Фармакологическое исследование ряда гистопротекторов растительного происхождения для профилактики и лечения осложнений химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Шепелева, Валерия Викторовна

• Шепелева, Валерия Викторовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шепелева, Валерия Викторовна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные подходы к коррекции осложнений 11 противоопухолевой химиотерапии (обзор литературы)

1.1 Токсическое действие химиотерапии

1.2 Характеристика препаратов, применяемых для коррекции 23 осложнений, вызываемых цитостатиками

1.3 Фармакологические эффекты лекарственных растений - 30 корректоров цитотоксического действия противоопухолевых препаратов

ГЛАВА 2. Материалы и методы собственных исследований

2.1 Фармакологическая характеристика изучаемых средств

2.2 Модели исследования

Модель «открытое поле» и «норковый рефлекс»

Модели гипоксии

Модели изучения физической выносливости

2.3 Методы исследования

Оценка токсикомодифицирующего действия

Морфологические исследования

Безгелевый метод локального гемолиза

Реакция гемагглютинации (РГА)

Реакция Артюса

Исследования состава крови

Оценка проницаемости эритроцитов

Биохимические исследования крови

2.4 Метод статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Оценка токсикомодифицирующего действия настоя сбора растений

3.2 Определение психофизиологического статуса животных

3.3 Скрининговые исследования фармакологических эффектов 76 настоев растений

3.4 Фармакологические эффекты настоя сбора растений

3.4.1 Изучение адаптогенных свойств

3.4.2 Оценка иммунотропной активности

3.4.3 Оценка гематологических показателей

3.4.4 Биохимические исследования крови

Определение антиоксидантной активности ферментов крови

Определение активности супероксиддисмутазы

Определение активности каталазы

Определение уровня малонового диалъдегида

Определение уровня тиоловых групп белков

Определение активности лактатдегидрогеназы

Определение активности аминотрансфераз

Определение уровня общего белка

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакологическое исследование ряда гистопротекторов растительного происхождения для профилактики и лечения осложнений химиотерапии»

Актуальность проблемы. Значительное место среди методов лечения злокачественных новообразований занимает химиотерапия [70, 92, 102], которая часто сопровождается развитием побочных реакций в отношении нормальных активно пролиферирующих тканей [43, 95]. Наиболее часто встречается гематологическая (85-90 %) и гастроинтестинальная (до 90 %) токсичность [102]. Известно, что состояние органов кроветворения, состав и свойства крови отражают нарушения во всех тканях в условиях цитостатического воздействия [30]. Среди средств, предупреждающих повреждение нормальных тканей, дексразоксан влияет на сердце, месна — на -почки, ленограстим, филграстим, молграмостим, пегфилграстим, эритропоэтин — на систему кроветворения, апрепитант, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, триэтилперазин - на диспепсические расстройства [70, 129], амифостин обладает нейро-, нефро-, ото-, гематопротекторным действием [128, 214]. Узкая направленность корректоров цитотоксичности, наличие побочных эффектов или высокая стоимость ограничивают их применение [70, 95, 187]. В качестве сопровождения химиотерапии иногда применяют растения, такие как алтей, береза, бессмертник, девясил, женьшень, зверобой, календула, крапива, одуванчик, подорожник, сушеница, шалфей, элеутерококк и др. [2, 55, 59, 111]. Показано, что растительные гистопротекторы обладают детоксикационными свойствами, включающими в себя противоопухолевый, противовоспалительный, иммуномодулирующий, мочегонный, желчегонный, гепатопротекторный, репаративный и др. эффекты [10, 55, 121], а также могут предупреждать повреждение молекул ДНК, корректировать нарушение ферментного гомеостаза клеток и ингибировать стимуляцию перекисного окисления липидов, вызванного цитостатиками [8, 31, 50, 155, 180]. Однако совместное применение химиотерапии с фитотерапией в настоящий момент ограничено. Это может быть связано с медленным развитием выраженного лечебного эффекта при применении одного растения или стимуляции опухолевого процесса при использовании их большого числа (20 - 25 наименований). Не исключается возможность взаимодействия ряда растительных препаратов между собой, а также их взаимодействия с цитостатиками, приводя таким образом к изменению фармакокинетики последних и снижению их противоопухолевой активности [96, 212].

Среди большого числа растений, обладающих детоксикационными свойствами, можно выделить календулу лекарственную, подорожник большой и крапиву двудомную. Кроме перечисленных выше свойств, приводящих к детоксикационному эффекту, они нормализуют гемопоэз, оказывают защитное действие на пролиферирующие ткани (костный мозг, слизистую оболочку желудка и др.) [97], обладают антигипоксическим, антиоксидантным (крапива двудомная, календула лекарственная, подорожник большой) [65, 86] и адаптогенным эффектами (крапива двудомная, подорожник большой) [99]. Данных о применении сбора, содержащего только эти растения, не обнаружено. Однако известны сборы, в которых они присутствуют совместно с другими растениями. Если в состав сбора включены кроме этих растений зверобой, шалфей и ромашка, то такой настой сбора применяется при различных заболеваниях кожи [67], если девясил, шиповник, полынь обыкновенная, фасоль, эхинацея пурпурная («Гепапанкреафит - Р») — при хроническом панкреатите и гепатите в стадии ремиссии [96], а совместно со смородиной черной и душицей — для профилактики опухолевых заболеваний [79]. Вместе с тем, также не обнаружено сборов, включающих крапиву двудомную, календулу лекарственную, подорожник большой, применяемых в качестве корректоров цитотоксического действия противоопухолевых препаратов.

Известно, что циклофосфан и доксорубицин применяются при раке молочной железы, множественной миеломе, ходжкинских и неходжкинских лимфомах [195], циклофосфан - при ювенильном артрите, системной красной волчанке и других заболеваниях [151]. Вместе с тем, эти противоопухолевые препараты используют в эксперименте для моделирования побочных эффектов [77, 97, 229]. Модельные комбинации цитостатиков со сбором растений позволят разрабатывать эффективные схемы включения последнего в противоопухолевую химиотерапию.

Дель исследования. Фармакологическое исследование настоя сбора растений, включающего подорожник большой (Plantago major L.), календулу лекарственную (Calendula officinalis L.) и крапиву двудомную (Urtica dioica L.), в качестве детоксикационного средства, предупреждающего нарушения гематологических, регенерационных, иммунных, метаболических процессов, вызываемых противоопухолевыми препаратами. Задачи исследования.

1. Проведение скрининга настоев листьев березы, крапивы двудомной, подорожника большого, цветков календулы, цветков и листьев липы, травы чабреца, отвара корней алтея лекарственного, а также экстрактов цетрарии исландской и овса посевного, их комбинаций между собой и с цитостатиками (модели гипоксии, реакция гемагглютинации) для подбора фармакологически активного настоя сбора растений.

2. Оценка адаптогенных свойств и иммунотропной активности циклофосфана или доксорубицина, примененных с настоем сбора, содержащего листья подорожника большого, цветки календулы лекарственной и листья крапивы двудомной в соотношении 2:2:1, и влияния этого комплекса на психофизиологический статус животных по сравнению с эффектами цитостатика.

3. Оценка токсикомодифицированного действия циклофосфана или доксорубицина при применении их с настоем сбора растений на морфофункциональные показатели (масса тела, тимуса и селезенки) и гистологическую картину органов (печень, легкие, сердце, почки, тимус, селезенка, желудок, надпочечники).

4. Оценка количественного и качественного состава элементов крови, вызванного противоопухолевыми препаратами при введении их с настоем сбора растений по сравнению с действием самих противоопухолевых препаратов.

5. Оценка влияния цитостатиков в комбинации с настоем сбора растений на биохимические показатели крови - содержание общего белка, активность аланинаминотрансферазы (AJ1T), аспартатаминотрансферазы (ACT), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень антиоксидантной защиты (активность супероксидцисмутазы (СОД), каталазы, количество тиоловых групп белков) и количество продукта перекиснош окисления липидов (малоновый диальдегид (МДА)).

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение цитостатиков, усиливающих гипоксию, совместно с настоем сбора из листьев подорожника большого, цветков календулы лекарственной и листьев крапивы двудомной эффективно лимитирует её проявления. Наиболее выраженный антигипоксический эффект в этих условиях оказывает настой сбора из данных растений в соотношении 2:2:1 соответственно.

2. Настой сбора растений в соотношении 2:2:1 обладает адаптогенной активностью (усиливает работоспособность при первичных, повторных физических нагрузках, в условиях психоэмоционального стресса) и иммуномодулирующей активностью (лимитирует развитие реакции Артюса, усиливает функции В-лимфоцитов), нормализует морфофункциональные показатели (масса тела, тимуса, селезенки) и предупреждает повреждение клеток печени, вызванное циклофосфаном или доксорубицином.

3. Применение цитостатиков с настоем сбора растений уменьшает лейкопению, тромбоцитопению, анемию, количество незрелых форм нейтрофилов, нормализуя показатели лейкоцитарной формулы, гипопротеинемию, активность АЛТ, ACT и ЛДГ в плазме крови, повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, что подтверждается снижением количества продуктов перекисного окисления липидов и повреждающего действия цитостатиков на мембраны эритроцитов.

Научная новизна. Впервые подобран сбор растений, включающий листья подорожника большого, цветки календулы лекарственной и листья крапивы двудомной в соотношении 2:2:1, настой которого, обладая антигипоксической, антиоксидантной, иммуномодулирующей, противовоспалительной, актопротекторной активностью, оказывает, таким образом, детоксикационное действие.

Применение модельных комбинаций циклофосфана или доксорубицина с настоем сбора растений с целью коррекции осложнений на органы (улучшал регенерационные процессы в печени, почках и селезенке) является эффективным приемом снижения токсического действия противоопухолевых препаратов.

Впервые показано, что настой сбора растений существенно снижал лейкопению, анемию и тромбоцитопению, препятствовал сдвигу лейкоцитарной формулы влево (увеличивал количество зрелых нейтрофилов и снижал количество миелоцитов и юных форм нейтрофилов), предупреждал нарушения проницаемости эритроцитарных мембран, нормализовал антителогенез, ограничивал развитие реакции Артюса и воспаления, а также препятствовал снижению массы лимфоидных органов и тела животных.

Впервые показано, что настой сбора растений уменьшал выраженность катаболического синдрома (увеличивалось количество общего белка в плазме), нарушения метаболических процессов (снижал активность AJIT, ACT, ЛДГ), и повышал антиоксидантную защиту крови (СОД, каталаза, количество сульфгидрильных групп белков), снижая накопление МДА и проницаемость мембран клеток.

Практическая значимость работы. Разработан сбор растений, применение которого может являться эффективной детоксикационной мерой, предупреждающей гематологические нарушения (количественный и качественный состав крови, биохимические нарушения), вызванные применением циклофосфана или доксорубицина, и, вероятно, других противоопухолевых препаратов. Результаты работы по изучению возможности применения в комплексной терапии злокачественных новообразований настоев лекарственных растений могут служить основой для разработки новых высокоэффективных препаратов-корректоров побочных эффектов химиотерапии.

Материалы диссертации используются в учебном и лекционном материале Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии на дисциплинах фармакология и клиническая фармакология.

Апробация работы. Основные результаты работы были представлены на 4-ой Российской конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2005); на юбилейной конференции, посвященной 60-летию факультета промышленной технологии лекарств Санкт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии (Санкт-Петербург,

2005); на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург,

2006); на Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006, 2008); на конференции «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2007); на III съезде фармакологов России: «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007), на региональной конференции студентов и аспирантов «Молодые ученые — практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); на научно-практической конференции «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); на V Конференции молодых ученых России «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008), на заседании общества фармакологов (Санкт-Петербург, 2008). На совместном межкафедральном заседании кафедры фармакологии, патологии и физиологии и лаборатории фармакологических исследований 30 декабря 2008 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 3 статьи в центральных журналах, рекомендованных перечнем ВАК.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, 3 глав, заключения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 39 таблицами и 14 рисунками, библиографический указатель включает 230 источников, из них 122 отечественных и 108 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Шепелева, Валерия Викторовна

выводы

1. Введение циклофосфана или доксорубицина с настоем сбора растений из листьев подорожника большого, цветков календулы лекарственной и листьев крапивы двудомной в соотношении 2:2:1, как и введение антигипоксантов гутимина или триметазидина, ослабляет гипоксию, что имеет существенное значение для снижения проявлений цитостатического синдрома.

2. Настой сбора растений обладает адаптогенными свойствами и в таком качестве может являться адекватным компонентом, приводящим к увеличению устойчивости к стрессу и повышению физической выносливости в течение лечения злокачественных опухолей, существенно превосходя эффекты препарата фолигина.

3. Настой сбора растений, снижая инволюцию тимуса и селезенки, вызванную циклофосфаном или доксорубицином, нормализует уровень антителогенеза в спленоцитах и количество антител в плазме крови, ограничивает развитие реакции Артюса, усиливая репарацию, оказывает выраженное гепатопротекторное действие, что может приводить к снижению воспаления и катаболических процессов, вызванных опухолью и цитостатиками.

4. Настой сбора растений снижает лейкопению, связанную с введением противоопухолевых препаратов, нормализует соотношение лейкоцитов крови, снижая появление миелоцитов и юных форм нейтрофилов, увеличивая зрелые формы нейтрофилов, предупреждая повреждающее действие циклофосфана или доксорубицина на мембраны клеток.

5. Применение настоя сбора из подорожника большого, календулы лекарственной и крапивы двудомной вместе с циклофосфаном или доксорубицином эффективно в повышении активности супероксиддисмутазы и каталазы - маркеров антиоксидантной защиты клеток, в снижении концентрации малонового диальдегида — показателя накопления продуктов пероксидации липидов, что важно для предупреждения окислительного стресса, инициированного противоопухолевыми препаратами.

6. Настой сбора растений с цитостатиками, снижая в плазме крови активность аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы - ферментов, свидетельствующих о повреждении тканей, ослабляет токсическое действие противоопухолевых препаратов.

7. Настой сбора растений в дозах 5 - 10 мл/кг оказывает токсикомодифицирующее действие на эффекты противоопухолевых препаратов, приводя к увеличению порога токсичности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поиск новых корректоров, снижающих цитотоксическое действие противоопухолевых препаратов на нормальные ткани, в частности на систему крови, представляется важной задачей. Известно, что растительные препараты (настои, отвары, настойки и др.), обладающие противоопухолевой активностью, применяют в онкологии [55], однако их мало используют в качестве корректоров цитотоксического действия цитостатиков на нормальные ткани. При поиске корректора осложнений противоопухолевой химиотерапии, связанных с воспалением при злокачественных процессах и повреждении нормальных тканей, с нарушениями в системе крови, в биохимических реакциях, в антигипоксической и антиоксидантных системах, с изменениями в иммунной системе, предполагалось, что растения, обладающие противоопухолевым, противовоспалительным, иммунотропным, мочегонным, желчегонным, гепатопротекторным, репаративным и др. эффектами, будут оказывать детоксикационное действие [10]. К таким растениям можно отнести подорожник большой, календулу лекарственную и крапиву двудомную. Известны сборы, в которых они применяются совместно со зверобоем, шалфеем и ромашкой (лечение различных заболеваниях кожи) [67] или совместно с девясилом, шиповником, полынью обыкновенной, фасолью, эхинацеей пурпурной («Гепапанкреафит — Р») (при хроническом панкреатите и гепатите в стадии ремиссии) [96] или совместно со смородиной черной и душицей (для профилактики опухолевых заболеваний) [79]. Вместе с тем, также не обнаружено сборов, включающих подорожник большой, календулу лекарственную и крапиву двудомную, применяемых в качестве корректоров цитотоксического действия противоопухолевых препаратов на нормальные ткани.

Вместе с тем, известно, что крапива двудомная нормализует гемопоэз, увеличивает количество гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов крови и нормализует нарушения клеточного звена иммунитета. Календула лекарственная и крапива двудомная вместе с адаптогенами используются для коррекции иммунодефицитов, связанных с полипотентной стволовой клеткой. Подорожник большой является индуктором у-интерферона [139], нормализует нарушенный фагоцитоз и увеличивает активность иммунокомпетентных клеток [65]. Известно, что у календулы лекарственной, крапивы двудомной и подорожника большого отсутствуют токсические эффекты [86], они также не проявляются у настоя сбора этих растений. Изучение токсикомодифицирующего действия настоя сбора растений (для крыс - 2,5, 5, 10, 25 мл/кг; для мышей - 5, 10, 25 мл/кг) показало, что его разные дозы практически одинаково влияют на изменения в массе тела, тимуса, селезенки, морфологии органов, вызванные введением цитостатиков (циклофосфан для крыс - 100 мг/кг; для мышей - 200 мг/кг или доксорубицин для крыс - 10,5 мг; для мышей - 6 мг/кг). Применение настоя сбора растений (5 мл/кг для крыс и 10 мл/кг для мышей) с циклофосфаном или доксорубицином приводит к менее выраженному снижению массы тела, тимуса, селезенки животных (см. табл. 3.1.1-3.1.4). В морфологической картине — к снижению некрозов органов, дистрофии гепатоцитов (см. рис. 3.1.1), почечных канальцев (см. рис. 3.1.2), покровного эпителия и эпителия желудка (см. рис. 3.1.4), сохраняет фолликулы селезенки (см. рис. 3.1.3). К сожалению, в меньшей степени эти дефекты нивелируются при применении настоя сбора растений с доксорубицином (см. рис. 3.1.5, рис. 3.1.6, рис. 3.1.7). В этих условиях настой сбора растений и глутоксим (препарат сравнения) оказывают выраженное гепатопротекторное действие, что не исключает наличие репаративных свойств у этих корректоров цитотоксичности. Установлено, что доксорубицин в использованной дозе не оказывает существенного токсического действия на популяцию гепатоцитов. Пролиферация гепатоцитов обусловливает значительное увеличение их общей численности и массы печени [74].

Известно, что эти растения сами по себе проявляют выраженную антигипоксическую активность [86]. Собственные исследования на моделях острой гипобарической гипоксии и острой гистотоксической гипоксии подтвердили, что настои календулы лекарственной, подорожника большого, крапивы двудомной и их сбора проявляют более значимую антигипоксическую активность по сравнению с настоями др. растений (настои алтея лекарственного, березы повислой, липы сердцевидной, тимьяна ползучего, растворы экстрактов цетрарии исландской, овса посевного). Наиболее выраженный антигипоксический эффект настоя сбора растений проявлялся в дозе 10 мл/кг (для мышей) в соотношении подорожника большого к календуле лекарственной и крапиве двудомной равному 2:2:1 (см. табл. 3.3.2). Кроме того, растительные антигипоксанты обладают основными адаптогенными свойствами: уменьшают уровень стресса (внезапное помещение в воду) и увеличивают физическую работоспособность (плавание в воде), сниженную в результате приема противоопухолевых препаратов (см. табл. 3.4.1.2-3.4.1.5). Подтверждается это также тем, что не только сами настои календулы лекарственной, подорожника большого и крапивы двудомной обладают иммунотропной активностью, но таковая имеется и у настоя сбора растений (см. табл. 3.3.6). Эффекты настоя сбора растений не уступали таковым у гутимина и триметазидина. Гутимин относится к производным гуанилмочевины и обладает очень широким спектром действия: он эффективен при экстремальных воздействиях, сопровождающихся развитием в организме кислородной недостаточности; при нарушении кровоснабжения органов и тканей; в качестве средства профилактики и комплексной терапии различных патологических состояний с элементами гипоксии в патогенезе; в качестве средства коррекции отрицательного действия антибиотиков, сульфаниламидов и других химиотерапевтических средств при их длительном назначении. Гутиминовые препараты предупреждают снижение характерной для условий кислородного голодания способности митохондриальных мембран захватывать и удерживать ионизированный кальций. Кроме того, они усиливают вхождение глюкозы в клетки в условиях гипоксии, ингибируют липолиз, индуцированный катехоламинами [58].

Триметазидин обладает четким органотропным цитопротекторным эффектом. По данным экспериментальных и клинических исследований триметазидин препятствует возникновению метаболических нарушений, индуцированных ишемией миокардиального синцития, сохраняя тем самым структуру и функцию этой ткани. Применяемый в опережающем режиме, триметазидин сохраняет энергетический потенциал сердечной мышцы, корригирует нарушения ионного равновесия, препятствуя внутриклеточному ацидозу и накоплению ионов кальция и натрия, предотвращает неблагоприятное влияние свободных радикалов [42, 70]. Показано, фармакологические эффекты в настое сбора растений обусловлены комплексом биологических активных веществ, таких как флавоноиды, дубильные вещества (антиоксидантное действие), каротиноиды, компоненты цикла лимонной кислоты, витамины (С, К, В2, В6 и др.) и микроэлементы, которые вмешиваются в процессы биоэнергетики и повышают устойчивость к гипоксии [86]. Так, аскорбиновая кислота способствует утилизации кислорода, улучшает течение окислительных процессов при гипоксии и увеличивает длительность жизни животных в разряженной атмосфере [85]. Полисахариды, которые в значительном количестве содержатся в подорожнике большом, выступают в качестве синергистов к таким хорошо известным антиоксидантам, как аскорбиновая кислота и а-токоферола ацетат [75]. Наличие фармакологических эффектов входящих в сбор растений, таких как мягкое иммуномодулирующее действие, противовоспалительное, желчегонное, мочегонное, стимулирующее действие на эритропоэз, усиливающее репаративные процессы, делают перспективным данный сбор для дальнейшего изучения. Настой сбора растений, как и глутоксим или жидкий экстракт элеутерококка (препараты сравнения), улучшал морфофункциональное состояние иммунной системы (см. табл. 3.4.2.1) и нивелировал цитотоксические эффекты противоопухолевых препаратов на антителопродуцирующую активность В-лимфоцитов (см. табл. 3.4.2.2). Оценка развития реакции Артюса после индукции гиперчувствительности замедленного типа - основной иммунологической реакции, лежащей в основе развития воспаления - показала, что введение цитостатиков с настоем сбора растений существенно ограничивает развитие реакции Артюса, усиливающейся при введении одних цитостатиков (см рис. 3.4.2.1, рис. 3.4.2.2, рис. 3.4.2.3). Известно, что введение полного адъюванта Фрейнда (индуктор гиперчувствительности замедленного типа) не проводит к формированию Т-супрессоров, ограничивающих развитие гиперчувствительности замедленного типа [113]. Можно предположить, что настой сбора растений, как и глутоксим, который, как известно, осуществляет позитивную модификацию биологического ответа клеток при всех состояниях [26], регулирует продукцию цитокинов, процессы пролиферации, дифференцировки и механизм апоптоза иммунных клеток, регулируя, таким образом, нарушенный дисбаланс в иммунной системе.

Хорошо известно, что выраженное повреждающее действие противоопухолевых препаратов, в частности, циклофосфана и доксорубицина направлено на систему кроветворения, что приводит к существенному снижению количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов с последующим развитием геморрагического синдрома, сопровождаясь активацией ПОЛ свободнорадикальными группировками [30, 43] и развитием окислительного стресса. Окисление циклофосфана и доксорубицина цитохромом Р-450 до мутагенных метаболитов сопровождается образованием АФК, инициируется ПОЛ in vitro и in vivo [48, 51, 61]. Докорубицин, как известно, угнетает активность глутатионредуктазы и стимулирует продукцию оксигенных радикалов (супероксидного аниона, перекиси водорода и гидроксильного радикала), также [148] и сам по себе, подвергаясь энзиматическому окислению-восстановлению, генерирует семихиноны и кислородные радикалы [189, 194]. Применение циклофосфана или доксорубицин в эксперименте для моделирования побочных эффектов [77, 97, 229] и их модельные комбинации с настоем сбора растений позволяют разрабатывать эффективные приемы снижения токсического действия противоопухолевых препаратов.

Собственные данные показали, что применение цитостатиков совместно с настоем сбора, включающим подорожник большой, календулу лекарственную и крапиву двудомную в соотношении 2:2:1, приводило к снижению лейкопении и отодвигало её на более поздние сроки (см. табл. 3.4.3.1-3.4.3.2).

Сами по себе циклофосфан или доксорубицин приводили к существенному снижению всех форменных элементов крови: лейкоцитов — на 73%, тромбоцитов — на 88%, эритроцитов - на 24%, а уровень гемоглобина - на 25% (максимальное снижение при введение циклофосфана). Депрессия форменных элементов крови сопровождалась увеличением количества незрелых форм нейтрофилов (на 67%) и уменьшением количество лимфоцитов (на 14%) и зрелых нейтрофилов, приводя к сдвигу лейкоцитарной формулы влево (см. табл. 3.4.3.3-3.4.3.4). Полученные результаты позволяют предположить, что влияние настоя сбора растений на картину крови связано с преимущественным действием в нем крапивы двудомной. Известно, что крапива двудомная содержит в себе флавоноиды, органические кислоты, гликозид уртецин, ситостерин, кумарины, пантотеновую и аскорбиновую кислоты, витамины Вь В2, К, каротин и лектины [55]. Кроме того, известно, что крапива двудомная нормализует гемопоэз: увеличивает количество гемоглобина, эритроцитов и лейкоцитов крови [86]; календула лекарственная обладает лимфоцитстимулирующим действием, а также увеличивает количество естественных клеток-киллеров [170]; экстракты из листьев и семян подорожника большого обладают гемопоэзстимулирующей активностью [219]. Полученные и известные данные позволяют считать, что фармакологическая активность настоя сбора растений, доступность и экономичность его получения позволяют применять его в качестве средства, снижающего токсическое действие противоопухолевых препаратов на систему крови. Подтверждается это также тем, что настой сбора из подорожника большого, календулы лекарственной и крапивы двудомной эффективно снижает повреждающее действие циклофосфана и доксорубицина на мембраны эритроцитов (см. рис. 3.4.3.1).

В антиоксидантной защите организма важное место принадлежит соотношению SH- и S-S-групп. Основной мобильный фонд сульфгидрильных групп представляет собой глутатион (трипептид Glu-Cys-Glu), который содержится почти во всех клетках. Его антиоксидантное действие катализируют глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-S-трансфераза. Глутатионпероксидаза содержит селен и играет основную роль в инактивации липидных гидроперекисных соединений. Глутатионредуктаза поддерживает достаточный уровень активного глутатиона путем восстановления его дисульфидной формы. Восстановленный глутатион осуществляет детоксикацию перекиси водорода и гидроперекисей, которые возникают при реакции АФК с полиненасыщенными жирными кислотами мембран. Основной функцией глутатион-8-трансферазы (функционирует в гепатоцитах) является детоксикация ряда соединений путем переноса на них атомов серы с последующим образованием меркаптидов (соединений серы с металлами), глутатионпроизводных чужеродных веществ [48].

Ферменты антиоксидантной защиты - супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионредуктаза, глутатионпероксидаза, церулоплазмин - составляют специфическую часть антиоксидантной защиты. Действие их направлено на снижение концентрации оксидантов в тканях до уровня, необходимого для обеспечения нормального протекания биохимических процессов в клетке. Все виды неферментативного свободнорадикалъного окисления контролируются этой системой. Интенсификация его в тканях приводит к повреждению мембран, инактивации или трансформации ферментов, подавлению деления клеток, накоплению в клетке инертных продуктов полимеризации, т. е. к развитию синдрома пероксидации или оксидативного стресса. Такие изменения развиваются при заболеваниях отнесенных в группу «свободнорадикальной патологии». Для них характерно нарушение соотношения анти- и прооксидантной систем в сторону повышения последней, истощение резервов биоантиоксидантов (токоферола, аскорбата, биофлавоноидов, эрготионеина и др.), отсутствие мобилизации активности антиоксидантных ферментов, дисбаланс отдельных компонентов антиоксидантной защиты. Состояние оксидативного стресса имеет значение в патогенезе атеросклероза, воспалительных процессов любого генеза, радиационных поражений, бронхолегочной патологии, онкозаболеваний, сахарного диабета и др. Изменения активности антиоксидантных ферментов в крови являются важными показателями неспецифической резистентности организма при разных видах патологии и могут быть использованы в диагностических и прогностических целях.

Определение супероксидисмутазы, как маркера уровня антиоксидантной защиты тканей при усилении ПОЛ, вызванного введением противоопухолевых препаратов, показало, что введение их вместе с настоем сбора растений позволяет сохранять активность фермента в пределах нормы (см. табл. 3.4.4.1). Возможными причинами предупреждения ПОЛ является снижение расходования восстановленного глутатиона на конъюгацию с циклофосфаном [27, 51] или с его метаболитами [28], что приводит к обезвреживанию свободных радикалов и органических гидроперекисей. Косвенно это подтверждается увеличением активности каталазы в крови (см. табл. 3.4.4.2). В клетках каталаза локализована в пероксисомах. Физиологическая роль ее заключается в разрушении перекиси водорода, поступающей в пероксисомы из цитозоля, митохондрий, микросом [48]. При определенных условиях она участвует в окислении метаболитов и ксенобиотиков. Сбалансированность активности СОД и каталазы (см. табл. 3.4.4.3), нарушение которой может привести к повышению стационарной концентрации перекисей токсичных для клетки [40], нормализация общей концентрации тиоловых групп (см. табл. 3.4.4.5), дисбаланс которой свидетельствует о нарушении тиол-дисульфидного равновесия, являющегося показателем истощения системы глутатиона при отравлениях циклофосфаном и доксорубицином [27, 51], важны для снижения токсического действия цитостатиков. Известно, что если тиол-дисульфидное равновесие клетки оказывает регулирующее воздействие на состояние мембранных структур, деятельность цитоскелета, клеточное деление, углеводный липидный и белковый обмены [179], то, по-видимому, срыв функций системы глутатиона по его поддержанию является немаловажным в реализации токсического эффекта противоопухолевых препаратов. Положительный эффект воздействия настоя сбора растений объясняется их корригирующим воздействием на одно из лидирующих расстройств в механизме токсического действия цитостатиков — нарушение баланса между про- и антиоксидантными системами. Вполне возможно, это связано с содержащимися в растениях флавоноидами, которые способны выполнять роль ловушек свободных радикалов, проявляя при этом свои антиоксидантные свойства. Косвенно подтверждается это тем, что применение настоя сбора растений приводило к повышению уровня сульфгидрильных групп. Восстановление тиол-дисульфидного равновесия наравне с уменьшением повреждающего воздействия свободных радикалов ведет к увеличению активности ферментов системы глутатиона, а также ферментов дыхательной цепи, обеспечивающих биоэнергетику клетки. Можно предположить, что антиоксидантный эффект настоя сбора растений потенцирован сочетанным воздействием всех растений в нем. Эти предположения подтверждаются данными литературы, свидетельствующими о выраженных антигипоксических и антиоксидантных свойствах у этих растений [86, 137, 140, 160, 163, 172, 199].

Протективное действие настоя сбора растений наблюдалось при влиянии его на активность аминотрансфераз и лактатдегидрогеназы, которая существенно возрастает при введении противоопухолевых препаратов и может служить маркером повреждения тканей [49]. А также оценивалось содержание общего белка, которое наиболее часто определяют для постановки диагноза различных заболеваний [68] и, возможно, для оценки повреждения тканей при цитостатическом синдроме, так как при подавляющем большинстве заболеваний внутренних органов, сопровождающихся сдвигами в белковом обмене, обнаруживается гипопротеинемия, носящая обычно вторичный, приобретенный характер. Абсолютная гипопротеинемия выявляется при патофизиологических синдромах, выражающихся в снижении биосинтеза, усилении катаболизма, недостаточным поступление белка с пищей вследствие нарушения целостности и функции желудочно-кишечного тракта (повреждение эпителия), с поражением паренхимы печени и подавлением ее протеосинтетической функции, аномальных потерях, патологическом распределении белка между отдельными секторами организма [49].

Оценка активности ЛДГ, ACT и АЛТ после применения противоопухолевых препаратов (циклофосфан, доксорубицин) подтвердила представление о том, что их активность подвергается существенным изменениям после введения цитостатиков, что может свидетельствовать о повреждающем действии цитостатиков на систему крови, которые частично нивелируются за счет применения корректоров токсичности противоопухолевых препаратов (см. табл. 3.4.4.6 - 3.4.4.7). Наиболее существенно этот эффект проявляется при применении доксорубицина с настоем сбора растений по сравнению с защитным эффектом глутоксима. Напротив, если после введения цитостатиков уровень белка снижался максимально в 1,6 раз, то введение настоя сбора растений или глутоксима предупреждало распад белка, который оставался в пределах физиологической нормы (см. табл. 3.4.4.8.). По-видимому, в нормализации биохимических показателей крови превалирует поливалентное действие всех растений в сборе — подорожника большого, календулы лекарственной и крапивы двудомной. Наличие гликозидов, полисахаридов, дубильных веществ, витаминов в подорожнике большом [97] и комплекса из витаминов, флавоноидов, находящегося в оптимальных соотношениях с наличием органических кислот и микроэлементов в календуле лекарственной и крапиве двудомной [86], предупреждают повреждение клеток.

Таким образом, полученные результаты показывают, что настой сбора растений, не обладая токсичностью, оказывает токсикомодифицирующее действие на эффекты противоопухолевых препаратов, снижая их повреждающее действие на лимфоидные органы (тимус, селезенка), нормализуя, таким образом, иммунную систему (обладают иммуномодулирующим действием), также снижая цитотоксическое действие на нормальные ткани внутренних органов (печень, почки, легкие и др.), следствием чего является усиление физической устойчивости и работоспособности. Настой сбора растений, обладая выраженными противовоспалительными свойствами, по-видимому, будет снижать уровень некроза нормальных тканей (снижение активности ЛДГ, ACT и AJIT), инициированный введением цитостатиков. Очевидно, что настой сбора растений, оказывая существенное антигипоксическое действие, способен усилить антиоксидантную защиту клеток крови в ответ на воздействие цитостатиков, повышая активность СОД, КТ, параллельно снижая содержание МДА, предупреждая повреждение мембран эритроцитов и распад собственных белков организма. Полученные результаты показывают возможность включения настоя сбора растений в химиотерапию злокачественных опухолей.

136

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шепелева, Валерия Викторовна, 2009 год

1. Аксиненко С.Г. Цитопротекторный эффект настойки надземной части Fragaria vesca L. в условиях интоксикации циклофосфаном // Раст. рес. — 2003. Т. 39, № 4. - С. 130-133.

2. Алефиров А.Н. Лекционный цикл «Траволечение онкологических больных».- СПб., 2008.

3. Алехин Е.К., Богданова А.Ш., Плечев В.В. и др. Влияние лекарственных средств на процессы свободно-радикального окисления. Уфа: Изд-во Башкирского Госуд. Мед. Ун-та, 2002.

4. Амосова Е.Н. Антиметастатическая активность препаратов природного происхождения: автореф. дис. д-ра биол. наук. — Томск, 2007. — 54 с.

5. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: методические рекомендации. СПб.: «Фолиант», 2000.

6. Астахова А.В. Агранулоцитоз и нейтропения лекарственного происхождения // Безопасность лекарств. Экспресс информация. 2000. - Бюл. № 1.-С. 5-9.

7. Байкова В.Н., Дурнов Л.А., Маякова С.А. и др. Антиоксидантная защита в профилактике опухолей у детей // Детская онкол. — 2003. № 1. - С. 510.

8. Балицкий К.П., Воронцов А.Л. Лекарственные растения и рак. Киев: Наукова думка, 1982.

9. Ю.Барнаулов О.Д. Детоксикационная фитотерапия, или Противоядные свойства лекарственных растений. — СПб.: Политехника, 2007.

10. П.Барнаулов О.Д. Женьшень и другие адаптогены. СПб.: Изд-во «ЭЛБИ», 2001.

11. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л.: Медгиз, 1968.

12. Белодубровская Г.А., Блинова К.Ф., Забинкова Н.Н. Лекарственное сырье растительного и животного происхождения: Фармакогнозия: Уч. пособ. для вузов / Под ред. Г.П. Яковлева. СПб.: СпецЛит, 2006.

13. Белоусова Т.А., Бобылев В.П., Жучков С.А. Экспресс-гистология / Под ред. В. И. Ноздрина. М.: МИА, 2008.

14. Бредер В.В., Бесова Н.С., Горбунова В.А. Анемия при химиотерапии злокачественных опухолей: эффективность эпрекса (эпоэтин альфа) // Фарматека: Межд. мед. журн.- 2004.- № 18. С. 55-61.

15. Брехман И.И. Введение в валеологию науку о здоровье. Л.: Наука, 1987.

16. Вершинина С.Ф., Потявина Е.В. Применение природных биорегуляторов в онкологии // Вопр. онкол. 2003. — Т. 49, № 2 — С. 145-151.

17. Виноградова Т.А., Гайжев Б.Н., Мартынов В.К. и др. Практическая фитотерапия. М.: «ЭКСМО-Пресс», 2001.

18. Волчегорский И.А., Долгушкин И.И., Колесников О.А. и др. Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма. Челябинск, 2000.

19. Воробьев В.Н., Никонов Г.К., Юдаев А.В. Взаимосвязь физических параметров молекул флавоноидов с противоопухолевой активностью // ВНМТ. 1997. - № 4. - С. 73.

20. Ганцев Ш.Х., Карабанов Г.Н., Тимербулатов В.М. и др. Гемореологические расстройства и их коррекция у онкологических больных. Уфа: Здравоохранение Башкортостана, 2003.

21. Гершанович M.J1. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей.—М.: Медицина, 1982.

22. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.

23. Глутоксим новая идеология сопровождения антибактериальной, противовирусной и противоопухолевой терапии // Методические материалы для врачей. - М.: Гелла-принт, 2003.

24. Глушков С.И., Куценко С.А., Карпищенко А.И. и др. Состояние системы глутатиона в тканях печени крыс при острых отравлениях циклофосфаном // Токсикол. вестн. 2003. - № 4. — С. 25-30.

25. Голиков С.Н., Саноцкий И.В., Тиунов J1.A. Общие механизмы токсического действия // АМН СССР. Л.: Медицина, 1986.

26. Гольдберг Е.Д., Амосова Е.Н., Зуева Е.П. и др. Влияние экстрактов из лекарственных растений на развитие метастатического процесса // Бюл. экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 138, № 9. - С.324 -332.

27. Гольдберг Е.Д., Дыгай A.M., Жданов В.В. Роль гемопоэзиндуцирующего микроокружения в регуляции кроветворения при цитостатических миелосупрессиях. — Томск: STT, 1999.

28. Гольдберг Е.Д., Зуева Е.П., Разина Т.Г., Амосова Е.Н. Препараты из лекарственных растений как средства дополнительной терапии в экспериментальной онкологии // Эксперим. и клинич. фармакол. 2000. -Т. 63, №5.- С. 59-61.

29. Гольдберг Е.Д., Новицкий В.В. Противоопухолевые антибиотики антрациклинового ряда и система крови. — Томск: Издательство Томского университета, 1986.

30. Гончаренко М.С., Летвинова A.M. Методы оценки ПОЛ // Лаб. дело — 1985.-№ 1.-С. 60-61.

31. Горбачева А.В., Аксиненко С.Г., Пашинский В.Г. Стрессиндуцирующее действие циклофосфана и его коррекция настойкой лабазника вязолистного // Сиб. онкол. журн. 2003. — № 1. — С. 26-29.

32. Городин В.Н. , Лебедев В.В., Зотов С.В. Сорбционная способность эритроцитов у больных лептоспирозом // Вест, интенс. терапии. 2000. -№ 5-6. - С. 203-204.

33. Государственная фармакопея СССР XI. М.: Медицина, 1987.

34. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Модификаторы биологического ответа. Глутоксим // Современные иммуномодуляторы для клинического применения. Руководство для врачей. — СПб.: Изд-во Политехника, 2001. С. 180-187.

35. Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит — новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник Национального геронтологического центра. 2001. - Вып. 4 - С. 70-80.

36. Дрожжина Е.В. Разработка биологически активных добавок к пище общеукрепляющего действия: автореф. дис.канд. фарм. наук. СПб., 2002. -24 с.

37. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. — М.: Медицина, 2003.

38. Зуева Е.П. Регуляция метастазирования опухолей в эксперименте с использованием хирургических и химиотерапевтичеких методов: автореф. дис. . канд. биол. наук. — Томск, 1987. -21 с.

39. Иммунодефицитные состояния / Под ред. B.C. Смирнов и И.С. Фрейдлин. СПб.: «Фолиант», 2000.

40. Кадагидзе З.Г., Короткова О.В., Блиндарь В.Н. Перспективы использования иммуномодуляторов в онкологии // Мед. кафедра. 2005. - № 5. — С. 68-72.

41. Казимирко В.К., Мальцев В.И., Бутылин В.Ю. и др. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная терапия. — К.: Морион, 2004.

42. Камышников B.C. Клинико-биохимическая лабораторная диагностика: Справочник: в 2 т. 2- е изд. - Мн.: Интерпрессервис, 2003.

43. Карева Н.П., Лосева М.И., Ефремов А.В. и др. Нарушение антиоксидантного статуса у больных лимфомами и возможности его коррекции // Бюл. СО РАМН. Онкол. Т. 117, №3. - С. 30-36.

44. Кашуро В.А. Система глутатиона и перикисное окисление липидов в патогенезе острых тяжелых интоксикаций циклофосфаном: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2003. - 22 с.

45. Климентова Д.А. Фармакологические свойства комплексных извлечений из земляники лесной (экспериментальное исследование): автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2005. - 22 с.

46. Колганова К.А. Применение гепатопротекторов в клинической практике // РМЖ. Болезни органов пищеварения. 2008. - Т. 10, № 1. - С. 26-30.

47. Колмаков В.Н., Радченко В.Г. Значение определения проницаемости эритроцитарных мембран в диагностике хронических заболеваний печени // Тер. арх. 1982. - № 2. - С. 59-62.

48. Корсун В.Ф., Лахтин В.М., Корсун Е.В. и др. Фитолектины. М.: Практическая медицина, 2007.

49. Корсун В.Ф., Трескунов К.А., Корсун Е.В. и др. Лекарственные растения в онкологии. М.: Практическая медицина, 2007.

50. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопр. мед. химии. 1990. - Т. 36, № 2.-С. 88-91.

51. Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов // Фарминдекс Практика. Реаниматология. Вып.З. - 2002.

52. Кузьменко Т.С. Опыт применения растений в лечении онкологических больных // Практич. фитотер.' 2003. - Вып. 1. - С. 33-34.

53. Кулапина О.И., Киричук В.Ф., Утц И.А. и др. Проницаемость мембран эритроцитов у больных инфекционной патологией // Критич. технологии. Мембраны. 2005. - № 25. - С. 3-11.

54. Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб.: «Фолиант», 2004.

55. Лазарев Н.В. Проблемы онкологической фармакологии // Вопр. онкол. -1962. -№ 6.-С. 98-105.

56. Ларионова В.Б., Горожанская Э.Г., Коломейцев О.А. Гепатотоксичность лекарственных препаратов у онкологических больных // Вест, интенсивной тер.- 2004. — № 3. — С. 1-6.

57. Лесиовская Е.Е, Пастушенков Л.В. Фармакотерапия с основами фитотерапии: учеб. пособие-2-е изд. -М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.

58. Лесиовская Е.Е., Веселова И.Б. Усовершенствованный способ оценки психофизиологического профиля животных // Удостоверение на рац. предложение № 337 от 15.11.1989. Л., ЛХФИ.

59. Марченко Л.Г., Пастушенков Л.В., Синев Д.Н. и др. Лекарственные растительные сборы. СПб.: «Химико-фармацевтический институт», 1991.

60. Маршал В. Дж. Клиническая биохимия / Пер. с англ. — М. СПб.: «Издательство Бином» - «Неский диалект», 2000.

61. Масная Н.В., Чурин А.А., Шерстобоев Е.Ю. Реакции иммунной и кроветворной систем на стрессирующие воздействия разного генеза // Бюл. экспер. биол. и мед. 2001. - Прилож. № 3. - С. 60-63.

62. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — Изд. 15-е. Москва: Новая волна, 2007.

63. Медуницин Н.В. Повышенная чувствительность замедленного типа. — М.: Медицина, 1983.

64. Миненко С.В. Применение ленограстима (граноцит) в онкологии // Клинич. онкол. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 18-21.

65. Мирошник О.А., Редькин Ю.В. Иммуномодуляторы в России. Омск: Изд-во "Полиграфический центр", 2004.

66. Молодых О.П., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г. и др. Структурная реорганизация печени крыс при цитотоксическом действии доксорубицина // Бюл. экспер. биол. и мед. — 2006. Т. 141, № 5. - С. 579-586.

67. Муравьева Т.Н. Новые фармакосанирующие вещества в ряду фитоадаптогенов для валеологии / Актуальные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения. 1998. -С. 66-68.

68. Муфазалова Н.А., Трещалин И.Д., Трещалина Е.М. и др. Влияние препаратов «тактивин» и «витамин Е» на токсичность и противоопухолевую активность циклофосфана // Бюл. экспер. биол. и мед. 2004. - Т. 137, № 1. - С. 45-47.

69. Немцова Е.Р. Принципы и методологические аспекты разработки и изучения антиоксид антных средств для онкологической клиники: автореф.докт. биол. наук. -М., 2006. -47 с.

70. Никитин В.Н. Атлас клеток крови сельскохозяйственных и лабораторных животных. — М.: ГИСЛ, 1949.

71. Николайчук Л.В., Владимиров Э.В. «Иммунитет и растения». Мн.: Книжный дом, 2004.80.0ковитый С.В., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология гепатопротекторов. СПб.: ВМедА им. С.М. Кирова, 2006.

72. Олейников Д.Н., Самуелсен А.Б., Танхаева Л.М. Подорожник большой (Plantago maior L.). Химический состав и применение // Химия раст. сырья. 2007. - № 2. - С. 37-50.

73. Орел Н.Ф. Кардиотоксичность антрациклинов: возможности преодоления / Совр. онкол. 2004.- Т. 6, № 3. - С. 121-124.

74. Орлова Р.В. Чубенко В.А. Фебрильная нейтропения. Инфекционно-токсический шок // Практич. онкол. 2006. — Т. 7, № 2. — С. 69-76.

75. Пастушенков Л.В. Основные методы оценки протекторного действия антигипоксантов в эксперименте и особенности их влияния на обменные процессы в клетке // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. М., 1989.-С. 118-124.

76. Пастушенков Л.В., Лесиовская Е.Е. Растения-антигипоксанты. (Фитотерапия). СПб.: Химико - фармацевтический ин-т, 1991 — 96 с.

77. Пат. 2203081, Российская Федерация. 13.12.2001, «Ислацет». Препарат ислацет для профилактики и лечения туберкулеза и способ его получения / Лесиовская Е.Е., Саканян Е.И., Сафронова М.Ю. и др. — 2001.

78. Пашинский В.Г., Аксиненко С Г., Горбачева А.В. Влияние, настойки надземной части Filipendula ulmaria (Rosaceae) на регенерацию гемопоэза после введения цитостатика // Раст. ресурсы. 2005. - Т. 41, Вып. 1. - С. 121-125.

79. Петренко Е.Р. Сравнительное фармакологическое изучение адаптогенных свойств препаратов женьшеня: дис. . канд. биол. наук. — СПб., 1998.- 117 с.

80. Петров Р.В., Хаитов P.M., Некрасов А.В. и др. Полиоксидоний — препарат нового поколения иммуномодуляторов с известной структурой и механизмом действия // Иммунология. -2000.-№ 5.-С. 24-28.

81. Поддубная И.В. Достижения современной химиотерапии // Совр. онкол. 2003. - Т. 5, №> 2. - С. 49-58.

82. Подольцева Э.И. Колониестимулирующие факторы в онкологии // Практич. онкол.-2001.-Т. 5, № 1.-С. 21-24.

83. Поспелова M.JI. Экспериментальное обоснование и клиническая оценка эффективности фитотерапии больных дисциркуляторной энцефалопатией: дис. . канд. мед. наук. СПб., 2000. - 172 с.

84. Птушкин В.В. Профилактика осложнений химиотерапии // РМЖ, Онкология. 2004. - Т. 12, № 11. - С. 680-684.

85. Пупыкина К.А. Исследования по разработке и стандартизации лекарственных растительных средств для профилактики и комплексного лечения заболеваний органов пищеварения: автореф. дис. .д-ра фарм. наук. М., 2008. - 53 с.

86. Разина Т.Г. Фитопрепараты и биологически активные вещества лекарственных растений в комплексе терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): автореф. дис. . д-ра биол. наук. Томск, 2006. - 51 с.

87. Ратахина Л.В., Пашинский В.Г. Противоопухолевая активность препаратов Urtica dioica L. в эксперименте // Раст. ресурсы. — 1990. — Т. 26, Вып. 2. С. 234-238.

88. Ратахина Л.В., Пашинский В.Г., Мизина Т.Ю. Адаптогенная активность настоя листьев Urtica dioica L. // Раст. ресурсы. — 1993. Т. 29, Вып. 1. -С. 44-49.

89. Руководство по иммунофармакологии / Под ред. М.М. Дейла, Дж. К. Формина: Пер. с англ. -М.: Медицина, 1998.

90. Руководство по клинической лабораторной диагностике // Под. ред. В.В. Меньшикова. -М.: Медицина, 1982.

91. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005.

92. ЮЗ.Сакаева Д. Д. Нейтропения при комбинированной химиотерапии злокачественных опухолей и методы ее коррекции // Гематол. и трансфузиол. 2003. - № 5. - С. 41-48.

93. Саратиков А.С. Ратькин А.В., Фролов В.Н. и др. Коррекция токсичности циклофосфана гепатопротекторами полифенольной природы // Бюл. Сиб. Мед.- 2004.- № 1.- С. 53-56.

94. Сернов JI.H., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии. М.: Медицина, 2000.

95. Синяков А. Ф. Фитотерапия против рака. Изд.-4-е. - М.: Изд-во Советский спорт, 2001.

96. Сипров А.В. Фармакологическая коррекция побочных эффектов некоторых противоопухолевых средств препаратами с антиоксидантным типом действия: автореф. дис. .канд. мед. наук. — Саранск, 2004. 22 с.

97. Справочник Видаль 2008. Лекарственные препараты в России. 14-е изд. - М.: АстраФармСервис.

98. Тиглиев Г.С., Олюшкин В.Е., Авдюшкин А.А. и др. Опыт применения препаратов группы Глутоксим у нейроонкологических больных // Дальневосточный мед. журн. 1999. - № 4. - С.138-139.

99. ПО.Трахтенберг М.М., Сова Р.Е., Шефтель В.О. и др. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте. М.: Медицина, 1978.

100. Трескунов К.А., Корсун В.Ф., Трескунова О.Н., Горонетченко А.В. Отдаленные результаты фитотерапии в онкологии // Практич. фитотер. 2000. - Вып. 3. ~ С. 59-62.

101. Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., Матвеева О.А. и др. Иммуномодулятор Ликопид в комплексной терапии онкологических больных // Новые мед. технол. 2004. - № 12. - С. 46.

102. Шанин С.Н. Изменение резистентности организма при стрессе и их коррекция фитопрепаратами: дис. .канд. мед. наук. — СПб., 1996. — 149 с.

103. Яковлева Л.В., Герасимова О.А., Карбушева И.В. и др. Сопоставлениеантиоксидантных свойств новых препаратов, производныхfбиофлавоноидов и дубильных веществ // Эксперим. и клинич. фармакол. 2001Т. 64, № 2. - С. 55-59.

104. Яременко К.В. Некоторые пути лекарственных воздействий на процесс метастазирования злокачественных опухолей: автореф. дис. .д-ра. мед. наук. Киев, 1975. — 35 с.

105. Яременко К.В. Оптимальное состояние организма и адаптогены. — СПб.: Изд-во «ЭЛБИ-СПб», 2007.

106. Яременко К.В. Путь в зону здоровья. Природные средства против рака. СПб.: Травник, 2004. - 128 с.

107. Anandakumar P.P., Malarkodi S.P., Sivaprasad T.R. et al. Antioxidant DL-alpha lipoic acid as an attenuator of adriamycin induced hepatotoxicity in rat model // Indian J. Exp. Biol. 2007. - Vol. 45, № 12. - P. 1045-1049.

108. Bar-Sela G., Tsalic M., Fried G. et al. Wheat grass juice may improve hematological toxicity related to chemotherapy in breast cancer patients: a pilot study // Nutr. Cancer. 2007. - Vol. 58, №1. - P. 43-48.

109. Bashir S., Janbaz K.H., Jabeen Q. et al. Studies on spasmogenic and spasmolytic activities of Calendula officinalis flowers // Phytother. Res. -2006. Vol. 20, № 10. - P. 906-910.

110. Batista C.K.L., Mota J.M.S.C., Souza M.L.P. et al. Amifostine and glutathione prevent ifosfamide- and acrolein-induced hemorrhagic cystitis // Cancer Chemother. Pharmacol. 2007. - Vol. 59. - P. 71-77.

111. Bauvet F., Klastersky J., Awada A. Supportive care in cancer: concepts, achievements and challenges // Bull Cancer. — 2008. — Vol. 95, № 3. P. 381-388.

112. Ben-Hur H., Zusman R., Zusman I. Autologous soluble tumor-associated antigens prevent the toxic side effects of cancer chemotherapy and inhibit the progress of tumorigenesis: case report // Oncol. Rep. 2003. - Vol. 10, №6.-P. 2059-2061.

113. Beutler E. Red cell metabolism: a manual of biochemical methods, N.Y., S-Francisco: Grune and Stratton, 1975.

114. Block K.I., Koch A.C., Mead M.N. et al. Impact of antioxidant supplementation on chemotherapeutic toxicity: a systematic review of the evidence from randomized controlled trials // Int. J. Cancer. — 2008. — Vol. 123, №6.-P. 1227-1239.

115. Canaparo R., Casale F., Muntoni E. Plasma erythropoietin concentrations in patients receiving intensive platinum or nonplatinum chemotherapy // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 50.-P. 146-153.

116. Capo G., Waltzman R. Managing hematologic toxicities // J. Support. Oncol. 2004. - Vol. 2, № 1. - P. 65-79.

117. Cassileth B.R., Deng G. Complementary and alternative Therapies for Cancer // The Oncologist. 2004. - Vol. 9, № 1. - P. 80-89.

118. Cetinus E., Kilinc M., Inane F. et al. The role of urtica dioica (urticaceae) in the prevention of oxidative stress caused by tourniquet application in rats // Tohoku J. Exp. Med. 2005. - Vol. 205, № 3. - P. 215-221.

119. Chen N., Aleksa K., Woodland C. et al. N-Acetylcysteine prevents ifosfamide-induced nephrotoxicity in rats // Br. J. Pharmacol. — 2008. — Vol. 153, №7.-P. 1364-1372.

120. Chiang L.C., Ng L.T., Chiang W. et al. Immunomodulatory activities of flavonoids, monoterpenoids, triterpenoids, iridoid glycosides and phenolic compounds of Plantago species // Planta Med. — 2003. Vol. 69, № 7. - P. 600-604.

121. Crawford J. Kosmidis P.A., Hirsch F.R. et al. Targeting anemia in patients with lung cancer // J. Thorac. Oncol. 2006. - Vol. 1, № 7. - P. 716-725.

122. Czygier M., Dakowicz L., Szmitkowski M. The effect of granulocyte colony stimulating factor on neutrophil functions in children with neutropenia after chemotherapy in the course of neoplasma // Adv. Med. Sci. 2007. - Vol. 52.-P. 143-146.

123. Dawson C.A., Horvath S.M. Swimming in small laboratory animals // Med. Sci. Sports. 1970.-Vol. 2, №2.-P. 51-78.

124. De Grandis D. Acetyl-L-carnitine for the treatment of chemotherapy-induced peripheral neuropathy: a short review// CNS Drugs. 2007-Vol. 21- Suppl. 1.-P. 39-43.

125. Delia Loggia R. Tubaro A., Sosa A. et al. The role of triterpenoids in the topical anti-inflammatory activity of Calendula officinalis flowers // Planta Med. 1994. - Vol. 60. - P. 516-520.

126. Demetri G.D. Pharmacologic treatment options in patients with thrombocytopenia // Semin. Hematol. 2000. - Vol. 37 (suppl 4). - P. 1118.

127. Donnell A.M., Lenz K.L. Palifermin: role in the prevention of chemotherapy- and radiation-induced mucositis // Ann. Pharmacother. -2007. Vol. 41, № 1. - p. 86-94.

128. Doroshow J.H., Akman S., Chu F.F. et al. Role of the glutathione-glutathione peroxidase cycle in the cytotoxicity of the anticancer quinones // Pharmacol. Ther. 1990. - Vol. 47, № 3. - P. 359-370.

129. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups // Arch. Biochem. Biophys. 1959. -Vol. 82.-P. 70-71.

130. Emery M.G., Fisher J.M., Chien J.Y. et al. CYP2E1 activity before and after weight loss in morbidly obese subjects with nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. 2003. - Vol. 38, № 2 - P. 428-435.

131. Feldman B.M. Treating children with arthritis: towards an evidence-based culture // J. Rheumatol. Suppl. 2005. - Vol. 72. - P. 33-35.

132. Ferrario E., Ferrari L., Bidoli P. et al. Treatment of cancer-related anemia with epoetin alfa: a review // Cancer Treat. Rev. — 2004. — Vol. 30, № 6. — P. 563-575.

133. Fliedner M., Baguet В., Blankart J. et al. Palifermin for patients with haematological malignancies: shifting nursing practice from symptom relief to prevention of oral mucositis // Eur. J. Oncol. Nurs. 2007. - Vol. 11 (suppl 1). - P. 19-26.

134. Fonseca P.J., Esteban E., Vicente P. et al. Impact of erythropoietin on the reduction of blood transfusions and on survival of lung cancer patients receiving first-line chemotherapy // Clin. Transl. Oncol. — 2008. Vol. 10, № 7. - P. 426-432.

135. Gadjeva V., Dimov A., Georgieva N. Influence of therapy on the antioxidant status in patients with melanoma // J. Clin. Pharm. Ther. 2008. -Vol. 33, №2.-P. 179-185.

136. Galvez M., Martfn-Cordero C., Lopez-Lazaro M. Cytotoxic effect of Plantago spp. on cancer cell lines // J. Ethnopharmacol. 2003. - Vol. 88,№2-3.-P. 125-130.

137. Gomez- Raposo C., Redondo Sanchez A., Guerra-Gutierrez F. et al. Cirrhosis-like radiological pattern in patients with breast cancer // Clin. Transl. Oncol. 2008. - Vol. 10, № 2. - P. 111-116.

138. Gomez-Flores R., Calderon C.L., Scheibel L.W. et al.Immunoenhancing properties of Plantago major leaf extract // Phytother. Res. 2000. - Vol. 14.-P. 617-622.

139. Greenlee H., Abascal K., Yarnell E. et al. Clinical applications of Silybum marianum in oncology // Integr. Cancer Ther. 2007. - Vol. 6, № 2. - P. 158-165.

140. Giil^n I., Kufrevio O., Oktay M. et al. Antioxidant, antimicrobial, antiulcer and analgesic activities of nettle (Urtica dioica L.) // J. Ethnopharmacol. 2004. - Vol. 90. - P. 205-215.

141. Haque R., Bin-Hafeez В., Parvez S. et al. Aqueous extract of walnut (Juglans regia L.) protects mice against cyclophosphamide-induced biochemical toxicity // Hum. Exp. Toxicol. 2003. - Vol. 22, № 9. - P. 473-480.

142. Henry D.H. Epoetin alfa treatment for patients with chemotherapy-induced anemia // Support Cancer Ther. 2007. - Vol. 4, № 2. - P. 78-91.

143. Herold A., Cremer L., Calugaru A. et al. Antioxidant properties of some hydroalcoholic plant extracts with antiinflammatory activity // Roum Arch. Microbiol. Immunol. 2003. - Vol. 62, № 3-4. - p. 217-227.

144. Heuser M., Ganser A., Bokemeyer C. Use of colony-stimulating factors for chemotherapy-associated neutropenia: review of current guidelines // Semin. Hematol. 2007. - Vol. 44, № 3. - P. 148-156.

145. Hughes W.T., Armstrong D., Bodey G.P. et al. 2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 34, № 6. -P. 730-751.

146. Jacysyn J.F., Abrahamsohn I.A., Macedo M.S. Modulation of delayed-type hypersensitivity during the time course of immune response to a protein antigen // Immunology. 2001. - Vol. 102, № 3. - P. 373-379.

147. Jelkmann W. Developments in the therapeutic use of erythropoiesis stimulating agents // Br. J. Haematol. 2008. - Vol. 141, № 3. - P. 287297.

148. Jerne N.K., Nordian A.A. Plaque formation in agar by single antibody -producting cells // Science. 1963. - Vol. 140, № 2. - P.405-408.

149. Jimenez-Medina E., Garcia-Lora A., Paco L. et al. A new extract of the plant Calendula officinalis produces a dual in vitro effect: cytotoxic antitumor activity and lymphocyte activation // BMC Cancer. 2006. - Vol. 6. -P. 119-124.

150. Kalvatchev Z., Walder R., Garzaro D. Anti-HIV activity of extracts from Calendula officinalis flowers // Biomed. Pharmacother. — 1997. -Vol. 51. — P. 176-180.

151. Kaushansky K. Thrombopoietin: the primary regulator of platelet production//Blood. 1995. - Vol. 86, № 2. - P. 419-431.

152. Kearney N., Friese C. Clinical practice guidelines for the use of colony-stimulating factors in cancer treatment: Implications for oncology nurses // Eur. J. Oncol. Nurs. 2008. - Vol. 12, № 1. - P. 14-25.

153. Lee C.K., Park K.K., Hwang J.K. et al. The extract of Prunus persica flesh (PPFE) attenuates chemotherapy-induced hepatotoxicity in mice // Phytother. Res. 2008. - Vol. 22, № 2. - P. 223-227.

154. Li J., Yang C., Xia Y. et al. Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin // Blood. 2001. - Vol. 98 - P. 3241-3248.

155. Lin P.C., Lee M.Y., Wang W.S. et'al. N-acetylcysteine has neuroprotective effects against oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy in colon cancer patients: preliminary data // Support Care Cancer. — 2006. — Vol. 14, № 5. -p. 484-487.

156. Luftner D., Possinger K. Pegfilgrastim rational drug design for the management of chemotherapy-induced neutropenia // Onkologie. — 2005. — Vol. 28, № 11.-p. 595-602.

157. Mannervick В., Axelsson К. Role of cytoplasmic thioltransferase in cellular regulation by thiol-disulphide interchange // Biochem. J. 1980. — Vol. 190. -P. 125-130.

158. Mazor D., Abucoider A., Meyerstein N. et al. Antioxidant status in pediatric acute lymphocytic leukemia (ALL) and solid tumors: The impact of oxidative stress // Pediatr. Blood Cancer. 2008. -Vol. 51, № 5. - P. 613615.

159. Megalakaki C. Erythropoietin in cancer: the new face of an old friend // J. BUON. 2008. - Vol. 13, № l.-P. 7-16.

160. Meijerman I., Beijnen J.H., Schellens J.H. Herb-drug interactions in oncology: focus on mechanisms of induction // Oncologist. 2006. - Vol. 11, №7. -P. 742-752.

161. Melchart D., Clemm C., Weber B. et al. Polysaccharides isolated from Echinacea purpurea herba cell cultures to counteract undesired effects of chemotherapy-a pilot study // Phytother. Res. 2002. - Vol. 16, № 2. - P. 138-142.

162. Mills S., Bone K. Principles and practice of phytotherapy. London: Churchill livingstone, 2001.

163. Montemurro F., Gallicchio M., Aglietta M. Prevention and treatment of febrile neutropenia // Tumori. 1997. - Vol. 83 (suppl. 2). - P. 15-19.

164. Nicolson G.L., Conklin K.A. Reversing mitochondrial dysfunction, fatigue and the adverse effects of chemotherapy of metastatic disease by molecular replacement therapy // Clin. Exp. Metastasis. 2008. - Vol. 25, № 2. - P. 161-169.

165. РаГгшпа N.P., Dzchaparova А.К., Gaintzeva et al. Adriamicin induced changes in lipid antioxidation activity and phospholipid composition of different mouse tissues // Int. Conf. regul. Free Radical React. - 1989. - P. 84-85.

166. Park E.J., Pezzuto J.M. Botanicals in cancer chemoprevention // Cancer Metastasis Rev. 2002. - Vol. 21. - P. 231-255.

167. Perez-Carreon J.I., Cruz-Jimenez G., Licea-Vega J.A. et al. Genotoxic and anti-genotoxic properties of Calendula officinalis extracts in rat liver cell cultures treated with diethylnitrosamine // Toxicol in Vitro. 2002. — Vol. 16. - P. 253-258.

168. Pirker R., Ramlau R.A., Schuette W. et al. Safety and efficacy of darbepoetin alpha in previously untreated extensive-stage small-cell lung cancer treated with platinum plus etoposide // J. Clin. Oncol. 2008. — Vol. 26, № 14.-P. 2342-2349. г.

169. Pommier P., Gomez F., Sunyach M.P. et al. Phase III randomized trial of Calendula officinalis compared with trolamine for the prevention of acute dermatitis during irradiation for breast cancer // J. Clin. Oncol. 2004. — Vol. 22. - P. 1447-1453.

170. Powis G. Free radical formation by antitumor quinones // Free Radic. Biol. Med. 1989.-Vol. 6, № 1. - P. 63-101.

171. Priestman T.J. Cancer chemotherapy in clinical practice. London: Springer, 2008.

172. Radioza S.A., Iurchak L.D. Antimicrobial activity of Calendula L. plants // Mikrobiol. Z. 2007. - Vol. 69, № 5. - P. 21-25.

173. Ramasamy K., Agarwal R. Multitargeted therapy of cancer by silymarin // Cancer Lett. 2008. - Vol. 269, №2. - P. 352-362.

174. Reitman S., Francel S. A colorimetric method for the determination of serum glutamic oxaloacetic and glutamic pyruvic transaminases // Amer. J. Clin. Pathol. 1957. - Vol. 28. - P. 56-62.

175. Ren H.X., Wang Z.L., Chen X. et al. Antioxidative responses to different altitudes in Plantago maior // Environ. Exp. Bot. Vol. 42. - P. 51-59.

176. Rex J.H., Anaissie E.J., Boutati E. et al. Systemic antifungal prophylaxis reduces invasive fungal in acute myelogenous leukemia: a retrospective review of 833 episodes of neutropenia in 322 adults // Leukemia. 2002. — Vol. 16, №6. - P. 1197-1199.

177. Rodgers G.M., Becker P.S., Bennett C.L. et al. Cancer- and chemotherapy-induced anemia // J. Natl. Compr. Cane. Netw. 2008. - Vol. 6, № 6. - P. 536-564.

178. Rodriguez Sanchez C.A. Recommendation of the scientific societies on the treatment of anaemia in cancer patients // Clin. Transl. Oncol. 2007. -Vol. 9, №9.-P. 582-589.

179. Rodriguez-Frias E.A., Lee W.M. Cancer chemotherapy I: hepatocellular injury // Clin. Liver. Dis. 2007. - Vol. 11, № 3. - P. 641-662.

180. Rusu M.A., Tamas M., Puica C. et al. The hepatoprotective action of ten herbal extracts in CC14 intoxicated liver // Phytother. Res. 2005. - Vol. 19, №9.-P. 744-749.

181. Samuelsen A.B. The traditional uses, chemical constituents and biological activities of Plantago major L. A review // J. Ethnopharmacol. 2000. -Vol. 71, № 1-2.-P. 1-21.

182. Schmeda-Hirschmann G., Loyola J.L., Retamal S.R. et al. Hypotensive effect and enzyme inhibition activity of Mapuche medicinal plant extracts // Phytother. Res. 1992. - Vol. 6. - P. 184-188.

183. Shin H.J., Chung J.S., Lee J.J. et al. Treatment Outcomes with CHOP Chemotherapy in Adult Patients with Hemophagocytic Lymphohistiocytosis // J. Korean Med. Sci. 2008. - Vol. 23, № 3. - P. 439-444.

184. Simone C.B., Simone N.L., Simone V. et al. Antioxidants and other nutrients do not interfere with chemotherapy or radiation therapy and can increase kill and increase survival, Part 2 // Altern. Ther. Health Med. — 2007. Vol. 13, № 2. - P. 40-47.

185. Smith G.F., Toonen T.R. Primary care of the patient with cancer // Am. Fam. Physician. 2007. - Vol. 75, № 8. - P. 1207-1214.

186. Solberg L.A. Jr. Biologic aspects of thrombopoietins and the development of therapeutic agents // Curr. Hematol. Rep. 2005. - Vol. 4, № 6. — P. 423-428.

187. Stolarska M., Mlynarski W., Zalewska-Szewczyk B. et al. Cytoprotective effect of amifostine in the treatment of childhood neoplastic diseases—a clinical study including the pharmacoeconomic analysis // Pharmacol. Rep. 2006. - Vol. 58, № 1. - P. 30-34.

188. Take G., Yama9 D., Ozogul C. et al. Ultrastructural damage in lung tissues in rats treated with doxorubicin and paclitaxel // Adv. Ther. — 2008. — Vol. 25, №2. P. 115-122.

189. Tas F., Eralp Y., Basaran M. et al. Anemia in oncology practice: relation to diseases and their therapies // Am. J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 25, № 4. — P. 371-379.

190. Van Kampen E.J., Zijistra W.G. Standardization of hemoglobinometry II. The hemoglobincyanid metod // Clin. Chim. Acta. 1961. - Vol. 6. - P. 538-544.

191. Velasco-Lezama R., Tapia-Aguilar R., Roman-Ramos R. et al. Effect of Plantago major on cell proliferation in vitro // J. Ethnopharmacol. 2006. — Vol. 103, №1. -P. 36-42.

192. Verbeek В., Southgate T.D., Gilham D.E. et al. Об-Methylguanine-DNA methyltransferase inactivation and chemotherapy // Br. Med. Bull. — 2008. — Vol. 85.-P. 17-33.

193. Warr D.G. Chemotherapy- and cancer-related nausea and vomiting // Curr. Oncol. 2008. - Vol. 15 (suppl. 1). - P. 4-9.

194. Weichselbaum Т.Е. An accurate and rapid method for the determination of proteins in small amounts of blood serum and plasma. 16:40-49. // Am. J. Clin. Pathol. 1946. - Vol. 7. - P.40.

195. Weisshaar H.D., Gossrau E., Faderl B. Normal ranges of alpha-HBDH, LDH, AP and LAP as measured with substrate optimated test charges // Med. Welt. 1975. - Vol. 26. - P. 387-392.

196. Wessner В., Strasser E.M., Koitz N. et al. Green tea polyphenol administration partly ameliorates chemotherapy-induced side effects in the small intestine of mice // J Nutr. 2007. - Vol. 137, № 3. - P. 634-640.

197. Williams A.P., Gettinger A. Transfusion therapy in the intensive care unit // Curr. Opin. Anaesthesiol. 2006. - Vol. 19, № 2. - P. 127-131.

198. Yesilada E., Sezik E., Fudjita T. Screening of some Turkish medicinal plants for their antiulcirogenic activities // Phytoter. Res. 1993. - Vol. 7. -P. 263-265.

199. Yiice A., Ate§§ahin A., Ceriba§i A.O. et al. Ellagic acid prevents cisplatin-induced oxidative stress in liver and heart tissue of rats // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. 2007. - Vol. 101, № 5. - P. 345-349.

200. Zusman I. Cytological aspects of rat mammary cancer therapy with soluble tumor-associated antigens and anticancer drugs // Med. Sci. Monit. — 2005. -Vol. 11, № 5. P. 173-181.