Особенности липидного обмена у больных с вирусным гепатитом С в терминальной стадии хронической почечной недостаточности и реципиентов почки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.41, кандидат медицинских наук Рябова, Нина Алексеевна

• Рябова, Нина Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Рябова, Нина Алексеевна

Перечень условных обозначений, символов и терминов.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Вирусные гепатиты. Свойства вируса гепатита С. Эпидемиология вирусного гепатита С.

1.2. Острый гепатит С. Хронический гепатит С

1.3. Хронический гепатит С и обмен липидов.

1.4. Хронический гепатит С у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности на программном гемодиализе.

1.5. Метилентетрагидрофолатредуктаза, гомоцистеин.

1.6. Факторы риска развития сердечно - сосудистых заболеваний

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические исследования.

2.2. Вирусная диагностика.

Антитела к вирусу гепатита С.

2.2.1. Полимеразная цепная реакция

2.3. Спектр липидного обмена в сыворотке крови.

2.4. Изучение полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с помощью полимеразной цепной реакции.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Состояние спектра липидного обмена в сыворотке крови у больных хроническим гепатитом С с активным и неактивным инфекционным процессом без хронической почечной недостаточности.

3.2. Изменения спектра липидного обмена у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности на программном гемодиализе, инфицированных вирусом гепатита С.

3.3. Особенности обмена липидов у реципиентов почки, инфицированных вирусом гепатита С.

3.4. Состояние спектра липидного обмена в сыворотке крови у кардиологических больных с недостаточностью кровообращения II-IV степени.

3.5. Наследственный полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных вирусом гепатита С.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности липидного обмена у больных с вирусным гепатитом С в терминальной стадии хронической почечной недостаточности и реципиентов почки»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящее время, несмотря на достижения современной науки, и практического здравоохранения, от вирусных заболеваний страдают миллионы людей на всех континентах, поэтому данная проблема привлекает большое внимание ученых всего мира.

Особую опасность представляют инфекции, для которых отсутствуют надежные методы профилактики и лечения. К таким заболеваниям относится хроническая форма вирусного гепатита С (ХГС).

Передающийся парентерально, вирус гепатита С (вГС) считается основной причиной развития хронических диффузных заболеваний печени и гепатоцеллюлярной карциномы [^етег А е1 а1., 1990]. Особенностью вГС является его генетическая неоднородность, обусловленная формированием большого числа разных генотипов и субтипов (квазивидов, псевдоштаммов), что, по-видимому, является результатом ускользания не только от иммунного надзора, но и от лечебных препаратов, что обуславливает хронизацию процесса.

В большинстве случаев инфицирование сохраняется на всю оставшуюся жизнь. Поэтому процент зарегистрированных больных накладывается на вновь диагностированные случаи, что объясняет постоянный рост общего числа болеющих хроническим гепатитом С.

Проблема хронического вирусного гепатита С особенно актуальна в трансплантологии в связи с чрезвычайно высокой (до 90%) инфицированностью больных отделений гемодиализа и реципиентов после проведенных трансплантаций органов [Шумаков В.И. и соавт., 1995].

Изучение изменений липидного обмена у больных с вирусным гепатитом С позволит оценить дополнительные риски развития сердечно-сосудистых заболеваний и повысит эффективность профилактики и терапии.

Исследование особенности течения хронического вирусного гепатита С у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности тХПН) на программном гемодиализе, связанной с частой элиминацией вируса и низкими вирусными нагрузками, представляет ценность для разработки противовирусной вакцины.

Известно, что высокое содержание гомоцистеина (ГЦ) в плазме крови является дополнительным, независимым фактором риска развития сердечнососудистых заболеваний и тромбообразования [Шевченко О.П. и соавт., 2002] и тХПН сопровождается повышенным уровнем сывороточного гомоцистеина. При этом, наследственный полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), ведущий к нарушению обмена метионина и цистеина, также является дополнительным фактором повышения этого метаболита у данной категории больных [Graham I.M., et al., 1997].

Изложенное, определило цель и задачи исследования.

Цель исследования

Изучение связи хронического вирусного гепатита С с нарушениями обмена липидов и полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности и реципиентов трансплантированной почки.

Задачи исследования

1. Оценить изменения показателей содержания общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов высокой плотности у больных хроническим гепатитом С без хронической почечной недостаточности, с наличием или отсутствием РНК вируса в сыворотке крови.

2. Изучить особенности липидного обмена у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных вирусом гепатита С.

3. Провести сравнительный анализ изменений липидограммы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных вирусом гепатита С и пациентов с ишемической болезнью сердца, не инфицированных вирусом.

4. Оценить изменения показателей обмена липидов у реципиентов почки с хроническим гепатитом С до и после трансплантации.

5. Изучить частоту выявлений наследственных дефектов гена фермента метилентетрагидрофолатредуктазы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности.

Научная новизна результатов исследования

Проведенные исследования позволили установить, что вирусный гепатит С может являться дополнительным фактором нарушения липидного обмена у больных в тХПН и реципиентов почки. Степень нарушений липидного обмена не зависит от нагрузки РНК вируса гепатита С в сыворотке крови. У больных в тХПН, инфицированных вирусом гепатита С, выявлены наиболее выраженные нарушения спектра обмена липидов по сравнению с реципиентами почки и больными с хроническим вирусным гепатитом С без почечной патологии.

Впервые проведены молекулярно-биологические исследования по определению наследственного полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы у инфицированных больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности. У 40% потенциальных реципиентов почки обнаружены генетические вариации, ассоциированные с повышением сывороточного гомоцистеина.

Новыми являются данные о высокой частоте гомозиготного носительства аллелей С677Т и А1298С у больных в тХПН. На основании полученных данных высказано предположение об ассоциации полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с развитием хронической почечной недостаточности.

Практическое значение результатов работы

Проведенные исследования позволили установить, что хронический вирусный гепатит С и полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы в положении 677 и 1298 являются существенными дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и тромбообразования у больных в тХПН и реципиентов почки, связанными с нарушениями обмена липидов и гомоцистеина. Эти результаты могут быть использованы для оптимизации ведения данной категории больных.

Гомозиготный тип носительства аллелей С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы может ассоциироваться с развитием хронической почечной недостаточности.

Внедрение анализа полиморфизма С677Т и А1298С в клиническую практику позволит оценивать генетическую предрасположенность к развитию гипергомоцистеинемии.

Реализация результатов работы

Работа выполнена в ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» (директор - академик В.И.Шумаков) в соответствии с планом научных работ института по теме «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего». Результаты проведенных исследований рекомендованы к использованию в практической работе научных и клинических отделений: трансплантологических центров, отделений гемодиализа, гепатологических и нефрологических отделениях.

- 10

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 18 ноября 2005года в ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава».

Основные положения выполненного исследования представлены в докладах и обсуждены:

- на научно-практической конференции Объединенной больницы с поликлиникой МЦ УД Президента РФ, (январь 2003 г);

- на совместном заседании отделений гемосорбции, трасплантации почки и ксенотрансплантации ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росздрава» (октябрь 2003г.);

- на объединенной конференции терапевтического и гепатологического отделений клиники ЗИЛа и кафедры госпитальной терапии Государственного медицинского университета (июнь 2004 г.);

- на научном семинаре отдела иммуногенетики ГНЦ «Института иммунологии ФМБА» России (апрель 2005 г).

Публикации

По материалам диссертации опубликованы 5 научных работ, из них 3 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, изложенных в четырех главах, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего ссылки на 26 отечественных и 116 зарубежных источников. Диссертация изложена на 127 страницах, содержит 14 таблиц, иллюстрирована 9 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Трансплантология и искусственные органы», Рябова, Нина Алексеевна

выводы

1. У больных с хроническим гепатитом С без хронической почечной недостаточности при референсных значениях уровней триглицеридов (120,8±17,2мг%) выявлено повышение содержания общего холестерина (220,6±30,7мг%), липопротеидов низкой плотности (147,0±42,5мг%) в плазме крови и индекса атерогенности (3,6±0,5). При этом отмечается снижение до пороговых значений липопротеидов высокой плотности (52,6±9,2 мг%). Нарушение липидного обмена не зависит от наличия вирусемии и сохраняется при элиминации вируса.

2. У больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных вирусом гепатита С, показатели липидного обмена характеризуются значительным возрастанием концентрации общего холестерина (313,4±86,3мг%), липопротеидов низкой плотности (181,1±82,9мг%), а также повышением уровня триглицеридов (225,1 ±44,8мг%) и индекса атерогенности (3,48±1,0), при сохранении референсных значений липопротеидов высокой плотности (72,4±24,0мг%).

3. У больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности, инфицированных гепатитом С, показатели липидного обмена, не отличаются от таковых у больных ИБС, не инфицированных вирусом (уровни холестерина - 257,4±117,7мг%; триглицеридов - 223,5±78,5мг%; липопротеидов низкой плотности - 151,5±27,6мг%; индекс атерогенности -4,6±0,8). Уровни липопротеидов высокой плотности у больных ИБС (49,1±12,6мг%) достоверно ниже, чем у пациентов в тХПН, инфицированных вирусом гепатита С (72,4±24,0мг%, р-0,05).

4. После аллотрансплантации у реципиентов почки с хроническим гепатитом С наблюдается снижение уровней холестерина (220,9±112,3мг%), триглицеридов (75,65±23,7мг%>), липопротеидов низкой плотности (163,3±61,6 мг%), и повышение индекса атерогенности (4,5±1,2) вследствии снижения уровня липопротеидов высокой плотности (42,0+9,5 мг%).

5. Частота выявления гомозиготного носительства аллелей С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы у больных в терминальной стадии хронической почечной недостаточности выше, чем у здоровых лиц и составляет 12,5% и 8,3%) (у здоровых лиц 8,6%о и 4,3%) соответственно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Хронический вирусный гепатит С и полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы в положении С677Т и А1298С являются дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных в тХПН и реципиентов почки вследствие существенных нарушений обмена липидов и гомоцистеина.

2. Для снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний больным с вирусным гепатитом С целесообразно назначение антиатерогенной терапии, а гомозиготным носителям мутаций С677Т и А1298С рекомендуется терапия, направленная на снижение уровня гомоцистеина (препараты витаминов группы В и фолиевой кислоты).

3. У реципиентов трансплантированной почки, инфицированных гепатитом С целесообразно осуществлять мониторинг показателей липидного обмена с целью оценки риска и контроля эффективности профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

4. Гомозиготный тип носительства аллелей С677Т и А1298С гена метилентетрагидрофолатредуктазы может ассоциироваться с развитием хронической почечной недостаточности.

- 113

Список опубликованных работ

1. Рябова H.A., Орлова И.И., Комолов И.С., Ведяков A.M. «Анализ полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы, у гемодиализных больных, инфицированных вирусом гепатита С». Избранные вопросы клинической медицины. Том 1. 2003г., стр. 139-140.

2. Ведяков A.M., Рябова H.A., Комолов И.С., Никитин И.Г. «Лактоферрин и фенотип HLA DR5+ : возможное участие в элиминации вируса гепатита С из организма гемодиализных больных». Мир вирусных гепатитов. 2003г. №6 , стр. 5-8.

3. Рябова Н. А., Волынкина В. М., Комолов И. С., Орлова И. И., Сторожаков Г. И., Никитин И. Г. «Состояние липидного обмена у пациентов с хроническим гепатитом С». Российский медицинский журнал 2004г., №3, стр. 24-26.

4. Рябова H.A., Гаврилин В.А., Комолов И.С., Тоневицкий А.Г. «Липидный статус у больных с хроническим гепатитом С до и после пересадки почки». Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2005г., №1, стр. 15-17. .

5. Шумаков В.И., Рябова H.A., Комолов И.С., Челнокова О.В., Гаврилин В. А., Строков А.Г., Тоневицкий А.Г. «Полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы у нуждающихся в пересадке почки гемодиализных больных, инфицированных вирусом гепатита С». Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2005г., №2, стр. 17-20.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Рябова, Нина Алексеевна, 2006 год

1. Аксенов М.Ю., Гинцбург A.JI. Диагностика инфекционных заболеваний с помощью метода полимеразной цепной реакции. Молекулярная генетика и вирусология, 1993, 4, 3-8.

2. Белялов Ф.И., Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и хроническая почечная недостаточность (обзор), Кардиология 2005;7: 92-96.

3. Ведяков A.M., Комолов И.С., Тоневицкий А.Г. Гуморальный иммунный ответ к белкам core, NS3, NS4 и NS5 вируса гепатита "С" у больных, получающих гемодиализную терапию. Аллергология и иммунология, 2000, Том 1, 3, 83-84.

4. Губенко Т.В. Вирусные гепатиты В и С до и после трансплантации сердца. Автореферат диссертации кандидата мед. наук. Москва, 2002.

5. Дубинина И.Г. Использование метода полимеразной цепной реакции в клинико-диагностических лабораториях. Лаборатория,. 1996,. 4, 40-41.

6. Зубкин М.Л. Вирусные гепатиты. Особенности в условиях заместительной терапии хронической почечной недостаточности. Нефрология и диализ, 1999; 1:4-11.

7. Зубкин М.Л., Селиванов H.A., Стаханова В.М. и др. Распространенность и особенности инфицирования вирусами гепатитов В и С в условиях лечения гемодиализом. Вопросы вирусологии, 2000; 1, 10-14.

8. Клинические лабораторные исследования. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. М. Мир. 1997, т. 2, 712-728.

9. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., и соавт. Холестериноз. М, Медицина, 1983, 10-16.

10. Малышев B.C., А.Г. Тоневицкий, A.M. Ведяков, O.E. Потехин, H.A. Арефьева, Ю.В. Сергеев, В.Г. Лунин В.Г. Выявление РНК вируса гепатита С у доноров крови. Иммунопатология, -2000, 2, 75-79.

11. Методические рекомендации по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод полимеразной цепной реакции. Утверждены 22 июня 1995. Государственный комитет санитарно-эпидемиологического надзора РФ. Москва, 1995.

12. Микробиология и иммунология (под ред. А.А.Воробьева). М. Медицина, 1999, 464.

13. Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней. (Под ред. В.И. Покровского), т. 1-2, М. Медицина, 1993.

14. Сухарев А.Е., Николаев А.А., Васильев М.Ю. Уровень сывороточного лактоферрина в норме и при патологии. Вопросы медицинской химии. 1990 (а), 3, 81-83.

15. Хубутия М.Ш., Шевченко О.П. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата.М. 2004, 15-23, 41-48.

16. Шахгильдян И.В., Конференция "Гепатит С Российский консенсус" обзор Москва 2004

17. Шевченко О.П., Олефиренко Г.А., Червякова Н.В. Гомоцистеин. М. БиоХимМак, 2002, 48.

18. Шерлок Ш., Дули Д. Вирус гепатита С. Заболевания печени и желчных путей. М., Изд. ГЭОТАР, 1999, 329-335.

19. Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Томилина Н.А., Ермакова И.П. Трансплантация почки. Трансплантология. Руководство. М. 1995, 183-211

20. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н. Достижения советской кардиологии. Новое в кардиологии. Под ред. акад. Е.И. Чазова. М. 1985,3- 5.

21. Ястребова О.Н. Гепатит С. Информационно-методическое пособие. Кольцово, 2000.

22. Abdel-Wahab MF, Zakaria S, Kamel M et al. High sero-prevalence of hepatitis С infection among risk groups in Egypt. Am. J. Trop. Med. Hyg. 1994; 51: 563.

23. Adinolfi LE, Utili R, Andreana A at al. Relationship between genotypes of hepatitis С virus and histopathological manifestations in chronic hepatitis С patients. J Gastroenterol Hepatol 2000 Mar;12(3):299-304

24. Aiyama T, Yoshioka K, Hirofuji H et al. Changes in serum hepatitis С virus RNA liter and response to interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Dig. Dis. Sci. 1994; 39:2244.

25. Alberti A, Morsica G, Chemello L et al. Hepatitis С viraemia and liver disease in symptom- free individuals. Lancet 1992; 340: 697- 98.

26. Alfurayh O, Sabeel A, Al Ahdal MN at al. Hand contamination with hepatitis С virus in staff looking after hepatitis C-positive hemodialysis patients. Am J Nephrol 2000 Mar-Apr;20(2):103-6

27. Almroth G, Ekermo B, Franzen L, Hed J. Antibody response to hepatitis С virus and its modes of transmission in dialysis patients .Nephron 1991; 59: 232- 235

28. Alter H.J. The hepatitis С virus and its relationship to the clinical spectrum ofNANB hepatitis. J.Gastroenterol. Hepatol. 1990; (Suppl. 1): 78-94.

29. Alter MJ. Epidemiology of hepatitis С in the West,Semin. Liver. Dis. 1995; 15: 5.

30. Angelico M, Morosetti M, Passalacqua S et al. Low levels of hepatitis C virus RNA in blood of infected patients under maintenance haemodialysis with high-biocompatibility, high-permeability filters. Dig Liver Dis 2000 Nov;32(8):724-8.

31. Aucella F, Vigilante M, Valente GL, Stallone C et al. Systematic monitor disinfection is effective in limiting HCV spread in hemodialysis. Blood Purif 2000;18(2):110-4

32. Ausubel F.M., Brent R., Kingston R.E., Moore D. D., Seidmann J. G., Smith J.A & Struhl K. 1993. Current Protocols in Molecular Biology (Greene & Wiley, New YorK).

33. Bjero K, Freland SS, Yun Z et al. Hepatitis C infection in patients with primary hypogammaglobulinemia after treatment with contaminated immune globulin. N. Engi, J. Med. 1994; 331: 1607.

34. Blatt LM, Mutchnick MG, Tong MJ at-al. Assessment of hepatitis C virus RNA and genotype from 6807 patients with chronic hepatitis C in the United States. J. Viral Hepat 2000 May;7(3): 196-202

35. Borrow P. Mechanisms of viral clearance and persistence. J Viral Hepatitis 1997, 4,216-224.

36. Busch MP, Tobler LH, Francis B et al. Reinstatement of donors who test false-positive in second-generation hepatitis C virus enzyme immunoassay should await availability of licensed third-generation tests. Transfusion 1994; 34: 278.

37. Chan T.M., Wu P.C. , Lau J.Y.N., at al. Interferon treatment for hepatitis C virus infection in patients on haemodialysis.Nephrol Dial Transplant ( 1997) 12:1414 1419.

38. Chlabich S., Flisiak R., et al., Known and probable risk factors for hepatitis C infection: a case series in north-eastern Poland. Word J Gastroenterol. 2006, 7; 12 (1) 141-145.

39. Choo Q.L., Kuo G., Weiner A.J., Overby L.R., Bradley D.W., Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from blood-borne non-A, non-B, viral hepatitis genome. Science 1989; 244: 359.

40. Conry-Cantilena C, Van Raden M, Gibble J ct al. Routes of infection, viremia, and liver disease in blood donors found to have hepatitis C vims infection. N. Engl. J. Med. 1996, 334: 1691.

41. Courouce A-M, Bouchardeau F, Girault A et al. Significance of NS3 and NS5 antigens in screening for HCV antibody. Lancet 1994; 343: 853.

42. Cuthbert JA. Hepatitis C: progress and problems. Clin Microbiol Rev. 1994 Oct; 7( 4): 505- 32.

43. Cxonzales-Peralta R.P., Liu W.Z., Davis G.L. ct al. Modulation of hepatitis C virus quasispecies heterogeneity by interferon-alfa and ribavirin therapy. J. of Viral Hepatitis, 1997; 4:99-106.

44. Dentico P, Sacco R, Buongiorno R at al. Hepatitis C virus-RNA, immunoglobulin M anti-HCV and risk factors in haemodialysis patients. Microbios 1999;99(392):55-62.-119!

45. Djordjevic V., Stojanovic K., Stojanovic M., Stefanovic V. Prevention of nosocomial transmission of hepatitis C infection in a hemodialysis unit. A prospective study. Int J Artif Organs 2000 Mar;23(3):181-8

46. Enjoji M, Nakamuta M, Kinukawa N. et al. Beta-lipoproteins influence the serum level of hepatitis C virus., Med Sci Monit 2000 Sep-Oct;6(5):841-844.

47. Espinosa M, Martin-Malo A, Alvarez de Lara M A at al. High ALT levels predict viremia in anti-HCV-positive HD patients if a modified normal range of ALT is applied. Clin Nephrol 2000 Aug;54(2):151-6.

48. Esteban J.I., Genesca J., Alter H.J. Hepatitis C: Molecular Biology, Pathogenesis, Epidemiology, Clinical Features, and Prevention. Progress in Liver Diseases, 1992; 10:253-282.

49. Esteban Jl, Gornez J, Martell M et al. Transmission of hepatitis C virus by a cardiac surgeon. N. Engl. J. Med. 1996.- 334.- P. 555-560.

50. Estebahn JL, Genesca J, Alter HJ. Hepatitis C: Molecular biology, pathogenesis, epidemiology, clinical features and prevention. Progress in Liver Diseases. Chapter 12. 1996, 253- 282.

51. Fabrizi F.,Martin P.,Dixit V.,et al. Biological dynamics of viral load in hemodialysis patients with hepatitis C virus. Am J Kidney Dis 2000 Jan;35(l): 122-9.

52. Fagan E.N., Harrison T.J. Viral hepatitis. A handbook for clinicans and scientists Ed. P. Barlas. BIOS Scientific Publishers Limited, 2000, PI06-109 & 131173.

53. Favre D, Berthillon P, Trepo C.Removal of cell-bound lipoproteins: a crucial step for the efficient infection of liver cells with hepatitis C virus in vitro C R Acad Sci III 2001 Dec;324(12):l 141-8.

54. Fernandez JL, Rendo P, del Pino N, Viola L. A double-blind controlled trial of recombinant interferon-alpha 2b in haemodialysis patients with chronic hepatitis C virus infection and abnormal aminotransferase levels. J Viral Hepat 1997 Mar;4(2):l 13-9A.

55. Frangeul L, Cresta P, Perrin M at al. Pattern of HCV antibodies with special reference to NS5A reactivity in HCV-infected patients: relation to viral genotype, cryoglobulinemia and response to interferon.J Hepatol 1998 Apr;28(4):538-43.

56. Gemmati D., Serino M.L., et al., C677T substitution in the methilentetragydrofolate reductase gene as a risk factor for venous thrombosis and arterial diseases in selected patients. Haematologica 1999; 84: 824-828.

57. Gordon S.C. Extrahepatic Manifestations of Hepatitis C. Dig. Dis.' 1996; 14: 157-168.

58. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et al., Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. The European Concerted Action Project. JAMA 1997; 277; 1775-1781.

59. Hardy NM, Sandroni S, Danielson S, Wilson DJ. Antibody to hepatitis C virus increases with time on hemodialysis. Clin Nephrol 1992; 38: 44-48.

60. Hepatitis C protocols (ed Johnson Yiu-Nam Lau) Human Press, USA, 1998, p 621.

61. Honda M., Kaneko S., Sakai A., et al. Degree of diversity of hepatitis C quasispecies and progression of liver disease. Hepatology 1994, 20, 1144.

62. Hope RG, Murphy DJ, McLauchlan J. The domains required to direct core proteins of hepatitis C virus and GB virus-B to lipid droplets share common features with plant oleosin proteins. J Biol Chem 2002 Feb 8;277(6):4261-70.

63. Hwang SJ, Luo JC, Lai CR at al. Clinical, virologic and pathologic significance of elevated serum gamma-glutamyl transpeptidase in patients with chronic hepatitis C. Chung Hua I Hsueh Tsa Chih (Taipei)2000 Jul;63(7):527-535.

64. Ikeda M, Nozaki A, Sugiyama K at al. Characterization of antiviral activity of lactoferrin against hepatitis C virus infection in human cultured cells. Virus Res 2000 Jan;66(l):51-63.

65. Izopet J, Rostaing L, Moussion F at al. High rate of hepatitis C virus clearance in hemodialysis patients after interferon-alpha therapy. J Infect Dis 1997 Dec;176(6):1614-7.

66. Juki N., Hayashi N., Moribe T. et al. Relation of Disease Activity During Chronic Hepatitis C Infection to Complexity of Hypervariable Region I Quasispecies. Hepatology 1997; 25:439-444.

67. Kage M., Shimamatu K., Nakashima E. et al. Long-Term Evolution of Fibrosis From Chronic Hepatitis to Cirrhosis in Patients with Hepatitis C: Morphometric Analysis of Repeated Biopsies. Hepatology 1997; 25; 1028-1031.

68. Kes P., Slavicek J., Prevention and treatment of hepatitis C in patients on dialysis. Acta med Croatia 2005 59 (5) 483-490.

69. Klein RS, Freeman K, Taylor PE et al. Occupational risk for hepatitis C virus infection among New York City dentists. Lancet 1991; 338: 1539.

70. Kleiner D.E. Pathology of hepatitis C. In: Hepatitis C. Eds Liang T.J., Hoofnagle. 2000, Acad press, San Diego, London, New York, Tokyo, Toronto. P 107-124.

71. Leung N., Chu C., Tam JS Viral hepatitis C in Hong Kong. Intervirology 2006; 49(1-2) 23-27.

72. Lott W.B., Takyar S.S., Tuppen J.,m Crawford D.H.G., Harrison M., Sloots T.P., Gowans E.J: Vitamin B12 and hepatitis C: Molecular biology and human pathology. Proc. Natl. Acad, of Sci. USA ,2001, V.98, 4916-4921.

73. Makris M, Preston FE, Triger DR et al. Hepatitis C antibody and chronic liver disease in haemophilia. Lancet 1990; 335: 1117.

74. Makris M, Preston FE. Chronic hepatitis haemophilia. Blood rev. 1993; 7,243.

75. Marson P, Boschetto R, De Silvestro G, Martini S, Gabelli C, Buoro S, Giordano R, Palu G. Changes in HCV viremia following LDL apheresis'in a HCV positive patient with familial hypercholesterolemia. Int J Artif Organs 1999 Sep;22(9):640-4.

76. Martinot-Peignoux M, Roudot-Thoraval F, Mendel I at al. Hepatitis C virus genotypes in France: relationship with epidemiology, pathogenicity and response to interferon therapy. The GEMHEP. J. Viral Hepat 1999 Nov;6(6):435-43.

77. Martinot-Peignoux M, Marccllin P, Gournay J et al. Detection and quantitation of serum HCV-RNA by branched DNA amplification in anti-HCV positive blood donors. J. Hepatol. 1994; 20: 676.

78. Mazzella G., Accogli E., Sottili S. et al. Alpha interferon treatment may prevent hepatocellular carcinoma in HCV-related liver cirrhosis. J. Hepatology 1996; 24:141-147.

79. McHutchison J.G., Hoofnagle J.H., Therapy of chronic hepatitis. In: Hepatitis C. (edLiang T.J., Hoofnagle J.H.), Acad. Press. 2000, 203-240.

80. Miller R.H, Purcell R.H. Hepatitis C virus shares amino acid sequence similarity with pestiviruses and flaviviruses as well as members of two plant virus supergroups. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990; 87: 2057.

81. Minuk G.Y., Weinstein S., Kaita K.D. Serum Cholesterol and Low- Density Lipoprotein Cholesterol Levels as Predictors of Response to Interferon Therapy for Chronic Hepatitis C. Annals of Internal Medicine 2000 Volume 132 ■ Number 9. P. 761-762.

82. Mitsui T, Iwano K, Masuko K et al. Hepatitis C virus infection in medical personnel after needlestick accident. Hepatology 1992; 16: 1109.

83. Mitwalli AH, Alam A., et al., Effect of chronic viral hepatitis on graft survival in Saudi renal transplant patients. Nephron Clin Pract2006; 102 (2) 72-80.

84. Monazahian M, Böhme I, Bonk S, Koch A, Scholz C, Grethe S, et al. Low density lipoprotein receptor as a candidate receptor for hepatitis C virus. J Med Virol. 1999; 57: 223-9.

85. Mondelli MU, Smedile V, Piazza V et al. Abnormal alanine aminotransferase activity reflects exposure to hepatitis C virus levels among patients on chronic dialysis treatment, in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1991;6:480-483.

86. Naito M, Hayashi N, Hagiwara H at al. Serial quantitative analysis of serum hepatitis C virus RNA level in patients with acute and chronic hepatitis C. J Hepatol 1994 Jun;20(6):755-9.

87. Nakayama E, Akiba T, Marumo F, Sato C at al. Prognosis of anti-hepatitis C virus antibody-positive patients on regular hemodialysis therapy. J Am Soc Nephrol 2000 Oct; 11(10): 1896-902.

88. Nelson D.R., Lau J.Y.N. Host Immune Response in Hepatitis C Virus Infection. Viral Hepatitis 1996; 1: 37-48.

89. Okuda K, Hayashi IT, Yokozeki K, Irie Y. Destruction of hepatitis C virus particles by haemodialysis. Lancet 1996 Mar 30;347(9005):909-10.

90. Ohno, T., Mizokami M., Wu.R.R., Saleh et al. New hepatitis C virus (HCV) genotyping system that allows for identification of HCV genotyps la, lb, 2a, 2b, 3a, 3b, 4, 5a, 6a. J. Clin. Microbiol. 1997. 35.p. 201-207.

91. Park GJ, Lin BP, Ngu MC, Jones DB, Katelaris PH. Aspartate aminotransferase: alanine aminotransferase ratio in chronic hepatitis C infection: is it a useful predictor of cirrhosis? J Gastroenterol Hepatol 2000, Apr;15(4):386-390.

92. Podlasin R.B. Hepatitis C infections in dialyzed patients. Prezegl Epidemiol 2005; 59 (2) 541-547.

93. Rostaing L, Chatelut E, Payen JL at al. Pharmacokinetics of alphaIFN-2b in chronic hepatitis C virus patients undergoing chronic hemodialysis or with normal renal function: clinical implications. J Am Soc Nephrol 1998 Dec;9(12):2344-8.

94. Sanchez-TapiasJ.M., BarreraJ., Costa J. etal. Hepatitis C virus infection in patients with nonalcoholic chronic liver disease. Ann. Intern. Med. 1990; 112: 921924.

95. Sandres K., Dubois M., Pasquier et all. Genetic heterogeneity of hypervariable region 1 of the hepatitis C virus (HCV) genome and sensitivity of HCV to alpha interferon therapy. J. Virol. 2000, 74: 661-668.

96. Serfaty L, Andreani T, Giral P, Carbonell N, Chazouilleres O, Poupon R. Hepatitis C virus induced hypobetalipoproteinemia: a possible mechanism for steatosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2001 Mar;34(3):428-34

97. Sharara A.I., Hunt C.M., Hamilton .1.0. Hepatitis C. Ann.Intern.Med. 1996. 125; 658-668

98. Sherlock S., Dooley J. Diseases of the Liver and Biliary System. Tenth Edition Blackwell Science, 1997; 289-296.

99. Sheth SG, Flamm SL, Gordon FD, Chopra S AST/ALT ratio predicts cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Am J Gastroenterol 1998, Jan; 93(l):44-8.

100. Schettler V, Monazahian M, Wieland E, Ramadori G, Grunewald RW, Thomssen R, Muller GA. Reduction of hepatitis C virus load by H.E.L.P.-LDL apheresis. Eur J Clin Invest 2001 Feb;31(2): 154-5.

101. Stampfer M.J., Malinow M.R., Willet W.C., et al, A prospective study of plasma homocysteine and risk of miocardial infarction in US physicians. JAMA 1992; 268; 877-881.

102. Stegman K., Ziegler A., et al. Linkage disequilibrium of MTHFR genotypes 677C/T-1298A/C in the German population and association studies in probands with neural tube defects (NTD) Am J Med Genet 1999; 87: 23-29.

103. Tacikowski T, Milewski B, Dzieniszewski J, Nowicka G, Walewska-Zielecka B. Comparative analysis of plasma lipoprotein components assessed by ultracentrifugation in primary biliary cirrhosis and chronic hepatitis.Med Sci Monit 2000 Mar-Apr;6(2):325-9.

104. Tanaka K, Ikeda M, Nozaki A at al. Lactoferrin inhibits hepatitis С virus viremia in patients with chronic hepatitis C: a pilot study. Jpn J Cancer Res 1999 Apr;90(4):3 67-71.

105. Tassopoulos NC, Papatheodoridis GV, Katsoulidou A at al. Factors associated with severity and disease progression in chronic hepatitis C. Hepatogastroenterology 1998 Sep-Oct;45(23): 1678-83.

106. Tedder RS., Gilson RJS., Briggs M, et al. Hepatitis С virus: evidence of sexual transmission. Br Med J., 1991, 302, 1299.

107. Thomas HC. Chronic Hepatitis C. The role of interferons in chronic viral hepatitis. Consultant Series 1995 (4); N2: 3 -2.

108. Triyatni M, Saunier B, Maruvada P, Davis AR, Ulianich L, Heller T, Patel A, Kohn LD, Liang TJ. Interaction of hepatitis С virus-like particles and cells: a model system for studying viral binding and entry. J Virol 2002 Sep;76(18):9335-44.h

109. Vince A, Palmovic D, Kutera N et al. HCV genotypes in patients with chronic hepatitis C in Croatia. Infection 1998 May-Jun;26(3): 173-7.

110. Washburn K, Speeg KV, Esterl R, Cigarroa F, Pollack M, Tourtellot C, Maxwell P, Halff G. Steroid elimination 24 hours after liver transplantation using daclizumab, tacrolimus, and mycophenolate mofetil. Transplantation 2001 Nov 27;72( 10) :1675-9

111. Watson JP, Bevitt DJ, Spickett GP, Toms GL, Bassendine MF. Hepatitis C virus density heterogeneity and viral titre in acute and chronic infection: a comparison of immunodeficient and immunocompetent patients. J Hepatol. 1996; 25: 599- 607.

112. Weiner AJ, Kuo G, Bradley DW et al. Detection of hepatitis C viral sequences in non-A, non-B hepatitis. Lancet 1990; 335:1.

113. Wonke B, HofTbrand AV, Brown D et al. Antibody to hepatitis C virus in multiply transfused patients with thalas-semia major. J. Clin. Pathol.1990; 43: 638.

114. Zubkin ML, Selivanov NA, Stachanova VM et al. Distribution and features of infection with hepatitis viruses B and C during hemodialisis treatment. Vopr Virusol 200 45 (1) : 10-14.