Особенности окислительного статуса и регуляции транскриптома в процессе беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Золотухин, Петр Владимирович

• Золотухин, Петр Владимирович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Золотухин, Петр Владимирович

СОДЕРЖАНИЕ

Перечень использованных сокращений и терминов

Общая характеристика работы

1 Обзор литературы. Окислительный статус и регуляция транскриптома при беременности

1.1 Окислительный статус клетки и организма

1.2 Окислительный статус при беременности

1.3 Проблемы системной биологии беременности

2 Организация и методы исследования

2.1 Организация исследования

2.2 Методы исследования

3 Результаты исследования

3.1 Разработка интерактивной схемы интерактома окислительного статуса клеток и внеклеточной жидкости человека

3.2 Исследование показателей окислительного статуса при физиологически протекающей беременности

3.3 Изучение окислительного статуса при дисфункциональных отклонениях течения беременности

3.4 Анализ транскриптома экстраэмбриональных тканей при дисфунциональных отклонениях беременности в первом и третьем триместрах

4 Обсуждение результатов исследования

4.1 Аналитически ценные регуляторные контуры про- и антиоксидантной систем, выявленные с помощью карты интерактома окислительного статуса человека

4.2 Особенности антиоксидантной и прооксидантной систем и их взаимоотношений на разных этапах физиологически протекающей беременности

4.3 Особенности окислительного статуса при дисфунциональных отклонениях течения беременности

4.4 Особенности регуляции транскриптома экстраэмбриональных тканей при дисфункциональных отклонениях беременности в первом и третьем

триместрах

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

Приложение 1 - Контроль качества транскриптомного исследования

Приложение 2 - Карта интерактома окислительного статуса OSIM 2.7

Приложение 3 - Результаты транскриптомного исследования хориона с

оценкой методами Бэйесовского теста и SAM

Приложение 4 - Результаты транскриптомного исследования хориона по результатам совокупного Бэйесовского-SAM теста отличий в экспрессии генов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности окислительного статуса и регуляции транскриптома в процессе беременности»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Изучение физиологических особенностей процесса беременности является актуальной задачей, решение которой направлено на сохранение репродуктивного здоровья женского организма - важнейшего социально значимого компонента общего здоровья. Течение беременности также в значительной степени определяет будущее здоровье ребенка и имеет значительные отдаленные социальные последствия (Погорелова Т.Н. и др., 1999; Зайцева Л.Ю., Калуцкий П.В., 2012; Шогенова Ф.М., 2012; Гинзбург Б.Г., 2013; Эверт JI.C. и др., 2013; Башмакова Н.В. и др., 2014; Колесникова С.М., 2014; Liu X. et al., 2013; Makarova E.N. et al., 2013; Nathanielsz P.W. et al., 2013; Aris I.M. et al., 2014; Dreier J.W. et al., 2014; Haugen M. et al., 2014).

Беременность является состоянием, характеризующимся значительным изменением физиологических показателей, в том числе, гормонального, метаболического и гомеостатического характера (Гармашева Н.Л., Константинова Н.Н., 1985). Такие изменения предполагают в первую очередь изменение окислительного статуса, интегрирующего состояние различных клеточных систем и организма в целом. В различных исследованиях в прошлые годы показаны постепенные изменения отдельных маркеров или компонент окислительного статуса при беременности (Lash G.E. et al., 2008; Vanderlelie J. et al., 2008; Al-Gubory K.H. et al., 2010; Roland-Zejly L. et al., 2011; Miranda Guisado M.L. et al., 2012; Das B. et al., 2012). Однако практически отсутствуют исследования, в которых детально характеризуются тип окислительного стресса и динамика взаимоотношений между про- и антиоксидантными системами при физиологической гестации с позиций системной клеточной биологии.

Помимо фундаментальной необходимости изучения окислительного статуса физиологической беременности, в последние годы большое внимание уделяется роли окислительного статуса организма беременной женщины при различных дисфункциональных отклонениях гестации (Reyes М. et al., 2006; Vanderlelie J. et al., 2008; Tjoa M.L. et al., 2006; Lash G.E. et al., 2008; Aris A. et

al., 2009; Warren J.E., Silver R.M., 2009; Al-Gubory K.H. et al., 2010; Olsson M.G. et al., 2010; Owen J., Mancuso M., 2012). Однако для большинства из них остается открытым вопрос о причинах и закономерностях нарушений адаптивного потенциала про- и антиоксидантной систем клетки, ведущих к наблюдаемому и описываемому в литературе дисбалансу окислительного статуса. Тогда как исследования окислительного статуса при различных дисфункциональных нарушениях беременности позволяют глубже провести анализ характеристик и изучение механизмов генетических, молекулярных и биохимических процессов, определяющих течение физиологической беременности.

Окислительный статус контролирует функционирование значительного числа редокс-чувствительных сигнальных каскадов и транскрипционных факторов, которые, в свою очередь, регулируют активность генома и определяют состояние транскриптома влияющего на окислительный статус (Levy S. et al., 2009; Persichini Т. et al., 2010). Таким образом, окислительный статус замыкает один из крупнейших глобальных регуляторных клеточных контуров обратных связей. Однако исследования, учитывающие интегративные свойства окислительного статуса, не проводились. Тогда как для более полного понимания регуляции клеточных процессов, особенно при таком динамичном состоянии, как беременность, необходима интеграция омных данных, осуществляемая интерактомикой. Существующие алгоритмы разработки интерактомных систем ограничивают возможности интерпретации получаемых данных об уровне физиологических аналитов в клетке.

В этом плане системно-биологическое изучение закономерностей регуляции клеточных систем посредством исследования окислительного статуса и контроля транскриптома открывает широкие перспективы для исследования физиологии беременности, позволяет получить широкий спектр данных, характеризующих состояние отдельных компонентов окислительного статуса и транскриптома в процессе беременности и открывает возможность сформулировать проблему оценки состояния

регуляторных каскадов окислительного статуса и контроля активности генома при гестации на основе интегративного подхода.

Цель диссертационного исследования: изучить особенности окислительного статуса и регуляции транскриптома в процессе физиологической беременности.

Задачи исследования:

1. Установить наиболее значимые для физиологического течения беременности регуляторные каскады про- и антиоксидантной систем с помощью интерактомики окислительного статуса;

2. Изучить динамику интегральных показателей окислительного статуса крови и установить особенности его формирования в различные периоды протекания беременности;

3. Определить уровни циркулирующего тиоредоксина 1 в процессе беременности;

4. Оценить состояние адаптивных каскадов антиоксидантной системы и деструктивных контуров прооксидантной системы при беременности;

5. Провести сравнительный полногеномный транскриптомный анализ тканей хориона, эндометрия и плацент женщин с физиологическим течением гестационного процесса и с его дисфункциональными отклонениями.

Теоретико-методологическая основа исследования. В методологической основе исследования лежат системный подход (Анохин П.К., 1970; Sanchez С. et al., 1999; Рарр D. et al., 2012); интерктомное профилирование состояния клеточных каскадов (Ross J.S. et al., 2008); принцип интеграции окислительного статуса в метаболическую и сигнальную системы клетки с использованием регуляторных клеточных контуров обратных связей (Ushio-Fukai М., 1998; Lee R. et al., 2012); принцип функциональной кластеризации компонентов транскриптома (Ausubel F.M. et al., 2003).

Теоретической основой проекта являются идеи о функциональной системе (Анохин П.К., 1970); об интегративных свойствах сигнальных каскадов (Parikh J.R. et al., 2010); функциональной классификации

компонентов окислительного статуса (Cullinan S.B., Diehl J.A., 2006); о клеточных каскадах антиоксидантной защиты клетки (Kim Y.C. et al., 2003; Jaiswal A.K., 2004; Iwasaki К. et al., 2006; Dinkova-Kostova A.T., Talalay P., 2010; Poljsak В., Milisav I., 2012); роли нарушения работы адаптивных каскадов в развитии дисфункциональных отклонений (Wruck C.J. et al., 2009; Poljsak В., Milisav I., 2012); составе циркулирующих в крови компонентов систем окислительного статуса (Glantzounis G.K. et al., 2005; Sautin Y.Y. et al., 2007; Bao X.M. et al., 2010; Yu M. et al., 2011; Sipkens J.A. et al., 2012); способах функциональной категоризации компонентов транскриптома (Luiking Y.C. et al., 2010; Papp D. et al., 2012).

Научная новизна работы заключается в том, что в рамках настоящего исследования впервые:

- с помощью разработанной в данном исследовании карты интерактома окислительного статуса человека выявлено, что в работе систем окислительного статуса у человека, в том числе в процессе беременности, большое значение имеет функционирование положительных и отрицательных контуров обратных связей; один из наиболее деструктивных положительных контуров прооксидантной системы включает НАДФ*Н-оксидазы, ксантиноксидоредуктазу, мочевую кислоту и гомоцистеин, тогда как функционирование значительной части антиоксидантной системы взаимозависимо с экспрессией регуляторного белка тиоредоксина 1;

- выявлено возрастание в процессе физиологической беременности интенсивности прооксидативных процессов в крови, сопровождающееся постепенным увеличением антиоксидантной емкости и падением роли тиоредоксин 1-зависимых контуров ее регуляции к концу беременности; обнаружены индукторные эффекты мочевой кислоты на тиоредоксин 1 в первом триместре гестации, показано, что при физиологической гестации замыкание высоко деструктивного контура NOX/XOR не происходит;

- установлены диапазоны содержания тиоредоксина 1 в плазме крови беременных по триместрам гестации у человека и выявлены особенности его функционального вовлечения в контроль окислительного статуса в процессе

беременности - положительные корреляционные связи с мочевой кислотой в первом триместре, светосуммой и стабилизированной ХЛ во втором и третьем триместрах физиологической гестации со снижением роли в контроле окислительного статуса к концу беременности;

- выявлены отклонения окислительного статуса и регуляции транскриптома при дисфункциональных нарушениях беременности: установлены окислительный стресс, вызванный дисфункцией антиоксидантных систем, а также значительное повышение экспрессии фактора 3, родственного ядерному эритроидному фактору 2 (№Е2ЬЗ), и нарушение экспрессии генов, связанных с иммунной функцией организма в хорионах при самопроизвольном прерывании беременности; показан характер мажорного эффекта контура положительных обратных связей тиоредоксина 1 в обеспечении функционирования антиоксидантной системы на клеточном уровне при неразвивающейся беременности, установлен аномальный характер нарушения окислительного статуса при истмико-цервикальной недостаточности - дисфункция прооксидантных систем; выявлены множественные минорно-эффекторные нарушения функционирования клеточных систем, а также значительное повышение экспрессии №Е2ЬЗ и снижение экспрессии ИРЕ2Ы при осложнении беременности третьего триместра.

Положения, выносимые на защиту:

1. В работе систем окислительного статуса у человека, в том числе в процессе беременности, большое значение имеет функционирование положительных и отрицательных контуров обратных связей. Один из наиболее деструктивных положительных контуров прооксидантной системы включает НАДФ*Н-оксидазы, ксантиноксидоредуктазу, мочевую кислоту и гомоцистеин, тогда как функционирование значительной части антиоксидантной системы взаимозависимо с экспрессией редокс-регуляторного белка тиоредоксина 1.

2. Во втором триместре, относительно первого триместра, нарастает интенсивность прооксидативных процессов, а параллельно этому, особенно к

концу третьего триместра, повышается антиоксидантная емкость сыворотки крови. Замыкание высоко деструктивного контура N0X7X01-1 во всех трех триместрах физиологической беременности не происходит.

3. Динамика общего окислительного статуса при физиологическом течении беременности определяется изменением не только интенсивности прооксидантных процессов, но и функциональным состоянием антиоксидантных систем: тиоредоксин 1 в значительной степени вовлечен в контроль окислительного статуса при беременности, на что указывают его положительные корреляционные связи с быстрой вспышкой, светосуммой, стабилизированной ХЛ; к середине беременности возрастает, затем к концу беременности снижается роль тиоредоксин-зависимых антиоксидантных контуров, тогда как содержание тиоредоксина 1 в крови беременной женщины относительно стабильно в первом и втором триместрах и снижается в конце гестации.

4. Дисфункциональные нарушения гестации характеризуются специфическими отклонениями окислительного статуса и регуляции транскриптома. При самопроизвольном прерывании беременности окислительный стресс связан с дисфункцией антиоксидантных систем. При неразвивающейся беременности контур положительных обратных связей тиоредоксина 1 имеет характер мажорного эффекта в обеспечении функционирования антиоксидантной системы на клеточном уровне, а при истмико-цервикальной недостаточности нарушена функция прооксидативных систем организма на фоне отсутствия гиперактивации антиоксидантной системы; при осложнении беременности третьего триместра отсутствуют значительные нарушения общего окислительного статуса и не происходит замыкание мощных деструктивных контуров.

5. В хорионах при самопроизвольном аборте и в плаценте при осложнении третьего триместра изменено состояние транскриптома, нарушена работа одного из центральных адаптивных контуров антиоксидантой системы человека - каскада фактора 2, родственного ядерному эритроидному фактору 2; в тканях хориона нарушена экспрессия

генов, связанных с иммунной функцией организма; в эндометрии отличия от физиологической беременности отсутствуют, что указывает на первичную роль регуляции генома плода, а не матери в развитии локальных предпосылок спонтанного аборта.

Теоретическая значимость работы. В рамках исследования разработан принципиально новый аналитический подход, основанный на применении карты интерактома окислительного статуса, для планирования исследований, обработки и интерпретации данных. В общетеоретическом плане полученные результаты расширяют представления о биохимических процессах, сопровождающих физиологическое течение беременности, о динамике окислительного статуса организма женщины в процессе беременности, механизмах функционирования клеток, тканей, органов, принципов их системной организации.

Результаты исследования особенностей окислительного статуса на разных этапах гестации углубляют современные представления о закономерностях и механизмах поддержания постоянства внутренней среды организма. Данные о роли тиоредоксина 1 в формировании окислительного статуса и результаты применения системного подхода к изучению процесса гестации дополняют теорию о молекулярных и биохимических процессах, определяющих динамику, взаимодействие и интеграцию физиологических функций.

Практическая значимость. В рамках исследования создана карта интерактома окислительного статуса человека, с помощью которой выявлены регуляторные контуры про- и антиоксидантной систем, анализ которых использовался для изучения физиологии беременности. В результате проведения комплексных исследований по изучению особенностей регуляции транскриптома и контроля окислительного статуса при различных вариантах беременности получены новые данные, позволяющие планировать исследовательскую работу в области многомерных молекулярно-биологических и биомедицинских исследований от теоретического до экспериментального уровня; проводить многомерный анализ

экспериментальных молекулярно-биологических и биохимических данных, разрабатывать качественно новые подходы к дифференциальной диагностике сложных, гетерогенных групп заболеваний; находить новые пути к определению этиологии некоторых заболеваний, таких как тяжелый гестоз, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания, инсулинрезистентные состояния и др.

Разработан и апробирован оригинальный алгоритм применения интерактомных данных для целей практической биомедицины и проведения фундаментальных исследований в области эмбриологии. Методологической особенностью использованного подхода в работе является то, что оценивались в большей степени не концентрации или активность отдельных факторов, а состояния каскадов, их регулирующих.

Апробация работы. Материалы диссертации представлялись на международной научно-практической конференции "Высокие технологии, фундаментальные и прикладные исследования в физиологии и медицине" (Санкт-Петербург, 2011); на IV и V международных научно-практических конференциях "Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины" (Ростов-на-Дону, 2011; 2013); на 1-Ш международных научно-практических конференциях "Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине" (Москва, 2010; Новосибирск, 2011; Казань, 2012); на 49-й и 51-й международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2011; 2013); на VI региональном и XII всероссийском научных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2011; Ростов-на-Дону, 2012); на XIX международной конференции "Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии" (Украина, Гурзуф, 2011); всероссийской научно-практической конференции "Модернизация науки и образования" (Махачкала, 2011); на I международном форуме «Молекулярная медицина -новая модель здравоохранения XXI века: технологии, экономика, образование» (Санкт-Петербург, 2013); на

международном семинаре «Nanodesign: Physics, Chemistry, Computer Modelling» (Ростов-на-Дону, 2013); научных сессиях факультета биологических наук ЮФУ (2009 - 2013 гг.); на 81-й всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы современной медицины" (Иркутск, 2014); на 8-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика 2014» (Москва, 2014); на 18-й международной школе-конференции молодых ученых "Биология - наука XXI века" (Пущино, 2014).

По теме диссертационного исследования опубликовано 39 работ, в том числе 12 из них в периодических изданиях из Перечня ведущих рецензируемых научных журналов, утвержденных ВАК Министерства образования и науки России и рекомендованных для публикации основных научных результатов диссертации на соискание искомой ученой степени.

Внедрение результатов исследования. Полученные в результате выполнения работы новые экспериментальные данные внедрены в лабораторную и практическую деятельность КДЛ «Наука», МЛПУЗ "Городская поликлиника № 42", МЛПУЗ "Городская больница № 20", ООО "Центр репродукции человека и ЭКО", кафедры Акушерства и гинекологии № 1 РостГМУ, а также используются при чтении лекций и проведении семинаров в общих курсах "Биология развития и размножения" и "Биоинформационные базы данных" и специальных курсах "Предиктивная медицина", "Медицинская генетика", "Генетика человека" и "Генетика репродукции" в Южном федеральном университете и Ростовском государственном медицинском университете. Карта интерактома окислительного статуса человека используется в лабораториях генетики человека ЮФУ, экспериментального мутагенеза ЮФУ, группы биоинформатики кафедры алгебры и дискретной математики ЮФУ, кафедры биологии, медицинской генетики и экологии Курского ГМУ, МГНЦ РАМН, ВНИИВВиМ РАСХН, в лаборатории окислительного стресса и на факультете медицины университета Любляны (Словения), в компании InterMune (США),

центре водных и морских ресурсов Канады, на кафедрах генетики университетов земли Саар (Германия) и Будапештского университета (Венгрия).

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 03.03.01 - физиология по областям исследования: 1. Изучение закономерностей и механизмов поддержания постоянства внутренней среды организма; 2. Анализ механизмов нервной и гуморальной регуляции, генетических, молекулярных, биохимических процессов, определяющих динамику и взаимодействие физиологических функций; 5. Исследование динамики физиологических процессов на всех стадиях развития организма; 6. Изучение механизмов функционирования клеток, тканей, органов, принципов их системной организации; 11. Изучение молекулярной и интегративной организации физиологических функций.

Работа выполнена в рамках госзадания Минобрануки РФ БЧ № 213.01-11/2014-32 "Разработка фундаментальных аспектов молекулярной диагностики и митохондриальной фармакологии", в рамках гранта ФЦП "Разработка технологии мониторинга репродуктивной функции человека и развития плода с использованием новых геномных и постгеномных маркеров" (ГК№ 02.740.11.0501), гранта "Разработка способа индивидуальной оценки течения беременности и развития плода" (проект № 13153 программы У.М.Н.И.К. Фонда содействия развития малых форм предприятий в научно-технической сфере), гранта ФЦП "Системный биоинформационный анализ интерактома окислительного статуса клеток различных тканей человека" (соглашение № 14.132.21.1315).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 177 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, организации и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 23 отечественных и 210 зарубежных источников, четырех приложений. Работа содержит 19 таблиц, иллюстрирована 41 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Золотухин, Петр Владимирович

Выводы

1. С помощью разработанной в настоящем исследовании карты интерактома окислительного статуса человека на клеточном уровне, включающей более 390 компонент и более 600 взаимодействий между ними, выявлены несколько положительных и отрицательных контуров про- и антиоксидантной систем и в том числе установлено, что один из наиболее деструктивных положительных контуров прооксидантной системы включает НАДФ«Н-оксидазы, ксантиноксидоредуктазу, мочевую кислоту и гомоцистеин, тогда как функционирование значительной части антиоксидантной системы взаимозависимо с экспрессией редокс-регуляторного белка тиоредоксина 1.

2. Выявлено, что физиологическое течение беременности характеризуется значительным возрастанием быстрой вспышки хемилюминесценции (на 39%) во втором триместре, по сравнению с первым, и выраженным снижением ее (на 34%) к концу беременности, по сравнению со вторым триместром, - до уровней, характерных для середины первого триместра; величины индексов М/50 и M/S достоверно возрастают от первого ко второму триместру на 18% и 13% соответственно, а затем в конце беременности снижаются до значений первого триместра; выраженных изменений величин светосуммы не наблюдается, при этом изменения величин быстрой вспышки и индексов М/50 и M/S в отсутствии изменений светосуммы XJ1 и при снижении к концу беременности стабилизированной XJ1 свидетельствуют об активации прооксидантных систем к середине беременности и одновременном начале роста антиоксидантной емкости крови, позволяющем к концу беременности достичь контроля над прооксидантной системой, в результате чего на уровне организма окислительный стресс не развивается, замыкания высоко деструктивного контура NOX/XDH не происходит.

3. Показано что, при физиологически протекающей беременности значительный вклад в формирование окислительного статуса вносит тиоредоксин 1 и достоверно коррелирует с быстрой вспышкой (г=+0,29),

светосуммой (г=+0,26), стабилизированной XJI (г=+0,27). Содержание тиоредоксина 1 в крови беременной женщины относительно стабильно в первом и втором триместрах и значимо снижается в конце гестации на 20% и составляет: на сроке 5-8 недель - 2,4-3,3 нг/мл, на сроке 14-25 недель - 2,2-3,2 нг/мл, на сроке 37-41 недель - 1,8-2,3 нг/мл. Роль тиоредоксин-зависимых антиоксидантных каскадов в поддержании окислительного статуса падает в конце гестации.

4. При физиологическом течении беременности не выявлено замыкания деструктивного контура прооксидантной системы, а функционирование контуров антиоксидантной системы характеризуется качественной и количественной динамичностью. При самопроизвольном прерывании беременности на фоне повышения интенсивности быстрой вспышки (на 97%), светосумма повышается на 114%, а стабилизированное свечение - на 120% в отсутствии выраженных изменений индексов М/50 и М/ S, что указывает на развитие окислительного стресса по типу дисфункции антиоксидантных систем. При неразвивающейся беременности тиоредоксин 1 имеет сильную положительную корреляцию с индексом М/50 (г=+0,82), что характеризует контур положительных обратных связей тиоредоксина 1 как мажорный эффектор функционирования антиоксидантной системы при данном дисфункциональном нарушении гестации. При истмико-цервикальной недостаточности быстрая вспышка XJI сыворотки снижена на 35%, светосумма на 65% на фоне снижения содержания тиоредоксина 1 на 14%, и отсутствие его корреляции со стабилизированной XJI и светосуммой, что указывает на нарушение функции прооксидативных систем организма, отсутствие гиперактивации антиоксидантной системы. При осложнении гестации третьего триместра не происходит замыкание мощных деструктивных контуров в силу наличия множественных минорно-эффекторных нарушений функционирования клеточных систем.

5. Дисфункциональные нарушения беременности характеризовались специфическими отклонениями в регуляции транскриптома. В тканях плацент при осложнении гестации третьего триместра и хорионов при

самопроизвольном аборте значительно повышена экспрессия фактора 3, родственного ядерному эритроидному фактору 2, (№Е2ЬЗ) (в 2,9 и в 12,9 раз соответственно). При осложнении беременности третьего триместра также в 2,8 раза снижена экспрессия №Е2Ь1. При самопроизвольном аборте в тканях хориона нарушена экспрессия генов 10 систем, связанных с обеспечением иммунной функции организма и обеспечивающих пролиферацию и отбор Т-клеток, процессинг и представление антигенов, контроль адгезии и иммунной сигнализации, хемотаксис лейкоцитов. В эндометрии отсутствуют нарушения экспрессии генов, что свидетельствует о первичной роли регуляции генома плода, а не матери, в развитии локальных предпосылок спонтанного аборта.

Практические рекомендации

1. Для систематизации экспериментальных данных в области клеточной биологии окислительго статуса, выявления противоречий в экспериментальных данных, получаемых разными группами или на разных моделях, предсказания существования неизвестных участников регуляторных контуров посредством выявления отличий в поведении исследуемых каскадов в разных моделях, для разработки методов дифференциальной диагностики гетерогенных заболеваний, для изучения патофизиологии и этиологии различных заболеваний, а также для выбора маркеров для целей фундаментальной клеточной и организменной физиологии и практической биомедицины использовать карту интерактома окислительного статуса человека на клеточном уровне.

2. Использовать в клинической лабораторной диагностике полученные данные о содержании тиоредоксина 1 в плазме крови в процессе беременности для разработки региональных референсных норм содержания данного белка в крови беременных.

3. Учитывать данные, полученные в результате исследования об особенностях работы тиоредоксин 1-зависимых антиоксидантных контуров на разных сроках беременности, при разработке методов терапевтической коррекции нарушений окислительного статуса при дисфунциональных отклонениях гестации.

4. При исследовании общего окислительного статуса в практической медицине использовать расчет индексов М/50 и M/S для создания новых методов оценки функциональной активности антиоксидантных контуров регуляции.

5. Результаты проведенных исследований могут лечь в основу новых исследований в области изучения механизмов гомеостаза окислительного статуса на уровне клетки и организма, этиологии и патофизиологии истмико-цервикальной недостаточности и тяжелого гестоза, разработки методов предиктивной диагностики спонтанных абортов и неразвивающейся беременности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Золотухин, Петр Владимирович, 2014 год

Список использованных источников

1.Абрамченко, В.В. Клиническая перинатология / В.В. Абрамченко, Н.П. Шабалов. - Петрозаводск: Интел Тек, 2004. - 424 с.

2.Авруцкая, В.В. Изменения в эндотелиальной системе сосудов беременных при гестозе / В.В. Авруцкая [и др.] // Российский Вестник акуш.-гинек. - 2007. - №. 1. - С. 4-6.

3.Анохин, П.К. Теория функциональной системы / П.К. Анохин // Успехи физиол. наук. - 1970. - Т. 1. - № 1.-е. 19-54.

4.Антоненко, Ю.Н. Производное пластохинона, адресованное в митохондрии, как средство, прерывающее программу старения. Катионные производные пластохинона: синтез и исследование in vitro / Ю.Н. Антоненко [и др.] // Биохимия. - 2008. - Т. 73. - №. 12. - С. 1589 - 1606.

5.Баранов, B.C. Цитогенетика эмбрионального развития человека / B.C. Баранов, Т.В. Кузнецова. - СПб: Издательство H-JI, 2007. - 640 с.

6.Башмакова, Н.В. Состояние здоровья детей раннего возраста от матерей с преодоленным невынашиванием беременности / Н.В. Башмакова. Е.А. Винокурова, O.A. Краева // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. -2014. -Т. 93. -№ 1.-С. 21-24.

7.Вайнер, A.C. Метаболизм фолатов и врожденные аномалии развития / A.C. Вайнер [и др.] // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2011. - Т. 45. - С. 3-11.

8.Васильев, Р.Ф. Хемилюминесценция в растворах / Р.Ф. Васильев // Успехи физических наук. - 1966. - Т. 89. - № 3. - С. 409-436.

9.Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурина // Успехи биологической химии. - 2009. - Т. 49. - С. 341-388.

Ю.Гармашева, H.JI. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека / Н.Л.Гармашева, Н.Н.Константинова. -Л.: Медицина, 1985.- 160 с.

П.Гинзбург, Б.Г. Проблемы здоровья детей, рожденных у матерей с привычным невынашиванием беременности / Б.Г. Гинзбург // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2013. - Т. 58. - № 6. - С. 42-45.

12.Зайцева, Л.Ю. Состояние здоровья детей, родившихся от осложненной беременности, в регионах с различными значениями напряженности геомагнитного поля / Л.Ю. Зайцева, П.В. Калуцкий // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2012. - Т. 91. - № 6. - С. 145-148.

1 З.Кения, М.В. Изменение уровня мочевой кислоты в тканях крыс как системная реакция на гипероксию / М.В. Кения, Т.П. Шкурат, А.И. Лукаш, Е.П. Гуськов // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 1993. - Т.27. -№ 3. - С.37-43.

14.Колесникова, С.М. Состояние здоровья детей раннего возраста, рождённых от матерей с осложнённым течением беременности / С.М. Колесникова // Сборник научных трудов III Съезда педиатров Дальневосточного федерального округа, II Съезда детских врачей Республики Саха (Якутия). Киров. - 2014. - С. 63-69.

15.Милованов, А.П. Причины и дифференцированное лечение раннего невынашивания беременности / А.П. Милованов, О.Ф. Серова (ред.). - М.: Студия МДВ, 2011.-216 с.

16.Погорелова, Т.Н. Влияние плацентарной недостаточности на показатели свободнорадикального окисления в плаценте и плодных оболочках / Т.Н. Погорелова, H.A. Друккер, И.И. Крукиер, Т.С. Длужевская // Цитология. - 1999. - Т. 41. - №. 9. - С. 789.

17.Попова, Т.Н. Свободнорадикальные процессы в биосистемах / Т.Н. Попова [и др.]. - Старый Оскол: Кириллица, 2008. - 192 с.

18.Росстат - федеральная служба государственной статистики (данные за 2012 год) // электронный ресурс: http://www.gks.ru.

19.Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. - М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2010.-536 с.

20.Скулачев, В.П. Попытка биохимиков атаковать проблему старения: «мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы / В.П. Скулачев // Биохимия. - 2007. - Т. 72. - №. 12. - С. 1572 -1586.

21.Шабалов, Н.П. Основы перинатологии / Н.П. Шабалов, Ю.В. Цвел ев (ред.). - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 640 с.

22.Шогенова, Ф.М. Влияние патологии беременности, родов и метода родоразрешения на становление здоровья детей / Ф.М. Шогенова // Известия Кабардино-Балкарского научного центра РАН. - 2012. - Т. 49. - № 5. С. 209-214.

23.Эверт, JT.C. Исходы беременности и состояние здоровья детей, рожденных после применения вспомогательных репродуктивных технологий / JI.C. Эверт [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 28.-№ 1.-С. 65-69.

24.A?ikgoz, S. Comparison of angiotensin-converting enzyme, malonaldehyde, zinc, and copper levels in preeclampsia / S. A^kgoz [et al.] // Biol Trace Elem Res. - 2006. - V. 113. - N. 1. - P. 1-8.

25.Agarwal, A. The role of free radicals and antioxidants in reproduction / A. Agarwal, S. Gupta, S. Sikka // Curr Opin Obstet Gynecol. - 2006. - V. 18. N. 3. -325-332.

26.Al-Gubory, K.H. The roles of cellular reactive oxygen species, oxidative stress and antioxidants in pregnancy outcomes / K.H. Al-Gubory, P.A. Fowler, C. Garrel // Int J Biochem Cell Biol. - 2010. - V. 42. - N. 10. - P. 1634-1650.

27.Antonenkov, V.D. Peroxisomes are oxidative organelles / V.D. Antonenkov, S. Grunau, S. Ohlmeier, J.K. Hiltunen // Antioxid Redox Signal. -2010. -V. 13. - P. 525-537.

28.Aris, A. Potential Biomarkers of Preeclampsia: Inverse Correlation between Hydrogen Peroxide and Nitric Oxide Early in Maternal Circulation and at Term in Placenta of Women with Preeclampsia / A. Aris [et al.] // Placenta. - 2009. -N. 30.-P. 342-347.

29.Aris, I.M. Effect of maternal glycemia on neonatal adiposity in a multiethnic Asian birth cohort / I.M. Aris [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. -2014. - V. 99. - N. 1. - P. 240-247.

30.Ausubel, F.M. Current Protocols in Molecular Biology / F.M. Ausubel [et al.] (eds.). - John Wiley & Sons, 2003. - 4410 p.

31.Bainbridge, S.A. Increased xanthine oxidase in the skin of preeclamptic women / S.A. Bainbridge, J.S. Deng, J.M. Roberts // Reprod Sci. - 2009. - V. 16. -N. 5. - P. 468-478.

32.Bainbridge, S.A. Uric acid inhibits placental system A amino acid uptake / S.A. Bainbridge, F. von Versen-Hoynck, J.M. Roberts // Placenta. - 2009. -V. 30. - P. 195-200.

33.Bao, X.M. Atorvastatin inhibits homocysteine-induced oxidative stress and apoptosis in endothelial progenitor cells involving Nox4 and p38MAPK / X.M. Bao, C.F. Wu, G.P. Lu // Atherosclerosis. - 2010. - V. 210. - N. 1. - P. 114-121.

34.Barker, H.E. LOXL2-mediated matrix remodeling in metastasis and mammary gland involution / H.E. Barker [et al.] // Cancer Res. - 2011. - V. 71. -N. 5.-P. 1561-1572.

35.Bayir, H. Bench - to - bedside review: Mitochondrial injury, oxidative stress and apoptosis - there is nothing more practical than a good theory / H. Bayir, V.E. Kagan // Critical Care. - 2008. - N. 12. - P. 206 - 211.

36.BeadStudio Normalization Algorithms for Gene Expression Data // 3JieKTpoHHMH pecypc: http://res.illumina.com/documents/products/technotes/ technote_beadstudio_normalization.pdf.

37.Berger, D.S. Comprehensive analysis of HLA-G: implications for recurrent spontaneous abortion /D.S. Berger, W.A. Hogge, M.M. Barmada, R.E. Ferrell // Reprod Sci. - 2010. - V. 17. - N. 4. - P. 331-338.

38.Bernardi, F. Plasma nitric oxide, endothelin-1, arginase and superoxide dismutase in pre-eclamptic women / F. Bernardi [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. -2008. - V. 34. - N. 6. - P. 957-963.

39.Bondy, S.C. Contribution of hepatic cytochrome P450 systems to the generation of reactive oxygen species / S.C. Bondy, S. Naderi // Biochem Pharmacol. - 1994. - V. 48. - P. 155-159.

40.Borekc, B. Placental tissue cyclo-oxygenase 1 and 2 in pre-eclamptic and normal pregnancy / B. Borekc, H. Aksoy, A. Toker, A. Ozkan // International Journal of Gynecology and Obstetrics. - 2006. - N. 95. - P. 127-131.

41.Boyle, J.A. Serum uric acid levels in normal pregnancy with observations on the renal excretion of urate in pregnancy / J.A. Boyle // J Clin Pathol. - 1966. - V. 19. - N. 5. - P. 501-503.

42.Burton, G.J. Oxidative stress / G.J. Burton, E. Jauniaux // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2010. - V. 25. - N. 3. - P. 287-299.

43.Caldwell, R.B. Vascular dysfunction in retinopathy-an emerging role for arginase / R.B. Caldwell, W. Zhang, M.J. Romero, R.W. Caldwell // Brain Res Bull. - 2010. - V. 81. - P. 303-309.

44.Carter, J. Serum uric acid levels in normal pregnancy / J. Carter, A. Child // Aust N Z J Obstet Gynaecol. - 1989. - V. 29. - P. 313-314.

45.Castelao, J.E. Risk factors for cardiovascular disease in women: relationship to lipid peroxidation and oxidative stress / J.E. Castelao, M. Gago-Dominguez // Med Hypotheses. - 2008. - V. 71. - N. 1. - P. 39-44.

46.Centlow, M. Placental expression profiling in preeclampsia: local overproduction of hemoglobin may drive pathological changes / M. Centlow [et al.] // Fertil Steril. - 2008. - V. 90. - P. 1834-1843.

47.Cervellati, C. Oxidative balance, homocysteine, and uric acid levels in older patients with Late Onset Alzheimer's Disease or Vascular Dementia / C. Cervellati//J Neurol Sci. - 2014. - V. 337. - P. 156-161.

48.Chamy, V.M. Oxidative stress is closely related to clinical severity of pre-eclampsia / V.M. Chamy // Biol Res. - 2006. - N. 39. - P. 229-236.

49.Chandel, N.S. Mitochondrial regulation of oxygen sensing / N.S. Chandel //Adv Exp Med Biol. - 2010. -V. 661. - P. 339-354.

50.Chen, J.H. DNA damage, cellular senescence and organismal ageing: causal or correlative? / J.H. Chen, N. Halesy, S.E. Ozanne // Nucleic Acids Research. - 2007. - V. 35. - N. 22. - P. 7417-7428.

51.Cheng, Q. A conserved antioxidant response element (ARE) in the promoter of human carbonyl reductase 3 (CBR3) mediates induction by the master redox switch Nrf2 / Q. Cheng, J.L. Kalabus, J. Zhang, J.G. Blanco // Biochem Pharmacol.-2012.-V. 83. -N. l.-P. 139-148.

52.Chepelev, N.L. The Nrfl CNC-bZIP protein is regulated by the proteasome and activated by hypoxia / N.L. Chepelev [et al.] // PLoS One. - 2011. -V. 6.-ID:e29167.

53.Chevillard, G. NFE2L3 (NRF3): the Cinderella of the Cap'n'Collar transcription factors / G. Chevillard, V. Blank // Cell Mol Life Sci. - 2011. - V. 68. -P. 3337-3348.

54.Cho, K.J. Bioactive lipoxygenase metabolites stimulation of NADPH oxidases and reactive oxygen species / K.J. Cho, J.M. Seo, J.H. Kim // Mol Cells. -2011.-V. 32.-P. 1-5.

55.Chomczynski, P. The single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction: twenty-something years on / P. Chomczynski, N. Sacchi // Nat Protoc. - 2006. - V. 1. - N. 2. - P. 581-585.

56.Chose, O. Distinct role of noxl, nox2, and p47phox in unstimulated versus angiotensin II-induced NADPH oxidase activity in human venous smooth muscle cells / O. Chose [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol. - 2008. -V. 51. - N. 2. -P. 131-139.

57.Clark, J. Transcribe to survive: transcriptional control of antioxidant defense programs for neuroprotection in Parkinson's disease / J. Clark, D.K. Simon //Antioxid Redox Signal. - 2009. - V. 11. - N. 3. - P. 509-528.

58.Clifton, V.L. Increased anti-oxidant enzyme activity and biological oxidation in placentae of pregnancies complicated by maternal asthma / V.L. Clifton, J. Vanderlelie, A.V. Perkins //Placenta. - 2005. - V. 26. - P. 773-779.

59.Cullinan, S.B. Coordination of ER and oxidative stress signaling: the PERK/Nrf2 signaling pathway / S.B. Cullinan, J.A. Diehl // Int J Biochem Cell Biol. - 2006. - V. 38. N. 3. - P. 317-332.

60.Das, B. Assessment of placental oxidative stress in pre-eclampsia / B. Das [et al.] // J Obstet Gynaecol India. - 2012. - V. 62. - P. 39-42.

61.Deng, B. Inhibition of protein kinase C P(2) prevents tumor necrosis factor-a-induced apoptosis and oxidative stress in endothelial cells: the role of NADPH oxidase subunits / B. Deng [et al.] // J Vase Res. - 2012. - V. 49. - N. 2. -P. 144-159.

62.deStafney, C.M. Studies related to the mechanism of 3-BHA-induced neoplasia of the rat forestomach / C.M. deStafney, U.D. Prabhu, V.L. Sparnins, L.W. Wattenberg // Food Chem Toxicol. - 1986. - V. 24. - N. 10-11. - P. 1149-1157.

63.Dimmeler, S. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Akt-dependent phosphorylation / S. Dimmeler [et al.] // Nature. - 1999. - V. 399. -N. 6736.-P. 601-605.

64.Dimri, G.P. What has senescence got to do with cancer? / G.P. Dimri // Cancer Cell. - 2005. V. 7. - N. 6. - P. 505-512.

65.Dinkova-Kostova, A.T. NAD(P)H:quinone acceptor oxidoreductase 1 (NQOl), a multifunctional antioxidant enzyme and exceptionally versatile cytoprotector / A.T. Dinkova-Kostova, P. Talalay // Arch Biochem Biophys. -2010.-V. 501.-N. l.-P. 116-123.

66.Doughan, A.K. Molecular mechanisms of angiotensin II-mediated mitochondrial dysfunction: linking mitochondrial oxidative damage and vascular endothelial dysfunction / A.K. Doughan, D.G. Harrison, S.I. Dikalov // Circ Res. -2008. - V. 102. - N. 4. - P. 488-496.

67.Dreier, J.W. Systematic review and meta-analyses: fever in pregnancy and health impacts in the offspring / J.W. Dreier, A.M. Andersen, G. Berg-Beckhoff// Pediatrics. - 2014. - V. 133. - P. e674-e688.

68.Du, Y. Glutathione and glutaredoxin act as a backup of human thioredoxin reductase 1 to reduce thioredoxin 1 preventing cell death by

aurothioglucose / Y. Du, H. Zhang, J. Lu, A. Holmgren // J Biol Chem. - 2012. - V. 287.-P. 38210-38219.

69.Engerson, T.D. Conversion of xanthine dehydrogenase to oxidase in ischemic rat tissues / T.D. Engerson [et al.] // J Clin Invest. - 1987. - V. 79. - P. 1564-1570.

70.Fan, M. Suppression of mitochondrial respiration through recruitment of pi60 myb binding protein to PGC-1 alpha: modulation by p38 МАРК / M. Fan [et al.] // Genes Dev. - 2004. - V. 18. - N. 3. - P. 278-289.

71 .Fernandez-Gomez, F.J. Malonate induces cell death via mitochondrial potential collapse and delayed swelling through an ROS - dependent pathway / F.J. Fernandez-Gomez [et al.] // British Journal of Pharmacology. - 2005. - N. 144. - P. 528-537.

72.Fowden, A.L. Imprinted genes and the epigenetic regulation of placental phenotype / A.L. Fowden [et al.] // Prog Biophys Mol Biol. - 2011. - V. 106. - N. 1.-P. 281-288.

73.Freinbichler, W. Highly reactive oxygen species: detection, formation, and possible functions / W. Freinbichler [et al.] // Cell Mol Life Sci. - 2011. - V. 68.-N. 12.-P. 2067-2079.

74.Gao, L. Vascular NAD(P)H oxidase activation in diabetes: a double-edged sword in redox signalling / L. Gao, G.E. Mann // Cardiovasc Res. 2009;82(l):9-20.

75.Garcia-Garcia, A. Biomarkers of protein oxidation in human disease / A. Garcia-Garcia [et al.] // Curr Mol Med. - 2012. - V. 12. - P. 681-697.

76.Gene Expression Microarray Data Quality Control // электронный ресурс: http://res.iliumina.com/documents/products/technotes/ technote_gene_expression_data_quality_control.pdf

77.Glantzounis, G.K. Uric acid and oxidative stress / G.K. Glantzounis, E.C. Tsimoyiannis, A.M. Kappas, D.A. Galaris // Curr Pharm Des. - 2005. - V. 11. -N. 32.-P. 4145-4151.

78.Gonzälez-Perilli, L. Nitroarachidonic acid prevents NADPH oxidase assembly and superoxide radical production in activated macrophages / L. Gonzälez-Perilli [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2013. - V. 58. - P. 126-133.

79.Gross, E. Generating disulfides enzymatically: reaction products and electron acceptors of the endoplasmic reticulum thiol oxidase Erolp / E. Gross [et al.] // Proc Nat Acad Sei USA. - 2006. - V. 103. - P. 299-304.

80.Hague, W.M. Homocysteine and pregnancy / W.M. Hague // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2003. - V. 17. - 459-469.

81.Hahn, S. Cell-free nucleic acids as potential markers for preeclampsia / S. Hahn, C. Rusterholz, I. Hösli, O. Lapaire // Placenta. - 2011. - V. 32. - P. SI7-S20.

82.Hamacher-Brady, A. Artesunate activates mitochondrial apoptosis in breast cancer cells via iron-catalysed lysosomal reactive oxygen species production / A. Hamacher-Brady [et al.] // J Biol Chem. - 2011. - V. 286. - P. 65876601.

83.Haugen, M. Associations of pre-pregnancy body mass index and gestational weight gain with pregnancy outcome and postpartum weight retention: a prospective observational cohort study / M. Haugen [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. - 2014. - V. 14. - ID: 201.

84.Hayes, J.D. NRF2 and KEAP1 mutations: permanent activation of an adaptive response in cancer / J.D. Hayes, M. McMahon // Trends Biochem Sei. -2009. - V. 34. - N. 4. - P. 176-188.

85.Herranz, N. Lysyl oxidase-like 2 deaminates lysine 4 in histone H3 / N. Herranz [et al.] // Mol Cell. - 2012. - V. 46. N. 3. - P. 369-376.

86.Hirota, K. Distinct roles of thioredoxin in the cytoplasm and in the nucleus. A two-step mechanism of redox regulation of transcription factor NF-kappaB / K. Hirota [et al.] // J Biol Chem. - 1999. - V. 274. - P. 27891-27897.

87.Hnat, M.D. Heat shock protein-70 and 4-hydroxy-2-nonenal adducts in human placental villous tissue of normotensive, preeclamptic and intrauterine growth restricted pregnancies / M.D. Hnat [et al.] //Am J Obstet Gynecol. - 2005. -V. 193.-P. 836-840.

88.Hoegh, A.M. Gene expression profiling of placentas affected by preeclampsia / A.M. Hoegh [et al.] // J Biomed Biotechnol. - 2010. - V. 2010. - ID: 787545.

89.Hung, Т.Н. Hypoxia and reoxygenation: a possible mechanism for placental oxidative stress in preeclampsia / Т.Н. Hung, G.J. Burton // Taiwan J Obstet Gynecol. - 2006. - V. 45, N. 3. - P. 189-200.

90.IJlst, L. Molecular cloning and expression of human L-pipecolate oxidase / L. IJlst, I. de Kromme, W. Oostheim, R.J. Wanders // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - V. 270. - P. 1101-1105.

91.111umina technical notes // электронный ресурс: http:// res.illumina.com/documents/seminars/presentations/2009_06_laiho_asta.pdf

92.Ivashchenko, O. Intraperoxisomal redox balance in mammalian cells: oxidative stress and interorganellar cross-talk / O. Ivashchenko [et al.] // Mol Biol Cell.-2011.-V. 22.-P. 1440-1451.

93.1wasaki, K. Hemin-mediated regulation of an antioxidant-responsive element of the human ferritin H gene and role of Ref-1 during erythroid differentiation of K562 cells / K. Iwasaki [et al.] // Mol Cell Biol. - 2006. - V. 26. -P. 2845-2856.

94.Jacob, K.D. Markers of oxidant stress that are clinically relevant in aging and age-related disease / K.D. Jacob, N. Noren Hooten, A.R. Trzeciak, M.K. Evans // Mech Ageing Dev. - 2013. - V. 134. - P. 139-157.

95.Jaiswal, A.K. Nrf2 signaling in coordinated activation of antioxidant gene expression / A.K. Jaiswal // Free Radic Biol Med. - 2004. - V. 36. - N. 10. -P. 1199-1207.

96.Jaiswal, AK. Regulation of genes encoding NAD(P)H:quinone oxidoreductases / A.K. Jaiswal // Free Radic Biol Med. - 2000. - V. 29. - P. 254-262.

97.Jauniaux, E. Trophoblastic oxidative stress in relation to temporal and regional differences in maternal placental blood flow in normal and abnormal early pregnancies / E. Jauniaux, J. Hempstock, N. Greenwold, G.J. Burton // Am J Pathol. - 2003.-N. 162.-P. 115-125.

98.Jauniaux, E. Onset of maternal arterial bloodflow and placental oxidative stress; a possible factor in human early pregnancy failure / E. Jauniaux [et al.] //American Journal of Pathology. - 2000. - N. 157. - P. 2111-2122.

99.Jaspar // электронный ресурс: http://jaspar.genereg.net

100.Jones, J.M. Identification and characterization of HAOX1, HAOX2, and HAOX3, three human peroxisomal 2-hydroxy acid oxidases / J.M. Jones, J.C. Morrell, S.J. Gould//J Biol Chem. - 2000. - V. 275. -N. 17. - P. 12590-12597.

101.Kapitulnik, J. Extrahepatic drug metabolizing enzymes / J. Kapitulnik, H.W. Strobel // J Biochem Mol Toxicol. - 1999. - V. 13. - P. 227-230.

102.Kasapoglu, M. Alterations of antioxidant enzymes and oxidative stress markers in aging / M. Kasapoglu, T. Ozben // Exp Gerontol. - 2001. - V. 36. - P. 209-220.

103.Kaspar, J.W. Nrf2:INrf2 (Keapl) signaling in oxidative stress / J.W. Kaspar, S.K. Niture, A.K. Jaiswal // Free Radic Biol Med. - 2009. - V. 47. - P. 1304-1309.

104.Kawazoe, T. Crystal structure of human D-amino acid oxidase: context-dependent variability of the backbone conformation of the VAAGL hydrophobic stretch located at the si-face of the flavin ring / T. Kawazoe, H. Tsuge, M.S. Pilone, K. Fukui // Protein Sci. - 2006. - V. 15. - N. 12. - P. 2708-2717.

105.KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes // электронный ресурс: http://www.kegg.jp/kegg/

106.Kensler, T.W. Cell survival responses to environmental stresses via the Keapl-Nrf2-ARE pathway / T.W. Kensler, N. Wakabayashi, S. Biswal // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2007. - V. 47. - P. 89-116.

107.Kim, Y.C. Thioredoxin-dependent redox regulation of the antioxidant responsive element (ARE) in electrophile response / Y.C. Kim, Y. Yamaguchi, N. Kondo, H. Masutani, J. Yodoi // Oncogene. - 2003. - V. 22. - P. 1860-1865.

108.Kishikawa, N. Automated analysis of the serum antioxidative activities against five different reactive oxygen species by sequential injection system with a chemiluminescence detector / N. Kishikawa [et al.] // Clin Chim Acta. - 2010. - V. 411.-P. 1111-1115.

109.Klaassen, C.D. Nrf2 the rescue: effects of the antioxidative/ electrophilic response on the liver / C.D. Klaassen, S.A. Reisman // Toxicol Appl Pharmacol. - 2010. -V. 244. - N. 1. - P. 57-65.

110.Klinge, C.M. Estrogenic control of mitochondrial function and biogenesis / C.M. Klinge // J Cell Biochem. - 2008. - V. 105. - N. 6. - P. 1342-1351.

111 .Kortylewski, M. Akt modulates STAT3-mediated gene expression through a FKHR (F0X01a)-dependent mechanism / M. Kortylewski [et al.] // J Biol Chem. - 2003. - V. 278. - N. 7. - P. 5242-5249.

112.Kubota, C. Constitutive reactive oxygen species generation from autophagosome/lysosome in neuronal oxidative toxicity / C. Kubota [et al.] // J Biol Chem. - 2010. - V. 285. - P. 667-674.

113.Kukreja, R.C. PGH synthase and lipoxygenase generate superoxide in the presence of NADH or NADPH / R.C. Kukreja, H.A. Kontos, M.L. Hess, E.F. Ellis // Circ Res. - 1986. - V. 59. - P. 612-619.

114.Kumar, M. Chromosomal abnormalities & oxidative stress in women with premature ovarian failure (POF) / M. Kumar [et al.] // Indian J Med Res. -2012. -V. 135. - P. 92-97.

115.Lain, K.Y. Effect of smoking on uric acid and other metabolic markers throughout normal pregnancy / K.Y. Lain, N. Markovic, R.B. Ness, J.M. Roberts // J Clin Endocrinol Metab. - 2005. - V. 90. - P. 5743-5746.

116.Lampe, J. Cytochrome P-450 dependent biotransformation of drugs and other xenobiotics // Cytochrome P450 / K. Ruckpaul, H. Rein (eds.). - Berlin: Academie-Verlag, 1984. - P. 277-336.

117.Lash, G.E. Gestational Diseases - A Workshop Report / G.E. Lash [et al.] // Placenta. - 2008. - V. 22. - P. S92-S94.

118.Lazar, L. Relationship of circulating cell-free DNA levels to cell-free fetal DNA levels, clinical characteristics and laboratory parameters in preeclampsia / L. Lazar [et al.] // BMC Med Genet. - 2009. - V. 10. - ID: 120.

119.Lee, R. Evaluating Oxidative Stress in Human Cardiovascular Disease: Methodological Aspects and Considerations / R. Lee, M. Margaritis, K.M.

Channon, C. Antoniades // Current Medicinal Chemistry. - 2012. - V. 19. - P. 2504-2520.

120.Levy, S. The role of c-Jun phosphorylation in EpRE activation of phase II genes / S. Levy, A.K. Jaiswal, H.J. Forman // Free Radic Biol Med. - 2009. - V. 47. - P. 1172-1179.

121.Li, W. Adenovirus mediated CTLA4Ig transgene therapy alleviates abortion by inhibiting spleen lymphocyte proliferation and regulating apoptosis in the feto-placental unit / W. Li, B. Li, S. Li // J Reprod Immunol. - 2013. - V. 97. - P. 167-174.

122.Liu, X. Maternal preconception body mass index and offspring cord blood DNA methylation: exploration of early life origins of disease / X. Liu [et al.] // Environ Mol Mutagen. - 2014. -55. - P. 223-230.

123.Lledias, F. Oxidation of human catalase by singlet oxygen in myeloid leukemia cells / F. Lledias, W. Hansberg // Photochem Photobiol. - 1999. - V. 70. -N. 6. - P. 887-892.

124.Llurba, E. A comprehensive study of oxidative stress and antioxidant status in preeclampsia and normal pregnancy / E. Llurba, E. Gratacös, P. Martin-Gallän // Free Radic Biol Med. - 2004. - V. 37. - N. 4. - P. 557-570.

125.Loset, M. A transcriptional profile of the decidua in preeclampsia / M. Loset [et al.] // Am J Obstet Gynecol. - 2011. - V. 204. - N. 1. - P. 84.e 1 -84.e27.

126.Luiking, Y.C. Regulation of nitric oxide production in health and disease / Y.C. Luiking, M.P. Engelen, N.E. Deutz // Curr Opin Clin Nutr Metab Care.-2010.-V. 13.-N. 1.-P. 97-104.

127.Maher, J. The rise of antioxidant signaling—the evolution and hormetic actions of Nrf2 / J. Mäher, M. Yamamoto // Toxicol Appl Pharmacol. - 2010. - V. 244. - P. 4-15.

128.Makarova, E.N. Influence of abnormally high leptin levels during pregnancy on metabolic phenotypes in progeny mice / E.N. Makarova, E.V. Chepeleva, P.E. Panchenko, N.M. Bazhan // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2013. - V. 305. - P. R1268-R1280.

129.Мапеа, А. АР-1-dependent transcriptional regulation of NADPH oxidase in human aortic smooth muscle cells: role of p22phox subunit / A. Manea [et al.] // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2008. - V. 28. - P. 878-885.

130.Marcu, K.B. NF-kappaB signaling: multiple angles to target OA / K.B. Marcu [et al.] // Curr Drug Targets. - 2010. - V. 11. - N. 5. - P. 599-613.

131.May, K. Perfusion of human placenta with hemoglobin introduces preeclampsia-like injuries that are prevented by a 1-microglobulin / K. May [et al.] // Placenta. - 2011. - V. 32. - P. 323-332.

132.McCance, D.R. Diabetes and Pre-eclampsia Intervention Trial (DAPIT) Study Group. Vitamins С and E for prevention of pre-eclampsia in women with type 1 diabetes (DAPIT): a randomised placebo-controlled trial / D.R. McCance [et al.] // Lancet. - 2010. - V. - 376. - N. 9737. - P. 259-266.

133.McNally, J.S. Role of xanthine oxidoreductase and NAD(P)H oxidase in endothelial superoxide production in response to oscillatory shear stress /J.S. McNally [et al.] //Am J Physiol. - 2003. - V. 285. - P. H2290-H2297.

134.MeSH // электронный ресурс: http://ncbi.nlm.nih.gov/mesh

135.Miranda Guisado, M.L. Abnormal levels of antioxidant defenses in a large sample of patients with hypertensive disorders of pregnancy / M.L. Miranda Guisado [et al.] // Hypertens Res. - 2012. - V. 35. - P. 274-278.

136.Miyamoto, N. Quercetin induces the expression of peroxiredoxins 3 and 5 via the Nrf2/NRF1 transcription pathway / N. Miyamoto [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2011. - V. 52.-N. 2.-P. 1055-1063.

137.Montine, T.J. Increased cerebrospinal fluid F2-isoprostanes are associated with aging and latent Alzheimer's disease as identified by biomarkers / T.J. Montine [et al.] //Neuromolecular Med. - 2011. - V. 13. - P. 37-43.

138.Motti, C. Common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Correlation with homocysteine and other risk factors for vascular disease / C. Motti [et al.] //Atherosclerosis. - 1998. - V. 139. - P. 377-383.

139.Murphy, M.P. How mitochondria produce reactive oxygen species / M.P. Murphy // Biochem J. - 2009. - N. 417. - P. 1-13.

140.Murray, M.S. Active site and loop 4 movements within human glycolate oxidase: implications for substrate specificity and drug design / M.S. Murray [et al.] // Biochemistry. - 2008. - V. 47. - N. 8. - P. 2439-2449.

141 .Mutlu-Tiirkoglu, U. Age-related increases in plasma malondialdehyde and protein carbonyl levels and lymphocyte DNA damage in elderly subjects / U. Mutlu-Tiirkoglu [et al.] // Clin Biochem. - 2003. - V. 36. - P. 397-400.

142.Muto, A. Activation of Maf/AP-1 repressor Bach2 by oxidative stress promotes apoptosis and its interaction with promyelocytic leukemia nuclear bodies / A. Muto [et al.] // J Biol Chem. - 2002. - V. 277. - N. 23. - P. 20724-20733.

143.Myatt, L. Review: Reactive oxygen and nitrogen species and functional adaptation of the placenta / L. Myatt // Placenta. - 2010. - V. 31. - P. S66-S69.

144.Nathanielsz, P.W. Interventions to prevent adverse fetal programming due to maternal obesity during pregnancy / P.W. Nathanielsz [et al.] // Nutr Rev. -2013. - V. 71. - P. S78-S87.

145.Newsholme, P. Diabetes associated cell stress and dysfunction: role of mitochondrial and non-mitochondrial ROS production and activity / P. Newsholme [et al.] // J Physiol. - 2007. - V. 583. - P. 9-24.

146.Niederberger, E.. Analysis of NF-kappaB signaling pathways by proteomic approaches / E. Niederberger, G. Geisslinger // Expert Rev Proteomics. -2010.-V. 7.-N. 2.-P. 189-203.

147.Nordberg, J. Reactive oxygen species, antioxidants, and the mammalian thioredoxin system / J. Nordberg, E.S. Arner // Free Radic Biol Med. -2001.-V. 31.-P. 1287-1312.

148.Nusse, O. Biochemistry of the phagosome: the challenge to study a transient organelle / O. Niisse // Scientific World Journal. - 2011. - V. 11. - P. 2364-2381.

149.0'Donnell, V.B. High rates of extracellular superoxide generation by cultured human fibroblasts: involvement of a lipid-metabolizing enzyme / V.B. O'Donnell, A. Azzi // Biochem J. - 1996. - V. 318. - P. 805-812.

150.0axaca-Castillo, D. Biochemical characterization of two functional human liver acyl-CoA oxidase isoforms la and lb encoded by a single gene / D. Oaxaca-Castillo [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - V. 360. - N. 2.-P. 314-319.

151.0ian, P. Serum uric acid correlates with beta 2-microglobulin in preeclampsia / P. Oian, H.P. Monrad-Hansen, J.M. Maltau // Acta Obstet Gynecol Scand. - 1986. - V. 65. - P. 103-106.

152.01sson, M.G. Increased levels of cell-free hemoglobin, oxidation markers, and the antioxidative heme scavenger a(l)-microglobulin in preeclampsia / M.G. Olsson [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2010. - V. 48. - N. 2. -P.284-291.

153.Owen, J. Cervical cerclage for the prevention of preterm birth / J. Owen, M. Mancuso // Obstet Gynecol Clin North Am. - 2012. - V. 39. - P. 25-33.

154,Ozkan Y. Increased plasma homocysteine and allantoin levels in coronary artery disease: possible link between homocysteine and uric acid oxidation / Y. Ozkan [et al.] // Acta Cardiol. - 2006. - V. 61. - P. 432-439.

155.Padmini, E. HSP70-mediated control of endothelial cell apoptosis during pre-eclampsia / E. Padmini, S. Lavanya // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.-2011.-V. 156.-P. 158-164.

156.Papp, D. The NRF2-related interactome and regulome contain multifunctional proteins and fine-tuned autoregulatory loops / D. Papp [et al.] // FEBS Lett. - 2012.-V. 586.-N. 13.-P. 1795-1802.

157.Parikh, J.R. Discovering causal signaling pathways through geneexpression patterns / J.R. Parikh [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2010. - V. 38(Web Server issue). - P. W109-W117.

158.Patel, N. Placenta growth factor-induced early growth response 1 (Egr-1) regulates hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1 alpha) in endothelial cells / N. Patel, V.K. Kalra // J Biol Chem. - 2010. - Vol. 285. - N. 27. - P. 20570-20579.

159.Pendyala, S. Nrf2 regulates hyperoxia-induced Nox4 expression in human lung endothelium: identification of functional antioxidant response

elements on the Nox4 promoter / S. Pendyala [et al.] I I Free Radic Biol Med. -2011.-V. 50.-P. 1749-1759.

160.Pendyala, S. Redox regulation of Nox proteins / S. Pendyala, V. Natarajan // Respir Physiol Neurobiol. - 2010. -V. 174. - N. 3. - P. 265-271.

161.Persichini, T. Interleukin-ip induces ceruloplasmin and ferroportin-1 gene expression via MAP kinases and C/EBPp, AP-1, and NF-кВ activation / T. Persichini [et al.] // Neurosci Lett. - 2010. - V. 484. - N. 2. - P. 133-138.

162.Poljsak, B. The Neglected Significance of "Antioxidative Stress" / B. Poljsak, I. Milisav // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2012. - V. 2012. -P. 1-12.

163.PubChem Compound // электронный ресурс: http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pccompound/

164.Punthumapol, C. Serum calcium, magnesium and uric acid in preeclampsia and normal pregnancy / C. Punthumapol, B. Kittichotpanich // J Med Assoc Thai. - 2008. - V. 91. - P. 968-973.

165.Rashba-Step, J. Generation of reactive oxygen intermediates by human liver microsomes in the presence of NADPH or NADH / J. Rashba-Step, A.I. Cederbaum // Mol Pharmacol. - 1994. - V. 45. - P. 150-157.

166.Reichard, J.F. Heme oxygenase-1 induction by NRF2 requires inactivation of the transcriptional repressor BACH1 / J.F. Reichard, G.T. Motz, A. Puga // Nucleic Acids Res. - 2007. - V. 35. - P. 7074-7086.

167.Reyes, M. Estrogens are potentially the only steroids with an antioxidant role in pregnancy: in vitro evidence / M. Reyes, A. Sifuentes-Alvarez, B. Lazalde // Acta Obstetricia et Gynecologica. - 2006. - № 85. - P. 1090-1093.

168.Roberts, J.M. Pathogenesis and genetics of pre-eclampsia / J.M. Roberts, D.W. Cooper // Lancet. - 2001. - V. 357. - N. 9249. - P. 53-56.

169.Roczniak-Ferguson A. The transcription factor TFEB links mTORCl signaling to transcriptional control of lysosome homeostasis / A. Roczniak-Ferguson [et al.] // Sci Signal. - 2012. - Vol. 5. - ID: ra42.

170.Rodriguez, H.M. Modulation of lysyl oxidase-like 2 enzymatic activity by an allosteric antibody inhibitor / H.M. Rodriguez [et al.] // J Biol Chem. - 2010. - V. 285. - N. 27. - P. 20964-20974.

171.Roland-Zejly, L. Altered placental glutathione peroxidase mRNA expression in preeclampsia according to the presence or absence of labor / L. Roland-Zejly, V. Moisan, I. St-Pierre, J.F. Bilodeau // Placenta. - 2011. - V. 32. - P. 161-167.

172.Ross, J.S. Commercialized multigene predictors of clinical outcome for breast cancer / J.S. Ross [et al.] // Oncologist. - 2008. - V. 13. - P. 477-493.

173.Roy, P. Superoxide generation by lipoxygenase in the presence of NADH and NADPH / P. Roy, S.K. Roy, A. Mitra, A.P. Kulkarni // Biochim Biophys Acta. - 1994. - V. 1214. - P. 171-179.

174.Rubartelli, A. Secretion of thioredoxin by normal and neoplastic cells through a leaderless secretory pathway / A. Rubartelli [et al.] // J Biol Chem. -1992. - V. 267. - P. 24161-24164.

175.Salmon T. Biological consequences of oxidative stress - induced DNA damage in Saccharomyces cerevisiae / T. Salmon, B. Evert, B. Song, P. Doetsch // Nucleic Acids Research. - 2004. - V. 32. - N. 12. - P. 3712-3723.

176.Sanchez, C. Grasping at molecular interactions and genetic networks in Drosophila melanogaster using FlyNets, an Internet database / C. Sanchez [et al.] // Nucleic Acids Res. - 1999. - V. 27. - P. 89-94.

177.Sautin, Y.Y. Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress / Y.Y. Sautin, T. Nakagawa, S. Zharikov, R.J. Johnson // Am J Physiol Cell Physiol. - 2007. - V. 293. - P. C584-C596.

178.Scarpulla, R.C. Nuclear control of respiratory gene expression in mammalian cells / R.C. Scarpulla // J Cell Biochem. - 2006. - Vol. 97. - N. 4. - P. 673-683.

179.Schaffer, N.K. Uric acid clearance in normal pregnancy and preeclampsia / N.K. Schaffer, L.V. Dill, J.F. Cadden // J Clin Invest. - 1943. - V. 22. -P. 201-206.

180.Schietke, R. The lysyl oxidases LOX and LOXL2 are necessary and sufficient to repress E-cadherin in hypoxia: insights into cellular transformation processes mediated by HIF-1 / R. Schietke [et al.] // J Biol Chem. - 2010. - V. 285. -N. 9.-P. 6658-6669.

181.Schmidt, A. The antiatherogenic and antiinflammatory effect of HDL-associated lysosphingolipids operates via Akt ->NF-kappaB signalling pathways in human vascular endothelial cells / A. Schmidt, S. Geigenmuller, W. Volker, E. Buddecke // Basic Res Cardiol. - 2006. - V. 101. - N. 2. - P. 109-116.

182.Schroeder, A. The RIN: an RNA integrity number for assigning integrity values to RNA measurements / A. Schroeder [et al.] // BMC Mol Biol. -2006. - V. 7. - ID: 3.

183.Scott, B.T. Characterization of the human prostaglandin H synthase 1 gene (PTGS1): exclusion by genetic linkage analysis as a second modifier gene in familial thrombosis / B.T. Scott [et al.] // Blood Coagul Fibrinolysis. - 2002. - V. 13.-N. 6.-P. 519-531.

184.Shih, S.C. Role of AP-1 and HIF-1 transcription factors in TGF-beta activation of VEGF expression / S.C. Shih, K.P. Claffey // Growth Factors. - 2001. -V. 19.-N. l.-P. 19-34.

185.Shkurat, T.P. The role of allantoin in the human reproduction / T.P. Shkurat [et al.] // Valeology. - 2008. - N. 4. - P. 32-37.

186.Shoag, J. Regulation of hypoxia-inducible genes by PGC-1 alpha / J. Shoag, Z. Arany // Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2010. - V. 30. - N. 4. - P. 662-666.

187.Siomek, A. Higher leukocyte 8-oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine and lower plasma ascorbate in aging humans? / A. Siomek [et al.] // Antioxid Redox Signal. - 2007. - V. 9. - N. 1. - P. 143-150.

188.Sipkens, J.A. S-Adenosylhomocysteine induces apoptosis and phosphatidylserine exposure in endothelial cells independent of homocysteine / J.A. Sipkens [et al.] //Atherosclerosis. - 2012. - V. 221. - P. 48-54.

189.Sonderegger, S. Wingless (Wnt)-3A induces trophoblast migration and matrix metalloproteinase-2 secretion through canonical Wnt signaling and protein

kinase B/AKT activation / S. Sonderegger [et al.] // Endocrinology. - 2010. - V. 151.-N. 1.-P. 211-220.

190.Song, J. The expression of thioredoxin-1 in preterm delivery placenta / J. Song [et al.] // Redox Rep. - 2012. - V. 17. - N. 5. - P. 187-193.

191.Song, N.Y. 15-Deoxy-delta 12, 14-prostaglandin 32 induces upregulation of multidrug resistance-associated protein 1 via Nrf2 activation in human breast cancer cells / N.Y. Song [et al.] // Ann N Y Acad Sei. - 2009. - V. 1171.-P. 210-216.

192.Starkov, A.A. The role of mitochondria in reactive oxygen species metabolism and signaling / A.A. Starkov // Ann NY Acad Sei. - 2008. - V. 1147. -P. 37-52.

193.Stiehl, D.P. Normoxic induction of the hypoxia-inducible factor 1 alpha by insulin and interleukin-lbeta involves the phosphatidylinositol 3-kinase pathway / D.P. Stiehl, W. Jelkmann, R.H. Wenger, T. Hellwig-Bürgel // FEBS Lett. -2002.-V. 512.-N. 1-3.-P. 157-162.

194.Stolz, D.B. Peroxisomal localization of inducible nitric oxide synthase in hepatocytes / D.B. Stolz [et al.] // Hepatology. - 2002. - V. 36. - P. 81-93.

195.Strid, T. Distinct parts of leukotriene C(4) synthase interact with 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase activating protein / T. Strid [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. - V. 381. - P. 518-522.

196.Sugino, N. Nuclear factor-kappa B is required for tumor necrosis factor-alpha-induced manganese superoxide dismutase expression in human endometrial stromal cells / N. Sugino [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2002. -V. 87.-N. 8.-P. 3845-3850.

197.Suliman, H.B. A new activating role for CO in cardiac mitochondrial biogenesis / H.B. Suliman, M.S. Carraway, L.G. Tatro, C.A. Piantadosi // J Cell Sei. - 2007. - V. 120. - P. 299-308.

198.Sun, Y. Redox regulation of transcriptional activators / Y. Sun, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. - 1996. - V. 21. - N. 3. - P. 335-348.

199.Taguchi, К. Molecular mechanisms of the Keapl-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution / K. Taguchi, H. Motohashi, M. Yamamoto // Genes Cells. -2011. -V. 16.-N. 2.-P. 123-140.

200.Takagi, Y. Levels of oxidative stress and redox-related molecules in the placenta in preeclampsia and fetal growth restriction / Y. Takagi // Virchows Arch. -2004. - V. 444. - P. 49-55.

201.Tjoa, M.L. Trophoblastic Oxidative Stress and the Release of Cell-Free Feto-Placental DNA / M.L. Tjoa [et al.] // The American Journal of Pathology. -2006. - V. 169. - N. 2. - P. 400-404.

202.Tranquilli A.L. The origin of pre-eclampsia: from decidual "hyperoxia" to late hypoxia / A.L. Tranquilli, B. Landi // Med Hypotheses. - 2010. - V. 75. - N. 1.-P. 38-46.

203.Tsukimori, K. Serum uric acid levels correlate with plasma hydrogen peroxide and protein carbonyl levels in preeclampsia / K. Tsukimori [et al.] // Am J Hypertens. - 2008. - V. 21. - P. 1343-1346.

204.Tu, B.P. Oxidative protein folding in eukaryotes: mechanisms and consequences / B.P. Tu, J.S. Weissman // Journal of Cell Biology. - 2004. - V. 164. -N.3.-P. 341-346.

205.Uehara, S.K. Association of homocysteinemia with high concentrations of serum insulin and uric acid in Brazilian subjects with metabolic syndrome genotyped for C677T polymorphism in the methylenetetrahydrofolate reductase gene / S.K. Uehara, G. Rosa //Nutr Res. - 2008. - V. 28. - P. 760-766.

206.Uetrecht, J. Adverse drug reactions, handbook of experimental pharmacology / J. Uetrecht. - Berlin: Springer-Verlag, 2010. - 556 p.

207.UniProt // электронный ресурс: http://uniprot.org

208.Ushio-Fukai, M. p38 Mitogen-activated protein kinase is a critical component of the redox-sensitive signaling pathways activated by angiotensin II. Role in vascular smooth muscle cell hypertrophy / M. Ushio-Fukai, R.W. Alexander, M. Akers, K.K. Griendling // J Biol Chem. - 1998. - V. 273. - P. 15022-15029.

209.Van Veldhoven, P.P. Biochemistry and genetics of inherited disorders of peroxisomal fatty acid metabolism / P.P. Van Veldhoven // J Lipid Res. - 2010. -V. 51.-P. 2863-2895.

210.Vanderlelie, J. Antioxidant Gene Expression in Preeclamptic Placentae: A Preliminary Investigation / J. Vanderlelie, N. Gude, A.V. Perkins // Placenta. -2008. -V. 29.-P. 519-522.

21 l.Vitvitsky, V. Redox regulation of homocysteine-dependent glutathione synthesis / V. Vitvitsky [et al.] // Redox Rep. - 2003. - V. 8. - P. 57-63.

212.Walker, J.J. Pre-eclampsia / J.J. Walker // Lancet. - 2000. - V. 356. - P. 1260-1265.

213.Wang, X. Evidence that miR-133a causes recurrent spontaneous abortion by reducing HLA-G expression / X. Wang [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2012. - V. 25. - P. 415-424.

214.Wang, Y. Properties of purified recombinant human polyamine oxidase, PAOhl/SMO / Y. Wang [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2003. - Vol. 304. -N. 4. -P. 605-611.

215.Warren, J.E. Genetics of the cervix in relation to preterm birth / J.E. Warren, R.M. Silver // Semin Perinatol. - 2009. - V. 33. - P. 308-311.

216.Wentworth, P. Jr. Antibody catalysis of the oxidation of water / P. Wentworth Jr. [et al.] // Science. - 2001. - V. 293. - N. 5536. - P. 1806-1811.

217.Wentworth, P. Jr. Evidence for the production of trioxygen species during antibody-catalyzed chemical modification of antigens / P. Wentworth Jr. [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - V. 100. - N. 4. - P. 1490-1493.

218.Wiktor, H. DNA adducts level in normal and preeclamptic placentas / H. Wiktor // Ginekol Pol. - 2001. - V. 72. - P. 1240-1246.

219.Williams, P.J. The genetics of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy / P.J. Williams, F.B. Pipkin // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. -2011. -V. 25. - N. 4. - P. 405-417.

220.Woods, J.W. 5-lipoxygenase and 5-lipoxygenase-activating protein are localized in the nuclear envelope of activated human leukocytes / J.W. Woods // J Exp Med. - 1993. - V. 178. - P. 1935-1946.

221.Wruck, C.J. Role of a fetal defense mechanism against oxidative stress in the etiology of preeclampsia / C.J. Wruck [et al.] // Histopathology. - 2009. - № 55.-P. 102-106.

222.Yamaguchi, Y. Human xanthine oxidase changes its substrate specificity to aldehyde oxidase type upon mutation of amino acid residues in the active site: roles of active site residues in binding and activation of purine substrate / Y. Yamaguchi [et al.] // J Biochem. - 2007. - V. 141. - N. 4. - P. 513-524.

223.Yoneyama, Y. Plasma 5'-nucleotidase activities and uric acid levels in women with pre-eclampsia / Y. Yoneyama [et al.] // Gynecol Obstet Invest. - 2002. -V. 54. - P. 168-171.

224.Yoshioka, K. Antitumor promotion by phenolic antioxidants: inhibition of AP-1 activity through induction of Fra expression / K. Yoshioka, T. Deng, M. Cavigelli, M. Karin // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1995. - V. 92. - P. 4972-4976.

225.Yu, M. Nuclear factor p65 interacts with Keapl to repress the Nrf2-ARE pathway / M. Yu [et al.] // Cell Signal. - 2011. - V. 23. - P. 883-892.

226.Zelzer, E. Insulin induces transcription of target genes through the hypoxia-inducible factor HIF-1 alpha/ARNT / E. Zelzer [et al.] // EMBO J. - 1998. -V. 17.-N. 17.-P. 5085-5094.

227.Zhang, C. Direct relationship between levels of TNF-alpha expression and endothelial dysfunction in reperfusion injury / C. Zhang [et al.] // Basic Res Cardiol. - 2010. - V. 105. - P. 453-464.

228.Zhang, L. High glucose induces renal mesangial cell proliferation and fibronectin expression through JNK/NF-kappaB/NADPH oxidase/ROS pathway, which is inhibited by resveratrol / L. Zhang [et al.] // Int J Biochem Cell Biol. -2012. - V. 44. - N. 4. - P. 629-638.

229.Zhang, Q. A systems biology perspective on Nrf2-mediated antioxidant response / Q. Zhang, J. Pi, C.G. Woods, M.E. Andersen // Toxicol Appl Pharmacol. - 2010. - V. 244. - N. 1. - P. 84-97.

230.Zhang, Y. The Nrf3 transcription factor is a membrane-bound glycoprotein targeted to the endoplasmic reticulum through its N-terminal

homology box 1 sequence / Y. Zhang, A. Kobayashi, M. Yamamoto, J.D. Hayes // J Biol Chem. - 2009. - V. 284. - P. 3195-3210.

231.Zhao, R. Long isoforms of NRF1 contribute to arsenic-induced antioxidant response in human keratinocytes / R. Zhao [et al.] // Environ Health Perspect. - 2011. - V. 119. - P. 56-62.

232.Zhou, J. PI3K/Akt is required for heat shock proteins to protect hypoxia-inducible factor 1 alpha from pVHL-independent degradation / J. Zhou, T. Schmid, R. Frank, B. Brüne // J Biol Chem. 2004. - V. 279. - N. 14. - P. 13506-13513.

233.Zolotukhin, P.V. Testing the Concept of the Interatomic Status of the NFE2L2/AP1 Pathway as a Systemic Biomarker for Examination Stress / P.V. Zolotukhin [et al.] // Mol Diagn Ther. - 2014. - V. 18. - 355-369.