Разработка методологического подхода к аналитической диагностике острых отравлений некоторыми атипичными нейролептиками тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат наук Ремезова, Ирина Петровна

• Ремезова, Ирина Петровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Ремезова, Ирина Петровна

Список сокращений................................................................................................................................6

Введение............................................................................................................................................................7

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ АНАЛИЗ АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)............................................................17

1.1. Общая характеристика атипичных нейролептиков....................................17

1.2. Возможные комбинации атипичных нейролептиков..............................21

1.3. Фармакокинетические показатели и побочные эффекты некоторых атипичных нейролептиков....................................................................................23

1.4. Анализ атипичных нейролептиков............................................................................26

1.4.1. Анализ клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, ари-пипразола в таблетках..........................................................................................................................27

1.4.2. Химико-токсикологический анализ клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола..............................................................................30

1.4.3. Исследование комбинаций изучаемых атипичных нейролептиков

с другими веществами в биологических объектах........................................34

Заключение по главе..............................................................................................................................39

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЙ................................................................. 41

2.1. Дизайн исследования.......................................................... 41

2.2. Объекты исследований......................................................... 42

2.3. Приборы, реактивы, материалы......................................................................................48

2.4. Методики исследований и расчеты..............................................................................51

Глава 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК АНАЛИЗА КЛОЗАПИНА, РИСПЕРИДОНА, СЕРТИНДОЛА, ОЛАНЗАПИНА И АРИПИПРАЗОЛА В «ВЕЩЕСТВЕННЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВАХ» НЕБИОЛОГИЧЕСКОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ..........................................................56

3.1. Обнаружение клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина,

арипипразола с помощью ТСХ.................................................... 56

3.2. Разработка спектрофотометрической методики анализа клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола и ее валидация... 60

3.2.1 Спектрофотометрическая методика обнаружения

клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола.... 60

3.2.2 Количественное определение клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола в таблетках с помощью УФ-СФМ..........65

3.3. Анализ клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола с использованием ВЭЖХ....................................................................................70

3.4. Идентификация клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола в извлечениях из таблеток с помощью КЭ.................. 81

3.5. Разработка методик идентификации клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола в извлечениях из таблетокс помощью ГХ/МС....................................................................... 85

Заключение по главе..............................................................................................................................90

Глава 4. ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ УСЛОВИЙ ЭКСТРАКЦИИ КЛОЗАПИНА, РИСПЕРИДОНА, СЕРТИНДОЛА, ОЛАНЗАПИНА, АРИПИПРАЗОЛА ............................93

4.1. Исследование влияния рН среды и природы органического растворителя на процесс изолирования клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола............................................................................................101

4.2. Влияние электролита на изолирование изучаемых атипичных нейролептиков................................................................................................................................................107

4.3. Изучение влияния времени и кратности экстракции на изолирование клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола... 110

Заключение по главе............................................................... 112

Глава 5. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ИЗОЛИРОВАНИЯ, ОБНАРУЖЕНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ КЛОЗАПИНА, РИСПЕРИДОНА, ОЛАНЗАПИНА, СЕРТИНДОЛА,

АРИПИПРАЗОЛА ВО ВНУТРЕННИХ ОРГАНАХ..............................................114

5.1. Изолирование клозапина, рисперидона, оланзапина, сертиндола и арипипразола из модельных проб внутренних органов классическими методами............................................................................... 115

5.1.1. Изолирование изучаемых атипичных нейролептиков

методом Стаса-Отто................................................................ 116

5.1.2. Изолирование изучаемых атипичных нейролептиков

методом А.А. Васильевой......................................................... 121

5.1.3. Изолирование изучаемых атипичных нейролептиков

методом В.Ф. Крамаренко......................................................... 126

5.1.4. Разработка оптимальной методики изолирования изучаемых атипичных нейролептиков из внутренних органов..................................................132

5.2. Изучение распределения клозапина, рисперидона, оланзапина, сертиндола и арипипразола после создания острого отравления лабораторных животных............................................................... 159

Заключение по главе................................................................. 166

Глава 6. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ИЗОЛИРОВАНИЯ, ОБНАРУЖЕНИЯ И КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ КЛОЗАПИНА, РИСПЕРИДОНА, ОЛАНЗАПИНА, СЕРТИНДОЛА, АРИПИПРАЗОЛА В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ............... 168

6.1. Изолирование клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола из модельных смесей мочи..................................... 169

6.2. Изолирование клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола из модельных смесей слюны..................................................................175

6.3. Изолирование клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола из модельных смесей плазмы..................................................................181

6.4. Установление коэффициентов корреляции между концентрациями атипичных нейролептиков в слюне и плазме................................................................188

6.5. Определение клозапина, рисперидона, оланзапина, сертиндола и

арипипразола в моче и крови лабораторных животных..................................192

6.6. Разработка методик изолирования клозапина, рисперидона, сер-тиндола, оланзапина, арипипразола в комбинации с типичными нейролептиками и транквилизаторами из мочи, крови, слюны..............................196

Заключение по главе..........................................214

Глава 7. СХЕМА ХИМИКО-ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОГО АНАЛИЗА АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ И ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОЛОГИЧЕСКОГО ПОДХОДА К ИХ АНАЛИТИЧЕСКОЙ

ДИАГНОСТИКЕ ПРИ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЯХ................217

Заключение по главе...................... 222

Заключение.......................... 223

Список литературы............................................228

Приложения.......................... 265

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ГХ/МС - газовая хроматография в сочетании с масс-спектрометрией

ЖЖЭ - жидкость-жидкостная экстракция

КЭ - капиллярный электрофорез

НД - нормативная документация

ОФЖХ - обращенно-фазная жидкостная хроматография ПКО - предел количественного определения СО - стандартный образец

ТЛМ - терапевтический лекарственный мониторинг ТСХ - тонкослойная хроматография ТФЭ - твердофазная экстракция ТХУ - трихлоруксусная кислота

УФ-СФМ - спектрофотометрия в ультрафиолетовой области спектра ХТЛ - химико-токсикологическая лаборатория APCI-LC/MS - химическая ионизация под атмосферным давлением BPRS - краткая оценочная психиатрическая шкала

DALYs - годы жизни, утраченные в связи с болезнью и преждевременной смертью

FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США

GAF - шкала общей функциональной оценки EMA - Европейское медицинское агентство

LC-MS/MS -жидкостная хроматография в сочетании с тандемной масс-спектрометрией

PANSS - шкала оценки позитивных и негативных синдромов UPLC - сверхэффективная жидкостная хроматография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методологического подхода к аналитической диагностике острых отравлений некоторыми атипичными нейролептиками»

Введение Актуальность темы

Данные токсикологических центров России, Европы, США и Австралии за последние годы свидетельствуют о случаях отравления вплоть до смертельного исхода атипичными нейролептиками. Наиболее высокая смертность описана для возрастной группы в 30-49 лет. Характерно, что показатели смертности у мужчин значительно выше, чем у женщин.

За период с 2000-2002 г.г. в США зарегистрировано 1327 случаев зависимости от атипичных нейролептиков [12]; 72 смертельных случаев - в 2003 году и 94 - в 2004 году [12, 13]. В Великобритании из общего числа лекарственных отравлений за период 1989-2004 г.г. зафиксировано 19,7-20,6% отравлений атипичными нейролептиками [202]. За период 1987-2012 гг. в Австралии известно 1695 случаев передозировок атипичными нейролептиками [157]. В Москве за 2006 г. описано 1120 случаев криминальных отравлений клозапином [46]. По частоте обнаружения в биологических средах трупов клозапин находится на четвёртом месте после этилового спирта, опиатов и опиоидов [33]. Известны случаи смертельных отравлений рисперидоном в России [57].

В диагнозах отравлений наблюдаются не только сами атипичные нейролептики, но и их сочетания с типичными нейролептиками, бензодиазепинами, опиои-дами, спиртом.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что для точной постановки диагноза отравлений необходим методологический подход к химико-токсикологическому анализу атипичных нейролептиков при острых отравлениях, а также их комбинаций с другими психотропными веществами. Таким образом, становится очевидным, что актуальной проблемой является разработка методологического подхода к совокупной диагностике острых отравлений, вызванных атипичными нейролептиками.

Степень разработанности темы

Степень научной разработанности химико-токсикологического анализа некоторых атипичных нейролептиков, а также их смеси с другими психотропными

веществами представлена в основном в отдельных экспериментальных данных, опубликованных за рубежом: клозапина [Chen, 2012; Kaur, 2013], рисперидона [Cabovska, 2007; Mandrioli, 2011], сертиндола [Subirats, 2005], оланзапина [Lu Mong-Liang, 2013] и арипипразола [Bachmann, 2008; Synowiec, 2012; Ravinder, 2012]. В отечественной литературе встречаются данные о судебно-химическом анализе азалептина [Ермохина, 2006; Соколова, 2007; Иванова, 2014], химико-токсикологическом анализе рисперидона [Мансурова, 2007; Булатов, 2011], оланзапина [Карташов, 2014].

Основополагающим этапом в химико-токсикологическом анализе токсических веществ является процесс изолирования из биологических объектов. В России разработаны новые методики изолирования токсических веществ, которые обладают преимуществами по сравнению с классическими [Саломатин, 1987; Карташов, 1990]. За рубежом весьма распространен химико-токсикологический анализ биологических жидкостей, для изолирования токсических веществ используют твердофазную экстракцию [Kreuzer, 2010] и микроэкстракцию [B.M. da Fonseca, 2013].

В отечественной литературе встречаются отдельные публикации, посвященные определению содержания клозапина [Мелентьев, 1999; Горбачева, 2006; Гофенберг, 2008; Барсегян, 2012], рисперидона [Булатов, 2011; Сидельникова, 2014; Карташов, 2014], оланзапина [Карташов, 2014, 2015], арипипразола [Бай-меева, 2014] в биологических объектах современными физико-химическими методами.

Методики химико-токсикологического анализа сочетанных отравлений психотропными препаратами описаны в работах отечественных [Лисовик, 2008; Белова, 2008; Поспелова, 2012] и зарубежных [Ansermot, 2013; Kovatsi, 2012; Ansermot, 2013; Zh. Guodong, 2007] ученых. Приведены результаты изучения стабильности клозапина и арипипразола во внутренних органах [Соколова, 2007] в плазме, гемолизированной крови, слюне, сыворотке крови человека и теленка [Fisher, 2013].

Однако за рамками отдельных работ отечественных и зарубежных ученых остались незавершенными исследования, посвященные разработке оптимальной методики изолирования, обнаружения и количественного определения клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола в «вещественных доказательствах» небиологического происхождения и в биологических объектах. Наличие отдельных фрагментов исследования подтверждает целесообразность разработки методологии к химико-токсикологическому анализу некоторых атипичных нейролептиков.

Цель исследования - разработка методологического подхода к аналитической диагностике острых отравлений клозапином, рисперидоном, сертиндолом, оланзапином, арипипразолом при моно- и комбинированных острых отравлениях с использованием современных физико-химических методов.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- изучить физико-химические характеристики клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола: хроматографическую подвижность (ТСХ, ВЭЖХ, КЭ), характер УФ-спектров, основные масс-спектрометрические характеристики;

- теоретически обосновать условия экстракции клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола из водных растворов;

- определить степень извлечения токсических веществ из модельных проб внутренних органов общими и частными методами изолирования;

- на основании изученных физико-химических характеристик веществ и влияния различных факторов разработать оптимальную методику изолирования веществ из модельных проб внутренних органов, разработать методики их обнаружения и идентификации, провести валидацию методик их количественного определения; апробировать разработанные методики изолирования, обнаружения и количественного определения изучаемых токсических веществ на биологических объектах лабораторных животных, осуществить рекомендацию по выбору внутренних органов для исследования;

- разработать методики изолирования клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола из модельных смесей мочи, слюны и плазмы крови с использованием жидкость-жидкостной экстракции; апробировать разработанные методики изолирования, обнаружения и количественного определения изучаемых токсических веществ на биологических жидкостях лабораторных животных и рекомендовать предпочтительный выбор биологической жидкости для анализа при остром отравлении атипичными нейролептиками;

- разработать методики обнаружения и количественного определения кло-запина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола в смеси с типичными нейролептиками и транквилизаторами;

- предложить оптимальную схему и обосновать методологический подход к аналитической диагностике клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола при острых отравлениях.

Научная новизна

Предложены оптимальные подходы к использованию методов тонкослойной хроматографии, УФ-спектрофотометрии, высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также современных методов - хромато-масс-спектрометрии и капиллярного электрофореза в химико-токсикологическом анализе клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола.

Впервые теоретически обоснован выбор оптимальных растворителей для проведения изолирования атипичных нейролептиков на основе их растворимости. Проведен расчет степени извлечения изучаемых веществ с использованием констант ионизации и предложены оптимальные значении рН среды для максимального их извлечения из водных растворов. Рассчитана константа распределения и кратность экстракции. Экспериментально подтверждены условия экстракции клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола из растворов (природа органического растворителя, значение рН среды, присутствие электролита, продолжительность экстракции, кратность экстракции) из водных растворов.

Экспериментально обоснована необходимость разработки оптимальной методики изолирования клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипип-разола из внутренних органов. На основании выбранных оптимальных условий предложена оптимальная методика изолирования для всех изучаемых веществ, относящихся к разным химическим группам, основанная на их физико-химических свойствах, из объектов биологического происхождения (внутренние органы и биологические жидкости), а также методики обнаружения и количественного определения атипичных нейролептиков в извлечениях из объектов. Методики изолирования, обнаружения и количественного определения клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола апробированы на лабораторных животных в условиях модели острого отравления. На основании полученных результатов осуществлена рекомендация выбора внутренних органов и биологических жидкостей при остром отравлении.

Проведена корреляционная оценка количественного содержания клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола на модельных смесях в извлечениях из крови и слюны с целью проведения терапевтического мониторинга слюны вместо плазмы и упрощения диагностики отравления.

Предложены методики обнаружения и количественного определения атипичных нейролептиков в смеси между собой, а также с типичным нейролептиком и транквизилатором в биологических жидкостях.

На основании полученных результатов предложен методологический подход к анализу клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола для целей химико-токсикологического анализа и их аналитической диагностике при острых отравлениях, обобщающий опыт выполненной научной работы и прогнозирующий основные этапы аналогичных научных исследований атипичных нейролептиков других химических групп.

Теоретическая и практическая значимость

Осуществлено структурирование подходов к выбору оптимальных условий химико-токсикологического анализа клозапина, рисперидона, сертиндола, олан-

запина, арипипразола при острых отравлениях, базирующихся на их принадлежности к определенному классу химических соединений.

Теоретически обоснованы и экспериментально подтверждены методики изолирования, идентификации и количественного определения клозапина, риспе-ридона, сертиндола, оланзапина, арипипразола в небиологических и биологических объектах при моно- и комбинированных отравлениях. Методики отличаются простотой и доступностью.

Разработанный методологический подход к анализу изучаемых атипичных нейролептиков позволяет осуществить выбор методики анализа в зависимости от оснащения лаборатории и своевременно диагностировать острые отравления ими в плане оказания своевременной помощи пострадавшим или установить факт отравления при интоксикации. Разработаны методические рекомендации «Методика химико-токсикологического и судебно-химического анализа клозапина, риспери-дона, сертиндола, оланзапина и арипипразола в вещественных доказательствах небиологического происхождения», «Методика судебно-химического анализа рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола во внутренних органах», «Методика химико-токсикологического и судебно-химического анализа риспе-ридона, сертиндола, оланзапина и арипипразола в биологических жидкостях», которые утверждены Федеральным государственным бюджетным учреждением «Российский центр судебно - медицинской экспертизы» Министерства здравоохранения Российской Федерации и рекомендованы для работы в судебно-химических и химико-токсикологических лабораториях Российской Федерации. Указанные методические рекомендации апробированы в условиях лабораторий ГБУЗ СК «Бюро судебно-медицинской экспертизы» г. Ставрополя, Пятигорского филиала ГБУЗ «Краевой клинический наркологический диспансер», ГБУ РО «Наркологический диспансер» г. Ростова-на-Дону, внедрены в работу РГУ «Бюро судебно-медицинской экспертизы» КЧР г. Черкесска.

Материалы исследований, включающие методические рекомендации по проведению химико-токсикологического анализа азалептина, рисперидона, сер-тиндола, оланзапина и арипипразола используются при изучении дисциплины

«Токсикологическая химия» Пятигорского медико-фармацевтического института - филиала ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России, Кубанской государственной медицинской академии, Северо-Осетинского государственного университета им. К.Л. Хетагурова.

Результаты проведенных исследований использованы в подготовке главы коллективной монографии «Вопросы современной науки».

Методология и методы исследования

Методологической основой проведенных исследований послужили труды зарубежных и отечественных ученых в области судебно-химического и химико-токсикологического анализа некоторых атипичных нейролептиков.

В ходе исследования использованы физико-химические методы анализа: УФ-спектрофотометрия, тонкослойная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, хромато-масс-спектрометрия и капиллярный электрофорез. Выбор оптимальных органов для судебно-химического анализа клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола проводился на белых мышах обоего пола. Уход за животными и их содержание осуществляли в соответствии с требованиями приказа Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. №708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

Все полученные результаты статистически обработаны, методики количественного определения клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола в объектах небиологического происхождения, биологического происхождения (печень, почки, кровь, слюна, моча) валидированы в соответствии с требованиями методических рекомендаций по валидации аналитических методик, используемых в судебно-химическом и химико-токсикологическом анализе биологического материала, а также руководства по валидации биоаналитических методик FDA и EMA.

Положения, выносимые на защиту

1. Обоснование и разработка методик обнаружения и количественного определения клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола в вещественных доказательствах небиологического происхождения.

2. Оптимальные условия экстракции клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола из растворов: в зависимости от рН среды, используемого органического растворителя, электролитов, времени и кратности экстракции.

3. Сравнительная оценка изолирования клозапина, рисперидона, сер-тиндола, оланзапина и арипипразола при ненаправленном и направленном анализе из модельных образцов внутренних органов трупа общими и частными методами: Стаса-Отто, А.А. Васильевой, В.Ф. Крамаренко.

4. Разработка оптимальной методики изолирования клозапина, риспери-дона, сертиндола, оланзапина и арипипразола, валидация методик количественного определения атипичных нейролептиков в извлечениях из печени и почек. Обоснование рекомендации выбора внутренних органов для судебно-химического исследования клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола после создания модели острого отравления на белых мышах.

5. Разработка методик изолирования, обнаружения и количественного определения клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола из модельных смесей биологических жидкостей (плазма крови, слюна, моча), вали-дация методик количественного определения атипичных нейролептиков из плазмы, слюны и мочи.

6. Обнаружение и количественное определение клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина и арипипразола в смеси с типичными нейролептиками и транквилизаторами в извлечениях из плазмы крови, мочи, слюны.

7. Обоснование методологического подхода к аналитической диагностике острых отравлений изучаемыми атипичными нейролептиками.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов исследования достигнута за счет применения в качестве теоретической основы трудов отечественных ученых в области химико-токсикологического и судебно-химического анализа, отсутствия внутреннего противоречия результатов, обработки с помощью методов математической статистики, а также соблюдения требований законодательства РФ, регламентирующего проведение судебно-химических и химико-токсикологических экспертиз.

По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 13 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Результаты диссертационного исследования были представлены на ежегодных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2010 - 2016 г.г.), международной научно-практической конференции «Наука и образование в XXI веке» (Тамбов, 2013 г.), международной конференции РАЕ (секция молодых ученых, студентов, специалистов, Анталия, 2014 г.), I Международной научно-практической конференции «Теоретические и практические аспекты развития научной мысли: медицинские науки, фармацевтические науки, ветеринарные науки, биологические науки, химические науки» (Москва, 2014 г.), III международной научно-практической конференции «Научные перспективы XXI века» (Новосибирск, 2014 г.), Московском Международном Салоне образования (Москва, 2014 г.), II Международной научно-практической конференции «Современная химико-токсикологическая экспертиза» (Москва, 2015 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 264 страницах текста компьютерного набора, иллюстрирована 90 таблицами, 63 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава I), экспериментальной части (главы II - VII), заключения, приложений. Список литературы включает 316 источников, из них - 134 отечественных и 182 зарубежных.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно сформулированы тема диссертационного исследования, цели и задачи исследования, а также осуществлен поиск и анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме.

Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах решения задач: разработке методологического подхода к стадии пробоподготовки и изолирования клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола из объектов биологического и небиологического происхождения; к обнаружению клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола в извлечениях из объектов биологического и небиологического происхождения; к количественному определению клозапина, рисперидона, сер-тиндола, оланзапина, арипипразола в извлечениях из объектов биологического и небиологического происхождения; предложению оптимальных органов и биологических жидкостей для проведения судебно-химического и химико-токсикологического анализа клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, арипипразола; систематизации результатов и разработке методологии к химико-токсикологическому анализу некоторых атипичных нейролептиков, оформлении рукописи.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЙ АНАЛИЗ АТИПИЧНЫХ НЕЙРОЛЕПТИКОВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Общая характеристика атипичных нейролептиков

Психические заболевания принадлежат к наиболее серьезным проблемам во всех странах мира, при этом измененная психика, по прогнозам специалистов, станет одной из ключевых причин заболеваемости населения к 2020 году. К нарушениям психического здоровья можно отнести состояния тревоги и депрессии, расстройства, связанные с употреблением алкоголя и наркотических средств, болезнь Альцгеймера, шизофрения, биполярные аффективные расстройства, панические расстройства и др. Существенно и то, что в целом на проблемы психического здоровья приходится почти 20% всего бремени болезней. При этом, бюджет многих стран на охрану психического здоровья составляет, в среднем, лишь 5,8% от общих расходов на здравоохранение. Стоит отметить, что социальная среда и стрессоподобные ситуации, включая дом, учебные заведения, места работы, могут способствовать возникновению или усилению нозологий данного профиля. Особому риску при этом подвергаются маргинальные группы населения, такие как беженцы, мигранты, безработные, заключенные или лица с нетрадиционной сексуальной ориентацией, а также лица с инвалидностью или уже страдающие психическими проблемами.

По данным Европейского регионального Бюро ВОЗ на долю психических расстройств выпадает 19,5% всех лет жизни, утраченных в результате инвалидности [25]. Депрессии, третьей по значимости причине, принадлежит 6,2% всех DALYs (количество лет жизни, скорректированных на инвалидность - DALYs) . На долю самоповреждений, одиннадцатой по значимости причины DALYs, -2,2%, а на болезнь Альцгеймера и другие виды деменции, занимающие четырнадцатое место в списке причин, - 1,9% DALYs. По мере старения населения и увеличения средней продолжительности жизни, число людей с такими нарушениями, по-видимому, будет возрастать.

Одним из наиболее трагических последствий психических расстройств на сегодняшний день являются самоубийства. Девять из десяти стран мира с наиболее высокими показателями самоубийств расположены в Европейском регионе. Согласно последним данным, ежегодно добровольно уходят из жизни около 150 тыс. человек, 80% из них - мужчины. Самоубийства - ведущая и скрытая причина смерти среди молодых людей, она занимает второе место в возрастной группе 1535 лет (после дорожно - транспортных происшествий).

По данным Доклада о состоянии здравоохранения в Европе 2015 г. наблюдается общая тенденция к значительному увеличению числа заболеваний нервной системы [25, 213, 306]. В Российской Федерации за 2014 год в сравнении с 2008 годом отмечается рост болезней нервной системы на 5% [26]. Охрана психического здоровья становится одной из актуальных проблем на сегодняшний день [82, 221, 222, 240, 307].

Одной из важнейших задач нового этапа развития психофармакологии стала разработка нейролептиков, по эффективности не уступающих классическим препаратам, но превосходящих их по широте терапевтического действия и по критериям безопасности [138, 145, 235, 263, 264]. Появившиеся препараты нового поколения получили общее наименование атипичных нейролептиков, к которым в настоящее время относят клозапин, рисперидон, сертиндол, оланзапин, арипипра-зол и некоторые другие [2, 227, 285, 286]. Атипичные нейролептики за рубежом в значительной степени заменили традиционные препараты в качестве первой линии терапии при лечении шизофрении, несмотря на их высокую стоимость [140, 147, 150, 194, 229, 248]. Также имеются данные об использовании некоторых нейролептиков (рисперидон, арипипразол) для лечения алкоголизма [175, 241, 313]. Клозапин принимают наркозависимые лица с целью купирования абстинентного синдрома [316]. Атипичные нейролептики применяют также для лечения психозов различного генеза [10, 16, 91, 122], депрессий [139, 265], бессонницы и боли [262, 266], деменции [308].

Атипичный нейролептик - препарат, эффективно устраняющий как продуктивную, так и негативную симптоматику и не вызывающий побочных неврологических эффектов [229].

Атипичные нейролептики по механизму действия условно можно разделить на две группы [28, 243]. Первая группа препаратов (включающая клозапин, олан-запин) характеризуется взаимодействием с несколькими различными нейроме-диаторными системами, в частности с дофаминовыми, серотониновыми, норадре-нергическими, холинергическими и гистаминовыми рецепторами [121, 204, 267]. Вторая группа препаратов (состоящая из рисперидона, сертиндола, арипипразола) оказывает свое действие преимущественно за счет влияния лишь на 2 типа рецепторов - дофаминовые и серотонинергические [1, 2, 90, 123, 196]. Способность блокировать серотонинергические рецепторы у этих препаратов превосходит способность связываться с дофаминовыми рецепторами типа D2 [137, 195, 270, 299, 303]. При этом каждый из атипичных нейролептиков обладает специфическими механизмами действия [220, 232, 302, 306], клиническими эффектами и, наконец, значительными различиями характеристик безопасности и, соответственно, особенностями терапевтического спектра, что определяет целесообразность назначения конкретного препарата при определенных клинических формах и синдромах [22, 24, 47, 133, 193]. Общие сведения о структуре и используемых дозировках некоторых атипичных нейролептиков [101] представлены в таблице 1.1.

Таблица 1.1. - Общие сведения о некоторых атипичных нейролептиках

МНН Формула и химическое название Суточная доза (мг)

1 2 3

Клозапин н ССХ^ 0 сНз 8-хлоро-11 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-5Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин 100-900

1

3

Рисперидон

о ^ ^

3-[2- [4-(6-Фтор-1,2-бензизоксазол-3 -ил)пипериди-но]этил]-6,7,8,9-тетрагидро-2-метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он

2-8

Сертиндол

С1

-т

н

1 - [2- [4- [5-хлоро-1 -(4-фторфенил)-индол-3-ил]-1пиперидил]этил]имидазолидин-2-он

4-20

Оланзапин

н

N

IV

N

Сн

2-Метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)- 10Н-тиено [2,3-Ь][1,5] бензодиазепин

5-20

2

Е

1 2 3

Арипипразол С1 С1 г< нЗ о^о 7- [4- [4-(2,3-дихлорофенил)пиперазин-1 -ил]бутокси]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он 10-30

Дозы препаратов подбираются индивидуально [246, 251, 279]. При переходе с терапии типичным антипсихотиком на атипичный обычно проводят постепенную отмену старых препаратов с «наложением» по времени новой терапии [192]. Однако, с другой стороны, и это отмечается многими авторами, в клинической практике порог доз, за которым могут развиться двигательные расстройства, минимален, т.е. повышение дозы на 1 -2 мг выше терапевтической уже может вызвать развитие патологии [92, 120, 144, 186, 228].

1.2 Возможные комбинации атипичных нейролептиков

Возможные комбинации атипичных нейролептиков можно условно разбить на три основные категории:

• комбинации атипичных нейролептиков между собой [154, 162];

• сочетанное применение одного из атипичных антипсихотиков (кроме клоза-пина) с типичным нейролептиком [150, 172];

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ремезова, Ирина Петровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аведисова, А.С. Эффективность и переносимость препарата сердолект (сертиндол) при неврозоподобной шизофрении с преобладанием в клинической картине заболевания симптомов астении/ А.С. Аведисова, К.О.Чахава, В.В. Ястребова // Социал. и клинич. психиатрия.- 2010.-№ 2.- С. 39-44.

2. Арипипразол при шизофрении: согласованное руководство (расширенный реферат)/М. Трэвис [и др.]// Психиатрия и психофармакотер.- 2006.-Т.8, №5.-С.24-36.

3. Бонитенко, Ю.Ю. Отравления азалептином. Клиника, диагностика и лечение/ Ю.Ю. Бонитенко, Е.Ю. Бонитенко, Б.В. Батоцыренов //Токсикология. -2006.- Т.7, №2.- С. 29-37.

4. Булатов, Р.М. Изолирование рисперидона и 9-гидроксирисперидона из биологических объектов/ Р.М. Булатов// Закономерности и тенденции развити-ия науки в современном обществе: сб. ст. междунар. науч.- практич. конф. 29-30 марта 2013 г.- Уфа, 2013.-Ч.2.-С. 175-180.

5. Булатов, Р.М. Разработка методики определения рисперидона и 9-гидроксирисперидона на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии для химико-токсикологического анализа / Р.М. Булатов, Т. Л. Малкова // Нарко-логия.-2012.-№ 7.-С. 45-50.

6. Булатов, Р.М. Разработка методики обнаружения рисперидона, гало-перидола и аминазина при совместном присутствии на основе высокоэффективной жидкостной хроматографии/ Р.М. Булатов, Т.Л. Малкова//Актуальные вопросы судебно-химических, химико-токсикологических исследований и фармацевтического анализа: материалы Рос. науч.- практич. конф. с междунар. участием (28 сент.-3 окт. 2009 г.).- Пермь, 2009.- С.65-67.

7. Булатов, Р.М. Разработка методики обнаружения рисперидона и 9-гидроксирисперидона на основе тонкослойной хроматографии/ Р.М. Булатов, Т.Л. Малкова//Актуальные проблемы науки фармацевтических и медицинских вузов: от разработки до коммерциализации: материалы науч. - практич. конф. с между-

нар. участием, посвященной 75-летию Пермской государственной фармацевтической академии (7-9 дек. 2011 г.).- Пермь, 2011.- С.52-55.

8. Булатов, Р.М. Химико-токсикологическое исследование рисперидона и его активного метаболита 9-гидроксирисперидона в биологических объектах/ Р.М. Булатов, Т.Л. Малкова, Е.М. Саломатин// Информационное письмо.- М.: ФГБУ РЦСМЭ Минздравсоцразвития России, 2011.- 26 с.

9. Бушуев, Е.С. Об идентификации лекарственных средств с применением скрининговой системы на основе ультрафиолетовой спектрофотометрии/ Е.С. Бушуев, Р.В. Бабаханян, Т.Л. Соловьева// Актуальные вопросы судебно-медицинской экспертизы трупа: тр. Всерос. науч.- практич. конф., посвященной 90-летию Санкт-Петербургского ГУЗ "Бюро судебно-медицинской экспертизы"/ под ред. В.А. Клевно, В.Д. Исакова. - СПб., 2008.- С. 64-70.

10. Влияние лечения первого приступа эндогенного психоза у больных юношеского возраста на продукцию интерлейкина-1 бета/ Л.В. Андросова [и др.]//Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2007.- Т.107, №9.- С.50-54.

11. Выбор оптимальных условий судебно-химического анализа рисперидона/ И.П. Ремезова [и др.]//Научн. вед. БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. -2016.-№5(226), вып. 33.- С. 180-189.

12. Годовой отчет Американской ассоциации токсикологических центров 2004 [Электронный ресурс]/ Уотсон В.А. [и др.] - Электрон. дан. (1 файл). - Режим доступа: http://www.aapcc.org.

13. Годовой отчет Американской ассоциации токсикологических центров 2008 [Электронный ресурс]/ М. Бронштейн [и др.] - Электрон. дан. (1 файл). - Режим доступа: http://www.aapcc.org.

14. Горобец, Л.Н. Репродуктивные дисфункции у женщин при терапии атипичными антипсихотиками/ Л.Н. Горобец, Л.Г. Ермолаева, А.В. Литвинов// Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006.-Т.106, №8.- С.35-41.

15. Гофенберг, М.А. Применение метода газовой хроматографии с масс-спектрометрией для определения концентрации клозапина в крови при диагностике острых отравлений// М.А. Гофенберг, Т.Х. Уразаев// Проблемы стандарти-

зации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий: тез. Рос. науч. конф. 25-26 сент. 2008 г.- Екатеринбург, 2008.- С. 82-84.

16. Гурович, И.Я. Купирующая терапия атипичными антипсихотиками больных с впервые возникшими психотическими состояниями/ И.Я. Гурович, А.Б. Шмуклер// Социал. и клинич. психиатрия.-2011.-№4.- С. 51-57.

17. Дагаев, В.Н. Клиническая токсикометрия острых отравлений/ В.Н. Дагаев, В.А. Лужников, В.И. Качачков - Екатеринбург: Чароид, 2001. -179 с.

18. Данилов, Д.С. Атипичный нейролептик клозапин (азалептин): спектр терапевтических эффектов и повторная оценка эффективности лечения шизофрении/ Д.С. Данилов// Социал. и клинич. психиатрия.- 2011.- Т. 21, №4. - С. 58-63.

19. Данилов, Д.С. Влияние побочных эффектов и осложнений, вызываемых атипичными нейролептиками на эффективность терапии у больных шизофренией/ Д.С. Данилов// Журн. неврол. и психиатрии.-2010.-№3.- С. 48-55.

20. Данилов, Д.С. Купирующая терапия обострений непрерывной параноидной шизофрении (эффективность клозапина, оланзапина, кветиапина и типичных нейролептиков и ее зависимость от клинических особенностей заболевания)/ Д.С. Данилов// Сиб. вестн. психиатрии и наркологии.-2010.-№3 (60).- С. 8288.

21. Данилов, Д.С. Повторная оценка безопасности применения клозапина при лечении шизофренией/ Д.С. Данилов// Рос. психиатр. журн.- 2010. -№ 1.- С. 94-100.

22. Данилов, Д.С. Лечение шизофрении// Д.С. Данилов, Ю.Г. Тюльпин.-М.: МИА, 2010.- 202 с.

23. Джибсон, М.Д. Сравнение эффективности атипичных антипсихотиков первой линии: отсутствие значимых различий в эффективности рисперидона, оланзапина, кветиапина, зипразидона, арипипразола/ М.Д. Джибсон, Р. Тэндон// Рус. мед. журн.-2007.-№24.- С. 1855-1859.

24. Джонс, П. Клиническое руководство «Шизофрения»// П. Джонс, П. Бакли; под общ. ред. Мосолова С.Н.- М.: МЕДпресс-информ, 2008.- С. 99-102.

25. Доклад о состоянии здравоохранения в Европе, 2015 г. Целевые ориентиры и более широкая перспектива - новые рубежи в работе с фактическими данными [Электронный ресурс].- Копенгаген: Европейское региональное бюро ВОЗ, 2015.- Режим доступа: http://www.euro.who.int/ru/data-and-evidence/european-health-report 2015.

26. Доклад о состоянии здоровья населения и организации здравоохранения по итогам деятельности органов исполнительной власти субъектов Российской Федерации за 2014 год [Электронный ресурс].- 2014.- Режим доступа: http:// static-0.rosminzdrav.ru/sysem/attachments/attaches/000/026/627/original/ Doklad_o_so stoj anii_zdorovj a_naselenij a_2014.

27. Дорофеев, В.Л. Проект общей фармакопейной статьи «Высокоэффективная жидкостная хроматография»/ В.Л. Дорофеев, А.П. Арзамасцев, Н.П. Сад-чикова// Химия. Биология. Фармация.-2004.- №1.- С. 166-172.

28. Евсегнеева, Е.Р. Особенности психофармакотерапии шизофрении у детей и подростков/ Е.Р. Евстегнеева. - Минск: БелМАПО, 2006. - 30 с.

29. Ермохина, Т.В. Сравнительная оценка нарушений лабораторных показателей гомеостаза у больных при критических концентрациях в крови азалептина и финлепсина/ Т.В. Ермохина, К.К. Ильяшенко, Е.А. Лужников//Токсикологич. вестн.-2004.-№6.- С.26-29.

30. Ермохина, Т.В. Острые отравления азалептином (диагностика, клиника, лечение): автореф. дис. канд. фармац. наук: 14.00.20 / Ермохина Татьяна Викторовна.- М., 2006. - 24 с.

31. Завьялова, Н.Е. Динамика психопатологических расстройств у пациентов с острой шизофренией при применении рисперидона и галоперидола/ Н.Е. Завьялова// Современная терапия психических расстройств.-2013.-№4.- С. 19-24.

32. Иванов, М.В. Применение традиционных и атипичных антипсихоти-ков при обострении шизофрении (показания и проблемы безопасности) / М.В. Иванов, М.Ю. Шипилин. - СПб.: Санкт-Петербургский науч.-исслед. психонев-рологич. ин-т им. В.М. Бехтерева, 2011. - 22 с.

33. Иванова, Н.А. Судебно-медицинская экспертиза смертельных отравлений клозапином: автореф. дис.... канд. мед. наук: 14.03.05 / Иванова Наталья Александровна.- М., 2014. - 22 с.

34. Иванова, Н.А. Судебно-медицинская эпидемиология немедицинского использования клозапина и декстрометорфана/ Н.А. Иванова, С.В. Шигеев, С.В. Иванов// Альманах судеб. медицины.- 2013.- №16 (17).- С. 15-21.

35. Иванец, Н.Н. Опыт применения атипичного антипсихотика сертиндо-ла в психиатрических стационарах России/ Н.Н. Иванец, М.А. Кинкулькина, Т.И. Авдеева//Журн. неврол. и психиатрии.- 2011.-№6.- С.37-41.

36. Изменения показателей липопероксидации и антирадикальной защиты у больных с первым психотическим эпизодом шизофрении при терапии типичными и атипичными нейролептиками/ Н.В. Озорнина [и др.]//Забайкальский мед. вестн.-2011.-№1.-С. 10-16.

37. Изучение влияния природы растворителя и рН на изолирование олан-запина из объектов небиологического происхождения/ И.П. Ремезова [и др.]// Междунар. науч.-исслед. журн.- 2013.-№11-3 (18).-С. 58-59.

38. Изучение распределения арипипразола во внутренних органах и биологических жидкостях лабораторных животных при острых отравлениях/ А.В. Воронков [и др.]// Судеб. - мед. экспертиза -2015.- Т.58, №6.- С. 34-36.

39. Использование метода ГХ/МС для обнаружения клозапина и оланза-пина в вещественных доказательствах / Ремезова И.П. [и др.] // Вестн. Волгоград. гос. мед. ун-та. - 2016. - № 1 (57). - С. 52-55.

40. Ипатов, М.Ю. Оланзапин: сравнение с рисперидоном (обзор) [Электронный ресурс] /М.Ю. Ипатов, Эли Лилли//- Режим доступа: http://www. consilium-medicum. com/ magazines/ special/ psychiatry/article/10782.

41. Исследования биоэквивалентности таблетированных форм риспери-дона, оланзапина и кветиапина у здоровых добровольцев/ В. Писарев [и др.]// Фармакокинетика и фармакодинамика. —2013. —№ 1. —С. 3-11.

42. Карташов, В.А. Изучение вопросов экстракции лекарственных веществ из биологического материала: автореф. дис.... д-ра фармац. наук: 15.00.02 / Карташов Владимир Антонович.- Барнаул, 1990. - 48 с.

43. Карташов, В.А. Определение оланзапина в трупной крови и ткани печени/ В.А. Карташов, Л.В. Чернова// Судеб. - мед. экспертиза - 2014.- №4.- С. 4043.

44. Количественное определение содержания арипипразола, рисперидона и их активных метаболитов в плазме крови человека посредством жидкостной тандемной хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ/МС/МС) / Н.В. Баймеева [и др.]// Разработка и регистрация лекарственных средств.-2014.-№ 3 (8).-С. 32-37.

45. Краснова, Р.Р. Судебно-химическое исследование трупного материала методом хроматографии в тонком слое сорбента при отравлении лекарственными веществами кислого, нейтрального и основного характера/ Р.Р. Краснова, З.Н. Артамонова, Г.М. Путиева// Материалы 6 Всерос. съезда судебных медиков.- М.; Тюмень, 2005.- С. 85-102.

46. Криминальные отравления клозапином/ Ю.Н. Остапенко [и др.]//Медицинская консультация.-2004.-№4.- С.7-9.

47. Кучаева, А.В. Фармакоэпидемиологический анализ применения нейролептиков для лечения больных шизофренией в условиях психиатрического стационара: автореф. дис.. канд. фармац. наук: 14.00.25; 14.00.18/ Кучаева Александра Вадимовна.- Казань, 2003. - 24 с.

48. Лазарян, Д.С. Использование хроматографических и спектрофотомет-рических методов в химико-токсикологическом анализе вещественных доказательств небиологического происхождения, содержащих рисперидон, клозапин, сертиндол/ Д.С. Лазарян, И.П. Ремезова// Вопр. биологич., мед. и фармац. химии.-2013.-№3.- С. 31-36.

49. Лебедев, А.Т. Масс-спектрометрия в органической химии/ А.Т. Лебедев.- М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003.- 493 с.

50. Линдстрем, Е. Эффективность и безопасность применения сертиндола при шизофрении (расширенный реферат)/ Е. Линдстрем, С. Левандер// Обозрение

психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева.- 2007.- Т.9, №1.- С. 125-134.

51. Лихорад, Е.В. Слюна: значение для органов и тканей в полости рта в норме и при патологии/ Е.В. Лихорад, Н.В. Шаковец// Мед. журн.-2013.-№ 3.- С. 7-11.

52. Лужников, В.А. Острые отравления: рук для врачей/ В.А. Лужников, Л. Г. Костомарова. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2000. - 434 с.

53. Лужников, Е.А. Особенности острых отравлений клозапином/ Е.А. Лужников, Ж.А. Лисовик, М.В. Белова// Токсикологич. вестн.-2009.-№2.- С. 2-5.

54. Лукьянчиков, П.Ю. Использование газожидкостной хроматографии при химическом анализе азалептина/ П.Ю. Лукьянчиков// Проблемы экспертизы в медицине.- 2004.-Т. 4, №15-3.- С. 37-38.

55. Малыхин, Н.В. Сравнительная эффективность рисперидона, клозапи-на и галоперидола в лечении шизоаффективных расстройств с маниакальной симптоматикой/ Н.В. Малыхин// Мед. новости.-2003.-№5.- С. 60-64.

56. Маляров, С.А. Чем должен руководствоваться врач при назначении комбинированной антипсихотической терапии? [Электронный ресурс]/ С.А. Маляров, В.А. Демченко, Т.В. Витебская - Режим доступа: http://www.health-ua.org/archives/health/73 8. html.

57. Мансурова, Р.Г. Изолирование рисперидона из биологического материала и его идентификация / Р.Г. Мансурова, Л.Д. Смирнова // Современные проблемы медико-криминалистических, судебно-химических и химико-токсикологических экспертных исследований: сб. материалов Всерос. науч. -практ. конф., посвящ. памяти проф. Ю.М. Кубицкого (31 окт. - 01 нояб. 2007 г.)/ под ред. В.А. Клевно. - М., 2007. - С. 256-258.

58. Мелентьев, А.Б. Влияние рН среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами/ А.Б. Мелентьев// Судеб. мед. экспертиза.- 2003.-№2.- С. 40-43.

59. Мелентьев, А.Б. Образование артефактов при подготовке проб в процессе анализа при скрининге мочи методом ГХ/МС/ А.Б. Мелентьев// Проблемы экспертизы в медицине.-2008.-Т.8, № 29-1.- С. 12-15.

60. Мелентьев, А.Б. Скрининг лекарственных, наркотических веществ и их метаболитов методом газовой хроматографии с масс селективным детектором/ А.Б. Мелентьев// Проблемы экспертизы в медицине.-2002.-Т.2, № 8-4.- С. 15-21.

61. Мелентьев, А.Б. Судебно-медицинская экспертиза отравлений наркотическими веществами, психоактивными средствами и алкоголем: сборник научных трудов / А.Б. Мелентьев, П.И. Новиков. - Казань, 2001. - С. 43-49.

62. Мелентьев, А.Б. Определение клозапина в крови и моче методом газовой хроматографии - масс - спектрометрии/ А.Б. Мелентьев, И.В. Курочкина// Судеб. - мед. экспертиза.- 1999.-№4.- С. 27-29.

63. Методика выполнения измерений массовой концентрации этанола в крови, моче и слюне - М.: РИО ФГУ РЦСМЭ Минздравсоцразвития России.- 2010 г.- 28 с.

64. Методические рекомендации по валидации аналитических методик, используемых в судебно-химическом и химико-токсикологическом анализе биологического материала. - М.: ЭсПэХа, 2014. - 76 с.

65. Методы химико-токсикологического анализа в диагностике сочетан-ных отравлений психотропными препаратами / Ж.А. Лисовик [и др.]//Токсикологический вестник.-2008.-№5.- С.2-6.

66. Нарушения лабораторных показателей при отравлении азалептином и смесью психотропных препаратов/ К.К. Ильяшенко [и др.]// Токсикологический вестник.-2007.-№6.- С.29-33.

67. НД 42-11356-00. Абилифай. Таблетки 5 мг, 10 мг, 20 мг и 30 мг/ Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед. техники. Фармакопейный комитет. - М., 2006.-30 с.

68. НД 42-7279-06. Зипрекса. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2,5 мг, 5 мг, 7,5 мг и 10 мг. Фирмы-производителя Эли Лилли энд Компани Лими-тед, Великобритания/ Департамент гос. контроля качества, эффективности, безо-

пасности лекарств, средств и мед. техники. Фармакопейный комитет. - М, 2006.55 с.

69. НД 42-12391-05. Сердолект. Таблетки, покрытые оболочкой 4 мг, 12 мг, 16 мг, 20 мг. Фирмы-производителя Х.Лундбек АО, Дания/ Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед.техники. Фармакопейный комитет. - М, 2005.-27 с.

70. НД 42-13562-05. Сперидан. Таблетки, покрытые оболочкой 1 мг, 2 мг, 4 мг. Фирмы-производителя АО «Актавис»/Балканфарма-дупница АД, Болгария/ Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед. техники. Фармакопейный комитет. - М., 2005.-20 с.

71. НД 42-5335-99. Препарат Лепонекс в лекарственной форме таблетки 25 и 100 мг Фирмы-производителя Норватис Фарма АГ / Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед. техники. Фармакопейный комитет. - М., 1999. - 21 с.

72. НД 42-6498-02. Рисполепт. Таблетки, покрытые оболочкой 1 мг, 2 мг, 3 мг и 4 мг. Фирмы-производителя Янссен-Силаг С.п.А. / Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед.техники. Фармакопейный комитет. - М., 2002.-14 с.

73. Обнаружение клозапина, рисперидона, сертиндола, оланзапина, ари-пипразола с помощью метода тонкослойной хроматографии/ И.П. Ремезова [и др.]// Научн. обозрение.-2014.-№ 12, Ч.1.- С. 207-210.

74. Об организации проведения химико-токсикологических исследований при аналитической диагностике наличия в организме человека алкоголя, наркотических средств, психотропных и других токсических веществ [Электронный ресурс]: приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 27 янв. 2006 г. - №40.- Режим доступа: http://docs.cntd.ru/document/901969918.

75. Онегина, Е.Ю. Опыт применения сертиндола в условиях стационара/ Е.Ю. Онегина, Т.Е. Арсеньева, Л.К. Шведова// Психиатрия и психофармакотерапия.- 2008.-Т. 10, №3.- С. 45-47.

76. Определение азалептина в эксгумированном трупном материале/ Н.А. Горбачева [и др.]// Судеб.-мед. экспертиза.-2006.-Т.49, №2.- С. 40-44.

77. Определение клозапина при судебно-химическом исследовании трупной крови, мочи и печени с применением высокоэффективной жидкостной хроматографии/ С.С. Барсегян [и др.]// Судеб.-мед. экспертиза. - 2012.-№4.- С. 43-47.

78. Определение оптимальных условий хроматографирования и количественного определения рисперидона методом ВЭЖХ-МС/ Р.М. Булатов [и др.]//Актуальные вопросы судебно-медицинской науки и практики: мат-лы межрегион. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвященной 75-летию судебно-медицинской службы Кировской области.- Киров, 2010.- С. 350-351.

79. Особенности острых отравлений карбамазепином при различных вариантах его применения/К.К. Ильяшенко [и др.]// Токсикологич. вестн.-2010.-№6.- С.2-5.

80. Особенности острых отравлений клозапином/ К.К. Ильяшенко [и др.]// Токсикологич. вестн.-2009.-№2.- С.2-5.

81. Особенности психопатологических проявлений при криминальных отравлениях клозапином/ Д.Г. Слюндин [и др.]//Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика.-2010.-№3.- С. 57-63.

82. Охрана психического здоровья: проблемы и пути их решения [Электронный ресурс]/ Отчет о Европейской конференции ВОЗ на уровне министров.-

2006.- Режим доступа: http:// www.euro.who.int/_data/assets /pdf_file/0010 /96454/

E87301R.pdf.

83. Платова, А. И. Популяционный подход к изучению фармакокинетики рисперидона / А.И. Платова, А.Г. Соколович // Евразийский Союз Ученых (ЕСУ).-2014. -№ 7.-С. 114-118.

84. Погодина, М.Г. Опыт применения атипичного антипсихотика сердо-лекта (сертиндол) в психиатрической практике: описание клинических случаев/ М.Г. Погодина, М.А. Шкневский// Психиатрия и психофармакотер.- 2008.-Т.10, №1.-С. 33-37.

85. Показатели эндогенной интоксикации в оценке риска развития пневмоний при острых отавлениях азалептином/ С.Б. Матвеев [и др.]// Клинич. лаб. диагностика.-2007.-№6.-С. 28-30.

86. Политика государства по преодолению наркомании/ Т.Б. Дмитриева [и др.]// Обозреватель.-2009.-№3 (230).- С. 31-42.

87. Поспелова, А.А. Оценка возможности использования обращенно-фазной тонкослойной хроматографии в химико-токсикологических исследованиях ряда групп лекарственных и химических соединениях/ А.А. Поспелова, Л.Н. Карпова, Т.Л. Малкова// Токсикологич. вестн.-2012.-№2.-С. 20-23.

88. Правила проведения химико-токсикологических исследований на предмет наличия в организме человека наркотических средств, психотропных и иных токсических веществ (их метаболитов) при проведении медицинских осмотров и медицинских освидетельствований отдельных категорий граждан [Электронный ресурс]/ под ред. Б.Н. Изотов, А.Г. Кочетов.- Режим доступа: http://www.fedlab.ru/upload/medialibrary/cc1/bp-flm- 10-noya-2015.-kr. -pravila-khim_toks-issl-medosmotr_-osvid.pdf. -15 с.

89. Правила проведения химико-токсикологических исследований на предмет наличия в организме обучающихся в общеобразовательных организациях, а также образовательных организациях высшего образования в целях раннего выявления незаконного потребления наркотических средств и психотропных веществ наркотических средств, психотропных и иных токсических веществ и их метаболитов [Электронный ресурс]: методич. рекомендации/ под ред. Б.Н. Изотова, А.Г. Кочетова.- Режим доступа: http://www.kknd26.ru/docs/kknd_63.pdf -19 с.

90. Применение сертиндола для лечения шизофрении/ Ж.-М. Азорин [и др.]//Социал. и клинич. психиатрия.- 2011.-Т.21, №1.- С. 81-86.

91. Применение рисполепта (рисперидона) в лечебно-реабилитационной программе больных героиновой наркоманией/ А.А. Козлов [и др.]// Наркология. -2004.-№8.- С. 28-32.

92. Приступа, В.Ч. Особенности патогенетической интенсивной терапии больных с острыми отравлениями кардиотоксическими препаратами (амитрипти-

лином, клозапином/ В.Ч. Приступа, А.Г. Мрочек, И.И. Канус//Мед. панорама. -2004.-№5.- С. 35-36.

93. Разработка и валидация методики количественного определения препарата кветиапина в плазме крови человека с помощью жидкостной хроматографии [Электронный ресурс]/ Т.Н. Комаров [и др.у/Agilent Technologies.- 2014.- Режим доступа: http://www.agilent.com/cs/library/applications/5991 -5066RURU.pdf.

94. Разработка методик обнаружения некоторых атипичных нейролептиков для целей химико-токсикологического анализа/И.П. Ремезова [и др.]// Фармация и фармакология.-2014.-№6 (7).-С.54-59.

95. Разработка методик изолирования и обнаружения клозапина и оксазе-пама в модельной смеси мочи [Электронный ресурс]/ И.П. Ремезова [и др.]//Современ. проблемы науки и образования.-2013.-№4.- Режим доступа: http://www.science-education.ru/110-9709.

96. Разработка методик изолирования и обнаружения рисперидона в таблетках/ И.П. Ремезова [и др.]// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2010.- Вып. 65.- С. 379-380.

97. Разработка методики анализа рисперидона, оланзапина, сертиндола и арипипразола в таблетках с использованием ВЭЖХ и ее валидация/ И.П. Ремезова [и др.]// Интер-медикал.- 2014.-№1.- С.102-108.

98. Разработка спектрофотометрической методики анализа клозапина и ее валидация/ И.П. Ремезова [и др.]// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр.- Пятигорск, 2011.- Вып.66.-С. 448-450.

99. Раменская, Г.В. Обработка данных в исследованиях биоэквиваллент-ности воспроизведенных лекарственных средств (на примере анализа отчета об исследовании биоэквивалентности Сперидана-рисперидона, воспроизведенного компанией «Актавис» и оригинального рисперидона)/Г.В. Раменская, В.Г. Ку-кес//Обозрение психиатрии и мед. психологии.- 2006.-№4.- С. 24-30.

100. Ризванова, Л.Н. Опыт оптимизации процедур химико-токсикологического анализа при проведении медицинских осмотров в связи с

вступлением в силу Федерального закона от 13 июля 2015 г. № 230-Ф3/ Л.Н. Риз-ванова, С.А. Савчук, С.А. Апполонова// Наркология.-2015.-№10.- С. 72-86.

101. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. - М.: РЛС - 2006, 2006. - С. 786-787.

102. Ремезова, И.П. Разработка спектрофотометрической методики анализа рисперидона в таблетках и ее валидация/ И.П. Ремезова// Вестн. рос. ун-та дружбы народов. Сер.: Медицина.- 2010.- №4.- С. 432-435.

103. Ремезова, И.П. Химико-токсикологический анализ рисперидона и га-лоперидола в слюне/ И.П. Ремезова, Д.С. Лазарян, Т.И. Максименко// Изв. Самар. центра Рос. акад. наук.-2012.-Т. 14, №5-3.- С. 754-756.

104. Рыбасова, А.С. Изучение изолирования арипипразола из растворов/ А.С. Рыбасова, Т.И. Максименко, И.П. Ремезова// Междунар. журн. экспериментального образования.-2014.-№ 5, ч.2.- С. 145-146.

105. Савчук, С.А. Хромато-масс-спектрометрический анализ в наркологической и токсикологической практике/ С.А. Савчук, А.М. Григорьев. - М.: Ле-нанд, 2013.- 224 с.

106. Садек, П. Растворители для ВЭЖХ/ П. Садек.- М.: Бином. Лаборатория знаний, 2006.- 704 с.

107. Сидоров, О.Н. Масс-спектрометрия и определение массы больших молекул/ О.Н. Сидоров// Соросов. образоват. журнал.- 2000.-Т.6, №11.- С. 41-45.

108. Скорнякова, А.Б. Химико-токсикологический анализ галоперидола в крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии при комбинированных отравлениях/ А.Б.Скорнякова, Д.С. Лазарян, М.Г. Цыбулина // Судеб.-мед. экспертиза. -2007.- №3.- С. 33-35.

109. Снедков, Е.В. Инвега (палиперидон): методические рекомендации для врачей по использованию препарата при лечении больных шизофренией / Е.В.Снедков // Психиатрия и психофармакотер. - 2009. - № 6. - С. 24-29.

110. Создание системы химико-токсикологического контроля немедицинского потребления наркотических средств и психотропных веществ на основе со-

временных методов физико-химического анализа. Часть 1/ Б.Н. Изотов [и др.]//Наркология. - 2009. - №7.- С. 61-69.

111. Соколова, О.И. Судебно-химическое исследование азалептина/ О.И. Соколова// Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий: Тезисы Российской научной конференции 25-26 сент. 2008г.- Екатеринбург, 2008.- С. 84-86.

112. Соколова, О.И. Обнаружение азалептина при судебно-химическом исследовании трупного материала / О.И. Соколова, Т.Л. Малкова, Н.И. Неволин // Судеб.-мед. экспертиза. - 2007. - №2. - С. 35-38.

113. Соколова, О.И. Определение азалептина при судебно-химическом исследовании: автореф. дис. канд. фармацевт. наук : 15.00.02/ Соколова Ольга Ивановна.- Пермь, 2007.- 24 с.

114. Софронов, Г.А. Построение и анализ зависимости «доза-эффект» двух и более веществ/Г.А. Софронов, В.С. Криштопенко, Е.Б. Попова// Токсикологич. вестн.-2010.-№4.- С.30-35.

115. Спутник хроматографиста. Методы жидкостной хроматографии/ О.Б. Рудаков [и др.] - Воронеж: Водолей, 2004.- 528 с.

116. Сравнительная оценка нарушений лабораторных показателей гомео-стаза у больных при критических концентрациях в крови азалептина и финлепси-на/ Т.В. Ермохина [и др.]//Токсикологич. вест.-2004.-№6.- С.26-29.

117. Сравнительная эффективность и безопасность зипрасидона и клозапи-на при лечении резистентных форм шизофрении: результаты рандомизированного двойного слепого 18-недельного клинического испытания (расширенный реферат)/ Е. Sacchetti [и др.] // Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В. М. Бехтерева. - 2006. - № 3. - С. 35-36.

118. Стандарты/протоколы оказания помощи больным шизофренией/ под ред. В.Н. Краснова, И.Я. Гуровича, С.Н. Мосолова, А.Б. Шмуклера [Электронный ресурс]. - Электрон. дан. (1 файл). - Режим доступа: http: //www.labclinpharm.ru/3 5. html.

119. Судебно-медицинская экспертиза отравлений, связанных с приемом клозапина/ О.В. Веселкина [и др.]// Задачи и пути совершенствования судебно-медицинской науки и экспертной практики в современных условиях: труды VII Всерос. съезда судебных медиков, 21-24 окт. 2013г.- М., 2013.- Т.1. - С. 202-205.

120. Сюняков, Т.С. Прегабалин в комбинации с атипичными антипсихоти-ками при терапии развивающихся экзацербаций у больных шизофренией/ Т.С. Сюняков, С.А. Сюняков// Обозрение психиатрии и мед. психологии им. Бехтерева.-2001.-№2.- С. 3-6.

121. Тиганов, А.С. Лечение и организация помощи больным шизофренией. Терапия основных форм шизофрении [Электронный ресурс]. - Электрон.дан. (1 файл). - Режим доступа: http://www.psychiatry.ru.

122. Точилов, В.А. Клозапин - препарат выбора для лечения больных с острыми психозами /В.А. Точилов, О.Н. Куршнир// Социальная и клинич. психиатрия.-2011.-№2.-С. 37-42.

123. Трэвис, М. Арипипразол при шизофрении: согласованное руководство (расширенный реферат)/ М. Трэвис, Т. Барнус, С. Дарсан// Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева.- 2006.- Т.8, №5.- С. 1563-1575.

124. Фомин, А.Н. Исследование по применению электрофореза на бумаге и капиллярного электрофореза при анализе азотсодержащих соединений основного характера в биологических объектах: автореф. дис.... д-ра фармац. наук: 14.04.02/ Фомин Анатолий Николаевич.- Пермь, 2012. - 53 с.

125. ФС 42-2803-99. Азалептин / Департамент гос. контроля качества, эффективности, безопасности лекарств, средств и мед.техники. Фармакопейный комитет. Взамен ВФС 42-2803-91; введ. 21.10.1999 до 21.10.2004. - [Б. м.], [1999].-8 с.

126. ФС 42-3018-94. Таблетки азалептина 0,025 г и 0,1 г / Гос. инспекция по контролю качества лекарств, средств и изделий мед. техники. Взамен ВФС 421448-84; введ. 04.04.1994 до 31.12.1999. Фармакопейный комитет. - [Б. м.], [1994].-7 с.

127. Химико-токсикологический анализ сертиндола/ И.П. Ремезова [и др.]// Судеб.-мед. экспертиза -2016.- Т. 59, №1.- С. 35-39.

128. Химико-токсикологическая диагностика острых химических отравлений/ М.В. Белова [и др.].- М.: Графикон Принт, 2007.-120 с.

129. Цыганков, Б.Д. Методологические подходы к оценке негативной симптоматики при шизофрении в процессе психофармакотерапии/ Б.Д. Цыганков, С.А. Овсяников, А.Н. Ханнанова// Журн. неврол. и психиатрии им. С.С. Корсакова.-2009.- Т. 109, №11.- С. 101-106.

130. Читая, H.H. Эндокринные побочные эффекты при терапии риспери-доном/ Н.Н.Читая, С.А. Гончарова // Человек и лекарство: тез. докл. 13 Рос. нац. конгр.- М., 2006г.- С. 326.

131. Чувина, Н.А. Ферментативный гидролиз плазмы крови как метод химико-токсикологического анализа, используемый для изолирования токсических веществ/ Н.А. Чувина, О.Ю.Стрелова, В.Н. Куклин// Токсикологич. вестник. -2013.-№1.- С.31-35.

132. Шигеев, С.В. Обнаружение клозапина в тканях эксгумированного трупа/ С.В. Шигеев, Н.А. Иванова, С.В. Иванов// Судеб.- мед. экспертиза.-2014.-№3.- С. 39 - 41.

133. Шмуклер, А.Б. Арипипразол: обзор применения в натуралистических условиях/А.Б. Шмуклер// Социальная и клинич. психиатрия.-2008.-№2- С. 103106.

134. Ястребов, Д.В. Некоторые аспекты терапии атипичными антипсихотическими препаратами на примере оланзапина/ Д.В. Ястребов, А.С. Аведисова// Современ. терапия в психиатрии и неврологии.- 2012.- Т.2.- С. 10-14.

135. Abnormal olanzapine toxicokinetic profiles - population pharmacokinetic analysis/ Z. Tylutki [et al.]// Toxicol. mech. and methods.- 2015.- № 25(1).- P. 1-12.

136. Accidental clozapine intoxication in a toddler: clinical and pharmacokinetic lessons learnt [Электронный ресурс]/ N. Toepfner [et al.]// J. Clin. Pharm. Ther. -2013. - №38(2). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23167664.

137. A double-blind, randomized study comparing the efficacy and safety of

sertindole and risperidone in patients with treatment-resistant schizophrenia/ J.M. Kane [et al.]// Clinical Psychiatry.- 2010.- Vol.27.-P.452-463.

138. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia/ S. Leucht [et al.]//Psychiatry.- 2009.- Vol. 166.- P. 152-163.

139. A meta-analysis comparing open-label versus placebo-controlled clinical trials for aripiprazole augmentation in the treatment of major dpressive disorder: lessons and promises [Электронный ресурс]/ C.U. Pae [et al.] //Psychiatry Investig. - 2014. -№11(4).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25395967.

140. American Psychiatric Association: Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia - 2nd ed.// Am. J. Psychiatry.- 2004.- Vol.161, №2.-P.1-114.

141. Analysis of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in human plasma, urine and saliva by MEPS-LC-UV [Электронный ресурс]/ R. Mandrioli [et al.]// J. Chromatogr. B. -2011. - №2. - Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/21183412.

142. Analysis of risperidone and its metabolite in plasma and saliva by LC with coulometric detection and a novel MEPS procedure [Электронный ресурс]/ M.A. Saracino [et al.]// Talanta.- 2010.- №5.- Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/20441937.

143. Andreassen, T.N. A UPLC-MSMS method for the analysis of olanzapine in serum-with particular emphasis on drug stability testing/ T.N. Andreassen, B.M. Falch, O. Spigset// J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. -2015.- №106.- P. 112-120.

144. Antia, S.X. Overdoses and ingestions of second-generation antipsychotics in children and adolescents/ S. X. Antia, E. H. Sholevar, D.A. Baron // J. Child. Adolesc. Psychopharmacol.- 2005.-№ 15(6).- P. 970-985.

145. Antipsychotics and mortality in first-onset schizophrenia: prospective Finnish register study with 5-year follow-up [Электронный ресурс]/ M. Kiviniemi [et al.] //

Schizophr. Res.- 2013.- №15(1).- Режим доступа:

http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/23953217.

146. Antipsychotic prescription in children and adolescents: an analysis of data from a German statutory health insurance company from 2005 to 2012 [Электронный ресурс]/ C.J. Bachmann [et al.] // Dtsch. Arztebl. Int.- 2014.- №111(3).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24606780.

147. Antipsychotic and antiepileptic drugs in bipolar disorder: the impotance of therapeutic drug monitoring/ A. Musenga [et al.]// Curr. Med. Chem.-2009. - №16.-P. 1463-81.

148. Application of HPLC-UV method for aripiprazole determination in serum [Электронный ресурс]/ A. Synowiec [et al.]// Przegl. Lek.- 2012.- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/23421079.

149. Aripiprazole: сайт Toxnet-2014 [Электронный ресурс].-URL: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/f?./temp/~DEapDv: 1.

150. Aripiprazole versus haloperidol in combination with clozapine for treatment-resistant schizophrenia: a 12-month, randomized, naturalistic trial [Электронный ресурс]/ A. Cipriani [et al.]// J. Clin. Psychopharmacol.- 2013.- №33(4).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23775051.

151. Atypical antipsychotic drugs and the risk of sudden cardiac death/ W.A. Ray [et al.]// New England j. medicine.- 2009.- Vol. 360.-P. 225-235.

152. Atypical antipsychotic poisoning in young children: a multicentre analysis of poisons centres data [Электронный ресурс]/ M. Meli [et al.]// Eur. J. Pediatr. -2014. - №6. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24370666.

153. Atypical neuroleptic malignant syndrome in patients treated with aripiprazole and clozapine: a case-series study and short review [Электронный ресурс]/ P. T. Tseng [et al.]// Int. J. Psychiatry Med. -2015.- №49(1).- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/25838319.

154. Azorin, J.-M. A double-blind, controlled study of sertindole versus risperidone in the treatment of moderate-to-severe schizophrenia/J.-M. Azorin, N. Strub, H. Loft//Clinical Psychopharmacology. - 2006. - Vol. 21, №1. - P. 49-56.

155. A validated UHPLC-diod array detector method for the bioanalysis of atypical antipsychotics in whole blood, urine and cerebrospinal fluid following SPE [ Электронный ресурс]/ L. Kovatsi [et al.]// Bioanalysis.- 2012.-№4(24).- Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/?term.

156. Automated analysis of clozapine and norclozapine in human plasma using novel extraction plate technology and flow-injection tandem mass spectrometry [Электронный ресурс]/ L. Couchman [et al.]// Ther. Drug. Monit. - 2016. - №38(1). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/26349082.

157. Berling, I. The antipsychotic story: changes in prescriptions and overdose without better safety [Электронный ресурс]/ I. Berling, N.A. Buckley, G.K. Isbister// Br. J. Clin. Pharmacol.- 2016. - Режим доступа: doi: 10.1111/bcp.12927.

158. British Pharmacopoeia 2009 - London: Crown Copyright, 2008.- 2126 р.

159. Burns, M.J. The pharmacology and toxicology of atypical antipsychotic agents/ M.J. Burns //Clinical Toxicology.- 2001. - Vol. 39(1). -P. 1-14.

160. Cabovska, B. Determination of risperidone and enantiomers of 9-hydroxyrisperidone in plasma by LC-MS/MS [Электронный ресурс]/ B. Cabovska, S.L. Cox, A.A.Vinks// J. Chromatogr. B.- 2007.-. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/17344104.

161. Cincotta, S.L. Emerging role of sertindole in the management of schizophrenia/ S.L. Cincotta, J.S. Rodefer// Neuropsychiatry Treatment.- 2010.- Vol. 6.- P. 429-441.

162. Cipriani, A. Clozapine combined with different antipsychotic drugs for treatment resistant schizophrenia [Электронный ресурс]/ A. Cipriani, M. Boso, C. Barbui// Cochrane Database of systematic Reviews.- 2009.- Режим доступа: http://www.cochrane.org/CD006324/SCHIZ_clozapine-combined-with-different-antipsychotic-drugs-for-treatment-resistant-schizophrenia.

163. Clarke's Analysis of Drugs and Poisons- London.: The pharmaceutical Press, 2004. - 1931 р.

164. Clinical pharmacokinetics of atypical antipsychotics / M.C. Mauri [et al.] // Clinical pharmacokinetics. -2007. -Vol. 46, № 5. -С. 359-388.

165. Clozapine -induced agranulocytosis is associated with rare HLA-DQB1 and HLA-B alleles/ J.I. Goldstein [et al.] //Nature communications. -2014. -№ 5.-Р. 58-66.

166. Cognitive skills underlying driving in patients discharged following self-poisoning with central nervous system depressant drugs [Электронный ресурс]/ T.L. Dassanayake [et al.] // Traffic Inj. Prev.- 2012.- № 12 (5).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22931174.

167. Cook, D. S. Estimating antemortem drug concentrations from postmortem blood samples: the influence of postmortem redistribution / D. S. Cook, R.A.Braithwaite, K. Hale// J. clinical pathology.—2000. —Vol. 53, №4.—P.282-285.

168. Comparative effectiveness of monotherapy with mood stabilizers versus second generation (atypical) antipsychotics for the treatment of bipolar disorder in children and adolescents [Электронный ресурс]/ H. Chen [et al.] // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf.- 2014.- №23(3).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/24459113.

169. Comparison of clozapine in nail and hair of psychiatric patients determined with LC-MS/MS [Электронный ресурс]/ H. Chen [et al.]// Yao Xue Xue Bao.- 2012.-№9. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23227550.

170. Comparison of methanol and acetonitrile as solvents for the separation of sertindole and its major metabolites by capillary zone electrophoresis [Электронный ресурс]/ X. Subirats [et al.]// Electrophoresis. -2005.- №26(17).- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/16097029.

171. Comparative mortality associated with ziprasidone and olanzapine in real-world use among 18,154 patients with schizophrenia: the ziprasidone observational study of cardiac outcomes (ZODIAC)/ B.L. Strom [et al.]// J. Psychiatry. - 2011. - № 16.- P. 193-201.

172. Course of recovery of cognitive impairment in patients with schizophrenia: a randomised double-blind study comparing sertindole and haloperidol/ B. Gallhofer [et al.]// Pharmacopsychiatry.- 2007.- Vol. 40.- P. 275-286.

173. Cross-reactivity of acetylfentanyl and risperidone with a fentanyl immunoassay/ B. T. Wang [et al.]// J. Anal. Toxicol. - 2014. - № 38(9). - P. 672-675.

174. De Hert, M. A head-to-head comparison of sertindole and risperidone on metabolic parameters/ M. De Hert, A. Mittoux, J. Peuskens// Schizophrenia result.-2010.- Vol. 123.- P. 276- 277.

175. De Millas, W. Treatment of alcohol hallucinosis with risperidone [Электронный ресурс]/ W. de Millas, C. Haasen// Am. J. Addict.- 2007. - №16(3).- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih. gov/pubmed/17612834.

176. De Souza, I.D. Hybrid silica monolith for microextraction by packed sorbent to determine drugs from plasma samples by liquid chromatography-tandem mass spectrometry [Электронный ресурс]/ I.D. de Souza, D.S. Domingues, M.E. Queiroz// Talanta. - 2015. - №140. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/26048838.

177. Determination of drugs in plasma samples by high-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry for therapeutic drug monitoring of schizophrenic patients/ D.S. Domingues [et al.]// J. Anal. Toxicol.- 2016.- №40(1).- P. 28-36.

178. Determination of olanzapine and n-desmethyl-olanzapine in plasma using a reversed-phase HPLC coupled with coulochemical detection: correlation of olanzapine or n-desmethyl-olanzapine concentration with metabolic parameters [Электронный ресурс]/ Lu Mong-Liang [et al.]// Plos one. - 2013. - № 8(5). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=111.

179. Determination of seven selected antipsychotic drugs in human plasma using microextraction in packed sorbent and gas chromatography-tandem mass spectrometry [Электронный ресурс]/БМ. da Fonseca [et al.]// Analytical and bioanalytical chemistry. - 2013.- №12. - Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/23314486.

180. Development and validation of an LC-ESI-MS method for quantitative determination of aripiprazole in human plasma and an application to pharmacokinetic study [Электронный ресурс]/ S. Ravinder [et al.] // J. Chromatogr. Sci. - 2012. - № 50 (10).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22767645.

181. Development and validation of high performance liquid chromatographic method for analysis of clozapine [Электронный ресурс] /H. Kaur [et al.]// Pak. J. Pharm. Sci.-2013. - № 26 (3).- Режим доступа: http: //www. ncbi .nlm. nih. gov/pubmed/23625418.

182. Development and identifiability analysis of parent-metabolite pharmacoki-netic model for risperidone and its main active metabolite 9-hydroxyrisperidone [Электронный ресурс]/ J.J. Ding [et al.] // Yao Xue Xue Bao. -2007.- № 42 (6).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17702401.

183. Didriksen, M. Sertindole, in contrast to clozapine and olanzapine, does not disrupt water maze performance after acute or chronic treatment/ M. Didriksen, M. Kreilgaard, J.Arnt// European pharmacology.-2006.- Vol. 542.- P. 108-115.

184. Disposable pipette extraction for the simultaneous determination of biperiden and three antipsychotic drugs in human urine by GC-nitrogen phosphorus de-tection/V. Samanidou [et al.]// Bioanalysis.- 2013.-№5(1).-Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23256469.

185. Dopamine transporter single-photon emission computerized tomography supports diagnosis of akinetic crisis of parkinsonism and of neuroleptic malignant syn-drome/ G. Martino [et al.]// Medicine.- 2015.- №94(13).-http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/25837755.

186. Dopaminergic genes influence early response to atypical antipsychotics in patients with first presentation of psychosis / D.P. Prata [et al.]// J. din. psychophar-macology. -2012. -Vol.32. -№ 4. -С. 566-569.

187. Dordzinski, W.J. Cost-utility and budget impact of sertindole in the treatment of schizophrenia in Poland/ W.J. Dordzinski, D. Paulik, G. Nogas// ISPOR 1 lth Annual Europ. Congr., 8-11 Nov., 2008.- АШеш, 2008.-P.324-356.

188. Dose -dependent alternations in the pharmacokinetics of olanzapine during coadministration of fluvoxamine in patients with schizophrenia / C.C. Chiu [et al.]// J. din. рharmacology. -2004. -Vol. 44, № 12.-С. 1385-1390.

189. Dose -dependent effects of olanzapine on QT intervals and plasma prolactin levels in Japanese patients with stable schizophrenia /Y. Suzuki [et al.] // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. -2011. -Vol. 26. -№ 6. -Р. 440-443.

190. Drug detection and quantification directly from tissue using novel ionization methods for mass spectrometry [Электронный ресурс] / B. Wang [et al.]// Eur. J. mass. spectrom.- 2015.- №21(3).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26307700.

191. Edwards, S.J. Tolerability of atypical antipsychotics in the treatment of adults with schizophrenia or bipolar disorder: a mixed treatment comparison of randomized controlled trials/ S.J. Edwards, C.J. Smith// Clinical therapy. - 2009.- №31.-P. 345359.

192. Effect of switching to risperidone after unsuccessful treatment with aripiprazole on plasma monoamine metabolites level in the treatment of acute schizophrenia [Электронный ресурс]/ I. Miura [et al.]// Hum. psychopharmacol. - 2012. -№ 27(5). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22927115.

193. Effectiveness of clozapine versus olanzapine, quetiapine, and risperidone in patients with chronic schizophrenia who did not respond to prior atypical antipsychotic treatment / J. P. McEvoy [et al.] // American J. psychiatry. -2006. -Vol. 163, № 4. -P. 600-610.

194. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia/ J.A. Lieberman [et al.]// New England j. medicine.- 2005.- Vol. 35.- P. 1209-1223.

195. Emerging treatments in the management of schizophrenia. Focus on sertindole/ M.R.A. Muscatello [et al.]// Drug therapy.- 2010.- Vol. 4.- P. 187-201.

196. Evaluation of patients on sertindole treatment after failure of other antipsy-chotics: a retrospective analysis/ J.M. Azorin [et al.]//Psychiatry.- 2008.- Vol. 8.- P. 8-16.

197. Fast quantification of ten psychotropic drugs and metabolites in human plasma by ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry for therapeutic drug monitoring [Электронный ресурс]/ N. Ansermot [et al.]// J. chromatogr. A.- 2013.- Режим доступа: doi: 10.1016/j.chroma.2012.12.071.

198. Fatal water intoxication during olanzapine treatment: a case report [Электронный ресурс]/ S. Nagasava [et al.]// Leg. Med. - 2014.-№16 (2). - Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/24388043.

199. FDG and MRI imaging of the effects of sertindole and haloperidol in the prefrontal lobe in schizophrenia/M.S. Buehsbaum [et al.]// Schizophreniy Results. -2009. - Vol. 114.- P. 161-174.

200. Ferner, R. E. Post -mortem clinical pharmacology / R. E. Ferner // British J. clin. pharmacology. —2008. —Vol. 66, № 4. —P. 430-443.

201. Field-amplified sample stacking in capillary electrophoresis for the determination of clozapine, clozapine N-oxide, and desmethylclozapine in schizophrenics' plasma / Y. H. Ho [et al.]// J. сhromatography B. - 2004. - Vol. 809, № 1. - P. 111-116.

202 Flanagan, R.J. Fatal toxicity of drugs used in psychiatry [Электронный ресурс]/ R. J. Flanagan// Hum. рsychopharmacol.- 2008. - № 23.- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/18098225.

203. Four-week, double-blind, placebo- and ziprasidone-controlled trial of iloperidone in patients with acute exacerbations of schizophrenia/ A.J. Cutler [et al.]//Clinical Psychopharmacology.- 2008.- №28.-P. 20-28.

204. Gex-Fabry, M.Therapeutic drug monitoring of olanzapine: the combined effect of age, gender, smoking, and comedication / M. Gex-Fabry, A.E. Balant-Gorgia, L.P. Balant // Ther. Drug. Monit. -2003. -Vol. 25, № 1. - P.5-46.

205. Gender-dependent consequences of chronic olanzapine in the rat: effects on body weight, inflammatory, metabolic and microbiota parameters [Электронный ресурс]/ K. J. Davey [et al.]// Psychopharmacology (Berl). - 2012. - №221(1). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22234378.

206. Greer, T. Mass spectrometry imaging for drugs and metabolites/ T. Greer, R. Sturm, L. Li// J. Proteomics. -2011. - №74(12).- P. 2617-2631.

207. Guodong, Zh. Sensitive liquid chromatography/tandem mass spectrometry method for the simultaneous determination of olanzapine, risperidone, 9-hydroxyrisperidone, clozapine, haloperidol and ziprasidone in rat brain tissue/ Zh.

Guodong, V. T. Alvin, M. G. Bartlett// J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci.- 2007.-№2.-Р.276-281.

208. Guideline on bioanalytical method validation / European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). - London, 2009. - 22 p.

209. Guidance for the Validation of Analytical Methodology and Calibration of Equipment used for Testing of Illicit Drugs in Seized Materials and Biological Specimens /United Nations Office on Drugs and Crime, Laboratory and Scientific Section. -New York: United Nations, 2009. - 70 p.

210. Gutteck, U. Therapeutic drug monitoring of 13 antidepressant and five neuroleptic drugs in serum with liquid chromatography-electrospray ionization mass spectrometry [Электронный ресурс]Ш. Gutteck, K.M. Rentsch// Clin. Chem. Lab. Med.-2003. - № 41 (12). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14708881.

211. Hadley, S. "Mellow yellow" intentional abuse of clozapine /C. Hadley, J. Griffith, M. J. Casavant // J. Toxicology, clin. toxicology. —2003.—Vol.41, №5.- P. 743.

212. Hadley, S. Antipsychotic-related fatal poisoning, England and Wales, 1993-2013: impact of the withdrawal of thioridazine/S. Hadley, M.X. Patel, R. J. Planagan// Clin. Toxicol (Phil.).-2016.-№3.- P. 1-10.

213. Hankir, A. Global strategies targeting the recruitment crisis in psychiatry: the Doctors Academy Future Excellence International Medical Summer School [Электронный ресурс]/ А. Hankir, R. Zaman// Psychiatr. Danub. -2015.-№9. - Режим доступа: http: //www. ncbi.nlm. nih. gov/pubmed/26417748.

214. Hansen, K. Pharmacoeconomic positioning of sertindole among atypical antipsychotics in the management of schizophrenia in Turkey/ K. Hansen, R. Launois, C. Sapin// Int. Hlth. Economics Ass. (IHEA). 2007, 6th World Congr.: Explorations in Health Economics Paper.- Copenhagen, Denmark, 2007.- P. 234-240.

215. Harrington, C.A. Tolerability of paliperidone: a meta-analysis of randomized, controlled trials/ C.A. Harrington, C. English// J. Clinical Psychopharmacology.-2010.- № 25.- P. 334-341.

216. High-performance liquid chromatography method using ultraviolet detection for the quantification of aripiprazole and dehydroaripiprazole in psychiatric patients [Электронный ресур^/P. Dorado [et al.]// Drug Metabol. Drug Interact. - Режим доступа: http: //www. ncbi.nlm. nih. gov/pubmed/23089607.

217. High-performance liquid chromatography method whith diode array detection to identify and quantify atypical antipsychotics and haloperidol in plasma after overdose/ K. Titier [et al.]// J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed Life Sci. -2003. - №5. - P. 179-85.

218. Highly sensitive determination of 68 psychoactive pharmaceuticals, illicit drugs, and related human metabolites in wastewater by liquid chromatography-tandem mass spectrometry// V. L. Borova [et al.]// Anal. Bioanal. Chem. - 2014.- № 406(17). -P. 4273-4285.

219. High throughput identification and quantification of 16 antipsychotics and 8 major metabolites in serum using ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry [Электронный ресурс]/ L. Patteet, K. E. Maudens, B. Sabbe [et al.]// Clin. Chim. Acta.- 2014. - №429.- Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/24291056.

220. How effective are second-generation antipsychotic drugs? A meta-analysis of placebo-controlled trials/ S. Leucht [et al.]// Psychiatry.- 2009.- Vol. 14.- P. 429-247.

221. Huang, Y.C. A long way home: the current state of care provided by family caregivers and public health nurses to persons with mental illness in the community [Электронный ресурс]/ Y.C. Huang, Y. H. Wang// Hu Li Za Zhi. -2015. - №62(4).-Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26242433.

222. Incidence, prescription patterns, and determinants of antipsychotic use in patients with Parkinson's disease [Электронный ресурс]/ M. T. Wang [et al.]// Mov Disord.- 2011. - №26(9).- Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/21630354.

223. Investigation of target plasma concentration -effect relationships for olanzapine in schizophrenia / L. Fellows [et al.]// Ther. Drug. Monit. -2003. -Vol. 25, № 6. -P. 682-68.

224. Kasper, S. A review of the benefit-risk profile of sertindole/S. Kasper, S. Quiner, L. Pezawas// Psychiatry Clinical Practis.- 1998.- Vol 2., Sl. 2. - P. 59-64.

225. Kasper, S. The European post-marketing observational sertindole study: an investigation of the safety of antipsychotic drug treatment/ S. Kasper, H.-J. Moller, A.Hale// Europ. arch psychiatry clinical neurosciences.- 2010.- Vol. 260.- P. 59-68.

226. Kirchherr, H. Quantitative determination of forty-eight antidepressants and antipsychotics in human serum by HPLC tandem mass spectrometry: a multi-level, single-sample approach [Электронный ресурс]Ш. Kirchherr, W.N. Kuhn-Velten// J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed Life Sci. - 2006. - №1.- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/16798119.

227. Krakowski, M. Atypical antipsychotic agents in the treatment of violent patients with schizophrenia and schizoaffective disorder/ M. Krakowski// Arch. Gen. psy-chiatry.-2006.- Vol. 63, №6.- P. 622-629.

228. Large variability of aripiprazole and dehydroaripiprazole serum concentrations in adolescent patients with schizophrenia / C.J. Bachmann [et al.] //Ther. Drug. Monit. -2008. -Vol. 30, № 4. -С. 462-466.

229. Lewis, R. Typical and atypical antipsychotics in adolescent schizophrenia: efficacy, tolerability, and differential sensitivity to extrapyramidal symptoms [ Электронный ресурс]/ R. Lewis //Can. J. Psychiatry. -1998.- №6.- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/9729687.

230. LC-MS/MS method for the determination of pitolisant: application to rat pharmacokinetic and brain penetration studies [Электронный ресурс]/ R. Nirogi [et al.]// Biomed Chromatogr. -2013.- Режим доступа: doi: 10.1002/bmc.2939.

231. LC-MS/MS of some atypical antipsychotics in human plasma, serum, oral fluid and haemolysed whole blood [Электронный ресур^/D.S. Fisher [et al.]// Forensic Sci Int. -2013. - №3. - Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/23477803.

232. Linden, M. Do differences in atypical antipsychotics matter in routine practice? Medication switch from olanzapine and risperidone to amisulpride [Электронный

ресурс]/ M. Linden, F.X. Eich , L. Pyrkosch// Int. Clin. Psychopharmacol. -2007.- №3.

- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17414744.

233. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for determination of five antidepressants and four atypical antipsychotics and their main metabolites in human serum [Электронный ресурс]/ R. Urmovská [et al.]// J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed Life Sci. - 2012.- Режим доступа: doi: 10.1016/j.jchromb.2012.09.009.

234. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for simultaneous quantification of urapidil and aripiprazole in human plasma and its application to human pharmacokinetic study [Электронный ресурс]/У.В. Ambavaram [et al.]// Biomed Chromatogr. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed?term=Ambavaram%20VB[Author]&cauthor=true&cauthor_uid=23463771.

235. Livingstone, M.G. Management of schizophrenia/ M.G. Livingstone // Prescribes J. - 1996. - № 36. - Р. 206 - 215.

236. Locatelli, I. Simultaneous determination of risperidone and 9-hydroxyrisperidone enantiomers in human blood plasma by liquid chromatography with electrochemical detection/ I. Locatelli, A. Mrhar, I. Grabnar// J. Pharm. Biomed. Anal.

- 2009. - Vol. 50, № 5. - P. 905-910.

237. Long-term olanzapine treatment: weight change and weight-related health factors in schizophrenia / B.J. Kinon [et al.]// J. of clinical psychiatry. -2001. -Vol. 62, № 2. -С. 92-100.

238. Lostia, A.M. Serum levels of risperidone and its metabolite, 9-hydroxyrisperidone: correlation between drug concentration and clinical response / A.

M. Lostia, L. Mazzarini, I. Pacchiarotti// Ther. Drug. Monit. -2009. -Vol. 31, № 4.-С. 475-481.

239. Lu, M.L. Application of plasma levels of olanzapine and N-desmethyl-olanzapine to monitor clinical efficacy in patients with schizophrenia [Электронный ресурс]/ M.L. Lu, Y.X. Wu, C.H. Chen// PLoS 0ne.-2016.-№ 11(2).- Режим доступа: doi: 10.1371/journal.pone.0148539. eCollection 2016.

240. Lukasik-Glebocka, M. Fatal poisoning in the Department of Toxicology in Poznarn in 2008-2012- preliminary analysis [Электронный ресурс]/ M. Lukasik-Glebocka// Przegl. Lek. - 2013. - №8. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/24466679.

241. Martinotti, G. Efficacy and safety of aripiprazole in alcohol dependence [Электронный ресурс]/ G. Martinotti, M. Di Nicola, L. Janiri// Am. J. Drug Alcohol Abuse.- 2007.- №33(3). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 17613966.

242. Measuring drug exposure: concordance between defined daily dose and days' supply depended on drug class [Электронный ресурс]/ S.J. Sinnott [et al.] // J. Clin. Epidemiol. -2015. - № 4.- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/26146090.

243. Mechanism of action of atypical antipsychotic drugs/ H. Meltzer [et al.] // Neuropsychopharmacology: the fifth generation of progress.- Philadelphia, 2002.-P. 819-831.

244. Metabolic parameters in the short- and long-term treatment of schizophrenia with sertindole or risperidone/ M. De Hert [et al.]// Europ. arch psychiatry clinical neurosciences. - 2010.-Vol.15.-P.256-263.

245. Metabolic side - effects of the novel second-generation antipsychotic drugs asenapine and iloperidone: a comparison with olanzapine / H.N. Boyda [et al.]// PLoS One. -2013. -Vol. 8, № 1.-Р. 53-59.

246. Methods for differential and quantitative analyses of brain neurosteroid levels by LC/MS/MS with ESI-enhancing and isotope-coded derivatization [Электронный ресурс]/ T. Higashi [et al.]// J. Pharm. Biomed. Anal.- 2016. - №11. - Режим доступа: http: //www. ncbi.nlm. nih. gov/pubmed/26355769.

247. Misuse of atypical antipsychotics in conjunction with alcohol and other drugs of abuse/ T. Malekshahi [et al.]// J. Subst. Abuse Treat.- 2015 .-№1.- P. 8-12.

248. Monasterio, E. Off-label use of atypical antipsychotic medications in Canterbury, New Zealand [Электронный ресурс]/ E. Monasterio, A. McKean // N. Z. Med. J.- 2011.- № 10.- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21946741.

249. Muldoon, C. Mortality rates in three comparative cohorts of patients who received sertindole, olanzapine or risperidone: a hospital-based, retrospective study/ C. Muldoon, J. Cochran// Outcomes results.- 2006.- Vol. 10.- P. 47-55.

250. National changes in oral antipsychotic treatment for people with schizophrenia in primary care between 1998 and 2007 in the United Kingdom / P. Prah [et al.] // Pharmacoepidemiology and drug safety. -2012. -Vol. 21, №2. - Р. 161-169.

251. Nnadi, C.U. Individualizing antipsychotic drug therapy in schizophrenia: the promise of pharmacogenetics / C.U. Nnadi, A.K. Malhotra // Current psychiatry reports. -2007. -Vol. 9, № 4. -Р. 313-318.

252. Obermeier, M. The positive and negative syndrome scale for schizophrenia: an established rating instrument in need of clarification: дис. doctoral dissertation (human biology) / Obermeier Michael Johann.-Munchen, 2012.-41 p.

253. Olanzapine: сайт Toxnet-2014 [Электронный ресурс].- Режим доступа: http://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2/f?./temp/~DEapDv:1.

254. Paliperidone extended-release: does it have a place in antipsychotic thera-py/ M. Gahr [et al.] // Drug Des. Devel. Ther. -2011. - №5. - Р. 125-146.

255. Patel, S. Simultaneous RP-HPLC and HPTLC estimation of fluoxetine hydrochloride and olanzapine in tablet dosage forms [Электронный ресурс]/ S. Patel, N. J. Patel//Indian j. of pharmaceutical sciences.-2009.-№ 71(4).- Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/?term.

256. Patterns and trends in antipsychotic prescribing for Parkinson disease psychosis [Электронный ресурс]/ D. Weintraub [et al.]// Arch. Neurol. - 2011. - №68(7). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21747029.

257. Pharmacokinetic variability of aripiprazole and the active metabolite dehydroaripiprazole in psychiatric patients / E. Molden [et al.]// Ther. Drug. Monit. -2006. -Vol. 8, № 6. -Р. 744-749.

258. Plasma concentrations of high -dose оlanzapine in a double-blind crossover study / D. L. Kelly [et al.]// Human Psychopharmacology: Clinical and Experimental. -2006. -Vol. 21, № 6. -Р. 393-398.

259. Plasma, oral fluid, and whole-blood distribution of antipsychotics and metabolites in clinical samples [Электронный ресурс]/ D.S. Fisher [et al.]// Ther. Drug. Monit. -2013.- №35 (3). - Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/23666566.

260. Plasma pharmacokinetic characteristics of risperidone and their relationship to saliva concentrations in children with psychiatric or neurodevelopmental disorders [Электронный ресурс]/ M. G. Aman [et al.]// Clin. Ther.- 2007. - №7. - Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/17825699.

261. Predicting response to atypical antipsychotics based on early response in the treatment of schizophrenia /B. J. Kinon [et al.]//Schizophrenia research. -2008. -Vol. 102, № 1. - Р. 230-240.

262. Prescribing practice and off-label use of psychotropic medications in post-acute brain injury rehabilitation centres: a cross-sectional survey [Электронный ресурс]/ F.E. Pisa [et al.]// Brain Inj.- 2015.- № 29(4).- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/25549155.

263. Preskorn, S.H. Clinically important differences in the pharmacokinetics of the ten newer "atypical" antipsychotics: part 1 /S.H. Preskorn // J. Psych. Practice. -2012. -Vol. 18, № 3.-Р. 199-204.

264. Preskorn, SH. Clinically important differences in the pharmacokinetics of the ten newer "atypical" antipsychotics: part 2. Metabolism and elimination / S.H. Preskorn //J. Psych. Practice. -2012.-Vol. 18, № 5.-Р. 361-368.

265. Prevalence of depression symptoms and associated socio-demographic factors in primary health care patients [Электронный ресурс]/ S.M. Milanovic [et al.]// Psychiatr Danub. -2015. - №27(1).- Режим доступа: http: //www. ncbi .nlm. nih. gov/pubmed/25751429.

266. Psychotropic medicine utilization in older people in New Zealand from 2005 to 2013 [Электронный ресурс]/ H.C. Ndukwe [et al.]// Drugs & Aging.- 2014. -Режим доступа: doi: 10.1007/s40266-014-0205-1.

267. Randomized controlled trial of effect of prescription of clozapine versus other second-generation antipsychotic drugs in resistant schizophrenia [Электронный

ресурс]/ S. W. Lewis [et al.]//Schizophrenia Bulletin. -2006. -Vol. 32, № 4. - Р. 715723.

268. Rapid assays of clozapine and its metabolites in dried blood spots by liquid chromatography and microextraction by packed sorbent procedure [Электронный ресурс]/ M. A. Saracino [et al.]// J. Chromatogr A. -2011.- №1218(16). - Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/21397237.

269. Retrospective evaluation of therapeutic drug monitoring of clozapine and norclozapine in Belgium using a multidrug UHPLC-MS/MS method [Электронный ресурс]/ L. Patteet [et al.]// Clin. Biochem.-2014. - №47(18).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25289972.

270. Reversal of subchronic PCP-induced deficits in attentional set shifting in rats by sertindole and a 5HT6 receptor antagonist: comparison among antipsychotics/ J.S. Rodefer [et al.]// Neuropsychopharmacology.- 2008.- Vol. 33.- P. 2657-2666.

271. Review of the safety of second-generation antipsychotics: are they really "atypically" safe for youth and adults? [Электронный ресурс]/ J.J. Briles [et al.]// Prim. Care Companion CNS Disord.-2012.- №14 (3) - Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/23106030.

272. Risperidone and total 9-hydroxyrisperidone in relation to prescribed dose and other factors: data from a therapeutic drug monitoring service, 2002-2010 / S.V. Bowskill [et al.]// Therapeutic drug monitoring. -2012. -Vol. 34, № 3. -Р. 349-355.

273. Roman, M. Quantitation of seven low-dosage antipsychotic drugs in human postmortem blood using LC-MS-MS [Электронный ресурс]М. Roman, R. Kronstrand, D. Lindstedt// J. Anal. Toxicol. -2008.- №32(2). - Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/18334098.

274. Safety of sertindole versus risperidone in schizophrenia: principal results of the sertindole cohort prospective study (SCoP)/ S.H.L. Thomas [et al.]// Acta Psychiatry Scand.- 2010.- Vol. 122.- P. 345-355.

275. Safwan, A. Sensitive method for the quantitative determination of risperidone in tablet dosage form by high-performance liquid chromatography using chlordiazepoxide as internal standard [Электронный ресурс]/ A. Safwan, K. Nuha

//Int. J. Biomedical Science.- 2013.-№6 (9).- Режим доступа: http:// http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/23847459.

276. Sandeep, K. Validated spectrophotometric quantification of aripiprazole in pharmaceutical formulations by using multivariate technique [Электронный ресурс]/ K. Sandeep, M. Induri, M. Sudhakar//Adv. Pharm. Bull. -2013.-№3(2).- Режим доступа: doi: 10.5681/apb.2013.078.

277. Sanli, S. Determination of pKa values of some antipsychotic drugs by HPLC-correlations with the Kamlet and taft solvatochromic parameters and HPLC analysis in dosage forms/S. Sanli, B. Akmese, Y. Altun// J. of AOAC International.-2013.-№96(1).- Р. 60-66.

278. Screening, library-assisted identification and validated quantification of fifteen neuroleptics and three of their metabolites in plasma by liquid chromatog-raphy/mass spectrometry with atmospheric pressure chemical ionization [Электронный ресурс]/С Kratzsch [et al.]// J. Mass. Spectrom. -2003. - №38(3). - Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/12644990.

279. Second-generation antipsychotic drugs and extrapyramidal side effects: a systematic review and meta-analysis of head-to-head comparisons/ С. Rummel-Kluge [et al.]// Schizophr Bull.- 2012.- №38(1).- P. 167-177.

280. Sensitive quantification of clozapine and its main metabolites norclozapine and clozapine-N-oxide in serum and urine using LC-MS/MS after simple liquid-liquid extraction work-up [Электронный ресурс]/ A. Wohlfarth [et al.]// Anal. Bioanal. Chem. - 2011. - № 40(3). - Режим доступа: http: //www. ncbi .nlm. nih. gov/pubmed/21394453.

281. Sertindole: сайт Toxnet-2015 [Электронный ресурс].-Режим доступа:ttp://toxnet.nlm.nih.gov/cgi-bin/sis/search2.

282. Sertindole in schizophrenia: efficacy and safety issues / M. R. Muscatello [et al.] // Expert opinion on pharmacotherapy. -2014. -Vol. 15, № 13. -Р. 1943-1953.

283. Serum levels of risperidone and its metabolite, 9-hydroxyrisperidone: correlation between drug concentration and clinical response [Электронный ресурс]/

A.M. Lostia [et al.]// Ther. Drug. Monit. -2009. - № 31(4).- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/19531984.

284. Sertindole causes distinct electrocardiographic T-wave morphology changes/ J. Nielsen [et al.]// Europ. neuro-psychopharmacology.- 2009.- Vol. 19.- P. 702-707.

285. Seto, K. Risperidone in schizophrenia: is there a role for therapeutic drug monitoring?/ K. Seto, J. Dumontet, M.H. Ensom // Ther. Drug. Monit. -2011. -Vol. 33, № 3. -P. 275-283.

286. Schütz, H. From alcohol to liquid ecstasy (GHB)-a survey of old and modern knockout agents. Part 2: benzodiazepines and other sedatives/hypnotic drugs [Электронный ресурс]/ H. Schütz, M. Jansen, M.A. Verhoff// Arch. Kriminol. -2011. -№228. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22276365.

287. Sidelnikova, L. G. Determination of risperidone and 9-hudroxyrisperidone in the schizophrenics' urine/ L.G. Sidelnikova, V.A. Kartashov, L.V. Chernova// Europ. J. Biomed. Life Sci.- 2015.- №1.- P.34-37.

288. Simultaneous determination of aripiprazole and its active metabolite, dehydroaripiprazole, in plasma by capillary electrophoresis combining on-column field-amplified sample injection and application in schizophrenia [Электронный ресурс]/ P.L. Hwang [et al.]// Electrophoresis.- 2010.-№31(16).- Режим доступа: doi: 10.1002/elps.201000237.

289. Simple and accurate quantitative analysis of 16 antipsychotics and antide-pressants in human plasma by ultrafast high-performance liquid chromatog-raphy/tandem mass spectrometry [Электронный ресурс]/ J. Wang [et al.]// Ther. Drug. Monit.- 2015. - №37(5).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/26384040.

290. Simultaneous determination of four antipsychotic drugs in plasma by highperformans liquid chromatography. Application to management of acute intoxications [Электронный ресурс]/ L. Garay Garcia [et al.] // J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed Life Sci.- 2003.-№2. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/?term.

291. Siva Selva Kumar, M. Concurrent determination of olanzapine, risperidone and 9-hydroxyrisperidone in human plasma by ultra performance liquid chromatography with diode array detection method: application to pharmacokinetic study/ M. Siva Selva Kumar, M. Ramanathan// Biomed Chromatogr. -2016. - №30(2).- P. 263-268.

292. Stability-indicating chromatographic methods for the determination of sertindole/ N.A. El-Ragehy [et al.]// J. Chromatogr. Sci.- 2014.- №52(6).- P. 559-565.

293. Stability of some atypical antipsychotics in human plasma, haemolysed whole blood, oral fluid, human serum and calf serum [Электронный ресурс]/ D.S. Fisher [et al.]// Forensic Sci Int. -2013.- №3.- Режим доступа: doi: 10.1016/j.forsciint.2013.03.021.

294. Standard practices for method validation in forensic toxicology (draft) / Scientific working group for forensic toxicology (SWGTOX). - 2012. - 52 p.

295. SPE-UPLC-MS/MS method for sensitive and rapid determination of aripiprazole in human plasma to support a bioequivalence study [Электронный ре-сур^/D.P. Patel [et al.]// J. Chromatogr. B. Analyt. Technol. Biomed Life Sci. - 2013. - № 15.- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23510852.

296. Tardive dyskinesia and intellectual disability: an examination of demographics and topography in adults with dual diagnosis and atypical antipsychotic use [Электронный ресурс]/ J.C. Fodstad [et al.]// Res. Dev. Disabil. - 2010.- Режим доступа: doi: 10.1016/j.ridd.2010.01.017.

297. The clinical picture of acute olanzapine poisonings/ K. Ciszowski [et al.]// Przegl Lek. - 2011.- №68(8).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/22010430.

298. The European Pharmacopoeia 7.0 [Электронный ресурс]// Режим доступа: http: //www.fptl .ru/bibHoteka/farmakopei.html.

299. The European sertindole safety and exposure survey: a follow-up study of 8600 patients/ J. Peuskens [et al.]// Pharmacoepidemiology.-2007.- Vol. 16.- P. 804-811.

300. Therapeutic drug monitoring of seven psychotropic drugs and four metabolites in human plasma by HPLC-MS [Электронный ресурс]/ E. Choong [et al.]// J.

Pharm. Biomed. Anal. - 2009. - № 50(5). - Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/19683888.

301. Therapeutic and toxic blood concentrations of nearly 1,000 drugs and ther xenobiotics / M. Schulz [et al.]// Critical care. —2012. —Vol. 16, № 4. —P. 136.

302. The Sertindole Safety Survey: a retrospective analysis under a named patient use programme in Europe/ C. Lancon [et al.]// Psychiatry.- 2008.- Vol. 8.- P. 5760.

303. The atypical antipsychotic risperidone reverses the recognition memory deficits induced by post-weaning socialisolation in rats [Электронный ресурс] / A.L. Mcintosh [et al.]// Psychopharmacology (Berl).- 2013.- Режим доступа: doi: 10.1007/s00213-013-3011-2.

304. Tomita, M. Application of capillary electrophoresis to the simultaneous screening and quantitation of benzodiazepines / M. Tomita, T. Okuyama // J. of Chromatography B: Biomedical Sciences and Applications. - 1996. - Vol. 678, № 2. - P. 331-337.

305. Trace analysis of acetylcholinesterase inhibitors with antipsychotic drugs for Alzheimer's disease by capillary electrophoresis with on column field-amplified sample injection [Электронный ресурс] / Y.R. Wang [et al.]// Analytical and bioanalytical chemistry.-2013. - №4 (10).-Р. 233-242.

306. Treatment practices in the management of patients with bipolar disorder in France. The TEMPPO study [Электронный ресурс] / P. Nuss [et al.]// Encephale.-2012. - №38 (1).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22381727.

307. Tüzün, H. Impact of comorbidity and socioeconomic status on quality of life in patients with chronic diseases who attend primary health care centres [Электронный ресурс] /H.Tüzün, S. Aycan, M.N.Ílhan// Cent Eur J Public Health. - 2015. -№ 23(3).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26615648.

308. Use of antipsychotic drugs among residents with dementia in European long-term care facilities: results from the SHELTER study [Электронный ресурс] / A.D. Foebel [et al.]// J. Am Med Dir Assoc.- 2014.- Режим доступа: doi: 10.1016/j.jamda.2014.07.012.

309. Ucok, A. Side effects of atypical antipsychotics: a brief overview/ A. Ucok, W. Gaebel // World Psychiatry.- 2008.- Vol. 7.- P. 58-62.

310. UPLC-MS/MS determination in blood of a mixed-drug fatal intoxication: a case report [Электронный ресурс]/Р. Proenfa [et al.]// Forensic science international.-2013. - № 10. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23159339.

311. Urine testing for antipsychotics: a pilot trial for a method to determine detection levels [Электронный ресурс]/ J. Miller [et al.]// Hum. Psychopharmacol. -2015. - № 30(5). - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26010339.

312. USP 32-NF 27// The United States Pharmacopeial Convtntion all rights reserved, 2008.- 1987 p.

313. Vergne, D. E. Aripiprazole: a drug with a novel mechanism of action and possible efficacy for alcohol dependence [Электронный ресурс]/ D.E. Vergne, R.F. Anton// CNS Neurol Disord Drug Targets. - 2010. - №9(1).- Режим доступа: http: //www.ncbi .nlm.nih.gov/pubmed/20201815.

314. Waldman, W. Acute poisoning with sertindole - a case report [Электронный ресурс]/ W. Waldman, K. Kaletha, J. Sein Anand// Przegl Lek.- 2013. -№70(8).- Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=intoxication +of+sertindole.

315. Weinmann, W. LC-MS-MS analysis of the neuroleptics clozapine, flupentixol, haloperidol, penfluridol, thioridazine, andzuclopenthixol in hair obtained from psychiatric patients [Электронный ресурс]/ W. Weinmann, C. Müller, S. Vogt// J. Anal. Toxicol. - 2002. - №26(5).- Режим доступа: http: //www. ncbi. nlm. nih. gov/pubmed/12166818.

316. Williams, A.M. Seizure associated with clozapine: incidence, etiology, and management / A.M. Williams, S.H. Park //CNS drugs. -2015. -Vol. 29, № 2. -P. 101111.