 2015 г. (Москва), XI Всероссийской конференции с международным участием «Жизнеобеспечение при критических состояниях», 19-20 ноября 2015 г. (Москва), X конференции молодых ученых и специалистов «Судебная медицина, наука и практика», 20 октября 2015 (Москва), III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием) студентов, интернов, ординаторов, аспирантов «Актуальные вопросы судебно-медицинской экспертизы. Взгляд молодых ученых», 24 апреля 2015 г.

(Пермь), VI International scientific conference SCIENCE4HEALTH, 14 th April -18 th April 2015 (Moscow), Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы наркологической токсикологии: от токсикологической реанимации до наркотической реабилитации», 31 мая-1 июня 2016 г. (Санкт-Петербург), VII International Scientific Conference SCIENCE4HEALTH, 12 th April -15 th April 2016 (Moscow), международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной криминалистики», 15 апреля 2016 г. (Москва), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы судебной медицины и медицинского права», 11 марта 2016 (Москва), научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы судебной медицины и медицинского права» 23 декабря 2016 (Москва), V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием студентов, интернов, ординаторов, аспирантов «Актуальные вопросы судебно-медицинской экспертизы. Взгляд молодых ученых», 2017 г. (Пермь), VIII International Scientific Conference SCIENCE4HEALTH, 15 th April -17 th April 2017 (Moscow), международном конгрессе «Актуальные вопросы судебной медицины и экспертной практики - 2017», 12-14 апреля 2017, XXXI международной конференции «Новое слово в науке и практике», 21 июля, 2017 (Новосибирск), на совместном заседании кафедры общей патологии и патологической физиологиии имени В.А. Фролова и кафедры судебной медицины медицинского института РУДН, 2017 г.

Публикации:

По результатам диссертационного исследования опубликовано 19 работ, в том числе 5 статей в журналах из перечня, рекомендованного ВАК Минобрнауки РФ, из которых две - в журнале, индексируемом в БД Scopus.

Структура и объём диссертации:

Диссертация написана на русском языке, состоит из 5 глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, две главы с результатами собственных исследований, обсуждение полученных результатов) и изложена на 121 странице. Работа проиллюстрирована 48 рисунками и 14 таблицами.

Список литературы включает 150 источников, в том числе 65 - на русском языке, 84 на английском и 1 на немецком языке.

ГЛАВА 1. КЛОЗАПИН И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕЗАНИЗ-МЫ ЕГО ТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Общая характеристика нейролептиков.

Начало «эре нейролептиков» положил в 1950-1952 гг. синтез хлорпромазина (аминазина). Сам термин «нейролептики» (нейролептические средства) был предложен в 1967 г. Позже в ряде стран сочли уместным заменить данный термин на «антипсихотические препараты». Такое название точнее отражает основное действие препаратов этой группы [Лужников Е.А., 1992].

Нейролептики подразделяются на так называемые «типичные» и «атипичные» [Видаль, 2017; Машковский, М.Д., 2010].

Нейролептическая терапия больных шизофренией классическими («типичными») нейролептиками долгое время рассматривалась в качестве стандарта, так как её использование достоверно приводило к снижению продуктивной симптоматики у пациентов с шизофренией. Она была относительно доступной и дешевой [Asenjo Lobos C. et al., 2010].

Тем не менее, при лечении такими нейролептиками возникал ряд затруднений, связанных с резистентностью к терапии и наличием тяжёлых, нередко необратимых побочных явлений, например, поздней дискинезии у пациентов. По данным литературы, она встречается в 5-45 % случаев [Woggon B., 1978].

Атипичные нейролептики вошли в широкую медицинскую практику в последние десятилетия. Их появление значительно расширило возможности психиатров в лечении шизофрении и других психических нарушений.

Первым препаратом этого класса стал клозапин (Лепонекс, Азалептин, Клазарил, Ипрокс, Лапенакс, Лепотекс). В 90-е годы XX в. в клинической практике появились и другие препараты этой группы.

Нейролептики влияют на организм многогранно. Они оказывают успокаивающее действие, снижают психомоторное возбуждение и аффективную напряженность, ослабляют чувства страха, агрессивности. Основной особенностью нейролептиков является их способность обеспечивать лечебный эффект при шизофрении и иных психических заболеваниях, включая опийную наркоманию [Essali A. et al., 2009; Видаль, 2017].

Некоторые нейролептики (алифатические производные фенотиазина, резерпин и др.) обладают седативным, некоторые (бутирофеноны и др.) -активирующим эффектом. Ряд нейролептиков (Рисперидон, Оланзапин, Флупентиксол, Сульпирид) обладает антидепрессивным действием, хотя часть из них (преимущественно с седативным компонентом) при длительном применении может вызывать специфические (заторможенные) депрессии. Такими особенностями определяется профиль действия каждого конкретного препарата и показания к его применению [Asenjo Lobos C. et al., 2010; Видаль, 2010].

Разные нейролептики оказывают различное влияние на образование, накопление, высвобождение и метаболизм нейромедиаторов, что, в значительной степени, обусловливает их фармакологические свойства и терапевтическую эффективность. Одним из основных механизмов терапевтического действия нейролептиков является их способность влиять на дофаминергические процессы, нарушение которых отмечается при различных психических заболеваниях. Влиянием на дофаминовые рецепторы обусловлен и основной побочный эффект типичных нейролептиков -экстрапирамидные расстройства [Мосолов С.Н., 2004; Kurz M. et al., 1995].

Большинство нейролептиков хорошо всасывается при разных путях введения. Они легко проникают через гематоэнцефалический барьер. Эти препараты метаболизируются в основном в печени и выделяются с мочой, частично - с фекалиями [Калетина Н.И., 2008].

1.2. Характеристика клозапина

1.2.1. Общая характеристика атипичных нейролептиков

Атипичные нейролептики отличаются от типичных рядом особенностей. Наравне с «типичными», они, связываясь с дофаминовыми рецепторами головного мозга, оказывают выраженное антипсихотическое действие, снижают психомоторную активность и уменьшают психическое возбуждение. Например, атипичные нейролептики в отличие от классических (типичных) имеют более низкую степень сродства к дофаминовым D2-рецепторам и проявляют сродство к рецепторам других типов (дофаминовые, холинорацепторы). Этим обусловлены их более «мягкие» фармакологические свойства, делающие их более легко переносимыми препаратами [Видаль, 2017].

С влиянием нейролептиков на дофаминовую систему нервных клеток головного мозга связана часть нежелательных эффектов традиционных нейролептиков, например экстрапирамидные расстройства. В отличие от типичных, атипичные нейролептики не вызывают или редко вызывают экстрапирамидные нарушения [Мосолов Н.С., 2004].

При терапии атипичными нейролептиками по сравнению с типичными ниже вероятность появления эндокринных нарушений, например, повышения пролактина (гиперпролактинемии) [Kane J. et al., 1988].

1.2.2. История создания и внедрения клозапина в клиническую практику

Синтез клозапина был впервые осуществлен в 1958 году. Опыт его клинического применения был впервые описан психиатрами Н. Grass и E.

Langner [Gross H. et al., 1966], а также D. Bente и соавт. в 1967 году [Bente D., 1967]. Ими же было отмечено отсутствие влияния препарата на неврологическую сферу.

Позже было установлено, что данный препарат позволяет добиться терапевтического улучшения у пациентов, резистентных к типичным нейролептикам. Широко использовать клозапин в клинической практике стали в 70-е годы XX в. Позже, в 1975 г. году широкое применение клозапина (особенно в Финляндии) было ограничено вследствие описания J. Idanpaan-Heikkila и другими исследователями случаев развития агранулоцитоза при его применении [Idanpaan-Heikkila J. et al., 1975]. Позже, после анализа доступных литературных данных, препарат был возвращен на фармацевтический рынок [Kane J. et al., 1988].

1.2.3. Химическая структура, метаболизм клозапина

Клозапин (8-хлор-11-(4-метил-1-пиперазенил)-5Н-дибензо[b,e]-

диазепин - это трициклическое соединение, молекулы которого также имеют сходство с производным 1,4-бензодиазепина [Видаль, 2017]. Клозапин -липофильное вещество. Это желтый, кристаллический порошок, легко растворимый в метиленхлориде, растворимый в этаноле (96%) и в разбавленной уксусной кислоте [Машковский М.В., 2010].

В составе молекулы нет заместителей с ярко выраженными гидрофильными свойствами. Химическая формула клозапина представлена на рис. 1.

/

н

Рис. 1. Структурная формула клозапина (Машковский М.В., 2010).

Препарат доступен в форме таблеток (12,5, 25, 50, 100 мг.) и раствора для инъекций 2,5%. Клозапин метаболизируется под воздействием монооксигеназ печени. В первой фазе происходит окисление: N-окисление, дезметилирование, гидроксилирование, S-окисление [Dam J.G. et al., 1997]. Во второй фазе при конъюгации происходит присоединение эндогенных молекул, присутствующих в организме (глюкуронизация) с образованием глюкуронидов [Govard D.M. et al, 1992]. Основными метаболитами клозапина являются дезметилклозапин (норклозапин) и клозапин-Ы-оксид. Дезметилклозапин образуется под воздействием ферментов системы цитохрома P450 (изоформы 1A2 и 2D6 и, возможно, изоформы 3A4, 2C9, 2C19), клозапин-Ы-оксид - под воздействием цитохрома P450 (возможно, изоформы 3A4 и 1A2) [Zhou S.F. et al., 2009].

Химические формулы норклозапина и клозапин-Ы-оксида представлены на рис. 2 и 3, а метаболизм клозапина на рис. 4.

/

Рис. 2. Структурная формула норклозапина (Clozaril (clozapine tablets)

[product monograph], 2014).

Рис. 3. Структурная формула клозапин-Ы-оксида (Clozaril (clozapine tablets) [product monograph], 2014).

Н Кл н Kn-N-оксид

Кп, N-дезметил, 8гидрокси- 8-метиптио-Кл

Рис. 4. Метаболизм клозапина (Clozaril (clozapine tablets) [product

monograph], 2014).

В головном мозге клозапин метаболизируется каталазным окислением флавинсодержащей монооксигеназой с образованием клозапин-N-оксида [Fang J. et al., 2000]. Метаболизм клозапина может происходить посредством миелопероксидазного окисления [Hsuanya Y. et al., 1999].

В ходе исследования Schaber G. et al., 1998 были идентифицированы неизвестные ранее метаболиты клозапина. Также в нескольких исследованиях было показано, что у мужчин метаболизм клозапина

происходит интенсивней, чем у женщин [Kraal A.Z. et al., 2017; Castberg I. et al., 2017] .

По мнению многих авторов, метаболиты клозапина обладают незначительной токсичностью [Dain J.G. et al., 1991; Karch B., 1998; Perry P.J. et al., 1991; Renwick A.C. et al., 2000], однако, считается, что они могут играть важную роль в развитии побочных эффектов, в частности агранулоцитоза [Wicinski M et al., 2017; Oyewumi L.K. et al., 2002].

1.2.4. Фармакокинетические и фармакодинамические особенности клозапина

Клозапин частично всасывается в кислой среде желудка, а затем и в щелочной среде кишечника [Видаль, 2017].

Препарат активно связывается с белками (степень связывния с белками, согласно различным источникам, составляет 90-97%) и имеет сродство к жировым тканям. Период полувыведения клозапина - около 10 часов: от 4,5-7,5 ч. [Christians,U., 2004] до 17 ч. [Видаль, 2017]. Однако, эта величина подвержена значительным колебаниям [Видаль, 2017; Ackenheil М., 1989].

При острых отравлениях абсорбционная фазы клозапина может находиться в пределах 2,5-4 ч, а период полувыведения Т1/2 клозапина - в пределах 7,6-20,8 ч [Reith D. et al., 1998].

Клозапин и его метаболиты выводятся из организма почками и через пищеварительный тракт [Видаль, 2017].

Клозапин крайне редко вызывает ЭПР, сохраняя антипсихотическую активность. Однако, с повышением дозы препарата, риск их развития увеличивается [Машковский, М.Д., 2010; Elliott E.S., 2000; WahlbeckK.et al. , 2000].

Клозапин вызывает блокаду кальциевых каналов и вызывает удлинение

интервала QT на ЭКГ и изменение ЧСС [Abdelmawla N. et al., 2006].

Удлинение интервала QT выше 500 мс повышает риск пируэт-тахикардий,

21

которые примерно в одном из 10 случаев приводят к смерти [Ермохина, Т.В., 2004].

Блокируя а-адренорецепторы, клозапин проявляет выраженный седативный эффект. Антихолинергический эффект клозапина появляется засчет конкурентной блокады М-холинорецепторов [Kervin, R.W. et al., 1995].

Клозапин умерено снижает выраженность воспалительной реакции, проницаемость сосудов и уменьшает активность кининов и гиалуронидазы [Capannolo M. et al, 2015].

1.2.5. Побочные эффекты при применении клозапина

Клозапин обладает способностью оказывать ряд неблагоприятных эффектов на различные системы организма [Mohan T.et al., 2013; Winckel K. et al., 2015].

Наиболее неспецифичными побочными эффектами, вызываемыми клозапином, являются сонливость, тахикардия, головокружение, констипация, гипотензия, потенциально фатальными - развитие агранулоцитоза [Alvir J.M. et al, 1993; Hasegawa M. et al., 1994; Indappan-Heikkila J. et al., 1975], судорог [Wu C.S. et al., 2016; Devinsky D. et al., 1991; Simpson G.M. et al., 1978], нарушения функции сердечно-сосудистой системы [Abdelmawla N. et al., 2006], печеночной недостаточности [Douros A. et al., 2015], лекарственного гепатита [Brown C.A. et al., 2013], сахарного диабета [Koller E. et al., 2001], нефрита [Chan S.Y. et al., 2015]. Показано, что у монголоидов по сравнению с европеоидами терапевтический эффект препарата наступает при значительно более низких концентрациях клозапина в крови, а побочные реакции препарата развиваются чаще [Matsuda K.T. et al., 1998].

Одним из побочных эффектов клозапина является эозинофилия [George T.P. et al., 1998; Oyewumi L.K. et al., 2002]. По сравнению с мужчинами риск развития эозинофилии у женщин значительно выше [Schaber G. et al., 1998].

Препарат дозозависимым образом снижает порог судорожной готовности. Сообщается о случаях развития миоклонических мышечных сокращений и генерализованных судорог [Wu C.S. et al., 2016].

Применение клозапина связано с повышенным риском развития венозной тромбоэмболии. В большинстве случаев она развивается в первые 3 месяца после начала терапии. В половине случаев развивается ТЭЛА [Coodin S. et al., 2000].

Клозапин обладает гепатотоксичностью, которая при этом не имеет клинических проявлений [Brown C.A. et al., 2013; Douros A. et al, 2015; Tucker P. et al., 2013; Winckel K. et al. 2015] .

В ряде зарубежных источниках описываются случаи развития интерстициального нефрита и острой почечной недостаточности при применении клозапина [Chan S.Y. et al., 2015; Meeker J.E. et al., 1992].

Препарат способен вызывать острый бессимптомный панкреатит [Sautter Th. et al., 1996], нарушение толерантности к глюкозе [El-Seweidy M.M. et al., 2014; Smith G.C. et al., 2014] и сахарный диабет 2-го типа [Koller E. et al., 2001].

1.2.6. Взаимодействие клозапина с другими веществами

Чаще всего в клинической практике клозапин применяется как

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романова Ольга Леонидовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асташкина О.Г. Комплексная судебно-медицинская лабораторная диагностика причин внезапной смерти : автореф. дис. ... д-ра мед. наук . - М.,

2012. - 49 с.

2. Барам Г.И., Рейхарт Д.В., Гольдберг Е.Д., Изотов Б.Н., Родинко М.О., Хазанов В.А. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств // Фарматека. - 2002. - № 11. - С. 71-74.

3. Барсегян С.С., Николаева Н.О., Онищенко М.М., Саломатин Е.М., Сальникова Е.А. Определение клозапина при судебно-химическом исследовании трупной крови, мочи и печени с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии // Судебно-медицинская экспертиза. - 2012. - № 4. - С. 43-47.

4. Баширова А.Р., Сундуков Д.В., Голубев А.М. Морфофункциональные патологические изменения головного мозга при смертельных отравлениях азалептином и этиловым алкоголем // Медицинская экспертиза и право. -

2013. - № 1. - С. 35-36.

5. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебник - Пятигорск, 2007. -624 с.

6. Богомолова И.Н., Богомолов Д.В. Танатогенез при отравлении психофармакологическими средствами // Судебно-медицинская экспертиза. -2005. - № 2. - С. 19-22.

7. Букреева Л.П., Кузнецов П.Е., Панфилов А.В. Использование ВЭЖХ в анализе опиатов с применением косвенного СФМ-детектирования // Химико-фармацевтический журнал. - 2000. - № 5. - С. 55-56.

8. Васильев В.Ю. Профилактика острого повреждения легких в послеперационном периоде // Общая реаниматология. - 2007. - Т. 3. - № 3. - С. 12-16.

9. Весёлкина О.В., Клевно В.А., Крупина Н.А., В.У. Кащанов Судебно-медицинская экспертиза отравлений, связанных с приёмом клозапина // Задачи и пути совершенствования судебно-медицинской науки и экспертной практики в современных условиях: Труды VII Всероссийского съезда судебных медиков, 21-24 октября 2013 г., Москва: в 2-х т. - Т. 1. - М.: Голден-Би, 2013. - С. 202-205.

10. Видаль. Справочник. Лекарственные препараты в России. Издание 9 М.: АстраФармСервис., 2017. - 1240 с.

11. Гейс Ф. Основы тонкослойной хроматографии / М.: Наука. - 1999. - T. 1. - С. 405.

12. Георгиевский В.П., Шостенко Ю.В. 50-лет тонкослойной хроматографии // Фармация. - 1989. - Т. 38. - № 3. - С. 86-87.

13. Глушков С.И., Куценко С.А., Карпищенко А.И., Т.М. Новикова Состояние системы глутатиона и процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах пациентов в клинике острых отравлений веществами седативно-гипнотического действия // Токсикологический вестник. - 2003. -№ 5. - С. 6-12

14. Гологорский В.А., Багдатьев В.Е., Гельфанд Б.Р. и др. Изменение метаболических функций легких и содержание биологически активных веществ в крови у больных с респираторным дистресс-синдромом // Анестезиология и реаниматология. - 1992. - Т. 1. - С. 3-11.

15. Голубев А.М., Сундуков Д.В., Романова О.Л. Оценка морфологических изменений в легких при остром отравлении клозапином, этиловым алкоголем и их сочетанием // Общая реаниматология. - 2015. - Т. 11. - № 4. - С. 6-13.

16. Голубев А.М., Мороз В.В. Патогенез острого повреждения легких // Сборник материалов Всероссийского конгресса анестезиологов и

105

реаниматологов и XI съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов. -СПб, 2008. - С. 512.

17. Горбачева Н.А., Орлова А.М., Лобачева Т.В., Гончаров В.М. Определение азалептина в эксгумированном материале // Судебно-медицинская экспертиза. - 2006. - № 2. - С. 42-44.

18. Ермохина Т.В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение) : автореф. дис. ... канд. мед. наук - М., 2004. - 24 с.

19. Зимина Л.Н., Михайлова Г.В., Баринова М.В., Павленко Е.Ю., Полозов М.А., Попов С.В., Розумный П.А., Ильяшенко К.К., Ермохина Т.В. Морфологические аспекты острых отравлений азалептином // Судебно-медицинская экспертиза. - 2008. - № 3. - С. 8-10.

20. Зимина Л.Н., Павленко Е.Ю., Ильяшенко К.К. Морфологические аспекты острых отравлений лепонексом и финлепсином // Анестезиология и реаниматология. - 2005. - № 6. - С. 35-37.

21. Ильяшенко К.К., Лужников Е.А. Токсическое поражение дыхательной системы при острых отравлениях // М: Медпрактика-М, 2004. - 175 с.

22. Ильяшенко К.К., Лужников Е.А., Белова М.В., Ермохина Т.В., Лисовик Ж.А., Карева М.В., Ельков А.Н., Зимина Л.Н., Баринова М.В. Особенности острых отравлений клозапином // Токсикологический вестник. - 2009. - № 2. - С. 2-5.

23. Калянова Н.А., Лужников Е.А., Ильяшенко К.К. и др. Нарушения перекисного окисления липидов и антиооксидантной системы сыворотки крови при отравлениях психотропными препаратами и наркотиками // О мерах по совершенствованию оказания медицинской помощи больным с острыми отравлениями: Материалы Российской научно-практической конференции 18-21 сентября 2002 г. - Екатеринбург, Москва-Екатеринбург: Издательство Уральского университета. - 2002. - С. 92-97.

24. Козлов И.С., Ефимова А.П., Симонова Н.С., Тарасова В.Н. Обнаружение лепонекса (клозапина) в биологическом материале // Судебно-медицинская экспертиза. - 1986. - Т. 29. - № 1. - С. 43-44.

25. Крамаренко В.Ф. Выделение и количественное определение алкалоидов в судебно-химическом анализе : автореф. дис. ... канд. фарм. наук

- М., 1962. - 22 с.

26. Крамаренко В.Ф. Токсикологическая химия / Киев: Выща школа, 1989.

- 447 с.

27. Кузьков В.В., Фот Е.В., Смёткин А.А. Связь между концентрацией триглицеридов плазмы и тяжестью острого повреждения лёгких // Общая реаниматология. - 2012. - № 8. - С. 22-25.

28. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: учебник / Научн. ред. Д.А. Сычев. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2015. - 1024 с.

29. Ливанов Г.А., Лодягин А.Н., Колбасов С.Е. и др. Изменениясостояния сурфактантной системы лёгких при острых тяжелых отравлениях ядами нейротротоксического действия // Токсикологический вестник. - 2002. - № 1.

- С. 17-24

30. Лужников Е.А. Острые лекарственные отравления - ведущая проблема современной клинической токсикологии // Острые отравления лекарственными веществами: республиканский сборник научных трудов. -М.: МЗ РФ, НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, 1992. - Т. 90. - С. 4-9.

31. Лукьянчиков П.Ю. Использование газожидкостной хроматографии при химическом анализе азалептина // Проблемы экспертизы в медицине. - 2004.

- Т. 4. - № 3. - С. 37-38.

32. Марино П.Л.. Интенсивная терапия. / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -770 с.

33. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е издание, переработанное, исправленное и дополненное / М.: Новая Волна; Издатель Умеренов, 2010. - 1216 с.

34. Мелентьев А.Б., Курочкина И.В. Определение клозапина в крови и моче методом газовой хроматографии - масс-спектрометрии // Судебно-медицинская экспертиза. - 1999. - № 4. - С. 27-29.

35. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н. Отёк лёгких: классификация, механизмы развития, диагностика // Общая реаниматология. - 2009. - Т. 1. -№ 5. - С. 83-88.

36. Мороз В.В. Диагностика ранних проявлений острого повреждения легких (методическиерекомендации). М., 2008.

37. Мороз В.В., Голубев А.М., Кузовлев А.Н., Писарев В.М., Половников С.Г., Шабанов А.К., Голубев М.А. Сурфактантный протеин Б - биомаркер острого респираторного дистресс-синдрома // Общая реаниматология. -2013. - Т. 9. - № 4. - С. 11-18.

38. НД 42-5335-99. Препарат Лепонекс В лекарственной форме таблетки 25 и 100 мг Фирмы-производителя Норватис Фарма АГ / Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед. техники. Фармакопейный комитет. - М., 2009. - 21 с.,

39. НД 42-6620-99. Препарат Лепонекс В лекарственной форме раствор для инъекций 25 мг/мл в ампулах по 2 мл. Фирмы-производителя Норватис Фарма АГ / Департамент государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и медицинской техники. Фармакопейный комитет. - М., 2009. - 13 с.

40. Невинчаный В.И., Вольграм Е.Н. Смертельное отравление лепонексом // Судебно-медицинская экспертиза. - 1987. - № 2. - С. 59-61.

41. Никитин П.В. К вопросу о судебно-химическом исследовании биоматериала на азалептин // Проблемы идентификации в теории и практике судебной медицины: Материалы IV Всероссийского съезда судебных медиков. Ч. II. - Москва-Владимир, 1996. - С. 125-126.

42. Плетенёва Т.В., Сыроешкин А.В., Максимова Т.В. Токсикологическая

химия / Учебник для ВУЗов. М., 2013 - 512 с.

108

43. Рейхарт Д.В., Барам Г.И., Гольдберг Е.Д., Хабриев Р.У., Хазанов В.А. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств // Фарматека. - 2005. - № 2. - С. 77-78.

44. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Благонравов М.Л. Влияние клозапина и его сочетания с этанолом на развитие патологических изменений в легких // Новое слово в науке и практике: гипотезы и апробация результатов исследований. Материалы XXXI международной научно-практической конференции: Новосибирск, 2017. - С. 17-21. (а)

45. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Благонравов М.Л. Особенности патологических изменений в легких при отравлении клозапином и его сочетанием с этанолом в разные сроки // Общая реаниматология - 2017. - № 4. - С. 22-29. (б)

46. Романова О.Л., Степанова Е.С., Барсегян С.С., Сундуков Д.В., Чистяков В.В. Одновременное обнаружение клозапина, норклозапина и клозапин-Ы-оксида в сыворотке крови и органах // Фармация. - 2016. - Т. 65. - № 5. - С. 27-29. (а)

47. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Чистяков В.В. Оценка некоторых морфо-лабораторных показателей при острых отравлениях клозапином и при его сочетании с этанолом // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы наркологической токсикологии: от токсикологической реанимации до наркологической реабилитации: Санкт-Петербург, 2016. - С. 74. (б)

48. Романова О.Л., Барсегян С.С., Чистяков В.В., Сундуков Д.В., Голубев А.М. Влияние этанола на содержание клозапина и его метаболитов в сыворотке и органах крыс // Медицинская экспертиза и право. - 2016. - № 4 -С. 41-45. (в)

49. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Чистяков В.В. Патоморфологические изменения в легких при острых отравлениях

клозапином, этиловым алкоголем и их сочетанием // Медицинская экспертиза и право. - 2015. - № 4. - С. 7-9. (а)

50. Романова О.Л. Динамика морфологических изменений в легких при отравлении клозапином в эксперименте // Материалы III всероссийской конференции (с международным участием) студентов, интернов, ординаторов, аспирантов - Пермь, 2015 . - С. 43-48. (б)

51. Романова О.Л., Баширова А.Р. К вопросу о посмертной патоморфологической диагностике острых отравлений клозапином // Здоровье и образование в XXI в. - 2015. - Т. 17. - №1. - С.98-102. (в)

52. Романова О.Л., Кокорин М.В., Дочкина А.И. Характер химико-токсикологических и морфофункциональных изменений при острых отравлениях клозапином // Судебно-медицинская наука и практика: Материалы научно-практической конференции молодых ученых и специалистов. - Вып. 9. - М.: Изд-во МГМСУ, 2014. - С.38-41.

53. Романова О.Л., Сундуков Д.В., Голубев А.М., Чистяков В.В., Баширова А.Р. К вопросу судебно-медицинской морфологической диагностики смертельных отравлений клозапином // Вопросы судебной медицины и медицинского права: Материалы научно-практической конференции с международным участием, посвященной 50-летию кафедры судебной медицины Российского университета дружбы народов. - М.: ИЦ «ЮрИнфоЗдрав», 2014 г. - С.108-112.

54. Ситкин С.И. Интенсивная терапия острого респираторного дистресс -синдрома, вызванного тяжелой вирусно-бактериальной пневмонией // Верхневолжский медицинский журнал. - 2011. - Т. 9. - Вып. 3. - № 11. - С. 37-42.

55. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Анучин В.В., Бобринская И.Г. Криминальные отравления азалептином // Анестезиология и реаниматология. - 2007. - № 4. - С. 61-63.

56. Слюндин Д.Г., Ливанов А.С., Баландин А.Ю. Криминальные отравления клозапином // Научные материалы Международного форума «Неотложная медицина в мегаполисе», 13—14 апреля 2004 г. - М.: ДЗ г. Москвы, ИнфоМедФарм Диалог, 2004. - С. 150-151.

57. Соколова О. И. Определение азалептина при судебно-химическом 199 исследовании : дис. ... канд. фарм. наук - М., 2007.

58. Соколова О.И., Малкова Т.Л., Неволин Н.И. Обнаружение азалептина при судебно-химическом исследовании трупного материала // Судебно-медицинская экспертиза. - 2007. - № 2. - С. 35-38.

59. Судебная медицина: учебник / под ред. проф. В.Н. Крюкова. - 5-е издание, переработанное и дополненное. - М.: Медицина, 2006. - 448 с.

60. Токсикологическая химия. Метаболизм и анализ токсикантов: учебное пособие / под ред. проф. Н.И. Калетиной. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 1016 с.

61. Фот Е.В., Кузьков В.В., Смёткин А.А., Киров М.Ю. Мониторинг внесосудистой воды лёгких после прекращения респираторной поддержки на фоне острого респираторного дистресс-синдрома // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2013. - Т. 10. - № 2. - С. 40.

62. ФС 42-2803-99. Азалептин / Департамент государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед. техники. Фармакопейный комитет. - Взамен ВФС 42-2803-91; Введ. 21.10.1999 до 21.10.2004. - [Б. м.], [1999]. - 8 с.

63. Царев Н.И., Царев В.И., Катраков И.Б. Практическая газовая хроматография: учебно-методическое пособие / Барнаул: Изд-во. Алтайского университета, 2000. - 156 с.

64. Черняев А.Л., Самсонова М.В. Общая и частная патология легких // Респираторная медицина. / М.: ГЭОТАР Медиа., 2007. - С. 131-155.

65. Ястребова Е.В., Лужников Е.А., Булава Г.В. Коррекция

иммунодефицитного состояния при острых экзогенных отравлениях //

111

Актуальные проблемы клинической токсикологии: Материалы научно-практической конференции - М.: Комитет здравоохранения Москвы, НИИ СП им. Н.В.Склифосовского, 1997. - С. 21-24.

66. Abdelmawla N., Mitchell A.J. Sudden cardiac death and antipsychotics. Part I Risk factors and mechanisms // Advances in Psychiatric Treatment. - 2006. - N. 12. - P. 35-44.

67. Ackenheil М. Clozapine pharmacokinetic investigations and biological effects in man // Psychopharmacology. - 1989. - Vol. 99. - P. 32-37.

68. AlvirJ.M., Lieberman J.A., Safferman A.Z., Schwimmer J.L., Schaaf J.A. Clozapine-induced agranulocytosis. Incidence and risk factors in the United States // The New England Journal of Medicine. - 1993. - Vol. 329. - N 3. - P. 162-167.

69. Arias S.A., Cohen P., Kwon J.S. Clozapine-induced lymphocytic alveolitis //American Journal of Psychiatry. - 2011. - Vol. 168. - N. 2. - P. 210-211.

70. Lobos C.A., Komossa K., Rummel-Kluge C., Hunger H., Schmid F., Schwarz S., Leucht S. Clozapine versus other atypical antipsychotics for schizophrenia // Cochrane Database Syst Rev., 2010.

71. Barber S., Olotu U., Corsi M., Cipriani A. Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment-resistant schizophrenia // Cochrane Database Syst Rev., 2017.

72. Bente D., Engelmeier M.P., Heinrich K. Klinische Untersuchungen uber eine neue Gruppe tricyclischer neuroleptika (substanzen mit 7-gliedrigenheterocyclischen Zentralringen) // Neuropsychopharmacology, Proceedings, 5th International Congress Collegium Internationale Neuropsychopharmacologicum, International Congress Series No. 129. Excerpta Medica. Amsterdam - 1967. - P. 977-983.

73. Bernard G., Artigas A., Brigham K. The American-European Consensus Conference on ARDS. Definitions, mechanisms, relevant outcomes, and clinical trial coordination // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1994. - Vol. 149. - P. 818824.

74. Bitter R., Demler T.L., Opler L. Safety evaluation of the concomitant use of clozapine and benzodiazepines: a retrospective, cross-sectional chart review // Journal of Psychiatr Practice. - 2008. - Vol. 14. - N. 5. - P. 265-270.

75. Brogan T.V., Thiagarajan R.R., Rycus P.T., Bartlett R.H., Bratton S.L. Extracorporeal membrane oxygenation in adults with severe respiratory failure: a multi-center database // Intensive Care Medicine. - 2009. - Vol. 35. - N. 12. - P. 2105-2114.

76. Brown C.A., Telio S., Warnock C.A., Wong A.H. Clozapine toxicity and hepatitis // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2013. - Vol. 33. - N. 4. -P. 570-571.

77. Burns M.J. The pharmacology and toxicology of atypical antipsychotic agents // Journal of toxicology, clinical toxicology. - 2001. - Vol. 39. - N. 1. - P. 1 -14.

78. Castberg I., Westin A.A., Skogvoll E., Spigset O. Effects of age and gender on the serum levels of clozapine, olanzapine, risperidone, and quetiapine / Acta Psychiatrica Scandinavica, 2017.

79. Capannolo M., Fasciani I., Romeo S., Aloisi G., Rossi M., Bellio P., Celenza G., Cinque B., Cifone M.G., Scarselli M., Maggio R. The atypical antipsychotic clozapine selectively inhibits interleukin 8 (IL-8)-induced neutrophil chemotaxis // European Neuropsychopharmacoogy. - 2015. - Vol. 25. - N. 3 - P. 413-424.

80. Chan S.Y., Cheung C.Y., Chan P.T., Chau K.F. Clozapine-induced acute interstitial nephritis // Hong Kong Medical Journal. - 2015. - Vol. 21. - N. 4. - P. 372-374.

81. Christians U. The future of therapeutic drug monitoring -pharmacodynamic and toxicodynamic monitoring / Colorado, 2004. - 180 p.

82. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons / L. Y. Galichet (Editor) // [Электронный ресурс]. — Pharmaceutical Press 2004. — Режим доступа:

http://ebookee.org/Clarke-s-Analysis-of-Drugs-and-Poisons_1296258.html — Загл. с экрана. — Дата доступа: 18.01.2017.

83. Clozaril (clozapine tablets) [product monograph] Dorval (QC): Novartis Pharmaceuticals Canada Inc; 2014. Aug 19.

84. Coodin S., Ballegeer T. Clozapine therapy and pulmonary embolism // Canadian journal of psychiatry. Revue canadienne de psychiatrie. - 2000. - Vol. 45. - N. 4. - P. 395.

85. Cook J.A., Gesel J., Haluska P.V., Reines H.D. Prostaglandins, tromboxanes, leukotrienes and cytochrome P-450 metabolites of arachidonic acid // New Horizonts: Scienca amd Practice. Acute Medicine. - 1993. - Vol. 1. - N. 1.

- P. 60-69.

86. Dain J.G., Nicoletti J., Ballard F. Biotransformation of clozapine in humans // Drug Metab. Dispos. - 1997. - Vol. 5. - N. 25. - P. 603-609 .

87. Douros A., Bronder E., Andersohn F., Klimpel A., Thomae M., Sarganas G., Kreutz R., Garbe E. Drug-induced liver injury: results from the hospital-based Berlin Case-Control Surveillance Study // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2015. - Vol.79. - N. 6. - P. 988-999.

88. Elliott E.S., Marken P.A., Ruchter V.L. Clozapine-associated extrapyramidal reaction // Annals of Pharmacotherapy. - 2000. - Vol. 5. - N. 34. -P. 615-618.

89. Elmorsy E., Elzalabany L.M., Elsheikha H.M., Smith P.A. Adverse effects of antipsychotics on micro-vascular endothelial cells of the human blood-brain barrier // Brain Research. - 2014. - Vol. 1583. - P. 255-268.

90. El-Seweidy M.M., Sadik N.A., Malek M.M., Amin R.S. Chronic effects of clozapine administration on insulin resistance in rats: evidence for adverse metabolic effects // Pathology, Research and Practice. - 2014. - Vol. 210. - N. 1.

- P. 5-9.

91. Essali A., Haasan N.A., Li C., Rathbone J. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia // Cochrane Database Syst Rev., 2009.

114

92. Fang J. Metabolism of clozapine by rat brain: the role of flavin-containing monooxygenase (FMO) and cytochrome P 450 enzymes // European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2000. - N 25 (2). - P. 109-114.

93. Garcia G.J., Chagas M.H., Silva C.H., J.P. Machado-de-Sousa, J.A. Crippa, Hallak J.E. Structural and functional neuroimaging findings associated with the use of clozapine in schizophrenia: a systematic review // Review of Brasilian Psiquiatry. - 2015. - Vol. 37. - N. 1. - P. 71-79.

94. Guitton C. Determination of clozapine and major metabolites in human plasma and red blood cells by high-performance liquid chromatography with ultraviolet absorbance detection // Journal of Chromatography. - 1997. - Vol. 690. - N. l. - P. 211-222.

95. Haas S.J., Hill R., Krum H., Liew D., Tonkin A., Demos L., Stephan K., McNeil J. Clozapine-associated myocarditis: a review of 116 cases of suspected myocarditis associated with the use of clozapine in Australia during 1993-2003 // Drug safety : International Journal of Medical Toxicology and Drug Experience. -2007. - Vol. 30. - N. 1. - P. 47-57.

96. S.Hagg, O.Spigset, T.G. Soderstrom Association of venous thromboembolism and clozapine // Lancet. - 2000. - N. 355. - P. 1155-1156.

97. Hagg S., Spigset O., Mjorndal T., Dahlqvist R. Effect of caffeine on clozapine pharmacokinetics in healthy volunteers // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2000. - Vol. 49. - N. 1. - P .59-63.

98. Hagg S., Spigset O., Bate A., Soderstrom T.G. Myocarditis related to clozapine treatment // Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2001. - Vol. 21. - N. 4. - P. 382-388.

99. Hardaway R.M. Pathology and the physiology of disseminated intravascular coagulation Pathophysiology of shock, anoxia, ischemia. Baltimore: Williams & Wilkins, 1982. - P. 186-97.

100. Hasegawa M., Cola P.A., Meitzer H.Y. Plasma clozapine and desmethylclo-zapine levels in clozapine-induced agranulocytosis // Neuropsychopharmacology. - 1994. - N. 11. - Vol. 1. - P. 45-47.

101. Hirani N., Antonicelli F., Strieter R.M. The regulation of Interleukin-8 by hypoxia in human macrophages: a potential role in the pathogenesis of the acute respiratory distress syndrome (ARDS) // Molecular Medicine. - 2001. - Vol. 7. -N. 10. - P. 685-689.

102. Hsuanya H.B. Dunford Oxidation of clozapine and ascorbate by myeloper-oxidation // Archives of Biochemistry and Biophysiology. - 1999. - Vol. 368. -N. 2. - P. 413-420.

103. Idanpaan-Heikkila J., Alhava E., Olkinuora M. Clozapine and agranulocytosis // Lancet. - 1975. - Vol. 2. - P. 611.

104. Kane J.M., Cooper T.B., Sachar E.J., Halpern F.S., Bailine S., Halpern F.S., Bailine S. Clozapine: plazma levels and prolactin response // Psyhcopharmacology. - 1981. - Vol. 73. - P. 184-187.

105. Jozwiak M., Silva S., Persichini R. Extravascular lung water is an independent prognostic factor in patients with acute respiratory distress syndrome // Critical Care Medicine. - 2013. - Vol. 41. - P. 1-8.

106. Keller T., Miki A., Binds S., Dirnhofes R. Fatal overdose of clozapine // Forensic. Sci. Int. - 1997. - N. 86 (1-2). - P. 119-125.

107. Kilian J.G., Keit K., Lawrence C., Celermajer D.S. Myocarditis and cardiomyopathy associated with clozapine // Lancet. - 1999. - № 354. - P. 18411845.

108. Koller E., Schneider B., Bennett K., Dubitsky G. Clozapine-associated diabetes // The American Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 111. - N. 9. - P. 716-723.

109. Kraal A.Z., Ward K.M., Ellingrod V.L. Sex Differences in Antipsychotic

Related Metabolic Functioning in Schizophrenia Spectrum Disorders //

Psychopharmacol Bulletin. - 2017. - Vol. 47. - N. 2.- P. 8-21.

116

110. Kraal A.Z., Stroup T.S., Gerhard T., Crystal S., Huang C., Olfson M. Comparative Effectiveness of Clozapine and Standard Antipsychotic Treatment in Adults With Schizophrenia // American Journal of Psychiatry. - 2016. - Vol. 173.

- N. 2. - P. 166-173.

111. Kuzovlev A.N., Moroz V.V., Goloubev A.M., Polovnikov S.G. Diagnosis of acute respiratory distress syndrome in nosocomial pneumonia // Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2010. - Vol. 14. - N. 4. - P. 231-241.

112. Lang U., Willbring M., von Golitschek R., Schmeisser A., Matschke K., Malte Tugtekin S. Clozapine-induced myocarditis after long-term treatment: case presentation and clinical perspectives // Journal of Psychopharmacology. - 2008. -Vol. 22. - N. 5. - P. 576-580.

113. Leaver S.K., Evans T.W. Acute respiratory distress syndrome // British Medical Journal . - 2007. - Vol. 335. - N. 7616. - P. 389-394.

114. Levine S.J. Bronchial epithelial cell-cytokine interaction in airway inflammation. // J. Invest. Med. - 1995. Vol. 43. - N. 3. - P. 241-249.

115. Lewis A., Gibbs A., Hope-Gill B. Probable occupational pneumonitis caused by inhalation of crushed clozapine // Occupational Medicine (London). - 2012. -Vol. 62. - N. 5. - P. 385-387.

116. Lovedahl M.J., Perry P.J., Miller D.D. The assay of clozapine and N-desmethylclozapine in human plasma by high-peformance liquid chromatography / // Therapeutic Drug Monitr. - 1991. - Vol. 13. - P. 69-72.

117. Merrill D.B., Ahmari S.E., Bradford J.M., Lieberman J.A. Myocarditis during clozapine treatment // American Journal of Psychiatry. - 2006. - Vol. 163.

- N. 2. - P. 204-208.

118. Michard F., Fernandez-Mondejar E., Kirov M.Y., Malbrain M., Tagami T. A new and simple definition for acute lung injury // Critical Care Medicine. - 2012. -N. 3. - P. 1004-1006.

119. Mohan T., Chua J., Kartika J., Bastiampillai T., Dhillon R. Clozapine-induced nephritis and monitoring implications // Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. - 2013. - Vol. 47. - N. 6. - P. 586-587.

120. Moloney E.D., Evans T.W. Pathophysiology and pharmacological treatment of pulmonary hypertension in acute respiratory distress syndrome // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 21. - N 4. - P. 720-727.

121. Moroz V., Goloubev A., Kuzovlev A.N. Acute respiratory distress syndrome: new classification. // Semin. Cardiothorac. Vasc. Anesth. - 2010. - Vol. 14. - N. 1. - P. 46.

122. Oyewumi L.K., Cernovsky Z.Z., Freeman D.J., Streiner D.L. Relation of blood counts during clozapine treatment to serum concentrations of clozapine and nor-clozapine // Canadian Journal of Psychiatry. - 2002. - Vol. 47. - N. 3. - P. 257-261.

123. Paciullo C.A. Evaluating the association between clozapine and venous thromboembolism // American Journal of Health System Pharmacy. - 2008. - Vol. 65. - N. 19. - P. 25-29.

124. Perry P.J., Miller D.D., Armdt S.A., Cadoret R.J. Clozapine and norclozapine plasma concentrations and clinical response of treatment-refractory schizophrenic patients // American Journal of Psychiatry. - 1991. - Vol. 39. - P. 231-235.

125. Raaska K. Pharmacokinetic interactions of clozapine in hospitalized patients: Academic dissertation - Helsinki, 2003. - 111 p.

126. Renwick A.C., Renwick A.G., Flanagan R.J. Monitoring of clozapine and nor-clozapine plasma concentration-time curves in acute overdose // Clinical Toxicology. - 2000. - Vol. 38. - N. 3. - P. 325-328.

127. Repetto M.R., Repetto M. Habitual, toxic, and lethal concentrations of 103 drugs of abuse in humans // Clinical toxicology. - 1997. - Vol. 35. - N. 1. - P. 1-9.

128. Ronaldson K.J., Fitzgerald P.B., Taylor A.J., Topliss D.J., McNeil J.J. A

new monitoring protocol for clozapine-induced myocarditis based on an analysis

118

of 75 cases and 94 controls // Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. -2011. - Vol. 45. - N. 6. - P. 458-465.

129. Romanova O.L., Blagonravov M.L. Sundukov D.V., Golubev A.M. Main features of pathological changes in the lungs 3 hours after clozapine and clozapine-ethanol poisonings // Internationaler Kongress Fachmesse: Moderne Aspekte der Prophylaxe, Behandlung und Rehabilitation. Program Abstracts, Hannover, 2017. - P. 26.

130. Ross J., Centorrino F., Flood J.G., Volpicelli S., Lyons D., Cohen B. Tissue concentration of clozapine and its metabolites in the rat // Neuropsychopharmacology. - 1993. - Vol. 2. - N 9. - P. 117-124.

131. Sautter Th., Meier P.J., Wyss P.A. Dose-dependent toxicity of clozapine (leponexR) in acute overdosage // XVII International Congress of the European Association of Poison Centers and Clinical Toxicologists. EAPCCT. Abstracts. -Marseille, June 4-7, 1996. - P. 183.

132. Schaber G., Stevens I., Gaertner H.J. Pharmacokinetics of clozapine and its metabolites in psychiatric patients: plasma protein binding and renal clearance // British Journal of Clinical Pharmacology. - 1998. - N 46 (5). - P. 453-458.

133. Schulz M., Iwersen-Bergmann S., Andresen H., Schmoldt A. Therapeutic and toxic blood concentrations of nearly 1,000 drugs and other xenobiotics / // Critical Care. - 2012. - Vol. 16. - N. 4. - P. 136.

134. Smith G.C., Zhang Z.Y., Mulvey T., Petersen N., Lach S., Xiu P., Phillips A., Han W., Wang M.W., Shepherd P.R. Clozapine directly increases insulin and glucagon secretion from islets: implications for impairment of glucose tolerance // Schizophrenia Research. - 2014. - Vol. 157. - N. 1-3. - P. 128-133.

135. Subramanian S., Völlm B.A. Clozapine dose for schizophrenia / Huband Cochrane Database Syst Rev., 2017.

136. Toxicological Analysis / R.K. Mueller [Ed.]. - Leipzig, 2015. - 846 p.

137. Tucker P. Liver toxicity with clozapine // Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. - 2013. - Vol. 47. - N. 10. - P. 975-976.

119

138. Volpicelli A.S., Centorrino F., Puopolo P.R. Determination of Clozapine, Norclozapine, and Clozapine-N-oxide in Serum by Liquid Chromatography // Clinical Chemistry. - 1993. - Vol. 39. - N. 8. - P. 1658-1659.

139. Wahlbeck K., Cheine M., Essali M.A. Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia (Cochrane Review) // Oxford, 2000. - 126 p.

140. Weigmann H., Hartter S., Fischer V., Dahmen N., Hiemke C. Distribution of clozapine and desmethylclozapine between blood and brain in rats // European Neuropsychopharmacology. - 1999. - Vol. 9. - N 3. - P. 253-256.

141. Winckel K., Siskind D., Hollingworth S., Wheeler A. Clozapine-induced myocarditis: separating the wheat from the chaff // Australian and New Zealand Journal of Psychiatry. - 2015. - Vol. 49. - N. 2. - P. 188.

142. Wilhelm D., Kemper A. High-peformance liquid chromatographic procedure for the determination of clozapine, haloperidol, droperidol, and severel benzodiazepines in plasma // Journal of Chromatography. - 1990. - Vol. 7. - P. 218-224.

143. Woggon B. Effects and side-effects of bromperidol in comparison with other antipsychotic drugs // Acta Psychiatrica Belgica. - 1978. - Vol. 78. - N. 1. - P. 155-172.

144. Wu Chou A.I., Lu M.L., Shen W.W. Hepatotoxicity induced by clozapine: a case report and review of literature // Neuropsychiatric Disease and Treatment. -2014. - N. 10 - P. 1585-1587.

145. Wu C.S., Wang S.C., Yeh I.J., Liu S.K. Comparative risk of seizure with use of first- and second-generation antipsychotics in patients with schizophrenia and mood disorders // Journal of Clinical Psychiatry. - 2016. - N. 5. - Vol. 77. - P. 573-579.

146. Yang G., Hamacher J., Gorshkov B. The dual role of TNF in pulmonary edema // Journal of Cardiovascular Disease Research. - 2010. - Vol. 1. - N 1. - P. 29-36.

147. Ziliene V., Kondrotas A.J., Kevelaitis E. Etiology and pathogenesis of acute respiratory failure // Medicina. - 2004. - Vol. 40. - N. 3. - P. 286-294.

148. Zhou S.F., Zhou Z.W., Yang L.P., Cai J.P. Substrates, inducers, inhibitors and structure-activity relationships of human Cytochrome P450 2C9 and implications in drug development // Curr. Med. Chem. - 2009. - Vol. 16. - N. 27. - P. 3480-3675.

149. Zlatkovic J, Todorovic N., Tomanovic N., Boskovic M., Djordjevic S., Lazarevic-Pasti T., Bernardi R.E., Djurdjevic A., Filipovic D. Chronic administration of fluoxetine or clozapine induces oxidative stress in ratliver: a histopathological study // European Journal of Pharmaceutical Science. - 2014. -Vol. 1. - N. 59. - P. 20-30.

150. Zweigenbaum J., Zahlsen K., Aamo T.O. Therapeutic Drug Monitoring by LC/MCD - Clozapine, an Example // Journal of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2002. - Vol. 40. - P. 285-292.