Особенности клинико-лабораторных и морфологических показателей, элементного статуса у больных хроническим гепатитом С, резистентных к противовирусной терапии (интерфероном-2[А] и рибавирином) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Иванова, Марина Алексеевна

• Иванова, Марина Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Иванова, Марина Алексеевна

ВВЕДЕНИЕ.-.

ГЛАВА ! СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ТЕЧЕНИИ IICV-ИНФЕКЦИИ И ПОДХОДАХ К ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С ВЛИЯНИЕ ОБЕСПЕЧЕННОСТИ МАКРО- И МИКРОЭЛЕМЕНТАМИ НА ТЕЧЕНИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1. Современные представления о течении HCV-ннфекцмн, стандартные подходы к лечению и эффективность противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С.

2. Элементный статуе человека: методы оценки и критерии диагностики, клиническая и меднко-соцнальная значимость .„.

3. Клинические аспекты оценки обеспеченности макро- и микроэлемент тами больных хроническими заболеваниями печени.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследованных больных и дизайн исследования .,

2.2. Объем и методы исследования.,

ГЛАВА 3 КЛИНИКО ЛАБОРАТОРНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ. ОСОБЕННОСТИ ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С, УСТОЙЧИВЫХ К

ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ.

3.] Оценка клиника-лабораторных показателей у больных хроническим гепатитом С, устойчивых к противовирусной терапии.

3.2. Морфологические показатели у больных хроническим гепатитом С, устойчивых к противовирусной терапии.„,.„.,,.

3-3. Оценка элементного статуса у больных хроническим гепатитом С. устойчивых к противовирусной терапии .„„„„

3-4. Прогностическое значение показателей лабораторного и морфологического обследования, элементного статуса у больных хроническим гепатитом С для оценки устойчивости к противовирусной терапии

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.,

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности клинико-лабораторных и морфологических показателей, элементного статуса у больных хроническим гепатитом С, резистентных к противовирусной терапии (интерфероном-2[А] и рибавирином)»

Актуальное! ь проблемы. Хронический гепатит С (ХГС) представляет серьезную проблему для здравоохранения вследствие широкой распространенности. значительного хронн ore иного погекщила, высокой частоты развития циррозы печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карий номы (ГЦК). Так, в странах Европы и США HCV-нифекция, по данным Европейской ассоциации по изучению печени (1999), является в 70% случаев причиной развития хронического гепатита, в 40% - ЦП, в 65% - ГЦК и в 30% - трансплантаций печени (Ивашкин ВХ, 2002; Мухин Н.А., 2004).

По сведениям разных авторов, в мире около 170-250 млн человек инфицированы вирусом гепатита С, что составляет около 3% населения. Прн этом распространенность заболевал ни варьирует в различных странах от 0.1 до 12% и более. В США -зарегистрировано около 3,9 млн инфицированных ВГС, в Европе этот показатель составляет порядка 2,5 млн человек (Alter HJ. Seeff L.B. 2000; Afdhal N.H., Nuncs D, 2004; Hu K,Q. и соавт,, 2004) Ежегодно в США и Западной Европе отмечается J 50-3 00 тыс, новых случаев гепатита С, в Японии - более 350 тыс, (Ивашкин В.Т., 2002; Буеверов А,О., 2005; Alter И- J , 1999; Zylberberg Н , Thires V, LagOrcc D.„ 1999).

В России насчитывается не менее 2 млн больных с хроническими формами HCV-ннфекцни н носителей HCV (Серов В.В. 2002; Мухин Н.А-, Ап-росниа З.Г., 2003; Шахгнльдян И.В., Михайлов М.И-. 2003). Экономический ущерб, наносимый гепатитами В и С. ежегодно превышает 2 млрд рублей (Никитин ИТ., 2002).

Лечение хронических вирусных заболеваний печени является одной из актуальных проблем современной медицины, и гастроэнтерологии в частности. В последние голы частота устойчивого вирусологического ответа (УВО) прн лечении ХГС возросла в 3-4 раза и достигает 60-65%. УВО удается получить у 45-55% больных с 1-м генотипом HCV (Оннщенко Г,Г., Шахгиль-дян И.В., 1998; Шерлок 111., 1W8) и у 88% - при 2-3-м генотипах,

Вместе с тем, несмотря на успехи современной противовирусной терапии (ПВТ) при очевидном росте числа пациентов» достигающих УВО, достаточно многочисленной остается группа больных, ретнетентных к противовирусному лечению. Следует указать, что в настоящее время подходы к лечению лиц, устойчивых к ПВТ, отработаны недостаточно (Бурнсвич Э.З., 2003; Бакулин И.Г. 2006).

Обсуждаются вопросы гак гики ведения больных ХГС - нон-ресиондеров (HP), Поиск лечения ведется как в сторону «усилении» схемы лечения (увеличения дозы и кратности введения препаратов, в том числе пе-гнлнрованных ннтерферонов), так н в сторону удлинения курса терапии (Бяохнна Н-П., Малышев Н.А., 2006; Diago М., Romero-Gomez М„ Crespo J. и соавт. 2006).

Исследования ряда авторов по изучению элементного статуса (ЭС) у больных хроническими заболеваниями печени показали перспективность развития этого направления для повышения эффективности диагностических и лечебно-профилактических мероприятий при указанной патологии (Бакулин И Г., 2004). Однако диагностическая значимость определении макро- и микроэлементов в различных средах при ХГС, вопросы диагностики и коррекции нарушений ЭС у дазнюй категории пациентов остаются недостаточно изученными.

Цель исследовании; оценить клннико-лабораторные и морфологические показатели, элементный статус у больных ХГС, резистентных к противовирусной терапии, в интересах оптнмизанин диагностических и лечебно-профилактических мероприятий.

I:» кпи исследовании

1. Выявить особенности клнннко-лабораторных, вирусологических и морфологических показателей у больных ХГС, резистентных к противовирусной терапии.

2. Определить концентрацию макро- и микроэлементов в плазме крови у больных ХГС» устойчивых к ПВТ.

3. Изучить элементный стазу с у больных ХГС. резистентных к противовирусному лечению, в -зависимости от активности АЛТ, генотипа HC-V, уровня внремии, индекса гистологической активности (ИГА), индекса фиброза (ИФ).

4. Установить прогностическое значение показателей лабораторного и морфологического исследований, элементного статуса у больных ХГС для оценки устойчивости к ПВТ.

Научная нов ниш

Выявлены особенности клинико-лабораторных, вирусологических и морфологических показателей у больных ХГС. резистентных к ПВТ.

Впервые проведен много элементный анализ плазмы крови у таких больных, выявлены особенности ЭС у нон-реслондеров по сравнению с больными, имеющими УВО.

Установлены различия в содержании макро- и микроэлементов у больных ХГС. устойчивых к ПВТ, в -зависимости от активности AJTF, генотипа HCV, уровня виремин. ИГА и ИФ.

Предложены показатели элементного статуса как прогностические критерии у больных ХГС для оценки эффективности ПВТ,

Положения диссертации, выносимые на защиту

I. У больных ХГС, резистентных к ПВТ, среди клинико-лабораторных и морфологических особенностей отмечаются: незначительные проявления астенического синдрома, умеренная активность цитолнтнческого синдрома, низкий уровень ни ремни, слабовыраженная активность воспалительного процесса а печени и минимальный фиброз, преобладание признаков «мягкого» стеатоэа н крупнокапельной жировой дистрофии.

2. Изменения элементного статуса у больных ХГС, устойчивых к ПВТ, характеризуются недостаточностью некоторых эссснцнальных (Zn, Sc, Р, Са, К) и избыточным содержанием токсичных (РЬ, Sn, Со) элементов.

3, С целью прогноза резистентности больных ХГС к ПВТ следует в комплексе оценивать вирусологические показатели (генотип и уровень вире* мин), активность воспалительного процесса в печени, выраженность цнтоли-тнческого синдрома н фиброза, а также показатели элементного статуса -кониентрання в крови эссснцнальных (Zn, Se, Р. Са, К) н токсичных (Pb, Sn, Со) макро- н микроэлементов, соотношения Са/Р, Ca'Mg, P/Mg н Se/Pb, Fe/Pb. Ca/Pb,

Практическая значимость работы

Изучены клннмко-лабораторные, вирусологические и морфологические показатели и элементный статус у больных ХГС н выявлены особенности, характерные для пациентов, резистентных к ПВТ.

Проведена оценка элементного статуса у больных ХГС, устойчивых к стандартной ПВТ. Осуществлен корреляционный анализ показателей элементного статуса с клинико-лабораторнымн и морфологическими данными.

Предложены прогностические критерии у больных ХГС для оценки устойчивости к противовирусному лечению.

Основные положения и результаты настоящего исследования могут использоваться в отделениях терапии, гастроэнтерологии, а также при подготовке специалистов в области гастроэнтерологии и гепатологни.

Практическая pea. пил I tn и и anpoOiiuiiu работы

Результаты проведенных исследований и разработанные рекомендации используются в практической работе терапевтических и гастроэнтерологических отделений ГВКГ им. Н.Н. Бурденко, в практической работе отделения гастроэнтерологи и и консультативно-диагностического центра Городской клинической больнниы Л? 29 им. Н.Э. Баумана, в работе ФГУ и 12-й лечебно-днапюстичсский центр МО РФ», а также в учебно-педагогическом процессе, лечебной и научной работе на кафедрах военно-полевой (военно-морской) терапии, гастроэнтерологии Государственного института уеовершенсзвова-ння врачей МО РФ.

Материалы исследований докладывались и обсуждались на И, 12-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2005, 2006). на 10, lift Российских конференциях «Гематология сегодня» (Москва, 2005, 2006). на IX Международном конгрессе «Парентеральное и литеральное питание» {Москва, 2005), на VIII Всероссийском конгрессе «Оптимальное питание -здоровье нации (к 75-летию ГУ НИИ питания)» (Москва, 2005), на VIII Международной научно-практической конференции врачей «Системные продукты здоровья - основа профилактики, реабилитации и повышения качества жизни» (Одесса-Санкт-Петербург. 2005), на VI съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006).

Публикации, По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 12 в рецензируемых изданиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 158 источников, в том числе 92 иностранных авторов. Диссертация содержит 34 таблицы, иллюстрирована 22 рисунками и 2 клиническими примерами.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Иванова, Марина Алексеевна

выводы

1. По результатам клинико-лабораториого обследования выявлено, что клиническая картина у больных ХГС. резистентных к ПВТ. представлена проявлениями астенического синдрома у 62,7% больных; лабораторные показатели характеризуются наличием нитолитического синдрома у 84,4% больных, низким уровнем внремни HCV у 62.7% и наличием I генотипа HCV у 84,4% больных. Морфологическая картина характеризуется минимальной и слабовыраженной активностью воспалительного процесса у 81%, слабым и умеренным фиброзом у 64,3%, наличием у 66,7% больных жировой дистрофии по типу «мягкого» стеатоза и у 45,2% из них - крупнокапельной жировой дистрофии.

2. Элементный статус у больных с ХГС, устойчивых к ПВТ, характеризуется дисбалансом макро- и микроэлементов, что позволяет косвенно оценить состоятельность деэ интоксикационной функции печени и нарушенные процессы метаболизма изучаемых химических элементов. Для нон-респондеров является характерным достоверное снижение уровня некоторых эссенциальных элементов (Р. Са» К, Zn, Se), достоверное повышение РЬ, что свидетельствует о нарушении кальций-фосфорного обмена, снижении антиокендант-ной защиты, нарушении дезинтоксикацнонной функции печени. Для HP по сравнению с больными ХГС, у которых ПВТ была эффективной, характерна достоверное недостаточная обеспеченность Р, К, Na, достоверные различия в соотношениях Fe/Pb, Са/Р

3. Обеспеченность макро- н микроэлементами у больных ХГС. устойчивых к ПВТ, в отличие от больных, имеющих УВО, характеризуются снижением Zn при повышении АЛТ от 1 до 3 норм у 53% больных и повышением Pb, Sn при активности АЛТ более 3 норм у 31%; для больных с высокой вирусной нагрузкой является характерным снижение концентрации Zn, Se, Р, Fe у 37,3% больных, а при низкой внремни - повышение Se, снижение Sn у

62.7%. При морфологическом обследовании у I IP выявлено достоверное повышение Li и Sn прн выраженном фиброзе (33,3% больных), снижение Си -при слабом фиброзе (64,4% больных), а также достоверное повышение РЬ при выраженной активности воспалительного процесса (ИГА более 9 баллов) у 19% больных,

4. Наиболее прогностически ценными критериями эффективности противовирусной терапнну больных ХГС являются I генотип HCV, выраженность цнтолитнческого синдрома, уровень вирсмии, морфологические показатели (выраженность фиброза, гистологическая активность патологических процессов в печени); снижение содержания Р, Са, К, Zn, Se и соотношений Se/Pb, Fe/Pb, Са/РЬ, P/Mg. а также повышение концентрации РЬ и соотношений СаТ, Ca/Mg.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Прогноз резистентности больных ХГС к стандартным схемам ПВТ должен основываться на комплексной опенке различных лабораторных, вирусологических н морфологических показателей, С целью прогноза следует учитывать следующие критерии: наличие генотипа I и высокой вирусной нагрузки (более 2 млн. копий/мл}, наличие цнтолитического синдрома, выраженность гистологической активности (более 9 баллов) н наличие фиброза (более 1-2 балла). При наличии у больных ХГС указанных признаков следует прогнозировать отсутствие ответа на противовирусное лечение е применением стандартных ннтерферонов.

2. Для прогностической оценки эффективности ПВТ у больных ХГС следует использовать некоторые показатели элементного статуса: концентрацию в крови эссенциальных (Zn, Se, Р, Са, К) и токсичных (Sn, РЬ. Li. Со) макро- н микроэлементов, а также соотношения Са/Р, Ca/Mg. P/Mg и Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb. Снижение содержания Р, Са, К, Zn, Se к соотношений Se/Pb, Fe/Pb, Ca/Pb, P/Mg, а также повышение концентрации РЬ н соотношений Са/Р, C'a/Mg, до лечения следует расценивать как неблагоприятные факторы для эффективности стандартной ПВТ.

112

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Иванова, Марина Алексеевна, 2007 год

1. Апросина Игнатова Т,М-, Крель П.Е- Вирусный гепатит С // Арх. па-тол. 1994, - № I t, -С.79-81.

2. Бакулнн ИЛ". Клнннко-патогснетическое обоснование коррекции недостаточности питания у раненых и больных с различными заболеваниями внутренних органов; Днсс . докт. мед, наук. М., 2004, - 267 с.

3. Балаян М.С., Михайлов М.И. Энциклопелнческнй словарь вирусные гепатиты, - Изд. 2-е, перераб. и доп, И М Амипресс, 1999. - 304 с.

4. Блохина Н.П., Малышев Н.А. Доклад: «Терапевтическая тактика в отношении больных ХГС, «неответквшнх» на противовирусную терапню:что нам сегодня известно?» // Четвертая научно-практическая конференция. Тезисы докладов. 20Q6.C. 3-36,

5. Блюм Х.Е. Гепатит С современное состояние проблемы. //Рос. журн. гаст-роэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. - Т. 15, Jfel. - С .20-25,

6. Богомолов П О., Буеверов А.О., Шудьнекова Ю.О., Плюснин С-В, Предварительные результаты комбинированной терапии отечественными противовирусными препаратами (ннтераль и рнбапег) при хроническом гепатите С / Фарматека, №1. - 2006. - С.67,

7. Бопдаренко АЛ., Барамзнна С.В. Неблагоприятные прогностические иммунологи ческне и иммуногенетические факторы формирования цирроза печени у больных хроническим гепатитом С // Рос, жури, гастроэнтерол., гепатол, н колопроктол. 2004, - №4, - С.54-58,

8. Бурневич Э.З. Новый взгляд на прогнозирование устойчивого вирусологического ответа при лечении гепатита С / Вирусные гепатиты // Инф. бюллетень, 2003, С.3-23.

9. Венчиков Д.И., Венчиков В.А. Основные приемы статистической обработки результатов наблюдений в области физиологии. М Л 974. - 150с.

10. Ю.Дегоева Б.А., Бакулин И-Г., Новожснов В.Г. Сравнительный анализ показателей элементного статуса у больных с хроническими заболеваниями печени // Микроэлементы в медицине. М. 2004. - С .46-50.

11. М-Журкнн А.Н- Клиннко-биохимнчеекне и генетические факторы предрасположенности формирования хронического гепатита: Дне. . докт. мел. наук. М.т !990. - С. 12-34.

12. Жданов К В., Лобзин Ю.В., Мукомолов СЛ. и др. Генотипы и их взаимосвязь с морфологическими изменениями в печени у больных хроническим гепатитом С // Рос. жури, гастроунтсраг гепатол., колопроктол. 2000. -Т. 10, № 5 (Прнлож. ЛЪ II),- С. 79.

13. Ивашкнн В.Т, Болезни печени и желчевыводящих путей / Рук-во для врачей. М., 2002. - 432с.

14. Ивашкнн В,Т., Бусверов А.О„ Буторова Л.И. и др. Эволюция представлений о фиброзе и циррозе печени i Клнннч. перспективы гастроэнтерол., генатол. 2005. - №1. - С.2-5,

15. Ивашкнн В.Т., Буеверов А.О. Настоящее и будущее клинической гепато-догнн // Болезни органов пищеварения. 2002. - Т.4* №1.-С- 13-15.

16. Ивашкин В-Т-, Мамаев С.Н-, Лукина Е-А. и др. Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / Рос. журн, гастро-знтерол. гепатол., колопроктол. 2001. - ЛаЗ. - С.24-25.

17. Ивашкин В.Т. Маевская М.В., Лапшин А.В., Павлов Ч.С. и др. Веро-рибавнрин в лечении больных хроническим гепатитом С // Рос. журн. га-стрознтерол. гепатол., колопроктол. 2003. - Т. 13, № б. - С. 80-84.

18. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-ннфскцнн // Рос. Журн. гэстроэнтсрал., гепатол., колопроктол. 2002. - Т. 12, № 2. - С. 2030.

19. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клииико-морфологнческая характеристика, течение и лечение: Лвтореф. дне. . д-ра мед. наук, М., 2000.

20. Карл и не кий В.М, Состояние обмена цинка при алкогольных и других этнологических типах циррозов печени // Алкоголь и печень: Матер все-союэн, снмп.-Душанбе; Доннш, 1975,-С. 147-150.

21. Комаров Ф.Н. Болезни пищевода и желудка t Рук-во по гастроэнтерол. -М.: Медицина. 1995.

22. Крнвопустова А.В., Селиванов Н.А., Афанасьев А.Ю, Клиннко-эпнлемиологическне особенности гепатита С, вызванного генотипом HCV tb // Матер, второй гастроэнтерол, недели, М„ 1996, - С. 178.

23. Крель П.Е., Никулкнна Е.Н., Лопаткина Т.Н., Бушуева Н.В., Попова И,В. Комбинированная терапия Нитроном А и Ребетолом хронического гепатита С: наиболее эффективный режим лечения'/ РЖГГК.2002. №2. С. 5N 54.

24. Кудрнн А.В., Скальный А,В., Жаворонков А.Е,, Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармакология микроэлементов, М.: КМК, 2000, - 537 с.

25. Куленко П.И. Ранние критерии эффективности лечения хронического гепатита С, генотип 1Ь: Лвтореф. дне. . канд. мед. наук, М.+ 2006. - 24 с.

26. Лобзик Ю.В. Жданов КВ., Рейэнс А.Р. Вирусные гепатиты / Диффузные заболевания печенн; диагностика н лечение / Метод, пособие под ред. В.Т. Ивашкина. 2004,-C7-t9,

27. Лопаткнна Т.Н. Клиника гепатита С// Вирусные гепатиты; достижения и перспективы: Информ. Бюл. 1997. -№1. С, 12-16.

28. Льнов Д.К. Вирусные гепатиты С и G (Hepalicivirus, Flaviviridae): гтно-тропная терапия // Вопр. вирусол. 1998. - №3. - С.54-57,

29. ЗО.Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита: Практик, рук-во / Пер. с нем- под рсл- проф. А.А. Шептулинв. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000. -432 с.

30. Никулкина Е.Н., Крель П.Е., Лопаткнна Т.Н., Игнатова Т.М, и др. Эффективность комбинированной терапии ПегИнтерфсроиом альфа-2Ь (ПсгИн-трон) и рнбанириком первичных больных хроническим гепатитом С/1 Клин. Фармакол, И тсрап. 2004ЛИЗ(2). С,1 -5.

31. Оленина Л,В., Соболев Б.Н. Тканевой тропизм вируса гепатита С, U Вирусные гепатиты. Инф, бюллетень № 1(5), 1999, С. 11-17

32. Павлов Ч.С. Гепатит С: естественное течение и подходы к терапии 1 Кли-ннч. перспективы гастроэнтерол., гепатол. 2001. - №3. - С.2.

33. Павлов А.И. Плюснин С.В., Хазанон А.И. и др. Этнологические факторы циррозов печени с летальными исходами // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол- 2005, - Т. 15, № 2, - С. 68-72.

34. Пасечников В.Д., Чу ко в С,3. Некоторые вопросы эпидемиологии, диагностики и лечения гепаточеллюлярной карциномы И Рос, журн, гастроэнтеролог., гепатол,, колопроктол. 2002. - Т. 10, №1. - С,30 - 37.

35. Г1одунова Л.Г., Ясинский А,А., Пугачев Е.Н. и др. / Информ, сб, статистических и аналитических матер: Инфекционная и паразитарная заболеваемость в России в 1997-1998 гг. М: Федеральный центр государственного езнэп ид надзора, 1998. - С20.

36. Публ. 23, МКРЗ V Человек Мсднко-бнологнческме данные М Медицина, 1977.

37. Рахманова А.Г. Паньков И.С., Балья СЛ. Кукушкина М.В. Факторы прогресс нрующего течения гепатита С // Гепатит С (Российский консенсус), Москва, 2000. - С 112-113.

38. Ради Г. Комбинированная терапия прн хронических вирусных гепатитах// Рос. жури, гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2003. - Т, (3, № 5. — С. 58-65.

39. Серов В.В., Апросина З.Г. Игнатова Т.М. Вирусный гепатит ведущая проблема современной медицины / Хронический гепатит С Н Сб. стат. российских авторов. - С. 1-2.

40. Сорнисои С.Н Вирусные гепатиты. U СПб,: ТЕЗА. 1998, С, 201-325.

41. Тутельян В,А. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии // Москва-Пале*, 20QL-CJ3.

42. Xазанов А-И-, Васильев А.П., Пехташсв С-Г. и др. Значение основных и добавочных этнологических факторов в развитии HCV- и HBV-циррозов печени Я Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. it колопроктол. 2001. - №4. -С.8-12,

43. Хронический вирусный гепаткт / Пол ред. Серовой В.В., Апросиной З.Г. -М.: Медицина. 2002. - С, 384.

44. Хронический гепатит С. Консенсус-конференция. 22-26 февраля 2002г. -Париж И Медицинская кафедра. М - 2003. - №3 - С-34-46.

45. Человек. Мсднко-бнологическне данные. Публ-23. МКРЗ. М.: Медицина, 1977.496с.

46. Шахгидьдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации Н Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. 1999. - fk 3 (7). - С. 9-16.

47. Шульиекова Ю.О. Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С. Материалы дне.канд. мед. наук. М., 2001.

48. Ястребова 0,Н. Гепатит С / Информ,-методнч. пособие, Кольцове, 1999. -С.23.

49. Alberii A., Chemello L., Benvegnu L. Natural history of hepatitis С it J. Hepa-tology 1999. - Vol. 31, suppl l.-P. 17-24.

50. Al(er H. J., Kruszon-Moran D., Nainan O.V. ct al, 'The prevalence of hepatitis С viremia in the USA. 1988 through 1994 H N. Engl, Med, 1999 - Vol. 341. -P. 556-562.

51. Alter H.J,. Seef L.B, Recovery, persistence and sequelae in hepatitis С virus infaction: a perspective on long-term outcome H Semin. Liver Dis. 2000, - Vol, 20 -P, 17-35.

52. AFdhal N. Естественное течение гепатита С / Seminars in liver Disease / Сб. статей 2. 2004. - C.4-5,

53. Armstrong G.L. el al. The past incidence of hepatitis С virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 777-782.

54. Апкс M- Trace elements intake and balance of adults in Central Europe // ТЕМА-10П. Evian. 3-7 of May, 1999 Evjan, 1999. - P. 33,

55. Arti S., Yamaoka Y. Futagawa S. et al. Results of surgical and nonsurgical treatment for small-sized hepatocellular carcinomas: a retrospective and nationwide survey in Japan // Hepatology. 2000. - Vol. 32, - P. 1224-1229.

56. Bacon BR. Treatment of patients with hepatitis С ami normal serum aminotransferase levels. Hepatology 2002; 36<5 Suppl 1): SI79-84.

57. Bosch F X., Ribes J., Borras J, Epidemiology of primary liver cancer // Semin, Liver Dis, 1999. - Vol. 19. - P. 271-286.

58. Bruj\ J.r Sherman M., Llovet J.M. et al. Clinical Management of Hepatocellular Carcinoma. Conclusions of the Barcetona-2000 EASL Conference И J. Hepatology 2001 Vol. 35, - 3. - P. 421-430.

59. Berg "Г., Sarrazin C„ Hemnann E, et at. Prediction oftreatmcnt outcome in patients with chronic hepatitis C: significance of baseline parameters and viral dynamics during therapy // Hepatology1. 2003. - Vol. 37, - P. 600-609.

60. Buii M-. Medina M„ Casado M. et al. A cost-effectiveness analysis of peginter-fcron-a!pha-2b plus ribavirin for the treatment of naive patients with chronic hepatitis С // Aliment. Pharmacol, Thcr. 2003. - Vol. 17. - P. 687-694.

61. Chapoutot C. Esstimani M., Jootnaye Z. et al. Liver iron excess in patients with hepatocellular carcinoma developed on viral С cirrhosis // Gut, 2000, - Vol, 46. - P. 163-165.

62. Davis G.L., Albright J.E., Cook S.F., Rosenberg D.M. Projecting future complications of chronic hepatitis С in the United States it Liver. Transpl. 2003. -Vol. 9.-P, 331-338.

63. Di Biscegli A.M. Natural history of hepatitis C: its impact on clinical management // Hepatology. 2003, - Vol, 31. — P. 1014-1018.

64. Dauis J.L, et al. Early virological response to treatment with peginterl'cron alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis С // Hepatology . 2003, -Vol. 38. - P 645-652.

65. Eby G.A, Zinc lozenges as cure for common colds H Ann. Pharmacothcr, -1996, -Vol. 30, N II. -P. 1336-1338.

66. El-Scrag H,B„ Mason A.C. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States И New Engl, J. Med. 1999 - Vol. 340. - P 745-750.

67. El-Scrag H.B., Davila J.A., Petersen N.J., McGlynn K.A. The continuing increase in the incidence of hepatocellular carcinoma in the United States: an update It Ann. Intern. Med. 2003. - Vol. 139. - P. 817-823.

68. Fried M., Hadziyannis S. Лечение хронического гепатита С пэгкнтерферо-нами и рнбавнрнном i Сб. статей 2. С.43,

69. Fried M.W, et al. Peginterferoii alfa 2a plus ribavirin for chronic hepatitis С virus infection // New Engl. J. Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 975-982.

70. Fried M.W. Side effects of thcrap)1 of hepatitis С and their management // Hepatology. 2002. - Vol. 36. - P. 237-244.

71. Fonlainc H,. Chaix M.L., Lagneau J.L. et al. Recoveri from chronic hepatitis С in long-term respondcrs to ribavirin plus interferon-a // Lancet. 2000. -Vol. 356. - P 41-43,

72. Fook-Hong N., Kai-Chiu C„ Chi-Sing C. et al. High alpha-fetoprotein level in HCV-rclated nodular liver cell dysplasia I! Am. J. Gastroenterol. 1999. -Vol, 94. - P. 2296-2297.

73. Gamma G., Giunta M, Andrcone P., Craxi A, Interferon and prevention of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an cvidcnce-bascd approach // i. Hepatol. 200L - Vol. 34, №4, - P. 593 - 602.

74. Gane E. The natural history' and outcome of liver transplantation in hepatitis С virus infected recipients // Liver. Transpl. 2003. - Vol. 9. - P. 28-34.

75. Gariihers R.L, Jr et al. Hepatotogy 1997; 26( I): 83-88.

76. Goyer R.A. Toxic and essential metal interactions // Ann. Rev. N'utr. 1997. -N 17. - P. 37-50,

77. Glue P. el al. Pegylatcd inierferon-u-2b: pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and preliminary efficacy data HClin, Pharm. Thcr. 2000, - Vol, 68. - P. 556-567,

78. Hayashi J., Kishihara Y,, Yamaji K. et al. Hepatitis С viral qitasispecies and liver damage in patients with chronic hepatitis С virus infection.// Hepatology. 1997. V.2.№3, P. 697-702.

79. Handbook of liver diseases // Churchill Livingstone, 2004 2™1 ed. P. 52-56.

80. Heathcote E., Shiffman M.,Cooksley W. et al. Peginterferon-alpha-2a in patients with chronic hepatitis С and cirrhosis //N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343.- P. 1673-1680.

81. Hu K.Q., Tong V,J, The long-term outcomes of patients with compensated hepatitis С virus-related cirrhosis and history of parenteral exposure in the United States // Hcpatology. 1999. - Vol, 29. - P. 1311-1316.

82. Jacobson I.M., Ahmed F. Russo M.W. ct al. Interferon aifa-2b (correction of alfa-2b) and ribavirin for patients with chronic hepatitis С and normal ALT // Amer J. Gastroenterol, 2004, - Vol. 99. № 9, - P. 1700-1705,

83. Kalkan A. Balut V. Avci S- et al. Trace elements in viral hepatitis // J. Trace Elem Med. Biol. 2002, - Vol. 16, N 4. - P, 227-230.

84. Kaplan MM. Alanine aminotransferase levels: what s normal? Ann Intern Med 2002; 137(1); 49-51.

85. Kaiser S„ Hass H. Lutze В. Gregor M- Long-term low dose treatment with pegylatcd interferon a-2b leads to a significant reduction in fibrosis in chronic hepatitis С nonresponders patients // J. Hepatol. 2006. - Vol. 44 (Suppl, 2). -S. 217.

86. Kasahara A., Hayashi N-, Mochimki K, et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma and its incidence after interferon treatment in patients with chronic hepatitis С // Hepatology. 1998. - Vol. 27, - P 1394-1402.

87. Kuntz E-, Kuntz H. D. Hepatology principles and practice springer. Ver-lag Berlin. Hcidcibcrg. 2002. - P. 83-84

88. Kojiro M, Premal ignant lesions of hepatocellular carcinoma: pathologic viewpoint//J. Hepatobiliary Pancreat, Surg.- 2000, Vol, 7- - P, 535-541,

89. Lindsay К., Тгеро С-, Heintges Т. et at- A randomized, double-blind trial comparing pegylated interferon'alpha-2b to interferon-alpha-2b as initial treatment for chronic hepatitis С H Hcpatology- 2001- - Vol. 34. - P, 395-403.

90. Manns M,, McHutchison 3., Gordon S, et at. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomizedtrial. Lancet. 2001.358. 958-964.

91. Matusiewicx H. Analiuca ChimicaActa. 1988. - P. 349-534.

92. Marccllin P-. Assclah Т., Boycr N. Fibrosis and disease progression in hepatitis С // Hcpatology 2002- - Vol. 36, suppl. 1. - P. 47-56.

93. Marcellln P. Hepatitis С: the clinical spectrum of the disease // J. Hepatol- -1999. Vol. 31, suppl. I . - P. 9-16127. Metal toxicogy / Ed- By P A- Goyer, C.D. Klaassen, M P. Waalkes. - N.Y.el al.: Academic Press, 1995. 525 p.

94. McHutchison J, et a!. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. Hepatitis interventional Therapy Group // New Engl. J. Med. 1998. - Vol. 339. - P 1485-1492.

95. National Institute of Health Consensus development of hepatitis C: 2002 ft Hcpatology. 2002. - Vol. 36, N 5(suppl. I). - P. 3-19.

96. N1H Consensus Guidleines Management of Hepatitis C. NJH; 2002.

97. Parana R., Vitvitski L., Andrade Z. el al. Acute sporadic non-A, non-B hepatitis in Northeastern Brazil: eliology and natural history // J, Hepatology'. • 1999. VoL 30.-P. 289-293.

98. Poynard T,, McHutchison J„ Manns M, et al. Impact of pegylated interferon a-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C, Gastroenterology, 2002; 122,1303-1313.

99. Pagliaro L., Peri V,, Linea C, et al. Natural history of chronic hepatitis С // llat. i. Gastroenterol, Hepatol. 1999, - VoL 31 - P. 28-44.

100. Pawlotsky J.M. Use and interpretation of virological tests for hepatitis С H Hepatology 2002. - Vol. 36. - P. 65-73

101. Pawlotsky J.M-. McHutchison J.G. Hepatitis C, Development of new drugs and clinical trials: promises and pitfalls // Hepatology, ■ 2004,, Vol. 39, - P, 554-567.

102. Pradat P. Alberti A, Poynard T, Estcban Jl. Weiland O, MarcelUn P, et al. Predictive value of ALT levels for histologic findings in chronic hepatitis С: a European collaborative study. Hepatology 2002; 36<4 Pt I): 973-7.

103. Saracco G., Olivero A., Ciancio A. et al, Therapy of chronic hepatitis C:a critical review // Curr. Drug Targets JnfccL Disort, 2003, - Vol, 3, - P, 2532.

104. Siebert U., Sroczynski G., Rossol S. et al. Cost effectiveness of peginterferon alpha-2b plus ribavirin versus interferon alpha-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis С // Gut. 2003. - Vol. 52, - P. 425-432,

105. Shiffman M, Hofmann C, Contos M. et at. A randomized, controlled trial of maintenance interferon therapy for patients with chronic hepatitis С virus and persistent vinemia. Gastroenterology, 1999; 117, I164-1172.

106. Sookoian S-, Fernandez M.A., Castano G.O. et al. Antifibrotic effects of Losartan administration in patients with chronic hepatitis С // J. Hepatol, ■ 2006, Vol, 44 (Suppt. 2). - S. 226-227.

107. Seeff L.B., Milter R.N. Rabkin C.S. et al. 45-year follow-up of hepatitis С virus infection in healthy young adults // Ann. Intern, Med. 2000, - Vol. 132. -P, 105-1И.

108. Tran T.T„ Martin P, Chronic hepatitis С // Curr, Treat. Options Gastroenterol. 2001. - Vol. 4, 6. - P. 503-510.

109. Tanabe G,, Nuruki K„ Baba Y et al. A comparison of hepatocellular carcinoma associated with HBV or HCV infection ft I lepatogastroenterology.1999, Vol. 46, - P, 2442-2446,

110. Takayama Т., Hirohashi M, el al, Malignant transformation of adenomatous hyperplasia to hepatocellular carcinoma H Lancet, 1999. - Vol. 336. - P. 1150.

111. World Ilealth Organization. Hepatitis С global prevalence U Wkly Epidemiol. Rec. - 2002, - Vol, 77, - P 41-48.

112. Wong J.B. et al, Estimating future hepatitis С morbidity, mortality, and costs in the United States It Amcr. J. Publ, Health. 2000. - Vol. 90. - P. 1562-1569.

113. Zaehara B.A, Mammalian selenoproteins // J., Trace Elem, Electrolytes Health Dis, 1992. - Vol. 6, N 3. - P, 137-151

114. Zylbcrberg H., Thires V., Lagorce D. et al. Epidemiological and virological analysis of couples infected with hepatitis С virus // Gut. 1999, - Vol. 45, - P 112-116,

115. Zylberberg R, Pol S., Thires V. ct al. Significance of repeatedly normal aminotransferase activities in HCV-infectcd patients // J, Clin, Gastroenterol, -1999.-Vol. 29.-P, 71-75.I