Особенности костного метаболизма и костной прочности у детей с хронической неинфекционной патологией (ожирение, бронхиальная астма, сахарный диабет 1 типа) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ефременкова Алёна Сергеевна

• Ефременкова Алёна Сергеевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Ефременкова Алёна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Костная ткань: строение, функции

1.2. Особенности метаболизма костной ткани

1.3. Методы оценки костного метаболизма и костной прочности

1.4. Биологические функции витамина Э в организме человека

1.5. Влияние ожирения на состояние костной прочности

1.6. Влияние бронхиальной астмы на состояние костной прочности

1.7. Влияние сахарного диабета 1 типа на состояние костной прочности

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования, формирование групп наблюдения

2.2. Общая клиническая характеристика обследованных детей

2.3. Инструментальное обследование детей

2.4. Лабораторные методы исследования

2.5. Статистический анализ данных

Глава 3. СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ПРОЧНОСТИ И КОСТНОГО

МЕТАБОЛИЗМА У ДЕТЕЙ С ОЖИРЕНИЕМ

3.1. Состояние костной прочности у детей с ожирением

3.2. Состояние костной прочности в зависимости от факторов, влияющих на неё

3.3. Состояние прочности кости в зависимости от длительности заболевания и степени тяжести ожирения

3.4. Обеспеченность витамином Э у детей с ожирением

3.5. Характеристика кальций-фосфорного обмена у детей исследуемых групп

3.6. Характеристика основных биохимических маркеров

костного метаболизма

Глава 4. СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ПРОЧНОСТИ И КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ДЕТЕЙ

С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

4.1. Состояние костной прочности у детей

с бронхиальной астмой

4.2 Состояние костной прочности в зависимости от факторов,

влияющих на нее

4.3. Состояние прочности кости в зависимости от степени тяжести, продолжительности заболевания и длительности использования ИГКС

4.4. Обеспеченность витамином D 25(ОЩО у детей

с бронхиальной астмой

4.5. Характеристика кальций-фосфорного обмена у детей

с бронхиальной астмой

4.6 Характеристика основных биохимических маркеров

костного метаболизма

Глава 5. СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ПРОЧНОСТИ И КОСТНОГО МЕТАБОЛИЗМА У ДЕТЕЙ

С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

5.1 Состояние костной прочности у детей

с сахарным диабетом 1 типа

5.2. Состояние костной прочности в зависимости от факторов, влияющих на нее

5.3. Состояние прочности кости в зависимости от уровня контроля и длительности заболевания сахарным диабетом

1 типа

5.4. Обеспеченность витамином D наблюдаемых детей

5.5. Характеристика кальций-фосфорного обмена у детей

с сахарным диабетом 1 типа

5.6. Характеристика основных биохимических маркеров

костного метаболизма

Глава 6. ОПТИМИЗАЦИЯ РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ КОСТНОЙ ПРОЧНОСТИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ

НЕИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СОКРАЩЕНИЯ И УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности костного метаболизма и костной прочности у детей с хронической неинфекционной патологией (ожирение, бронхиальная астма, сахарный диабет 1 типа)»

Актуальность темы исследования

Нарушения процесса минерализации костной ткани к моменту завершения формирования скелета у детей, приводящие к повышенной хрупкости кости и связанные с ними переломы, на фоне ухудшения параметров здоровья детей в целом в настоящее время определяют актуальность изучения костного метаболизма и костной прочности в детском возрасте и являются прогностическим важным фактором развития остеопороза взрослых [32, 33]. Высокий риск нарушений метаболизма костной ткани, костного образования, возникновения болевого синдрома обусловлен нарушением трофических процессов и обмена веществ костной ткани, возникающим на клеточном, тканевом и системном уровне на фоне различных преморбидных состояний, при наличии хронических процессов, в том числе неинфекционных.

Процесс формирования адекватной костной плотности остается недостаточно изученным, так как он регулируется сложным комплексом различных генетических, гормональных и внешних факторов, непосредственно взаимодействующих между собой [65, 157]. За последние годы проведены исследования костного метаболизма у пациентов с патологией щитовидной железы [41], у больных с заболеваниями желудочно-кишечного тракта [1, 52], у детей с воспалительными заболеваниями кишечника [9, 10], у пациентов с хронической болезнью почек [36], у детей с ювенильным идиопатическим артритом [54], у детей, перенесших онкологические заболевания [63], результаты которых показывают отрицательное влияние этих заболеваний на костный метаболизм. В литературе представлены противоречивые данные о роли нарушений кальций-фосфорного обмена и снижения костеобразующих функций у лиц с ожирением [22, 27], сахарным диабетом [50], бронхиальной астмой [25, 80].

Учитывая негативные тенденции в состоянии здоровья детского населения за счёт возрастания в общей структуре заболеваемости таких социально-значимых заболеваний, как ожирение (112,1 на 100 тысяч детей 0-14 лет) [42, 133], сахарный

диабет (6,2:100 тысяч детей 0-14 лет) [16], высокую распространенность бронхиальной астмы среди хронических заболеваний бронхолегочной системы [48, 5], представляется актуальным изучение состояния прочности костной ткани и костного метаболизма у детей с данными заболеваниями. Выявление групп высокого риска снижения прочности кости у данных детей, ранняя диагностика нарушения метаболизма позволит своевременно начать лечение нарушений состояния прочности кости в детском возрасте, что позволит избежать негативных медико-экономических последствий в будущем.

Степень разработанности темы

Существуют противоречивые данные о роли нарушений фосфорно-кальциевого метаболизма и снижении процессов костного моделирования у детей с сахарным диабетом 1 типа [56, 122]. Проведенное исследование по изучению влияния лечения бронхиальной астмы на минеральную плотность костной ткани у детей не выявило отрицательного воздействия препаратов на плотность кости [116, 119]. В литературе достаточно много исследований, посвященных проблеме недостаточности витамина D, коррекции метаболических нарушений и разработке методов её коррекции у пациентов с ожирением [2, 39, 44]. Внедрение в практику Национальной программы «Недостаточность витамина D у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции» существенно расширило показания к обследованию гиповитаминоза D, широко встречающегося у детей с неинфекционной хронической патологией [20]. В настоящее время нет работ, связанных с изучением костной прочности у детей с социально-значимыми заболеваниями (ожирение, бронхиальная астма, сахарный диабет 1 типа). Необходимость диагностики состояния прочности кости, определение состояния костного метаболизма у детей с ожирением, бронхиальной астмой, сахарным диабетом 1 типа стали предпосылками для выполнения настоящего исследования.

Цель научного исследования:

Научно обосновать алгоритм ранней диагностики нарушений костной прочности у детей с хронической неинфекционной патологией (ожирение, бронхиальная астма, сахарный диабет 1 типа) на основании количественной ультразвуковой остеоденситометрии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту снижения костной прочности по данным ультразвуковой денситометрии у детей с ожирением, бронхиальной астмой, сахарным диабетом 1 типа.

2. Оценить влияние антенатальных факторов риска, оценить взаимосвязь клинических особенностей состояния костной системы, влияние самого заболевания на состояние костной прочности у детей с ожирением, БА, СД 1 типа в возрасте 4-15 лет.

3. Изучить обеспеченность витамином D детей с ожирением, БА, СД 1 типа и её связь с состоянием костной прочности.

4. Оценить эффективность стандартных биохимических методов (общий кальций, фосфор, общая ЩФ) и биохимических маркеров костного метаболизма (ионизированного кальция, остеокальцина, P-Crosslaps) при диагностике снижения прочности кости у детей с ожирением, БА, СД 1 типа.

5. Разработать алгоритм по ранней диагностике снижения костной прочности с помощью количественной ультразвуковой денситометрии у детей с ожирением, БА, СД 1 типа.

Научная новизна исследования

В ходе настоящего исследования по данным количественной ультразвуковой денситометрии впервые определена частота встречаемости снижения костной прочности у детей Смоленской области с ожирением, бронхиальной астмой и сахарным диабетом 1 типа.

Впервые представлен анализ антенатальных факторов риска, взаимосвязи клинических особенностей состояния костной системы, влияния заболевания на состояние костной прочности у детей с изучаемой патологией.

Изучена обеспеченность витамином D детей Смоленской области с ожирением, бронхиальной астмой и сахарным диабетом 1 типа и её связь с состоянием костной прочности.

Установлены значимые корреляционные взаимосвязи стандартных биохимических показателей (общего кальция, фосфора, щелочной фосфатазы), биохимических маркеров костного метаболизма (ионизированного кальция, остеокальцина, P-Crosslaps), витамина D и состояния костной прочности у детей с ожирением, бронхиальной астмой, сахарным диабетом 1 типа.

Определены факторы риска снижения прочности кости для включения количественного ультразвукового исследования костей в стандарт осмотров детей с ожирением, бронхиальной астмой и сахарным диабетом 1 типа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Получены сведения о распространенности и структуре изменений костной прочности у детей с ожирением, бронхиальной астмой, сахарным диабетом 1 типа по данным ультразвуковой денситометрии.

Результаты, полученные при изучении частоты встречаемости снижения костной прочности по данным ультразвуковой денситометрии у детей с ожирением, бронхиальной астмой, сахарного диабета 1 типа, указывают на необходимость широкого использования ультразвуковой остеоденситометрии с целью ранней диагностики остеопенических состояний.

Доказана высокая корреляционная зависимость между биохимическими маркерами костного метаболизма (b-Crosslaps и остеокальцина) и показателями прочности кости, что дает возможность использовать количественную ультразвуковую денситометрию для оценки состояния прочности кости у детей с изучаемой патологией. В то время как определение стандартных показателей кальций-фосфорного обмена и ЩФ является малоинформативным для оценки

состояния костной прочности у детей с ожирением, бронхиальной астмой, сахарным диабетом 1 типа.

Показаны возможности использования ультразвуковой денситометрии для оценки состояния прочности кости среди детей с ожирением, бронхиальной астмой и сахарным диабетом 1 типа врачами амбулаторно-поликлинического звена.

Результаты проведенного исследования были внедрены в учебную и научную работу кафедры поликлинической педиатрии ФГБОУ ВО СГМУ Минздрава России, в лечебно-диагностическую работу врачей амбулаторно-поликлинического звена ОГБУЗ ДКБ ДПО №4.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Установлено, что дети с ожирением, бронхиальной астмой, сахарным диабетом 1 типа имеют высокую частоту встречаемости снижения прочности костной ткани, выявленную методом ультразвуковой денситометрии.

2. Не выявлены статистически значимые различия состояния костной прочности в зависимости от наличия антенатальных факторов риска, физического развития, возраста ребенка и патогномоничных клинических проявлений.

3. Выявлены статистически значимые различия состояния костной прочности в зависимости от степени тяжести и продолжительности ожирения, стажа заболевания бронхиальной астмой, степени компенсации углеводного обмена при сахарном диабете и обеспеченности витамина D.

4. Определена высокая корреляционная зависимость между показателями костной прочности и уровнем биохимических маркеров (остеокальцином, Р-crosslaps) в сыворотке крови и отсутствие корреляции между стандартными биохимическими показателями (кальция, фосфора, щелочной фосфатазы).

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность проведенных исследований подтверждается достаточным объемом наблюдений, применением высокоинформативных методов

исследования, их адекватности поставленной цели и задачам, применением принципов, технологий и методов доказательной медицины, высокой информативностью современных методов обследования, корректным выбором математических методов обработки данных. Аналитическое изложение данных по изучаемой проблеме, представленных в литературе, позволило автору четко обосновать актуальность выбранной темы, методологический подход и комплекс методов исследования. Сформулированные выводы и практические рекомендации аргументированы и логически вытекают из результатов исследования.

Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции, посвященной 40-летию педиатрического факультета Гродненского государственного медицинского университета «Актуальные вопросы педиатрической практики» (Гродно, 2019), конкурсе научных работ молодых учёных в рамках XXII, XXIII, XIV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2020, 2021, 2022), Международный научный форум: Наука и инновации - современные концепции (Москва, 2020), 30-й международной научно-практической конференции «Наука и образование: отечественный и зарубежный опыт» (Белгород, 2020), Международном научно-практическом мероприятии Общества Науки и Творчества (Казань, 2020), в рамках V, VI, VII межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии, детской эндокринологии и неонатологии» («Петряевские педиатрические чтения») (Смоленск, 2020, 2021, 2022), Межрегиональной конференции молодых учёных «Малые апрельские чтения» памяти профессора М.В. Пиккель (Архангельск, 2021), IX Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием "Актуальные проблемы науки XXI века" (Смоленск, 2021), VII Московском городском съезде педиатров с межрегиональным и международным участием «Трудный диагноз в педиатрии» (Москва, 2021), Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальные исследования в педиатрии» (Санкт-Петербург, 2021), научно-практической конференции с

международным участием online «Лучевая диагностика: Смоленск-зима 2022» (Смоленск, 2022), «58 Международном конкурсе научно-исследовательских работ» (Москва, 2022).

Результаты научного исследования были представлены на конкурсе молодых учёных «Областной ежегодный конкурс молодых учёных 2021 года» г. Смоленск (2021 г.), где были отмечены дипломом I степени.

Внедрение результатов в практику

Основные положения диссертационной работы включены в программу лекций и семинаров при проведении занятий со студентами на кафедре поликлинической педиатрии педиатрического факультета ФГБОУ ВО СГМУ МЗ РФ (акт внедрения № 24 от 29.03.2022 г.).

Личный вклад автора

Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора. Автором лично проведен детальный анализ современной отечественной и зарубежной литературы по проблеме взаимосвязи состояния костного метаболизма с ожирением, бронхиальной астмой, сахарным диабетом 1 типа, проведено клинико-анамнестическое обследование детей с изучаемой патологией; самостоятельно осуществлены анализ и интерпретация клинико-лабораторных данных, их статистическая обработка, разработка и внедрение алгоритма ранней диагностики нарушений костной прочности у детей с ожирением, бронхиальной астмой, сахарным диабетом 1 типа в амбулаторно-поликлинические условия. Диссертантом совместно с руководителем научного исследования определены основные задачи и дизайн исследования, разработаны индивидуальные регистрационные карты, определены критерии включения и исключения исследуемых групп пациентов, сформулированы выводы и практические рекомендации.

Публикации по теме диссертации

По результатам диссертационной работы опубликовано 16 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах Перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных научных результатов диссертаций, из которых 2 статьи по специальности ВАК 3.1.21. Педиатрия. А также 3 публикации в центральных рецензируемых сборниках и журналах, 9 публикаций в сборниках тезисов, научных трудов и материалах конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, представления результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 165 источников, в том числе 64 на русском и 101 на английском языках. Работа иллюстрирована 41 рисунком и 33 таблицами.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Костная ткань: строение, функции

Костная ткань является высокоспециализированным видом скелетной соединительной ткани и представляет собой биохимическую систему с многокомпонентным составом и сложным строением. Источником развития костной ткани является мезенхима - эмбриональная ткань, представляющая собой разрыхлённую часть среднего зародышевого листка. Костная ткань состоит из клеточного матрикса (остеобласты, остеоциты, остеокласты и стволовые клетки), межклеточного неминерализованного органического матрикса (остеоида) и основного минерализованного межклеточного вещества. Органический матрикс кости представлен белками коллагенового типа (90-95%) и липидами. Коллаген -фибриллярный белок, образованный агрегацией тропоколлагеновых молекул -участвует в образовании формы кости и обеспечивает её прочность. Межклеточное вещество органического матрикса минерализовано приблизительно на 60%. Минеральные кристаллы состоят из кальция, фосфатов и гидроокисей с небольшим количеством магния, плотно окружают фибриллы коллагена и заполняют пространства между коллагеновыми волокнами. Рост и пролиферацию минеральных кристаллов индуцируют неколлагеновые витамин К-зависимые глютамилпротеины (остеокальцин, остеопонтин, остеонектин), фибронектин, а также фосфопротеиды, сиалопротеиды и белки сывороточного происхождения [11, 59, 136].

В костной ткани непрерывно протекают два разнонаправленных процесса: костной резорбции и созидания. Кость непрерывно разрушается остеокластами и восстанавливается остеобластами, постоянно находится в состоянии динамического равновесия [18, 123].

За образование костной ткани отвечает остеобластический (основной) дифферон, состоящий из ряда дифференцирующихся клеток: стволовые, полустволовые (преостеобласты), остеобласты, остеоциты. Стволовые и полустволовые клетки являются ранними предшественниками остеобластов,

морфологически не идентифицируются, происходят из мезенхимальной плюрипотентной клетки, которая даёт начало адипоцитам, хондроцитам и миоцитам [123]. Остеобласты - это мононуклеарные клетки, с хорошо развитыми аппаратом Гольджи, гранулярным эндоплазматическим ретикуломом, митохондриями и рибосомами [53]. Остеобласты синтезируют проколлаген, представляющий собой внутриклеточный предшественник коллагена и полимеризующийся в коллагеновые волокна вне клеток в результате посттрансляционной модификации (под действием пептидаз от молекулы проколлагена отщепляется ^концевые и ^концевые домены) [70], глюкозаминогликаны, образующие вместе с протеином протеогликаны, экспрессируют остеокальцин и костный сиалопротеин, а также участвуют в регуляции процесса минерализации костного матрикса, изменяя баланс электролитов между вне- и внутриклеточными жидкостями [73].

Остеоциты - дефинитивные клетки костной ткани, имеют отросчатую форму, слабобазофильную цитоплазму и слабо развитые органеллы [71]. Эти клетки менее активны, чем остеобласты, участвуют в регуляции гомеостаза кальция в биологических жидкостях и реакции клеток, запускающих ремоделирование кости, на механические нагрузки [110].

Процесс костной резорбции происходит при участии остеокластов -гигантских многоядерных клеток, происходящих из гранулоцит/макрофаг-колоний формирующей единицы (ГМ-КФЕ). Цитоплазма остеокластов богата митохондриями и лизосомами, гидролитические ферменты (коллагеназы, протеиназы) которых расщепляют протеины внеклеточного матрикса ткани. Кроме того, остеобласты окисляют окружающую среду, способствуют растворению гидроксиапатитов [154]. Дифференцировка остеокластов регулируется различными медиаторами, присутствующими в костном микроокружении.

Благодаря органоминеральному составу костная ткань выполняет важнейшие функции: защитную, механическую, опорную, метаболическую.

Защитная функция заключается в предохранении внутренних органов (прежде всего головного и костного мозга) от нефизиологических механических воздействий (повреждений), ограничивая полости, в которых помещаются внутренние органы [59]. Опорная функция обеспечивает фиксацию внутренних органов и передвижение тела, опору, сохранение его формы и положения в пространстве за счёт сократительной деятельности мышц, представляя собой подвижно соединенные в суставах рычаги различной длины. Обе эти функции могут быть названы механическими, имеют фундаментальное значение для организма. Особенности композиционного строения костной ткани придают ей высокие механические свойства: органические - упругость, пропитывающие её соли - твердость, а вместе - большую прочность [18]. Реализация механической функции возможна благодаря особенностям строения основных типов тканей -пластинчатой, или плотной и губчатой, или трабекулярной. Пластинчатая костная ткань состоит из костных пластинок, пронизанных коллагеновыми (оссеиновыми) фибриллами и волокнами в различных направлениях, благодаря чему достигается высокая прочность к изгибам и скручиваниям. Трабекулярная костная ткань сформирована рыхло лежащими трабекулами, имеет пористое строение, за счёт которого способна гасить сотрясения, передаваемые через суставы, и возвращаться к изначальной форме [18, 123, 136].

Механические свойства костной ткани зависят от многих факторов: возраста, индивидуальных условий роста, наличия заболевания. Значительное влияние на прочность костей оказывает возраст, т.к. в процессе онтогенеза появляются изменения химического состава, уменьшается биологическая активность, изменяется степень минерализации, увеличивается пористость костной ткани [100, 110].

Метаболическая функция связана с участием в обмене кальция, фосфора, карбонатов и различных микроэлементов и поддержании гомеостаза. В реализации этой функции главная роль отводится основному веществу, через которое происходит транспорт солей, молекул питательных веществ -интегративно-буферная среда. Костная ткань является динамичным депо кальция

и фосфора. Кроме того, в костной ткани обнаружено более 30 микроэлементов (магний, барий, стронций, цинк и др.), участвующих в основных метаболических процессах организма.

Пластическая функция костной ткани выражается в адаптации к меняющимся условиям окружающей среды, восстановлении и регенерации дефектов при повреждении костной ткани.

Морфогенетическая функция (структурообразующая) костной ткани реализуется за счёт регулирующего влияния микроокружения костной ткани и местных гуморальных факторов на процесс пролиферации и дифференцировки клеток костного мозга [3, 123].

Морфофункциональные свойства костной ткани меняются в зависимости от возраста, мышечной активности, условий питания, гормональной и нервной регуляции.

Процесс развития костной ткани (остеогистогенез) осуществляется двумя способами: путем прямого и непрямого остеогистогенеза и протекает в течение длительного периода развития человека. Процесс остеогистогенеза зависит от многих эндогенных и экзогенных факторов, которые могут существенно повлиять на процесс формирования костной ткани особенно в детском и подростковом возрасте [11, 100].

1.2. Особенности метаболизма костной ткани

Ремоделирование кости является динамичным и непрерывным процессом, благодаря которому костная ткань реагирует на изменения внешней и внутренней среды. Процесс преобразования костной ткани происходит в закрытых анатомических участках, называемых «ремоделирующими единицами или базисными многоклеточными единицами». Процесс ремоделирования разделен на несколько этапов: активация (инициация) - резорбция - реверсия - формирование - минерализация - покой. Активация и регуляция процессов моделирования осуществляется под влиянием большого количества метаболических и механических факторов. На первом этапе (инициации) остеопонтин и

остеокальцин эндотелиальной мембраны и матрикса костной ткани стимулируют миграцию предшественников остеокластов (мононуклеарные клетки, гемопоэтического происхождения) к дефектному участку кости. Скопления этих клеток, сливаясь, образуют зрелые остеокласты [65, 154]. Активация миграции и дифференцировки клеток происходит при участии паратиреоидного гормона, инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), интерлейкинов-1 и -6 (ИЛ-1, ИЛ-6), простагландинов, кальцитриола, фактора некроза опухоли (ФНО, TNF). Тормозится этот этап ремоделирования эстрогенами и остеопротегерином (OPG) [100]. Клетками остеобластного ряда и активированными Т-лимфоцитами продуцируются RANKL-гликопротеины (лиганды рецепторов активатора фактора нуклеации каппа В). Предшественники остеокластов имеют на своей поверхности рецепторы активатора фактора нуклеации каппа В (RANK). Взаимодействие RANKL-гликопротеина, экспрессированного на поверхности остеобластов, с RANK-рецептором, локализующимся на плазматической мембране клеток предшественников остеокластов, активирует каскад внутриклеточных механизмов, воздействует на ядерный фактор нуклеации каппа В (NK-kB). В свою очередь, NK-kB, связываясь с рецептором TRAF-6, повышает экспрессию NFATc1 (ядерный фактор активированных Т-клеток), регулирующего индуцибельную экспрессию различных генов цитокинов. Помимо RANKL-лиганда остеобласты и стволовые мезенхимальные клетки экспрессируют макрофагально-колониестимулирующий фактор (M-CSF), который также участвует в процессе дифференцировки и созревания остеобластических клеток [84, 111].

Второй этап ремоделирования - резорбция - активные остеокласты экспрессируют интегрины - адгезивные трансмембранные рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с коллагеном I типа, остеопонтином, сиалопротеином и другими белками внеклеточного матрикса. Из остеокластов высвобождается большое количество гидролитических лизосомальных ферментов (катепсины, эстеразы, гликозидазы, фосфатазы), активируются металлопротеиназы, участвующие в разрушении белков коллагена и

межклеточного матрикса [84, 93]. За счёт накопления карбоангидразы активируются лизосомальные ферменты, разрушающие минеральный остов кости. Процесс разрушения костной ткани длится около 10-14 дней.

Фаза реверсии является переходным этапом, в котором процесс разрушения кости сочетается с синтезом новой костной ткани [65]. После апоптоза остеокластов, регулируемого трансформирующимся фактором роста в (TGF-в), в зону разрушения мигрируют плюрипотентные стволовые клетки, дающие начало остеобластическим клеткам.

Следующий этап в цикле ремоделирования (формирования) связан с завершением дифференцировки и созревания клеток остеобластического дифферона. Привлечение, пролиферация и дифференцировка остеогенных клеток в зрелые остеобласты стимулируется различными факторами роста (фактор роста фибриногенобластов (ФРФ), инсулиноподобным фактором роста (ИФР), морфогенетическим белком кости (BMP, bone morphogenetic protein), фактор роста тромбоцитов, колониестимулирующие факторы роста), гормонами (паратирином, соматотропным гормоном, кальцитриолом), связывающим фактором ядра а-1, вызывающими экспрессию генов транскрипционных факторов, отвечающих за остеосинтез [93, 145]. Экспрессия OSF-2/Cbfa-1 (osteoblast-specific 2/core binding factor а-1) регулирует дифференцировку остеобластов, участвует в синтезе многих белков костной ткани [87]. Экспрессия Osterix/SP7 под влиянием гена Dlx-5 инициирует синтез коллагена I типа и неколлагеновых белков: костного сиалопротеина, остеонектина, остеокальцина, остеопонтина. Вовлечение в процесс перестройки костной ткани остеобластов тормозится белком лептином, образующимся преимущественно в адипоцитах и регулирующим свою функцию через повышение синтеза цитокинов, кератиноцитов, фактора роста эпителия. Во внеклеточном пространстве в результате специфического соединения тропоколлагеновых молекул между собой происходит образование коллагеновых волокон [93]. Созданный активно секретирующими остеобластами неминерализованный матрикс кости заполняет полость резорбции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ефременкова Алёна Сергеевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамская, Л.М. Метаболизм костной ткани у детей с целиакией / Л.М. Абрамская, В.А. Курьянинова, М.В. Стоян [и др.] // Вестник молодого учёного. - 2015. - №4 (11). - С. 9-24.

2. Андреева, А.Т. Распространенность дефицита витамина D среди жителей Санкт-Петербурга и его взаимосвязь с компонентами метаболического синдрома / А.Т. Андреева, Т.Л. Каронова, П.Ю. Глоба [и др.] // Трансляционная медицина. - 2014. - № 1S. - С. 3.

3. Афанасьев, Ю.И. Гистология, эмбриология, цитология: учебник / Ю.И. Афанасьев, Н.А. Юрина, Е.Ф. Котовский и др.. - 6-е изд., перераб. и доп. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 800 с. : ил.

4. Баранов, А.А. Физиология роста и развития детей и подростков (теоретические и клинические вопросы) [в 2 т.] /А.А. Баранов, Л.А. Щеплягина, Л.Ю. Абрамова и др.; под общ. ред. А. А. Баранова, Л. А. Шеплягиной. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2006 - 460 с.

5. Батожаргалова, Б.Ц. Распространенность астмоподобных симптомов и бронхиальной астмы у детей в России (мета-анализ результатов ISAAC) / Б.Ц. Батожаргалова, Ю.Л. Мизерницкий, М.А. Подольная // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2016. - № 4. - С. 230-231.

6. Вавилова, Т.П. Биохимия тканей и жидкостей полостей рта: учебное пособие / Т.П. Вавилова. - М.: ГЭОТАР Медиа, 2008. - 208 с.

7. Вовк, Я.Р. Известный и неизвестный витамин D / Я.Р. Вовк, М.С. Линник, И.П. Пономарёва // Аспирант. - 2018. - № 1 (38). - С. 10-12.

8. Волков, М.М. Фосфорно-кальциевый обмен и его регуляция / М.М. Волков, И.Г. Гаюков, А.В. Смирнов // Нефрология. - 2010. - Т. 14, № 1. - С. 91103.

9. Габрусская, Т.В. Предикторы низкой минеральной плотности кости у детей с воспалительными заболеваниями кишечника / Т.В. Габрусская, М.О.

Ревнова, М.М. Костик // Экспериментальна и клиническая гастроэнтерология. -2017. - № 10 (146). - С. 26-32.

10. Габрусская, Т.В. Оценка состояния костной минерализации и костного метаболизма у детей с воспалительными заболеваниями кишечника / Т.В. Габрусская, М.О. Ревнова, Д.А. Кузьмина, М.М. Костик // Экспериментальна и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 7 (143) - С. 71-81.

11. Герк, С.А. Элементный состав костной ткани человека в норме и при патологии / С.А. Герк, О.А. Голованова // Вестник Омского университета. - 2015.

- № 4. - С. 39-44.

12. Громова, О.А. Витамин D - смена парадигмы / О. А. Громова, И. Ю. Торшин; под ред. акад. РАН Е.И. Гусева, проф. И.Н. Захаровой - Москва: Торус ПРЕСС, 2015. — 464 с.

13. Громова, О.А. Метаболиты витамина D: роль в диагностике и терапии витамин-D зависимой патологии / О.А. Громова, И.Ю. Торшина, И.К. Томилова, А.В. Гилельс // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 4-10.

14. Громова, О.А. Нейростероидные эффекты витамина D. Роль в педиатрии. / О.А. Громова, И.Ю. Торшин, А.В. Пронин и др. // Фарматека. - 2015.

- № 11 - С. 12-21.

15. Громова, О.А. Полногеномный анализ сайтов связывания рецепторов витамина D указывает на широкий спектр потенциальных применений витамина D в терапии / О.А. Громова, И.Ю. Торшина, В.Б. Спиричев // Медицинский совет.

- 2016. - № 1. - С. 12-21.

16. Дедов, И.И. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным федерального регистра сахарного диабета / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, О.К. Викулова // Сахарный диабет. - 2019. - Т. 20, № 1. - С. 13-18.

17. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации / Российская ассоциация эндокринологов [и др.]. - М.: 2015. - 75 с.

18. Дыдыкина, И.С. От знаний о структуре костной ткани к выбору средств влияния на неё / И.С. Дыдыкина, П.С. Дыдыкина, А.В. Наумов // Русский медицинский журнал. - 2015. - Т. 23, № 7. - С. 388-390.

19. Захаров, И.С. Лучевая диагностика остеопороза - современное состояние проблемы / И.С. Захаров // Политравма. - 2015. - № 1. - С. 69-73.

20. Захарова, И.Н. Обеспеченность витамином D и коррекция его недостаточности у детей раннего возраста в Российской Федерации (фрагмент Национальной программы) / И.Н. Захарова, Л.Я. Климов, С.В. Мальцев, С.И. Малявская и др. // Практическая медицина. - 2017. - Т. 5, № 106. - С. 22-28.

21. Захарова, И.Н. Что нужно знать педиатру о витамине D: новые данные о его роли в организме / И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева, С.В. Васильева, Е.А. Евсеева // Педиатрия. Журнал имени Г.Н. Сперанского. - 2014. - Т. 93, № 3. - С. 111-117.

22. Каладзе, Н.Н. Показатели костного метаболизма и жирового обмена у детей с избыточной массой тела / Н.Н. Каладзе, Н.Н. Скоромная // Таврический медико-биологический вестник. - 2016. - Т. 19, № 1. - С. 45-50.

23. Каронова, Т.Л. Дефицит витамина D: причина или следствие ожирения? / Т.Л. Каронова, И.А. Шмонина, А.Т. Андреева и др. // Consillium Medicum. - 2016. - Vol. 18, № 4. - Р. 49-52.

24. Карпушкина, А.В. Стратегия профилактики ожирения среди детей школьного возраста (обзор литературы) / А.В. Карпушкина, М.С. Панкратова // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т. 62, № 2. - С. 52-60.

25. Киселева, А.Л. Результаты исследования костной прочности у детей, страдающих бронхиальной астмой и принимающих ингаляционные глюкокортикостероиды / А.Л. Киселева, О.Ю. Килина, Л.М. Огородова // Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т. 7, № 1. - С. 42-47.

26. Ключников, С.О. Остеопороз у детей и его актуальность для детской спортивной медицины / С.О. Ключников, Д.А. Кравчук, Г.М. Оганнисян // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2017 - Т. 62, № 3. - С. 112-120.

27. Кострова, Г.Н. Недостаточность витамина D и параметры углеводного обмена у детей и подростков с ожирением / Г.Н. Кострова, С.И. Малявская, А.В. Лебедев // Вопросы питания. - 2021. - Т. 90, № 1 (533). - С. 57-64.

28. Крутикова, Н.Ю. Особенности определения костной прочности у детей по данным количественной ультрасонометрии / Н.Ю. Крутикова // Смоленский медицинский альманах. - 2016. - Т.15, № 3. - С. 89-98.

29. Купаев, В.И. Бронхиальная астма и витамин D: современный взгляд на проблему / И.В. Купаев, М.С. Горемыкина // Астма и аллергия. - 2015. - Т. 4. -С. 5-8.

30. Лесняк, О.М. Новый метод оценки прочности костной ткани: радиочастотная эхографическая мультиспектрометрия / О.М.Лесняк // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т.16, № 19. - С. 38-44.

31. Мальцева, Л.И. Роль витамина D в сохранении здоровья и репродуктивного потенциала женщин / Л.И. Мальцева, А.С. Полукеева, Ю.В. Гарифуллова // Практическая медицина. - 2015. - Т. 1, №. 86. - С. 26-31.

32. Мальцев, С.В. Современные аспекты остеопороза у детей / С.В. Мальцев, Г.Ш. Мансурова // Практическая медицина. - 2015. - Т.7, №92. - С. 1521.

33. Мальцев, С.В. Снижение минеральной плотности кости у детей: и подростков: причины, частота развития, лечение / С.В. Мальцев, Г.Ш. Мансурова // Вопросы современной педиатрии. - 2015. - Т. 14, №5. - С. 573-578.

34. Малявская, С.И. Обеспеченность витамином D и коррекция его дефицита в различных возрастных группах населения арктической зоны РФ / С.И. Малявская, Г.Н. Кострова, Е.В. Голышева, А.В. Стрелкова, А.В. Лебедев, В.А. Терновская, Т.В. Пятлина // Практическая медицина. - 2017. - Т. 5, № 106. - С. 41-44.

35. Медик, В.А. Статистика в медицине и биологии: Руководство. В 2-х томах / В.А. Медик, М.С. Токмачев, Б.Б. Фишман / Под ред. Ю.М. Комарова - М.: Медицина, 2000. - 412с.

36. Мелентьева, А.А. Определение маркеров костного метаболизма у пациентов с хронической болезнью почек / А.А. Мелентьева, О.Ю. Барышева, Г.П. Тихова // Вестник Кольского научного центра. - 2017. - № 4. - С. 91-97.

37. Мокрышева, Н.Г. Минерально-костные нарушения у пациентов с хронической болезнью почек и сахарным диабетом: реальные возможности кардио- и нефропротекции / Н.Г. Мокрышева, И.С. Маганева // Медицинский совет. - 2018. - №4. - С. 60-65.

38. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». - 5-е изд., перераб. и доп. — Москва : Оригинал-макет, 2017. — 160 с.

39. Никитина, И.Л. Метаболические риски у детей с ожирением и недостаточностью витамина D / И.Л. Никитина, А.М. Тодиева, Т.Л. Каронова // Практическая медицина. - 2017. - № 5 (106). - С. 48-52.

40. Омельяненко, Л.И. Слуцкий, под ред. С.П. Миронова. - Москва: Известия, 2010. - Т.2. - 600 с.

41. Павленко, О.А. Исследование остеопенического синдрома у пациентов с патологией щитовидной железы методом ультразвуковой остеометрии / О.А. Павленко, Л.Б. Ночевная, В.Д. Завадовская, О.Ю. Килина // Бюллетень сибирской медицины. - 2014. - Т. 13, №2. - С. 31-37.

42. Петеркова, В.А. Клинические рекомендации «Ожирение у детей» / В.А. Петеркова, О.Б. Безлепкина, Н.В. Болотова и др. // Проблемы эндокринологии. - 2021. - Т. 67, № 5. - С. 67-83.

43. Петрушкина, А.А. Эпидемиология дефицита витамина D в Российской Федерации. / А.А. Петрушкина, Е.А. Пигарова, Л.Я. Рожинская // Остеопороз и остеопатии. - 2018. - Т. 21, № 3. - С. 15-20.

44. Пигарова, Е.А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых / Е.А. Пигарова, Л.Я. Рожинская, Ж.Е. Белая и др. // Проблемы эндокринологии. - 2016. - №4. - С. 60-84.

45. Побел, Е.А. Маркеры костного метаболизма при сращении переломов длинных костей / Е.А. Побел, Л.М. Бенгус, Н.В. Дедух // Остеопороз и остеопатии. - 2012. - №2 - С. 25-32.

46. Полунина, А.Г. Стероидная миопатия / А.Г. Полунина, Ф.В. Исаев, М.А. Демьянова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2012. - Т. 112, №10-2. - С. 60-64.

47. Понкратова, Ю.В. Витамин К-зависимые белки: остеокальцин, матриксный Gla-белок и их внекостные эффекты / Ю.В. Понкратова, Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова // Ожирение и метаболизм. - 2013. - №2 - С. 11-18.

48. Разина, А.О. Проблема ожирения: современные тенденции в России и в мире / А.О. Разина, С.Д. Руненко, Е.Е. Ачкасов // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2016. - Т. 71, №2 - С. 154-159.

49. Салухов, В.В. Костные и внекостные эффекты витамина D, а также же возможности медикаментозной коррекции его дефицита / В.В Салухов, Е.А. Ковалевская, В.В. Курбанова // Медицинский совет. - 2018. - № 4. - С. 90-99.

50. Сафарова, С.С. Оценка метаболизма костной ткани при сахарном диабете 1-го типа / С.С. Сафарова // Казанский медицинский журнал. - 2018. - Т. 99, № 2. - С. 201-207.

51. Скрипникова, И.А. Измерение минеральной плотности кости // Остеопороз. Руководство для врачей / под ред. О.М. Лесняк. М.: ГЭОТ АР-Медиа, 2016. - С. 41-59.

52. Слохова, Н.К. Патология костной ткани при заболеваниях желудочно-кишечного тракта / Н.К. Слохова, И.Н. Тотров // Кубанский научный медицинский вестник. - 2015. - №3. - С. 97-100.

53. Смирнов, А.В. Строение и функции костной ткани в норме и при патологии.

Сообщение I / А.В. Смирнов, А.Ш. Румянцев // Нефрология. - 2014. - Т. 18, № 6. - С. 9-25.

54. Спиваковская, А.Ю. Ювенильный идиопатический артрит: патогенез нарушений метаболизма костной ткани, возможности их диагностики и

коррекции / А.Ю. Спиваковская, Ю.В. Черненков, Ю.М. Спиваковский // Вопросы практической педиатрии. - 2015. - Т.10, № 1. - С. 39-45.

55. Струков, В.И. Актуальные проблемы остеопороза / В.И. Струков, М.Ю. Сергеева-Кондраченко; под общ. ред. В.И. Струкова. - Пенза: Ростра, 2009. - 392 с.

56. Сулейманлы, А.А. Состояние костной системы при сахарном диабете 1 типа у детей / А.А. Сулейманлы // Медицинские новости. - 2015. - № 7. - С. 7678.

57. Тутельян, В.А. Распространенность ожирения и избыточной массы тела детского населения РФ: мультицентровое исследование / В.А. Тутельян, А.К. Батурин, И.Я. Конь и др. // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2014. - Т. 93, №5. - С. 28-31.

58. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с ожирением [Текст] / под общей редакцией И.И. Дедова, Н.Г. Мокрышевой. // Consilium Medicum. - 2021. - Т. 23, №4. - С. 311-325.

59. Фигурска, М. Структура компактной костной ткани / М. Фигурска // Российский журнал биомеханики. - 2007. - Т. 11, № 3. - С.28-38.

60. Хисматуллина, З.М. Факторы, оказывающие влияние на метаболизм костной ткани и приводящие к заболеваниям костной системы / З.М. Хисматуллина / Вестник технологического университета. - 2015. - Т. 18, № 22 -С. 165-172.

61. Шварц, Г.Я. Ренессанс витамина D: молекулярно-биологические, физиологические и фармакологические аспекты / Г.Я. Шварц // Медицинский совет. - 2015. - № 18. - С. 102-110.

62. Щеплягина, Л.А. Костная прочность у детей: известные и неизвестные факты. Учебное пособие / Л.А. Щеплягина, Г.В. Римарчук, Е.О. Самохина и др. -Москва: Практика, 2011. - 16 с.

63. Юденкова, О.А. Взгляд педиатра на состояние костной прочности и обеспеченность витамином D детей, перенесших злокачественные

новообразования (ЗНО) / О.А. Юденкова, Н.Ю. Крутикова // Детская реабилитация. - 2020. - Т. 2, № 2. - С. 90-91.

64. Ялочкина, Т.О. Низкотравматичные переломы и костное ремоделирование при сахарном диабете 2 типа. / Т.О. Ялочкина, Ж.Е. Белая // Ожирение и метаболизм. 2017. - Т. 14, №3. - С. 11-18.

65. Bala, Y. Bone mineralization: from tissue to crystal in normal and pathological contexts / Y. Bala, D. Farlay, G. Boivin // Osteoporosis International. -2013. - Vol. 24, № 8. - P. 2153-2166.

66. Binkley, N. Vitamin D measurement standardization: the way out of the chaos / N. Binkley, B. Dawson-Hughes, R. Durazo-Arvizu et al. // Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2017. - Vol. 173, №10. - P. 117-121.

67. Biragova, M.S. Compromised calcium and phosphorus metabolism in patients with diabetes mellitus and chronic kidney disease. / M.S. Biragova, S.A. Gracheva, S.A. Martynov // Diabetes mellitus. - 2012. - №4. - С.74-80.

68. Bischoff-Ferrari, H.A. Vitamin D deficiency: Evidence, safety, and recommendations for the Swiss population. Report written by a group of experts on behalf of the Federal Commission for Nutrition (FCN). [Электронный ресурс]. - 2012. URL: http://www.iccidd.org/p142000804.html. (дата обращения 16.01.2019).

69. Bollerslev, J. European Society of Endocrinology. European society of endocrinology clinical guideline: treatment of chronic hypoparathyroidism in adults / J. Bollerslev, L. Rejnmark, C. Marcocci et al. // European Journal of Endocrinology. -2015. - Vol.173. - P. 1-20.

70. Bromage, T. Circularly polarized light standards for investigations of collagen fiber orientation in bone / T. Bromage, H.M. Goldman, S.C. McFarlin et al. // Anatomical Record. Part B: New Anatomist. - 2003. - Vol. 274, № 1. - P. 157-168.

71. Burger, E.H. Function of osteocytes in bone - their role in mechanotransduction / E.H. Burger, J. Klein-Nulend, A. van der Plas, P.J. Nijweide // The journal of nutrition. - 1995. - Vol. 125, № 7. - P. 2020-2023.

72. Canalis, E. Effect of glucocorticoids on type I collagen synthesis, alkaline phosphatase activity, and deoxyribonucleic acid content in cultured rat calvariae / E. Canalis // Endocrinology. - 1983. - Vol. 112, № 3. - P. 931-939.

73. Canalis, E. The fate of circulating osteoblasts / E. Canalis // The new medical journal of medicine. - 2005. - Vol. 352, № 19. - P. 2014-2016.

74. Cantorna, MT. Vitamin D and 1,25(OH)2D regulation of T cells / M.T. Cantorna, L. Snyder, Y. Lin, L. Yang // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, № 4. - P. 30113021.

75. Cao, J.J. Effects of obesity on bone metabolism. / J. J. Cao // Journal of orthopaedic surgery and research. - 2011. - Vol. 6. - P. 30.

76. Cashman, K.D. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? / K.D. Cashman, K.G. Dowling, Z. Skrabakova et al. // American journal of clinical nutrition. - 2016. - Vol. 103, № 4. - P. 1033-1044.

77. Cassim, R. The role of circulating 25 hydroxyvitamin D in asthma: a systematic review / R. Cassim, M.A. Russell, C.J. Lodge, A.J. Lowe et al. // Allergy. -2015. - Vol. 70, № 4. - P. 339-354.

78. Chen, Yu. Roles of vitamin D in reproductive systems and assisted reproductive technology / Yu. Chen, Xu Zhi // Endocrinology. - 2020. -161(4):bqaa023.

79. Choi, Y.J. Trabecular bone score is more sensitive to asthma severity and glucocorticoid treatment than bone mineral density in asthmatics / Y.J. Choi, H.Y. Lee, D. Yoon, A. Kim et al. // Allergy, Asthma et Immunology Research. - 2019. - Vol. 11, № 3. - P. 343-356.

80. Cicchitti, L. Chronic inflammatory disease and osteopathy: a systematic review / L. Cicchitti, M. Martelli, F. Cerritelli // Plos one. - 2015. - № 10 (3). - P. e0121327.

81. Clowes, J.A. Effect of feeding on bone turnover markers and its impact on biological variability of measurements / J.A. Clowes, R.A. Hannon, T.S. Yap et al. // Bone. - Vol. 30, № 6. - P. 886-890.

82. Compston, J. Management of glucocorticoid-induced osteoporosis / J. Compston // Nature Reviews Rheumatology. - 2010. - Vol. 6, № 2. - P. 82-88.

83. Crane, J.L. IGF-1 Signaling is Essential for Differentiation of Mesenchymal Stem Cells for Peak Bone Mass. / J.L. Crane, L. Zhao, J.S. Frye et al. // Bone Research. - 2013. - Vol. 1. - P. 186-194.

84. Darnay, B.D. TRAFs in RANK signaling / B.D. Darnay, A. Besse, A.T. Poblenz et al. // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2007. - Vol. 597, № 1. - P. 152-159.

85. Dimitri, P. Moving more: physical activity and its positive effects on long term conditions in children and young people / P. Dimitri, K. Joshi, N. Jones, Moving Medicine for Children Working Group // Archives of Disease in Childhood. - 2020. -Vol. 105, № 11. - P. 1035-1040.

86. Ding, X. Effects of advanced glycation end products on osteoclasts at different stages of differentiation / X. Ding, Yu. Hu, D. Luo, Yu Tang et al. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2020. - Vol. 40, № 4. - P. 573-579.

87. Ducy, P. Osf2/Cbfa1: a transcriptional activator of osteoblast differentiation / P. Ducy, R. Zhang, V. Geoffroy, A.L. Ridall // Cell. - 1997. - Vol. 89. - P. 747-754.

88. Elefteriou, F. Leptin regulation of bone resorption by the sympathetic nervous system and CART / F. Elefteriou, J.D. Ahn, S. Takeda // Nature. - 2005. - Vol. 434, № 7032. - P. 514-520.

89. Ferron, M. Regulation of energy metabolism by the skeleton: Osteocalcin and beyond. / M. Ferron, J. Lacombe // Archives of Biochemistry and Biophysics. -2014. - Vol.561. - P.137-146.

90. Ford, J.A. Cardiovascular disease and vitamin D supplementation: trial analysis, systematic review, and meta-analysis / J.A. Ford, G.S. MacLennan, A. Avenell, M. Bolland, A. Grey, M. Witham et al. // The American Journal of Clinical Nutrition. - 2014. - № 100 (3). - P. 746-755.

91. Forman, J.P. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension among young women / J.P. Forman, G.C. Curhan, E.N. Taylor // Hypertension. - 2008 - № 52 (5). - P. 828-832.

92. Frenkel, B. Glucocorticoid-induced osteoporosis / B. Frenkel, W. White, J. Tuckerman // Advances in Experimental Medicine and Biology. - 2015. - Vol. 872. - P. 179-215.

93. Fujisaki, K. Receptor activator of NF-kappa-B ligand induced the expression of carbonic anhydrases II catenin K and matrix metalloproteinase-9 in osteoclast precursor RAW 264-7 cells / K. Fujisaki, N. Tanabe, N. Suzuki et al. // Life Sciences. - 2007. - Vol. 30, № 4. - P.1311-1318.

94. Gallucci, M. Asthma and food allergy: which risks? / M. Gallucci, F. Cipriani, L. Bertelli et al. // Medicina (Kaunas). - 2019. - Vol. 55, № 9. - P. 509.

95. García-Hernández, A. High glucose concentrations alter the biomineralization process in human osteoblastic cells. / A. García-Hernández, H. Arzate, I. Gil-Chavarría, R. Rojo et al. // Bone. - 2012. - Vol. 50, № 1. - P. 276-288.

96. Gil, A. Vitamin D: classic and novel actions / A. Gil, J. Plaza-Diaz, M. Dolores Mesa // Annalis Nutrition et Metabolism. - 2018 - № 72(2). - P. 87-95.

97. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention, 2021. Available from: www.ginasthma.org

98. Goltzman, D. Functions of vitamin D in bone / D. Goltzman // Histochem Cell Biology. - 2018. - № 149(4). - P. 305-312.

99. Goltzman, D. Physiology of the calcium-parathyroid hormone-vitamin D axis / D. Goltzman, M. Mannstadt, C. Marcocci // Frontiers of hormone research. -2018. - № 50. - P. 1-13.

100. Grabowski, P. Physiology of bone / P. Grabowski // Endocrine Development. - 2009. - Vol. 16. - P. 32-48.

101. Grammatiki, M. Vitamin D and diabetes mellitus: Causal or casual association? / M. Grammatiki, E. Rapti, S. Karras, R.A. Ajjan et al. // Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. - 2017. - Vol. 18, № 2. - P. 227-241.

102. Gregori, A.A. Global incidence, prevalence, and mortality of type 1 diabetes in 2021 with projection to 2040: a modelling study / A.A. Gregory, T.I. Robinson, S.E. Linklater et al. // Lancet. - 2022. - Vol. 10, № 10. - P. 741-760.

103. Greiller, C.L. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D / C.L. Greiller, A.R. Martineau // Nutrients. - 2015. - Vol. 7, № 6. - P. 42404270.

104. Gupta, A. Glucocorticoid-induced myopathy: pathophysiology, diagnosis, and treatment / A. Gupta, Y. Gupta // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism.

- 2013. - Vol. 17, № 5. - P. 913-916.

105. Hofbauer, L.C. Stimulation of osteoprotegerin ligands and inhibition of osteoprotegerin production by glucocorticoids in human osteoblastic cells: potential paracrine mechanisms of osteoporosis induced by glucocorticoids / L.C. Hofbauer, F. Gori, B.L. Riggs, D.L. Lacey et al. // Endocrinology. - 1999. - Vol. 140, № 10. - P. 4382-4389.

106. Holick, M.F. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari et al. // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 96, №7. - P. 1911-1930.

107. Israel, E. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women / E. Israel, T.R. Banerjee, G.M. Fitzmaurice, T.V. Kotlov et al. // The New England Journal of Medicine. - 2001. - Vol. 345, № 13. - P. 941-947.

108. Janssens, W. Vitamin D deficiency and chronic obstructive pulmonary disease: a vicious circle / W. Janssens, C. Mathieu, S. Boonen, M. Decramer // Vitamins and Hormones Abbreviation. - 2011. - Vol. 86. - P. 379-399.

109. Jia, D. Glucocorticoids act directly on osteoclasts to increase their life span and reduce bone density / D. Jia, C.A. O'Brien, S.A. Stewart et al. // Endocrinology. -2006. - Vol. 147, № 12. - P. 5592-5599.

110. Klein-Nulend, J. The role of osteocytes in bone mechanotransduction / J. Klein-Nulend, A. Vatsa, R.G. Bacabac et al. // Currents opinion in orthopaedics. - 2005.

- Vol. 16, №5. - P. 316-324.

111. Kohli, S.S. Role of RANKL-RANK/osteoprotegerin molecular complex in bone remodeling and its immunopathologic implications / S.S. Kohli, V.S. Kohli // Indian Journal of Endocrinology and Metabolism. - 2011. - Vol. 15. - P. 175-181.

112. Kokturk, N. Vitamin D deficiency: What does it mean for chronic obstructive pulmonary disease (COPD)? a compherensive review for pulmonologists / N. Kokturk, A. Baha, Y. Oh, J. Yong et al. // Clinical Respiratory Journal. - 2018. -Vol. 12, № 2. - P. 382-397.

113. Kramer, C.K. Prospective associations of vitamin D status with ß-cell function, insulin sensitivity, and glycemia: the impact of parathyroid hormone status / C.K. Kramer, B. Swaminathan, A.J. Hanley, P.W. Connelly et al. // Diabetes. - 2014. -Vol. 63. - P. 3868-3879.

114. Kumar, J. Prevalence and associations of 25-hydroxyvitamin D deficiency in US children: NHANES 2001-2004 / J. Kumar, P. Muntner, F.J. Kaskel, S.M. Hailpern, M.L. Melamed // Pediatrics. - 2009 - Vol.124, №3. - P. e362-70.

115. Kumarathas, I. The risk of osteoporosis in patients with asthma / I. Kumarathas, T. Harslof, Ch.U. Andersen, B. Langdahl et al. // European Clinical Respiratory Journal. - 2020. - Vol. 7, № 1. - P. 1763612.

116. Kwda, A. Effect of long term inhaled corticosteroid therapy on adrenal suppression, growth and bone health in children with asthma / A. Kwda, P. Gldc, B. Baui et al. // BMC Pediatrics. - 2019. - Vol. 19, № 1. - P. 411.

117. Lane, N.E. Glucocorticoid-induced osteoporosis: new insights into the pathophysiology and treatments / N.E. Lane. // Current Osteoporos Reports. - 2019. -Vol. 17, № 1. - P. 1-7.

118. Lin, Z. The roles of vitamin D and its analogs in inflammatory diseases / Z. Lin, W. Li // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2016 - № 16 (11). - P. 12421261.

119. Loke, Y.K. Bone mineral density and fracture risk with long-term use of inhaled corticosteroids in patients with asthma: systematic review and meta-analysis / Y.K. Loke, D. Gilbert, M. Thavarajah, P. Blanco, A.M. Wilson // BMJ Open. - 2015. -Vol. 5, № 11. - P. e008554.

120. Lopez, A.G. Non-classical effects of vitamin D: non-bone effects of vitamin D / A.G. Lopez, V. Kerlan, R. Desailloud // Annales Endocrinology (Paris). -2021. - Vol. 82, №1. - P. 43-51.

121. López-Gómez, J.J. Impact of obesity on bone metabolism / J.J. López-Gómez, J.L. Pérez Castrillón, D.A de Luis Román // Endocrinology Nutrition. - 2016. -Vol. 63, № 10. - P. 551-559.

122. Maggioli, C. Bone modeling, remodeling, and skeletal health in children and adolescents: mineral accrual, assessment and treatment / C. Maggioli, S. Stagi // Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism. - 2017. - Vol. 22, № 1. - P. 1-5.

123. Manolagas, S.C. Birth and death of bone cells: basic regulatory mechanisms and implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis / S.C. Manolagas // Endocrine Reviews. - 2000. - Vol. 21, № 2. - P. 115-137.

124. Marwaha, R.K. Vitamin D and bone mineral density status of healthy schoolchildren in northern India / R. K. Marwaha, N. Tandon, D. R. Reddy, et al. // American Journal of Clinical Nutrition. - 2005. - Vol. 82. - P. 477-482.

125. Medrano, M. Vitamin D: effect on haematopoiesis and immune system and clinical applications / M. Medrano, E. Carrillo-Cruz, I. Montero, J.A. Perz-Simon // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - № 19 (9). - P. 2663.

126. Mohiti-Ardekani, J. Relationships between serum adipocyte hormones (adiponectin, leptin, resistin), bone mineral density and bone metabolic markers in osteoporosis patients / J. Mohiti-Ardekani, H. Soleymani-Salehabadi, M.B. Owlia, A. Mohiti // Journal Bone Mineral Metabolism. - 2014- Vol. 32, № 4. - P.400-404.

127. Monadi, M. Impact of treatment with inhaled corticosteroids on bone mineral density of patients with asthma: related with age / M. Monadi, Y. Javadian, M. Cheraghi, B. Heidari et al. // Osteoporos International. - 2015. - Vol. 26, № 7. - P. 2013-2018.

128. Murray, C.E. Impact of Diabetes Mellitus on Bone Health / C.E. Murray, C.M. Coleman // International journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20. - №19. - P. 4873.

129. Nakashima, A. Role of vitamin D in diabetes mellitus and chronic kidney disease / A. Nakashima, K. Yokoyama, T. Yokoo, M. Urashima // World journal of Diabetes. - 2016. - Vol. 7, № 5. - P. 89-100.

130. Nakashima, T. Evidence for osteocyte regulation of bone homeostasis through RANKL expression / T. Nakashima, M. Hayashi, T. Fukunaga, K. Kurata et al. // Nature Medicine. - 2011. - Vol. 17, № 10. - P. 1231-1234.

131. Nanzer, A.M. Enhanced production of IL-17A in patients with severe asthma is inhibited by 1a,25-dihydroxyvitamin D3 in a glucocorticoid-independent fashion / A.M. Nanzer, E.S. Chambers, K. Ryanna, D.F. Richards et al. // The journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 132, № 2. - P. 297-304.

132. Napoli, N. Mechanisms of diabetes mellitus-induced bone fragility. / N. Napoli, M. Chandran, D.D. Pierroz et al. // Nature Reviews Endocrinology. - 2017. -Vol. 13, № 4. - P. 208-219.

133. Ng, M. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 / M. Ng, T. Fleming, M. Robinson et al. // Lancet. - 2014. - № 384. - P. 766-781.

134. Notsu, M. Bazedoxifene Ameliorates Homocysteine-Induced Apoptosis via NADPH Oxidase-Interleukin 1p and 6 Pathway in Osteocyte-like Cells / M. Notsu, I. Kanazawa, A. Takeno, K. Tanaka et al. // Calcified tissue International. - 2019. - Vol. 105, № 4. - P. 446-457.

135. O'Brien, C.A. Glucocorticoids act directly on osteoblasts and osteocytes to induce their apoptosis and reduce bone formation and strength / C.A. O'Brien, D. Jia, L.I. Plotkin, T. Bellido et al. // Endocrinology. - 2004. - Vol. 145, № 4. - P. 1853-1841.

136. Oreffo, R.O. Skeleton progenitor cells and ageing human populations / R.O. Oreffo, S. Bord, J.T. Triffitt // Clinical Science. - 1998. - Vol. 94, № 5. - P. 549555.

137. Pal China, Sh. Adiponectin signaling and its role in bone metabolism / Sh. Pal China, S. Sanyal, N. Chattopadhyay // Cytokine. - 2018. - Vol. 112. - P. 116-131.

138. Pepe, J. Adipokines and bone metabolism: a inteplay to untangle / J. Pepe, C. Cipriani, M. Cilli // Journal of Endocrinological Investigation. - 2016. - Vol. 39, №11. - P.1359-1361.

139. Pike, W.J. Biology and mechanisms of action of the vitamin D hormone / W.J. Pike, S. Christakos // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2017. -№46 (4). - P. 815-843.

140. Pourshahidi, L.K. Vitamin D and obesity: current perspectives and future directions / Pourshahidi L.K. // Proceedings of the nutrition society. - 2015. - Vol. 74, №2. - P. 115-124.

141. Pramono, A. Vitamin D deficiency in the aetiology of obesity-related insulin resistance / A. Pramono, J.W. Jocken, E.E. Blaak // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. - 2019. - № 35 (5). - P.e3146.

142. Rauch, A. Glucocorticoids suppress bone formation by attenuating osteoblast differentiation via the monomeric glucocorticoid receptor / A. Rauch, S. Seitz, U. Baschant, A.F. Shilling et al. // Cell Metabolism. - 2010. - Vol. 11, № 6. - P. 517-531.

143. Romero, G.T. Position document on the requirements and optimum levels of vitamin D / G.T. Romero, M.S. Henriquez, J.D.P. Montes et al. // Osteoporosis Metabolism Mineral. - 2011. - Vol. 3, №1. - P. 53-64.

144. Ross, A. C. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D / A.C Ross, C.L. Taylor, A.L. Yaktine, H.B. Del Valle // National academies press. - 2011. -P. 345-402.

145. Sagalovsky, S. RANKL-RANK-OPG system and bone remodeling: a new approach on the treatment of osteoporosis / S. Sagalovsky, M. Schonert // Clinical and Experimental Pathology. - 2011. - Vol. 10, № 2. - P. 146-153.

146. Satter, S.A. The Skeletal effects of inhaled glucocorticoids / S.A. Satter, E.M. Stein // Current Osteoporos Reports. - 2016. - Vol. 14, № 3. - P. 106-113.

147. Schakman, O. Glucocorticoid-induced skeletal muscule atrophy. / O. Schakman, S. Kalista, C. Barbe et al. // International journal of Biochemistry & Cell Biology. - 2013. - Vol. 45, № 10. - P. 2163-2172.

148. Schoor, N. Global overview of vitamin D status / N. Schoor, P. Lips // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. - 2017. - № 46(4). - P. 845870.

149. Sidoroff, V.H. Inhaled corticosteroids and bone mineral density at school age: a follow-up study after early childhood wheezing / V.H. Sidoroff, M.K. Ylinen, L.M. Kroger, H.P. Kroger et al. // Pediatric Pulmonology. - 2015. - Vol. 50, № 1. - P. 1-7.

150. Takeda, S. Leptin regulates bone formation via the sympathetic nervous system / S. Takeda, F. Elefteriou, R. Levasseur, X. Liu et al. // Cell. - 2002. - Vol. 111, № 3. - P. 305-317.

151. Takeno, A. Simvastatin rescues homocysteine-induced apoptosis of osteocytic MLO-Y4 cells by decreasing the expressions of NADPH oxidase 1 and 2 / A. Takeno, I. Kanazawa, K. Tanaka, M. Notsu et al. // Endocrine journal. - 2016. - Vol. 63, № 4. - P. 389-395.

152. Tanaka, K. Advanced glycation end products suppress osteoblastic differentiation of stromal cells by activating endoplasmic reticulum stress / K. Tanaka, T. Yamaguchi, H. Kaji, I. Kanazawa et al. // Biochemical and Bophysical Research Communications. - 2013. - Vol. 438, № 3. - P. 463-467.

153. Tanaka, K. Effects of high glucose and advanced glycation end products on the expressions of sclerostin and RANKL as well as apoptosis in osteocyte-like MLOY4-A2 cells. / K.Tanaka, T. Yamaguchi, I. Kanazawa, T. Sugimoto // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2015. - Vol. 461, № 2. - P. 193-199.

154. Teitelbaum, S.L. Bone resorption by osteoclasts / S.L. Teitelbaum // Science. - 2000. - Vol. 289. - P. 1504-1508.

155. Tsuji, K. Leptin stimulates fibroblast growth factor 23 expression in bone and suppresses renal alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 synthesis in leptin-deficient mice. / K. Tsuji, T. Maeda, T. Kawane et al. // Journal of bone and mineral research. - 2010. -Vol. 25, № 8. - P.1711-1723.

156. Uluduz, D. Vitamin D deficiency and osteoporosis in strike survivors: an analysis of National Examination Survey (NHANES) / D. Uluduz, M. M. Adil, B.

Rahim et al. // Journal of vascular and interventional neurology. - 2014. - Vol. 7, № 1.

- P. 23-28.

157. Von Euw, S. Bone mineral: new insights into its chemical composition /S. Von Euw, Y. Wang, G. Laurent et al. // Science Reports. - 2019. - Vol. 9, № 1. - P. 8456.

158. Wang, M. Association between vitamin D status and asthma control: A meta-analysis of randomized trials / M.Wang, M. Liu, C. Wang, Y. Xiao // Respiratory Medicine. - 2015. - Vol. 150. - P. 80-94.

159. Wang, Y. Adiponectin regulates BMSC osteogenic differentiation and osteogenesis through the Wnt/p-catenin pathway / Y. Wang, X. Zhang, J. Shao, H. Liu et al. // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 3652.

160. Weinstein, R.S. Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids. Potential mechanisms of their deleterious effects on bone / R.S. Weinstein, R.L. Jilka, A.M. Parfitt, S.C. Manolagas // Journal of Clinical Investigation. - 1998. - Vol. 102, №2. - P. 274-282.

161. Xiong, J. Matrix-embedded cells control osteoclast formation / J. Xiong, M. Onal, R.L. Jilka et al. // Nature medicine. - 2011. - Vol. 17, № 10. - P. 1235-1241.

162. Yasuda, H. Discovery of the RANKL/RANK/OPG system / H. Yasuda // Journal of Bone and Mineral Metabolism. - 2021. - Vol. 39, №1. - P. 2-11.

163. Zhang, L. Inhaled corticosteroids in children with persistent asthma: effects on growth / L. Zhang, S.O. M Prietsch, F.M. Ducharme // Evidence based child health.

- 2014. - Vol. 9, № 4. - P. 829-830.

164. Zhuang, H. Molecular mechanisms of PPAR-y governing MSC osteogenic and adipogenic differentiation / H. Zhuang, X. Zhang, Ch. Zhu, X.Tang at al. // Current stem cell research and therapy. - 2016. - Vol. 11, № 3. - P. 255-264.

165. Zoch, M.L. New insights into the biology of osteocalcin / M.L. Zoch, T.L. Clemens, C. Ryan, R.C. Riddle // Bone. - 2016. - Vol. 82. - P. 42-49.