Метахронный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Лепкова, Наталья Васильевна

• Лепкова, Наталья Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Лепкова, Наталья Васильевна

Список сокращений

Введение

Глава I

Современный взгляд на проблему метахронного рака молочной железы обзор литературы).

Глава П

Клиническая характеристика больных и методы исследования.

2.1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование.

2.2. Методика лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии.

2.3. Методика определения Her-2/neu.

2.4. Статистическая обработка материала.

Глава Ш

Сравнительный анализ клинико-морфологических факторов прогноза и эффективности лечения первичного и метахронного рака молочной железы.

Глава IV

Значение количественных морфологических, цитологических и гистологических факторов прогноза развития метахронного рака

4.1. Показатели лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии 5 8 первичного и метахронного рака молочной железы (плоидность ' ) опухоли, число клеток опухоли в GO/1, S и G2+M фазах клеточного цикла, индекс пролиферации клеток опухоли).

4.2. Выживаемость больных метахронным раком молочной железы в зависимости от плоидности опухоли, распределения клеток по фазам клеточного цикла и индекса пролиферации.

4.3. Клиническое значение определения Her-2/neu.

4.4. Клинические наблюдения.

Глава V

Многофакторный анализ прогноза при метахронном раке молочной железы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метахронный рак молочной железы (диагностика, лечение, прогноз)»

Рак молочной железы в настоящее время является распространенным злокачественным новообразованием у женщин, занимающим первое место в структуре онкологической заболеваемости и являющимся одной из наиболее частых причин смерти женщин по сравнению с другими формами злокачественных новообразований (Давыдов М.И., Аксель С.М., 2006).

Статистические данные последних лет свидетельствуют об интенсивном росте заболеваемости и смертности от рака молочной железы (Давыдов М.И., Аксель С.М., 2006). Прогрессивный рост опухолей с данной патологией ведет и к более частому выявлению первично-множественных форм рака.

Варианты проявления первичного рака молочной железы многообразны: в виде солидной опухоли, мультичентрический рост опухоли, двухсторонний опухолевый процесс, т.е. синхронное и метахронное поражение-, контрлатеральной молочной железы.

Частота возникновения метахронного рака по отношению к общему/ числу заболеваний рака молочной железы составляет 2,23% в сообщениях Святухиной О.В., 1977, 3,7%-Салюжицкого И.В., 1980, 5-15%-Enderson et. al.,1986, 2,98%-Чиссова В.И., 2000, 2,8%-Verkooijen Н.М. et. al., 2006. Среди больных первично-множественными злокачественными опухолями молочных желез наиболее часто встречается метахронный рак в 69,6% случаев по данным Enderson et.al., 1986, в 70,7% по данным Важенина А.В., 2000г. Вероятность возникновения метахронного рака молочной железы выше у женщин с «отягощенным» семейным анамнезом, т.е. у 26,3% женщин родственники страдали раком молочной железы. Известно, что при мутации гена BRCA-1 в 60-80% случаев обнаруживался рак молочной железы.

Интервал между выявлением первичной опухоли и метахронной в среднем составляет 5 лет (Важенин А.В., 2000, Керимов Р.А.,2005). Данный срок позволяет выявлять метахронный рак на более ранней стадии. По данным одних авторов, больные, уже получавшие специальное лечение по поводу рака молочной железы, находятся под тщательным диспансерным наблюдением (Керимов Р.А., 2001), по мнению других, второй рак выявляется на более поздней стадии т.к. за 5 лет больные перестают внимательно относиться к своему здоровью (Чиссов В.И., 2000г.). В данной ситуации, сразу встает вопрос о частоте и длительности диспансерного наблюдения за больными раком молочной железы, имеющими определенные факторы риска развития метахронного рака. К таким факторам относятся: возраст, «отягощенный» семейный анамнез, морфологическое строение опухоли.

В 35,8% случаев первая опухоль имела строение инфильтративного долькового рака. Вероятность развития рака в другой молочной железе у пременопаузальных женщин с «отягощенным» семейным анамнезом, составляет 35-38% (Бит-Сава Е.М., 2004). Также существенную роль в развитии метахронного рака молочной железы играют стадия опухолевого процесса, наличие метастазов в лимфатических узлах и возраст менархе (до 13 лет). До настоящего времени не было достоверных биологических методов обследования, для прогнозирования возможного возникновения метахронного рака при выявлении первичной опухоли. В доступной литературе нет данных о влиянии экспрессии Her-2/neu на риск возникновения, течение и прогноз метахронного рака. Встает вопрос: достаточна ли стандартная диагностика, применяемая при метахронном раке молочной железы. Лечение метахронного рака является сложной проблемой и вызывает много дискуссий. Одни-считают, что лечение надо проводить, как и при солидной опухоли в зависимости от стадии процесса (Бехтерева Е.И.,2000). Другие, что лечение^ должно отличаться большим радикализмом.

Выживаемость также является спорным вопросом. Данные Robinson et.al, 1993 и Керимова Р.А.,2005, показали, что локализованная опухоль в контрлатеральной молочной железе не оказывает неблагоприятного влияния на прогноз. Напротив, исследования Bellantone et al, 2001, говорят что, выживаемость этих больных намного ниже. Больные метахронным раком молочной железы подвержены гораздо большему риску последующего развития местных рецидивов и отдаленных метастазов.

В последнее время в клинической онкологии широко используется прогностическое значение параметров лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Безусловными преимуществами этого метода являются прекрасная воспроизводимость и объективная оценка сразу нескольких индивидуальных биологических характеристик опухоли, отражающих степень ее злокачественности: плоидности, количество анеуплоидных клеток в опухоли, число клеток в G0/1-, S- и С2+М-фазах клеточного цикла и индекс пролиферации.

Все вышеизложенное позволяет считать, несомненно, актуальной, проблему метахронного рака молочной железы.

Цель исследования

Оценить влияние некоторых клинико-морфологических (возраст, менструальный статус, степень распространенности процесса по системе TNM, наличие и степень поражения регионарных лимфатических узлов, морфологическая форма опухоли) и биологических факторов (количественное содержание РЭ и РП, плоидность и пролиферативная активность клеток опухоли, уровень экспрессии Her-2/neu) прогноза, а также методов лечения больных первичным раком молочной' железы на степень риска развития метахронного рака с целью повышения эффективности мониторинга, диагностики и лечения этой категории больных.

Задачи исследования

1. Определить наиболее значимые клинико-морфологические факторы первичного рака молочной железы (возраст, менструальный статус, степень распространенности процесса по системе TNM, наличие и степень поражения регионарных лимфатических узлов, морфологическую форму опухоли), влияющие на вероятность развития метахронного рака.

2. Оценить значение морфологических факторов (количественное содержание РЭ и РП, плоидность и пролиферативную активность клеток опухоли, уровень экспрессии Her-2/neu) первичной опухоли для прогноза развития метахронного рака молочной железы и сопоставить их с клиническими данными.

3. Проанализировать отдаленные результаты лечения метахронного рака молочной железы.

4. Разработать критерии оценки степени риска развития метахронного рака молочной железы, а также уточнить клинико-диагностические методы, их последовательность и частоту в процессе мониторинга этой группы больных.

Научно-практическая значимость

Впервые, при одном исследовании определены наиболее значимые клинико-морфологические и биологические факторы, что позволит с большей достоверностью прогнозировать вероятность возникновения метахронного рака молочной железы. Изучено влияние различных методов лечения, с учетом агрессивности первичного рака молочной железы на возможность возникновения метахронного рака. С целью повышения эффективности диагностики и лечения изучены отдаленные результаты лечения больных метахронным раком молочной железы.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Лепкова, Наталья Васильевна

Выводы

1. Прогностически значимыми признаками при первично-множественном метахронном раке являются: время возникновения второй опухоли, возраст, репродуктивный статус, размер опухоли, поражение регионарных лимфатических узлов, уровень рецепторов стероидных гормонов, вид лечения и плоидность опухоли.

2. Как при первичном раке молочной железы, так и при метахронном наблюдается преимущественно анеуплоидные опухоли (91,9%), большая часть из них (35,2%) с потерей хромосомного материала.

3. Любой из неблагоприятных клинико-морфологических факторов * прогноза у больных метахронным раком молочной железы сочетается, по. крайней мере, с одним из параметров лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии, свидетельсвующих о повышении пролиферативной активности опухоли: повышением содержания клеток в S-фазе более 6% и G2+M фазе клеточного цикла более 10% или повышением индекса пролиферации более 25%.

4. И первичный, и метахронный рак молочной железы имеют в 83,4% случаев одинаковые показатели Her-2/neu. Гиперэкспрессия протоонкогена Her-2/neu наблюдается только в 20.8% случаев у больных метахронным раком молочной железы.

5. Общая выживаемость больных метахронным раком, прежде всего, зависит от срока развития опухоли в контрлатеральной молочной железе и возрастает с увеличением этого временного интервала с 30,2% при выявлении второй опухоли в первые 3 года с, момента окончания, лечения первой , до 97,4% при выявлении второй опухоли после 5 лет (р<0,05).

6. Группу риска по возникновению метахронного рака молочной железы составляют молодые больные в репродуктивном возрасте, с I и Па стадией заболевания, у которых опухоль является анеуплоидной с потерей хромосомного материала. Вероятность развития метахронного рака молочной железы у этих больных составляет 73%.

Заключение

Рак молочной железы у женщин занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости, что определяет неослабевающий интерес исследователей к этой патологии. При этом одной из наименее изученных представляется проблема диагностики и лечения метахронного рака молочной железы. Частота его возникновения по отношению к общему числу заболеваний раком молочной железы по данным разных авторов колеблется от 2 до 15%. Метахронный рак молочных желез составляет 69.6% всех первично-множественных опухолей, занимая среди них 1 место по частоте возникновения. При этом до настоящего времени не выявлено достоверных клинико-морфологических и биологических факторов, которые позволили бы прогнозировать возможность возникновения метахронного рака молочной железы, что делает данную проблему чрезвычайно важной как с научной, так и с практической точки зрения. Усовершенствование методов диагностики, качества морфологических исследований, безусловно, имеют ведущее значение для определения и раннего выявления метахронного рака молочной железы.

При анализе литературы становится ясным, что проблема метахронного рака молочной железы во многих своих аспектах остается спорной и малоизученной, а, следовательно, актуальной.

В основу работы положен ретроспективный анализ результатов лечения 210 "больных метахронным'раком,'молочной железы,* находившихся в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1984 по 2005 год. Отдаленные результаты анализировались на 15.03.2006 года. И проспективный анализ опухолей 37 больных методом лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии. Безусловными преимуществами лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии являются прекрасная воспроизводимость и объективная оценка сразу нескольких индивидуальных биологических характеристик опухоли, отражающих степень ее злокачественности: плоидности, (ИДНК), содержания анеуплоидных клеток, числа клеток в G0/1-, S- и 02+М-фазах клеточного цикла и индекса пролиферации.

Возраст больных метахронным раком в момент выявления первой опухоли среднем составил 46,8 года. При выявлении метахронной опухоли 52,3 года. При анализе полученных данных видно, что при метахронном раке* молочной железы первая опухоль выявляется в более раннем возрасте (46,8), чем у больных с односторонним раком (57,6). Это подтверждает литературные данные о том, что если первый рак был диагностирован в сравнительно молодом возрасте, то риск развития рака в другой молочной' железе более высок.

Наибольшая частота возникновения второй опухоли в молочной железе падает на первые 5 лет после лечения первого рака. Полученные нами данные согласуются с данными литературы. Из многочисленных источников известно, что в возникновении первично-множественного рака молочной железы важную роль играют генетические факторы. В данном исследовании было выявлено 75 больных (35,7%) с отягощенным семейным анамнезом, т.е. у одного или нескольких близких родственников выявлен рак различной локализации. У 26 пациенток из этой группы в семье встречался рак молочной железы, что составляет 34,6% случаев из общего числа больных с отягощенным семейным анамнезом.

Следует отметить, что в большей части случаев как первичный, так и метахронный рак был диагностирован у больных в более ранних стадиях, чем при одиночном раке молочной железы. Полученные нами данные полностью согласуются с литературными. Это, > по-видимому, < объясняется, онкологической настороженностью молодых женщин и медицинского персонала, а также мониторингом за пациентами, получавшими специальное лечение по поводу первичного рака молочной железы. Распределение больных метахронным раком молочных желез по стадиям процесса в каждой молочной железе показало, что в большинстве случаев ранняя стадия рака одной молочной железы сопровождается ранней же стадией второго рака. Если же при первичном раке был местно-распространенный процесс, то и при метахронном наблюдается та же картина. У 56 больных (26.7%) стадия заболевания при первичном и метахронном раке была одинаковой. При рассмотрении стадии заболевания с интервалом возникновения метахронной опухоли достоверных различий получено не было. Хотя прослеживается тенденция к уменьшению интервала при распространенном процессе.

По гистологическому строению в обеих молочных железах преобладают инфильтративные формы рака и в, основном, инфильтративный протоковый (63,8%). Следует отметить увеличение количества смешанных гистологических форм при метахронном раке (с 1,9% при ПРМЖ до 7,1% при МРМЖ). Данная тенденция, возможно, прослеживается из-за уже проведенного лечения по поводу первичного рака молочной железы.

По методам лечения больные первично-множественным раком распределились следующим образом. Только хирургическое лечение при первой опухоли получили 38 больных (18.1%), комбинированное- 58 больных (27.6 %) и комплексное 112 больных (53.3 %). Двум пациенткам ввиду распространенности процесса проведена консервативная терапия. При метахронном раке чисто оперативное лечение проведено у 22 больных (10.5 %), комбинированное лечение у 84 больным (40 %) и комплексное получили 98 больных (46.6 %). При второй опухоли уже у 6 пациенток не было оперативного лечения, что связано не только с общей распространенностью процесса, но и обширной сопутствующей патологией. Следует отметить , что лечение метахронного рака отличалось большим радикализмом.

Лучевая кастрация или * двухсторонняя .овариоэктомия в плане комплексного лечения была выполнена 30 больным (14.3%) из 134 женщин с сохраненной овариально-менструальной функцией. Гормонотерапию получали при первичном раке 66 больных (31.4%), при метахронном раке -116 больных (55.4%). Такой высокий процент случаев гормонотерапии при метахронном раке объясняется не увеличением числа рецептороположительных опухолей, а использованием гормонотерапии даже, в ряде случаев, при отрицательных значениях рецепторов стероидных гормонов.

Местные рецидивы после первой операции возникли у 7 больных (3.3%), после второй операции у 5 больных (2.4%). Отдаленные метастазы возникли у 88 больных (41.9%), в среднем, через 21.2 месяца. Наиболее частой локализацией метастазов были кости 31 больной (14.8%).3атем по убывающей легкие, печень, отдаленные лимфоузлы, яичники, головной мозг.

Но вопрос отдаленного метастазирования при метахронном раке молочной железы остается не решенным. Так как не ясно метастазы какой опухоли выявлены у пациента первичной или метахронной. А раннее прогрессирование при метахронном раке обусловлено злокачественностью течения второго рака или это поздние проявления первичного рака на фоне лечения второй опухоли.

При проведении анализа выживаемости больных метахронным раком молочной железы, замечено, что чем больше временной интервал между возникновением первой и второй опухоли, тем дольше продолжительность жизни.

Мы разбили время возникновения второй опухоли на три временные группы, а именно:

1 группа — время возникновения второй опухоли менее 3 лет от момента окончания лечения первой опухоли;

2 группа — метахронная опухоль возникает в интервале от 3 до 5 лет;

3 группа - опухоль возникла после 5 лет;

Наименьшая общая выживаемость в группе больных вторая опухоль у которых выявлена в первые 3 года после лечения первичного рака (58,3%). А в группе, когда метахронная опухоль выявлена после 5 лет, от момента окончания лечения первой общая выживаемость составила 100%.

Таким образом, со 100% достоверностью доказано, что общая выживаемость больных метахронным раком молочной железы зависит от времени возникновения второй опухоли.

При проведении анализа основных клинико-морфологических факторов первичного и метахронного рака, рассмотрены приведенные выше временные интервалы возникновения второй опухоли (если данные были достоверно значимы) и их влияние на прогноз. При изучении прогноза жизни и возврата заболевания были выбраны сроки 5,10,15 и 20 лет.

Анализ прогноза в зависимости от возраста больных показал, что достоверно дольше живут больные в возрасте до 50 лет.

Наилучшие показатели выживаемости имеют больные, у которых и первичный и метахронный рак развились при сохранной овариально-менструальной-функции. Эти данные подтверждают и лучшую выживаемость у больных моложе 50 лет. Рассматривая репродуктивный статус больных по группам возникновения второй опухоли, отмечено, что данная тенденция распространяется на все временные группы. Лучшая выживаемость у менструирующих больных объясняется тем, что у подавляющего большинства опухоль рецептороположительна.

Существенное влияние на прогноз выживаемости оказывает стадия заболевания как первичного, так и метахронного рака. В группе с T1-2N1-3— T1-2N0 такой высокий процент выживаемости обусловлен тем, что метахронный рак достоверно чаще возникает более чем через 5 лет.

Также важным ■ прогностическим фактором является количество метастазов в регионарных лимфатических узлах. С увеличением количества •метастатически пораженных узлов " достоверно- - снижается -общая выживаемость больных. Общая 5-летняя выживаемость при поражении 1 лимфоузла 89.5±4.7, а если метастазы в более чем 4 лимфатических узлах, то 5-летняя выживаемость снижается до 68.5±3.4. Данная тенденция характерна как для первичного рака, так и для метахронной опухоли. Эта же I закономерность распространяется и на временные интервалы возникновения второй опухоли, т.е. чем больше поражено регионарных лимфатических узлов, тем быстрее возникает вторая опухоль. Если при I стадии метахронная опухоль возникла до 5 лет у 30 больных, а после 5 у 18, то при Шв стадии до 5 лет у 28 больных выявлена вторая опухоль, а после 5 уже только у 9 человек. При IV стадии процесса метахронный рак развивался только до 5 лет.

Кроме факторов, связанных непосредственно с самим опухолевым процессом, на выживаемость больных оказывает огромное влияние проведенная специальная терапия, а, следовательно, прогноз во многом определяется проведенным лечением. Если тактика лечения при первом раке практически не отличается от таковых при односторонних опухолях молочных желез, то при лечении второй опухоли наблюдается более выраженный радикализм. Например, если при первично операбельном раке использовались хирургический и комбинированный методы лечения, то при аналогичной стадии метахронного рака более широко применялся комплексный подход к лечению, и таких больных в нашем исследовании 59 человек. Были рассмотрены результаты рецепторного статуса опухоли на прогноз с учетом эндокринной терапии. Проведенный анализ показал, что выживаемость в группе рецептороположительных опухолей выше (91.7±2.3 по сравнению с 83.8±2.4 общей 5-летней выживаемости). Полученные данные совпадают с данными литературы.

Общая выживаемость у больных первично-множественным метахронным раком молочной железы лучше, чем при одностороннем раке (85.4 при МРМЖ и 78.9 при РМЖ).

Таким образом, проведенный анализ показал высокую прогностическую значимость следующих признаков: время. возникновения метахроннрй опухоли, возраст больных, овариально-менструальнуя функция, стадия процесса, количество метастазов в регионарных лимфатических узлах, вид лечения, рецепторный статус опухоли в связи с гормонотерапией.

Методом лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии были исследованы опухоли у 37 женщин, как при первичном, так и при метахронном раке молочной железы. Определены такие параметры, как плоидность опухоли, индекс плоидности (ИДНК), содержание опухолевых клеток в G0/1,S и G2+M фазах клеточного цикла и индекс пролиферации (ИП).

По нашим данным, у больных с первично-множественным метахронным раком преобладают анеуплоидные опухоли (91.9%), так же как и при одиночном раке молочной железы (72,2%). Причем самый высокий процент анеуплоидных опухолей составляют опухоли с потерей хромосомного материала (35.2%), что вероятно говорит о генетической природе метахронного рака. Следует так же отметить важную особенность. У 35 больных (из 37) опухоль имеет одинаковую плоидность, как при первом, так и при втором раке молочной железы. Мы считаем, что данная тенденция возможно подтверждает предположение о генетически обусловленном метахронном раке.

Анализ плоидности опухолей в зависимости от возраста больных показал, что анеуплоидные опухоли преобладают у больных до- 50 лет (67.6%). А после 50 лет чаще опухоли с диплоидных набором хромосом. Частота анеуплоидных опухолей у больных метахронным раком молочной железы была максимальной при раннем раке. При больших значениях показателя «Т» частота анеуплоидных опухолей снижается. В то же время при одностороннем раке молочной железы такая тенденция отмечается у больных с диплоидным клоном опухолей. В нашем исследовании диплоидные первичные опухоли, наоборот, обнаружены при местно-распространенной стадии. Метахронные ■ опухоли* у этих пациенток- выявлены в течение 3 лет после окончания лечения первого рака, прогрессирования заболевания за время наблюдения у них не отмечено.

Во всех группах плоидности, как при первичном, так и при метахронном раке, чаще всего встречались опухоли 2 степени злокачественности; возможно, это говорит об умеренной агрессивности метахронного рака.

Анализ плоидности опухоли в зависимости от интервала возникновения метахронного рака показал,, что чаще всего в ближайшие два года после лечения первой опухоли метахронный рак выявляется у больных с анеуплоидными многоклоновыми опухолями, что говорит о высокой злокачественности данного вида опухолей. В интервале от 3 до 5 лет метахронный рак был чаще представлен анеуплоидными опухолями с индексом; ДНК в пределах митотического цикла. Анеуплоидные же опухоли с потерей хромосомного материала в большинстве случаев выявлялись через 5 и более лет после лечения первого рака.

Больные с одинаковой плоидностыо опухоли были условно разделены на 2 группы: выжившие в течение срока наблюдения и умершие. Большую часть группы выживших больных -39.%- составили пациенты, опухоли которых были анеуплоидными с потерей хромосомного материала.

В группе умерших больных в 43% случаев обнаружены анеуплоидные опухоли с индексом ДНК в пределах митотического цикла; данный тип плоидности характерен и для одностороннего рака. Все пациентки с тетраплоидными опухолями живы в течение срока наблюдения;

Был проведен сравнительный анализ в группах выживых и умерших больных с одинаковой плоидностью по таким параметрам, как ИП и распределение клеток по фазам клеточного цикла. Как следует из ранее полученных данных, неблагоприятное: течение заболевания наблюдается при; количестве клеток в G0/1 фазе клеточного цикла менее 80%,. в: S-фазе более 6%, в 02+М-фазе более10%, и при индексе пролиферации более 25%.

Из иолученньгх нами;данных видно,: .что у-умерших больных показатели • ИП и процентное количество клеток b.S и G2+M фазах клеточного цикла были<: почти в два раза вьппе, чем эти же показатели у выживших пациентов.

У умерших больных количество клеток в G0/1 фазе менее 80%, в отличие от выживших.

Как мы знаем, что неблагоприятное течение заболевания при-Gl менее 80%, 8-более6%, С2-более10%, ИП-более25%. То полученные нами данные полностью совпадают с данными литературы.

При анализе отдаленных результатов у больных с анеуплоидными опухолями выявлено, что 5 летняя общая выживаемость в группе анеуплоидных опухолей с потерей хромосомного материала составила 92.3%, а в группе анеуплоидных опухолей в пределах митотического цикла только 58.3%. Различия статистически достоверны.

У 48 больных первично-множественным метахронным раком молочной железы был определен протоонкоген Her-2/neu. Почти у 84% этих пациентов показатели Her-2/neu были одинаковыми как для первой, так и для* второй опухоли. При этом у 10 больных 20.8% как при первичном, так и при метахронном раке была отмечена гиперэкспрессия Her-2/neu. Так как данный факт является неблагоприятным в прогностическом отношении, кажется вполне логичным, что гиперэкспрессия Her2/neu отмечена лишь у относительно небольшого числа больных.

После выявления наиболее значимых прогностических признаков, т.е. тех признаков, в градациях которых при расчете кривых выживаемости имелись достоверные различия, был проведен многофакторный анализ.

Для выявления наиболее значимых факторов прогноза, влияющих на выживаемость пациентов, проведен многофакторный анализ течения первого рака молочной железы у больных, у которых в последствии выявлен метахронный рак. Весовые коэффициенты информативности по Шеннону, были рассчитаны по 8 признакам, тсоторые внесли наиболее значимый, вклад-в прогноз жизни больных. Это в первую; очередь-.время-возникновения второй опухоли- весовой коэффициент данного признака наибольший, 9.2. Так же на прогноз жизни влияет размер опухоли, вид лечения, количество пораженных регионарных лимфатических узлов, возраст, репродуктивный статус, количество стероидных гормонов и плоидность опухоли.

Для того, что бы определить, какие иЗ клинических и биологических факторов особенно важны для прогнозирования возникновения метахронного рака, мы провели сравнительный анализ двух групп больных. Одну составили пациенты у которых в последствии развился метахронный рак, другую-больные односторонним раком молочной железы . Эта контрольная группа из 300 человек была подобрана с учетом возраста, стадии заболевания и рецепторнош статуса опухоли, которые соответствовали таковым у изучаемых больных метахронным раком. При многофакторном анализе, взяв за критерий прогноз возникновения опухоли во второй молочной железе, мы с точностью до 80% определили признаки, влияющие на развитие метахронного рака. В группу риска входят молодые больные в репродуктивном возрасте, страдающие ранним раком молочной железы, опухоль у которых является анеуплоидной с потерей хромосомного материала.

Эти пациенты требуют наиболее тщательного наблюдения с целью возможно более раннего выявления метахронного рака молочной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Лепкова, Наталья Васильевна, 2008 год

1. Алов И.А., Брауде А.И., Аспиз М.Е. Основы функциональной морфологии клетки. Москва, 1966.

2. Бит-Сава Е.М. Автореферат кандидатской диссертации.- Санкт-Петербург, 2005.

3. Богатырев В.Н. Значение количественных методов исследования (морфометрии, проточной цитофлуорометрии, сканирующей микрофотометрии) в клинической онкологии. Автореферат диссертации доктора медицинских наук. Москва, 1991.

4. Богатырев- В.Н., Портной С.М., Лактионов К.П. и др. Проточная-цитометрия при раке молочной железы Tl-2 N0M0: анализ 10-летних наблюдений// I съезд онкологов стран СНГ 3-6 декабря 1996. Москва, 1997. 4.2. С. 482-483.

5. Бондарь Г.В. Справочник онколога. Москва 2003.

6. Ганыпина И.П. Экспрессия Her-2/neu и применение Герцептина при раке' молочной железы. Кандидатская диссертация, 2006: С.3-8.

7. Глухова Е.И. Экспрессия белков, контролирующих апоптоз, при раке молочной железы. Автореферат кандидатской диссертации. Москва, 2003.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность-'от них населения России в 2000 году.// Статистический сборник. Москва, 2006.

9. Дашков А.В. Автореферат кандидатской диссертации. Ростов-на Дону, 2004

10. Керимов 'Р.А. Первично-множественный-.рак молочной , железы (клиника, диагностика, лечение, прогноз): Автореферат диссертации доктора медицинских наук.- Москва, 2001.

11. Керимов Р.А. Первично-множественный рак молочной железы. Журнал маммология № 1, 2005.

12. Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионов К.П. Рак молочной железы, 2005. С. 284-285.

13. Лебединцева Б. А., Левит М.Л., Шрага М.Х. Журнал Современная онкология Том 1 №2, 1999.

14. Лукашина М.Г. Экспрессия биомаркеров при раке молочной железы. Автореферат кандидатской диссертации. Москва, 2003.

15. Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания. Автореферат кандидатской диссертации Москва, 2002.

16. Самгина А. А. Двусторонний рак молочных желез. Автореферат кандидатской диссертации Москва, 1977.

17. Сельчук В.Ю. Первично-множественные злокачественные опухоли. Автореферат докторской диссертации. Москва, 1994.

18. Семиглазов В.Ф. Клинические и генетические аспекты наследственного рака молочной железы. Медицинский академический журнал. Т.6 №1, с.95-101, 2006.

19. Соркин В.М. и соавт. Гормональная терапия больных раком молочной железы, как метод профилактики первично-множественных злокачественных опухолей. Журнал онкология. Т.4 №4,2002.

20. Чиссов В.И., Мамонтов А.С., Вашакмадзе А.А., Франк Г.А., Шляков С.Л., Бутенко А.В. Рос. онкол. журн.-1995-№ 5. с.13-18.

21. Чиссов В.И. и соавт. Первично-множественные злокачественные опухоли. Москва 2000.

22. П1кроб О.С., Кулакова А.М., Кузнецов Н.С. Двухсторонний рак молочцэдх желез.//Хирургия, 1986 №1. С. 14-18.

23. Abe Н., Hanasawa К., Naitoh Н. et al. Invasive ductal carcinoma within a fibroadenoma of the breast.// Int. J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 9. P. 334-338.

24. Ackerman J., Baunoch D.A., Gimotti P. et al. The role of p53 mutations in bilateral breast carcinoma.// Modern pathology., 1995. Vol.8 №3. P. 244-248.

25. Arimura Т., Fukuda M., Ohtuka T. et al. Evaluation of possibility of breast conserving for patients with synchronous bilateral breast cancer.// Journal of Japan Society of cancer therapy., 1994. Vol. 29 №2 P. 513.

26. Аиег G., Caspersson Т., Gustagsson S. et al. Relationship between nuclear DNA distribution and estrogen reseptors in human mammary carcinomas// Anal. Quant. Cytol. Histol., 1980. Vol. 2. P. 280-284.

27. Auer G., Fallenius A.G.,Erhardt K.Y.,Sundelin B. Prognostic significance of nuclear DNA content in mammary carcinomas in humans// Cancer Res., 1984. Vol.44. P.394-396.

28. Balslev I., Christensen I J., Rasmussen B.B. et al. Plow cytometric DNA ploidy defines patients with poor prognosis in node-negative breast cancer// Int. J. Cancer., 1994. Vol.56 №1. P. 16-25.

29. Bellantone R, Rossi S., Lombard! C.P. et al. Bilateral breast cancer. Clinical and prognostic features.// Chirurgia,1995. Vol.8 №7-8. P.247-251.

30. Benz CC., Scott GK., Sarup Johnson RM et al. Estrogen-dependent tamoxifen-resistant tumorigenic growth of MCF-7 cell transfected with HER-2/neu.//Br. Cancer Res. Treat., 1992. Vol. 24. P. 85-95.

31. Bergasagel D., Bailey A., Langley G. et al. The chemotherapy for plasma-sell myeloma and the incidence of acute leukemia.// New Eng. J. Med. 1979. Vol. 301. P. 743-748.

32. Bhatavdekar J.M., Patel D.D., Shah N.G. et al. Prognostic significance of immunohistochemically localized biomarkers in stage II and stage III breast cancer; A multivariate analysis.// J. Annals of surgical oncology. 2000. Vol.7 №1. P. 67-71.

33. Bobrow WLG., Happerfield LC., Gregory WM. Et al. Ductal carcinoma in situ: assessment of necrosis in nuclear morphology and their association with biological markers.// J. Pathol., 1995. Vol. 176. P. 333-341.

34. Boice J., Green M., Killen J. et al. Letter; leukemia after chemotherapy with semustine (methyl-CCNU); evidence of a dose response effect.// New Eng. J. Med. 1986. Vol. 314. P. 119-120.

35. Bose S., Lesser ML., Norton L. et al. Immunophenotype of intraductal carcinoma.// Arch. Pathol. Lab. Med., 1996. Vol. 120. P. 81-85.

36. Brankovich M.M.,Nikolic-Vukosavljevic D., Neskovic-Konstantinovic Z. et al. Estrogen and progesterone receptor content in bilateral breast cancer.// Pathology research and practice. 1995. Vol.191, №1. P. 16-24.

37. Brenner H., Engelsman В., Stegmaier C. et al. Clinical epidemiology of bilateral breast cancer.// Cancer; 1993. Vol.72№12. P.3629-3635.

38. Brescia A.,Muratori L.,Micheletti A.,et al. Tumori bilaterali della mammella.//Journal Chir.-1992.Vol.13 № 10. P.493-495.

39. Broet P., De-LaRochefordiere A., Scholl S.M. et al Cancer contralateral du sein: metastase ou second cancer primitif? //Bull. Cancer. 1996. Vol. 83,№ 10. P. 870-876.

40. Caspersson T. Uver den chemischem Aufban der Stukturen des zellkernes// Scand. Areh. Physiol., 1936. Vol. 73, Suppl.8. P. 1-151.

41. Caspersson Т., Auer G., Fallenius A., Kudynowski J. Cytochemical changes in the nucleus during tumor development// J. Histochem. Cytochem., 1983. Vol. 15. P. 337-362.

42. Chang G., Elledge R.M. Clinical management of women with genomic BRCA1 and BRCA2.mutations.//J.Breast cancer research and treatment. 2001. Vol.69. P. 101-113.

43. Charpin C., Garsia S., Bouvier С et al. C-erbB-2 oncoprotein detected by •automated quantitative immunocytochemistry in breast, carcinomas correlate with, patients overall and disease-free-survival.// Br. J. .Cancer., 1997. Vol. 75. P. 1667-1673."

44. Christiansen C.L., Wang F., Barton M.B. et al. Predicting the cumuiative risk of false-positive mammograms.// J/ of the National Cancer Institute. 2000. Vol. 92 №20. P. 1657-1666.

45. Colvett K.T. Bilateral breast carcinoma after radiation therapy for Hodgkin disease.//Southern medical journal., 1995. Vol.88, №2. P.239-242.

46. CutuIi В., De-LaRochefordiere A., Dhermain F. et al. Bilateral breast carcinoma after Hodgkin disease. Clinical and pathological characteristics: analysis of 13 cases.// Cancer radiotherapie., 1997. Vol.1,№4. P.300-306.

47. Davini M.D., Morelli M., Farinella M. et al. II carcinoma bilaterale della mammella. Presentazione della casistica e revisione della letteratura.// Minerva chir., 1993. Vol.48 №10. P.521-525.

48. Dawson L.A., Chow E., Goss P.E. Evolving perspectives in contrlateral breast cancer.//European J. of cancer, 1998. Vol.34№13. P.35-41.

49. Dawson P.J. What is new in our understanding of multifocal breast cancer.// Pathol. Res. prast. 1993. Vol. 189 №1. P.l 11-116.

50. De-LaRochefordiere A., Asselain В., Scholl S. et al. Simultaneous bilateral breast carcinomas: a retrospective review of 149 cases. // Int. J. of radiat., oncology, biology, physics. 1994. Vol.30 №1. P.35-41.

51. De-LaRochefordiere A., Mouret-Fourme E., Asselain B. et al. Metachronous contrlateral breast cancer as fist event of relapse. // International J. of radiat., oncology, biology, physics. 1996. Vol. 36 №3. P. 615-621.

52. Dressler L.G., Seamer L., Owens M.A. et al. DNA flow cytometry and prognostic factors in 1331 frosen breast cancer specimens// cancer., 1988. Vol. 61. P. 420-427.

53. Du X., Freeman J., Nattinger A.B., Goodwin J.S. Survival of women after breast conserving surgery for early stage breast cancer.// J. Breast cancer research and treatment.2002 Vol. 72. P. 23-31.

54. Eccles D., Evans D., Mackay J. et al. Guidelines for a genetic risk-based approach to advising women with a family history of breast cancer.// J. Med. Genet., 2000. Vol. 37 №3. P. 203-209.

55. E1-Tamer M., Russo D., Troxel A. et al. Survival and recurrence after breast cancer in BRCA1/2 mutation carriers.// J. Annals of surgical oncology. 2004. Vol. 11 №2. P. 157-164.

56. Engin K. Prognostic factors in bilateral breast cancer.// Neoplasma., 1994. Vol. 41 №6. P. 353-357.

57. Fisher В., Dignam J., Tan-Chiu E. et al. Prognosis and treatment of patients with breast tumors of one centimeter or less and negative axillary lymph nodes.// J. of the National Cancer Institute. 2001. Vol.- 93 №2. P. 112-120.

58. Ford D., Easton D., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families.// Am. J. Hum. Genet., 1998. Vol. 62. P. 676-689.

59. Fung M.C., Schultz D.J., Solin LJ. Early stage bilateral breast cancer treated with breast-conserving surgery and definitive irradiation: the University of

60. Pennsylvania experience.// International J. of radiation, oncology, biology, physics., 1997. Vol. 38 №5. P. 959-967.

61. Gollamudi S.V., Gelman R.S., Peiro G. et al. Breast-conserving therapy for stage I-П synchronous bilateral breast carcinoma.// Cancer., 1997. Vol. 79 №7. P. 1362-1369.

62. Gonq S.et al. Bilateral breast cancer: differential diagnosis using histological and biological parameters.//Jpn. J. Clin Oncol. 2007. Vol,37№7.P.487-492.|

63. Goodson W.H., Moore D.H., Chew K. et al. The prognostic value of proliferation indices; a study with in vivo bromodeoxyuridine and Ki-67.// J. Breast cancer research and treatment. 2000. Vol. 59. P. 113-123.

64. Green M. Epidemiologic studies of chemotherapy-related acute leukemia, in Castellani A.(ed) «Epidemiology and quantitation of environmental risk in human from radiation and other agents.// New York Plenum. 1985. P. 499-514.

65. Green M., Boice J., Greer B. et al. Acute non lymphocytic leukemia after therapy with akylating agents for ovarian cancer.// New Eng. J. Med. 1982. Vol. 307. P. 1416-1421. ,

66. Green M., Harris E., Gersherson D. et al. Melphalan may be a more potent leukemogen than cyclophosphamide.// Ann. Intern. Med. 1986. Vol. 105. P. 360-367.

67. Haag D., Feichter G., Goerttler K. et al. Influence of systematic errors on the evaluation of the 'S phase-portion from DNA distributions of solid tumors as show for 328bbreast carcinomas// Cytometry., 1987. Vol. 8. P. 377-385.

68. Habel L.A., Мое R.E., Daling J.R. et al. Risk of contrlateral breast cancer among women with carcinoma in situ of the breast.// Annals of surgery, 1997. Vol.225№l. P:69-75.

69. Haffty B.G., Harrold E., Kham A.J. et al. Outcome of conservatively managed early-onset breast cancer by BRCA1/2 status.// Lancet. 2002. Vol. 359 №9316. P. 1471-1477.

70. Hardy-Bessard AC., Roquancourt AD., Cremoux PD. Et al. Prognostic value of p53 and HER-2 (over) expression in premenopausal women with nodenegative cancer prospectively treated with no or adjuvant CMF.// Ann. Oncol., 1998. Vol. 9. Supp. 4. Abs. 190.

71. Hartmann L.C., Sellers T.A., Schaid D.J. et al. Efficacy of bilateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 gene mutation carriers.//J. of the National Cancer Institute.2001. Vol.93 №21. P.1633-1637.

72. Hartman M. et al. Incidence and prognosis-of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. Journal of clinical oncology. 2007. Vol.25 №27. P: 4210-4216.

73. Healey E.A., Cook E.F., Orav E.J. et al. Contrlateral breast cancer: clinical characteristics and impact on prognosis.// Journal of clinical oncology. 1993. Vol.11 №8. P. 1545-1552.

74. SO.Heaton K.M., Peoples G.E., Singletari S.E. et al. Feasibility of breast conservation therapy in metachronous or synchronous bilateral breast cancer.// Annals of surgical oncology., 1999. Vol. 6 №1. P. 102-108.

75. Hedley D.W. Developments in the use of flow cytometry as a guide to the prognosis of cancer//Diagn. Oncol., 1991. Vol. 1 №1. P. 2-4.

76. Hemminki K., Vaittinen P. Familial risks in second primary breast cancer based on a family cancer database.// European J. of cancer., 1999. Vol.35 №3. P. 455458.

77. Hewman L., Kuerer H., Hunt K. et al. Educational review; role of the surgeon in hereditary breast cancer.// J. Annals of surgical oncology. 2001. Vol.8 №4. P.368-378.

78. Horwitz K.B., Wei L.L., Sedlacek S.M., D>Arville C.N. Progestin action and progesterone receptor structure in human breast: a review.// Recent Prog Horm Res., 1985. Vol. 41. P. 249-316.

79. Iscovich J.M. Contrlateral breast cancer: definition and implication for breast cancer and incidence rates.// Dir. On-going Res. Cancer Epidemiol. 1992-IARC, DKFZ. P. 182, Lyon, 1992.

80. Janschek E., Kandioler-Eckersberger D. et al. Contralateral breast cancer; molecular differentiation between metastasis and second primary cancer.// J. Breast cancer research and treatment. 2001. Vol. 67. P. 1-8.

81. Jeziorski A., Blonski J.K., Niewiadomska H. The expression of products of oncogens c-erbB2 and EGFR and proliferating antigens Ki67 and PCNA in primary invasive ductal cancer of female breast.// J. Exp. Clin. Cancer Res.,2000. Vol. 19. P. 61-67.

82. Kerner J.F., Mandelblatt J.S. et al. Screening mammography and breast cancer treatment patterns in older women.// J. Breast cancer research and treatment.2001. Vol. 69. P. 81-91.

83. Kinoshita Т., Ueda M., Enomoto K. et al. Comparison of p53 gene abnormalities in bilateral and unilateral breast cancer.// Cancer., 1995. Vol.76 №12. P. 2504-2509.

84. Klijn J.G.M., Berns E.M.J.J., Bontenbal M., Alexieva-Figusch J.A. Clinical breast cancer, new.development in>selection and endocrine treatment of patients.// J Steroid Biochem Mol Biol.,' 1992. Vol. 43. P. 211-221.

85. Klokman J., Stovall M. et al. Roles of radiation dose, chemotherapy and hormonal factors in breast cancer following Hodgkins bisease.// J. of the National Cancer Institute. 2003. Vol. 95 №13. P. 971-975.

86. Lai H., Ma F., Trapido E., Meng L., Lai S. Spectrum of p53 tumor suppressor gene mutations and breast cancer survival. //J. Breast cancer research and treatmeht. 2004. Vol.83. P. 57-66.

87. Lakhani S., et al Clin Cancer Res., 2000 Vol.6. P. 782-789.

88. Lakhani S.,et al.//Clin Cancer Res. 2000. Vol.6. P. 782-789.

89. Lauro S., Lalle M., D»Andrea M. et al. Synchronous locally advanced breast cancer (stage IIIA) and contrlateral inflammatory breast cancer (IIIB).// Journal of exp. And clin. Cancer res. 1994. Vol. 13 №2. P. 175-178.

90. Lee M.M., Heimann R., Powers C. et al. Efficacy of breast conservation therapy in early stage bilateral breast cancer.// Breast journal., 1999. Vol. 5 №1 P. 3641.

91. Li C.I., Malone K.E., Weiss N.S., Daling J.R. Tamoxifen therapy for primary breast cancer and risk of contrlateral breast cancer.// J. of the National Cancer Institute. 2001. Vol. 93 №13. P. 1008-1013.

92. Lynch H.T., Lynch J.F., Rubinstein W.S. Prophylactic mastectomy; obstacles and benefits.// J. of the National Cancer Institute. 2001. Vol. 93 №21. P. 1586-1587.

93. Maculotti L., Gandini F., Pradella P. et al. Carcinoma mammario bilaterale. Dodici anni di esperienza.// Minerva chirurgica., 1996. Vol. 51 №1-2. P. 33-37.

94. Marson L.P., Kurian K.M., Miller and Dixon J.M. The effect of tamoxifen on breast tumour vascularity.// J. Breast cancer research and treatment. 2001. Vol. 66. P. 9-15.

95. Martin A.M., Weber B.L. Genetic and hormonal risk factors in breast cancer.//J. of the National Cancer Institute. 2000. Vol. 92 №14. P. 1126-1135.

96. Martinez-Arribas F., Nunez-Villar M.J., Lucas A.R. et al. The S-phase fraction of the aneuploid cell subpopulation is the biologically relevant one in aneuploid breast cancer.// J. Breast cancer research and treatment. 2005. Vol. 92. P. 77-80.

97. McGuire W.L. Hormone receptors: their role in predicting prognosis and response to endocrine therapy.// Semin Oncol., 1978. Vol. 5. P. 428-433.

98. Moller P., Borg A., Evans D.G., et al. Survival in prospectively ascertained familial breast cancer: analysis of a series stratified by tumour characteristics, BRCA mutation and oophorectomy.// Int. J. Cancer., 2002. Vol. 101 №6. P. 555-559.

99. Morrow M., Jordan C. Tamoxifen for the prevention of breast cancer in the high-risk women.// J. Annals of surgical oncology. 2000. Vol. 7 №1. P. 67-71.

100. Mose S., Adamietz I,A., Thilmann C, et al. Bilateral breast carcinoma versus unilateral disease: review of 498 patients.// American J. of clinical oncology and cancer clinical trials., 1997. Vol. 20 №6. P. 541-545.

101. Mose S., Adamietz I.A., Thilmann C, et al. Die prognose des bilateralen Mammakarzinoms in Vergleich zum unilateralen mammatumor. Follow-up nach funf und zehn Jahren.// Strahlentherapie und onkologie., 1995. Vol. 171 №4 P. 207-213.

102. Mose S., Adamietz I.A., Thilmann C. et al. Simultaneous and metachroneous bilateral breast carcinoma. Comparison of treatment results.// Tumor diagnostic und therapie., 1997. Vol. 18 №1. P. 8-13.

103. Mottolese M., Benevolo M., Del Monte G. et al. Role of p53 in high-risk breast cancer patients treated with adjuvant anthracycline-based chemotherapy. //J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000. Vol. 126. P. 722-729.

104. Nabholtz J-M., Reese D., Lindsay M-A., Riva A. Evidence for the use of chemotherapy in breast cancer. // Int. J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 7. P. 254-264.

105. Ozer E.,Canda Т., Kuyucuoolu F. et al. p53 mutations in bilateral breast carcinoma. Correlation with Ki-67 expression and the mean nuclear volume. // Cancer letters. 1998. Vol. 122 №1-2. P.101-106.

106. Payne D.K., Biggs C., Tran 'K.N. et al . Women,s regrets after bilateral prophylactic mastectomy.// J. Annals of surgical oncology. 2000. Vol. 7 №1. P. 150-154.

107. Pearson J. Practical observations on cancerous complaints; with an account of some disease which have been confounded with the cancer; also, critical remarks on some of the operations performed in cancerous cases., London, 1793.

108. Prasad A.,Mandal A. Kumar, Shinghal V.S., et al. Changes in mammographically normal contrlateral breast in cases of breast carcinoma.// British J. of cancer., 1989. Vol. 60 №2. P. 235.

109. Reimer R., Hoover R., Fraumeni J: et al. Acute, leukemia, after alkylating-agent therapy for ovarian cancer.// New Eng. J. Med. 1977. Vol. 297. P. 177181.

110. Ringberg A., Palmer В., Linelli F. et al. Bilateral and multifocal breast carcinoma: a clinical and autopsy study with special emphasis on carcinoma in situ.// European J. of surg. Oncology., 1991. Vol. 17 №3. P. 20-29.

111. Rissanen T.J., Makarainen H.P., Apaja-Sarkkinen M.A. et al. Mammography and ultrasound in the diagnosis of contrlateral breast cancer.// Asta-Radiol.,1995. Vol. 36 №4. P. 358-366.

112. Robinson E., Rennert G., Bar-Deroma R. et al. The pattern of diagnosis of a second primary tumor in the breast.// Breast cancer research and treatment., 1993. Vol. 25 №3. P. 211-215.

113. Robinson M.A., Helvie M.A., Lai N.E. et al Bilateral breast cancer: early detection with mammography.// Radiology., 1995. Vol. 196 №2. P. 427-431.

114. Robson M., et al.// Clin.Oncol.,1998. Vol.16. P. 1642-1649.

115. Robson M.,et al.//J.Clin. Oncol. 1998. Vol. 16. P. 1642-1649.

116. Ross J.S., Fletcher J.A. The HER-2/neu oncogene in breast cancer: prognostic factor, predictive factor and target for therapy.// Stem. Cell., 1998. Vol. 16. P. 413-428.

117. Roubidoux M.A., Helvie M.A. Wilson Т.Е. et al. Women with breast cancer: histologic finding in the contrlateral breast. // Radiology. 1997. Vol. 203 №3.P. 691-694.

118. Soldic Z., Bolanca A., Dakovic N. et al. Bilateral breast cancer.// Asta clinica Croatica., 1998. Vol. 37 №1. P. 11-16.

119. Spietholf A., Schenck A., Bohrer M. Relationship of DNA ploidy to1 hormone receptor status and proliferation in invasive breast carcinoma.// J.Cancer Res. Clin. 0ncol.2000. Vol.1 №26. P. 707-710.

120. Stoutjesdijk M.J., Boetes K., Jager G.J. et al. Magnetic resonance imaging and mammography in women with a hereditary risk of breast cancer.// J. of the National Cancer Institute. 2001. Vol. 93 №14. P. 1095-1102.

121. Szabo C., King M.C. Population genetics of BRCA1 and BRSA2.// Am. J. Hum. Genet., 1997. Vol. 60. P. 1013-1020.

122. Taniguchi E. Yang Q., Tang W. et al. Cytologic grading of invasive breast carcinoma.//Acta Cytologica., 2000. Vol. 44. P. 587-591.

123. Tarquini A., Nicolosi A., Malloci A., et al. И carcinoma bilaterale della mammella.//Minerva chir., 1989. Vol. 44 №13-14. P. 1713-1716.

124. Telia S.,Occhiano R., Speziale A.M. et al. Metachronous tumors of the breast. Mammographic findings.// Radiol. Med., 1994. Vol 87 №3. P. 245-249.

125. Tsutsui S., Ohno S., Murakami S. et al. Prognostic value of DNA ploidy in 653 Japanese women with node-negative breast cancer.// Int. J. Clin. Oncol. 2001. Vol. 16. P. 177-182.

126. VerhoogL., et al.//Lancet., 1998. Vol. 351. P. 316-321.

127. VerhoogL., et al.//Lancet. 1998. Vol. 351. P. 316-321.

128. Verkooijen H.M. et al. Survival aften bilateral breast cancer: results from population-based study. Breast Cancer Res Treat., 2002. Vol. 105 №3. P.347-357.

129. Wilson L.D., Beinfield M., McKhann C.F. et al. Conservative surgery and radiation in the treatment of synchronous ipsilateral breast cancers.// Cancer., 1993. Vol. 72 №1. P. 137-142.

130. Xie D., Shu X-O., Deng Z. et al. Population-based, case-control study of HER-2 genetic polymorphism and breast cancer risk.// J. of the National Cancer Institute. 2000. Vol. 92 №5 P. 412-417.

131. Xing В.,Huang X.,Wang Y. The effect of long-term tamoxifen therapy on the occurrence of contrlateral primary breast cancer.// Chung hua chung liu tsa Chin., 1996. Vol. 18 №2. P. 143-145.

132. Zafrani В., Leroyer A., Fourquet A. et al. Mammographically-detected ductal in situ carcinoma of the breast analyzed with a new classification.// Sem. Diagn. Pathol., 1994. Vol. 11. P. 208-214.0K7