Особенности этиологии и иммунопатогенеза болезней пародонта, осложненных сахарным диабетом тип 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат наук Бабаев Эльмар Аликпер оглы

• Бабаев Эльмар Аликпер оглы
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Бабаев Эльмар Аликпер оглы

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАРОДОНТИТА В АССОЦИАЦИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2,

И СПОСОБАХ ЕГО ИЗУЧЕНИЯ

1.1. Пародонтопатогенная микрофлора, ее этиологическая

роль в развитии хронического пародонтита

1.2. Клинико-патогенетические особенности развития хронического пародонтита, факторы риска,

функциональная роль микробиома пародонта

1.3. Значение метагеномного анализа в медицине, стоматологии, исследовании роли пародонтопатогенной микрофлоры при заболеваниях пародонта

1.4. Пародонтопатогенные бактерии, иммунопатогенез хронического пародонтита, регуляторная и

эффекторная роль цитокинов

1.5. Микробиом полости рта и ассоциация хронического пародонтита с сахарным диабетом типа

Резюме главы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка стоматологического статуса

2.2.2. Определение гликированного гемоглобина в крови

2.2.3. Молекулярно-генетические методы

2.2.4. Оценка цитокинового профиля

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3. ПОЛИМЕРАЗНАЯ ЦЕПНАЯ РЕАКЦИЯ И ВИДОВОЙ СОСТАВ ПАРОДОНТОПАТОГЕННЫХ БАКТЕРИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАРОДОНТИТЕ В АССОЦИАЦИИ И БЕЗ АССОЦИАЦИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

3.1. Индексная оценка стоматологического статуса у пациентов с хроническим пародонтитом в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом

типа

3.2. Количественный состав пародонтопатогенных бактерий при хроническом пародонтите в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа 2 в сравнении со здоровыми людьми

Резюме главы

Глава 4. МЕТАГЕНОМНЫЙ АНАЛИЗ И ТАКСОНОМИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ БАКТЕРИЙ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАРОДОНТИТЕ В АССОЦИАЦИИ И БЕЗ АССОЦИАЦИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

4.1. ^S-секвенирование и баланс микробиома пародонтальных карманов при хроническом пародонтите в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа

4.2. Полногеномное секвенирование и микробиом пародонтальных карманов при хроническом пародонтите в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа

4.3. Полногеномное секвенирование и микробиом с позиций антибиотикорезистентности и токсинообразования при хроническом пародонтите

в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом

типа

Резюме главы

Глава 5. МУЛЬТИПЛЕКСНЫЙ АНАЛИЗ И ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ СЛЮНЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАРОДОНТИТЕ В АССОЦИАЦИИ И БЕЗ АССОЦИАЦИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

5.1. Хемокины и факторы роста слюны при хроническом пародонтите в ассоциации и без ассоциации

с сахарным диабетом типа

5.2. Провоспалительные цитокины слюны при хроническом пародонтите в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа

5.3. Цитокины гуморального иммунного ответа в слюне при хроническом пародонтите в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа

5.4. Цитокины клеточного иммунного ответа в слюне при

хроническом пародонтите в ассоциации и без

ассоциации с сахарным диабетом типа

5.5. Оценка особенностей цитокинового профиля слюны в целом при хроническом пародонтите в ассоциации с сахарным диабетом типа

Резюме главы 5 Глава 6. АНАЛИЗ И ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6.1. Вероятность определяющей роли пародонтопатогенной микрофлоры при формировании ассоциации хронического пародонтита и сахарного диабета типа

6.2. Особенности количественного состава пародонтопатогенов при ассоциации хронического пародонтита и сахарного диабета типа

83

83

87

91

94

98

109

6.3. Особенности таксономического профиля микробиома пародонтальных карманов при ассоциации хронического пародонтита и сахарного диабета типа

6.4. Обоснование возможной роли P.gingvalis при ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 как ключевого персистера с системными эффектами

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности этиологии и иммунопатогенеза болезней пародонта, осложненных сахарным диабетом тип 2»

Актуальность исследования

Заболевания полости рта относятся к категории повсеместно распространенных и затрагивают довольно значительную часть населения нашей планеты [140, 159]. Среди них 50% до 90% приходится на болезни пародонта [140, 239, 303], которые имеют отчетливую тенденцию к хронизации патологического процесса и в 7% случаев приобретают тяжелое течение [249]. По данным ряда исследователей, потеря здоровья, связанная с заболеваниями полости рта, сопоставима с таковой при гипертонической болезни, заболеваниях сердца, шизофрении, патологии беременности вместе взятых [159]. Что касается ассоциации заболеваний пародонта с другой соматической патологией, то, как показывают эпидемиологические исследования, такое сочетание в последние годы является признанным [81, 117, 129, 163, 232, 284]. Одно из ведущих мест в качестве ассоцианта занимает сахарный диабет [223], при котором риск развития, например, хронического пародонтита возрастает в три раза [249].

Следует подчеркнуть, что проблема глубокого изучения болезней пародонта актуальна не только с позиции их широкого распространения, но и в том смысле, что здоровье полости рта остается недооцененной и часто игнорируемой глобальной проблемой здравоохранения [249]. Недостаточное внимание к этой проблеме сказывается на эффективности борьбы со многими распространенными заболеваниями, которыми страдает современное человечество. Например, только отмеченная выше связь заболеваний пародонта с сахарным диабетом выводит стоматологию далеко за рамки частной клинической дисциплины и создает мощную патофизиологическую основу для решения проблем здоровья полости рта в рамках общей медицинской практики [237, 262].

Сахарный диабет также является довольно распространенным патологическим процессом [92]. Около 90% всех случаев сахарного диабета приходится на так называемый тип 2, в основе развития которого лежит толерантность клеток к инсулину [53, 220]. Развитие сахарного диабета второго

типа сопровождается помимо этого явлениями гипергликемии, гиперлипидемии и иммунных дисфункций [158, 220, 291], то есть те же самые процессы, что входят в патогенез и хронического пародонтита [220, 313].

Хронический пародонтит, будучи заболеванием инфекционно-воспалительной природы, характеризуется полимикробной этиологией. Его развитию предшествует встраивание в состав биопленки зубодесневой борозды определенных бактерий (пародонтопатогенов), которые формируют устойчивые сообщества с симбиотическим типом взаимодействия, которые способствуют проникновению друг друга через эпителиальный барьер слизистой оболочки и далее колонизируют ткани пародонта, вызывают нарастающие воспалительные реакции хронического течения с сопутствующей деструкцией связочного аппарата и костной ткани в области зубоальвеолярного сочленения, что и приводит в конечном итоге к потере зубов [127]. Со временем этот процесс принимает системный характер и вызывает патологические сдвиги далеко за пределами полости рта [136].

Исследование частоты обнаружения различных пародонтопатогенов у больных хроническим пародонтитом в ассоциации с сахарным диабетом типа 2, показало, что состав этиологически значимого комплекса этих бактерий и их функции при такой ассоциации обладает отчетливо выраженным своеобразием [185]. В соответствии с этими и другими данными в последние годы стали неоднозначно относиться к вопросу о том, какой из этих двух патологических процессов оказывает большее влияние на сопутствующую патологию -сахарный диабет типа 2 или хронический пародонтит? [84, 270].

Подобная постановка вопроса придала особую актуальность проблеме взаимодействия патогенетических механизмов обоих заболеваний с необходимостью переоценки роли пародонтопатогенной микрофлоры и ее взаимодействия с иммунной системой, приводящего не только к патологическим процессам в пародонтальной ткани, но и к системным эффектам, а появление в арсенале исследователей новых высокотехнологичных методов изучения обозначенной проблемы создало для этого дополнительные предпосылки.

Степень разработанности темы исследований

В современной медицине проблеме взаимоcвязи хронического пародонтита и сахарного диабета типа 2 посвящено довольно много исследований. Сахарный диабет и хронический пародонтит - два широко распространенных в мире заболевания, формирующих устойчивую ассоциацию друг с другом [3, 10, 244, 270]. Как прогнозирует Международная федерация диабета (IDF), частота встречаемости сахарного диабета, как и сопутствующих ему заболеваний, будет неуклонно возрастать и достигнет к 2030 году более 500 миллионов человек [49, 144]. Хронический пародонтит тоже широко распространен среди населения нашей планеты [98, 244], характеризуется необратимостью течения, сопровождается хроническим воспалением пародонтальных тканей и их деструкцией, потерей зубов [165, 301]. Взаимосвязь этих заболеваний и возможность влияния друг на друга в настоящее время сомнению не подвергается [16, 84, 176, 244, 270, 294].

Бактериальные возбудители хронического пародонтита, ведущее значение среди которых приобрели Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Treponema denticola, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Filifactor alocis, Porphyromonas endodontalis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum и др. - так называемые пародонтопатогены красного и оранжевого комплексов, находятся в сложнейших взаимодействиях между собой и с иммунной системой организма-хозяина, что провоцирует как развитие локальных изменений со стороны тканей пародонта, так и последствия этих воспалительно-дегенеративных изменений на системном уровне [21, 184].

Не приходится сомневаться в том, что хронический пародонтит рано или поздно принимает генерализованный характер [126, 136]. Удалось доказать тот факт, что микробиом ротовой полости служит основным резервуаром персистирующих инфекций человека [66], а также фактором развития разнообразных патологических процессов [133], в том числе, сахарного диабета [17, 208]. У пациентов с сахарным диабетом второго типа развитие хронического

пародонтита сопровождается, как правило, более быстрым прогрессированием и осложненным течением [67, 236].

В качестве одной из основных причин прогрессирования сахарного диабета называется связанная с хроническим пародонтитом индукция провоспалительных цитокинов, которая повышает резистентность к инсулину [282, 294], а также запуск апоптотических процессов с сопутствующими им нарушениями иммунного статуса, в том числе и на системном уровне [62, 207].

В основу выполнения данного исследования положена рабочая гипотеза о том, что пародонтопатогенная микрофлора при хроническом пародонтите может вносить значительную лепту в развитие сахарного диабета типа 2, а первым этапом в исследовании этой проблемы должно служить изучение на базе современных молекулярно-генетических технологий особенностей видового состава парадонтопатогенов и их патогенетических свойств, а также соответствующих им изменений цитокинового профиля ротовой полости в условиях ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2.

Цель исследования

Издание исследовательско-диагностического ресурса современных технологий для выявления особенностей этиопатогенеза хронического пародонтита в ассоциации с сахарным диабетом второго типа, и разработки на этой основе гипотезы по пусковым механизмам развития системных эффектов микробиома тканей пародонта.

Задачи исследования

1. Оценить особенности стоматологического статуса пациентов с хроническим пародонтитом в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа 2 и его зависимости от демографических характеристик больных.

2. Определить особенности количественного состава пародонтопатогенов в биопленке пародонтальных тканей больных хроническим пародонтитом в

ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа 2 методом ПЦР-диагностики в реальном времени.

3. Установить особенности таксономического состава и функциональных признаков бактериальной микробиоты пародонта пациентов с хроническим пародонтитом в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа 2 методами метагеномного и биоинформационного анализа.

4. Выявить особенности цитокинового профиля слюны пациентов с хроническим пародонтитом в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа 2 методом мультиплексного анализа.

5. Дать научный анализ полученные сравнительные данные с позиций развития учения о возможной роли пародонтопатогенной микрофлоры в системных эффектах при ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2.

Методология и методы исследования

Основной методологический подход к проведению данного исследования заключался в изучении родового и видового состава пародонтопатогенной микрофлоры и ее патогенетических свойств в условиях стабильного течения патологических процессов, когда все пациенты, вошедшие в исследование, имели среднетяжелое течение и хронического пародонтита, и сахарного диабета типа 2. На наш взгляд, это делало данные, полученные при хроническом пародонтите в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа 2, вполне сопоставимыми и не требовало отдельного анализа факторов, утяжеляющих течение заболеваний.

Для реализации задач исследования под наблюдением находился контингент из 101 человека, разделенный на 3 группы исследования. Основная группа исследования включала 38 пациентов с ассоциацией хронического пародонтита и сахарного диабета типа 2. Группа сравнения в настоящем исследовании была сформирована из 36 больных хроническим пародонтитом без сопутствующго сахарного диабета, как и другой тяжелой соматической

патологии. Наконец, контрольная группа содержала в своем составе 27 здоровых лиц без признаков хронического пародонтита и клинически выраженных проявлений тяжелой соматической патологии.

Что касается методов исследования, то они включали индексную оценку стоматологического статуса, дополненную изучением ее зависимости от демографических данных пациентов и позволяющую убедиться в сопоставимости данных по сформированным группам больных хроническим пародонтитом.

Второй важный метод исследования - полимеразная цепная реакция (ПЦР) в реальном времени, позволяющая дать количественную оценку пародонтопатогенных бактерий в составе микробиома пародонта в группах исследования с последующим анализом ее корреляционных взаимосвязей со стоматологическими индексами и уровнем гликированного гемоглобина как показателя сахарного диабета типа 2 при разных способах лечения сопутствующего заболевания.

Ведущий методический аспект проведенных исследований -использование метагеномного анализа на базе 16S-секвенирования, а также на основе полногеномного секвенирования. Для анализа полученных данных был использован широкий спектр приемов биоинформационного анализа. Задачей изучения была характеристика таксономического состава пародонтопатогенов по группам исследования, регистрация присутствия в биологическом материале бактериальных генов антибиотикоустойчивости и токсинообразования.

На следующем этапе определялся цитокиновый профиль слюны у всех обследуемых как отражение совокупности иммунных процессов, индуцируемых в ротовой полости пародонтопатогенами и способных испытывать влияние сопутствующего сахарного диабета типа 2.

Исследование завершало сопоставление собственных данных с результатами, полученными другими исследователями, и уточнение рабочей гипотезы в виде схемы, отражающей роль пародонтопатогенной микрофлоры в патогенетических механизмах системного эффекта при сахарном диабете типа 2.

Научная новизна исследования

В процессе выполнения работы впервые было установлено, что:

• видовой и количественный состав комплекса пародонтопатогенов при хроническом пародонтите средней степени тяжести в определенной степени зависел от ассоциации этого заболевания с сахарным диабетом типа 2;

• при хроническом пародонтите без сопутствующго сахарного диабета ведущую роль в корреляционных связях с показателями стоматологического статуса играли бактерии вида F.nucleatum, а при ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 - F.nucleatum и T.forsythia;

• на характер корреляционных связей влиял способ лечения сахарного диабета типа 2;

• пародонтопатогенные бактерии по мере развитии хронического пародонтита, особенно в ассоциации с сахарным диабетом типа 2 значительно обедняют состав микробиома пародонтальных карманов, вытесняя представителей нормальной микрофлоры из микробного сообщества и создавая доминирование пародонтопатогенных видов;

• вероятен ассоциативный ряд родов возбудителей пародонтита при переходе от здорового состояния к хроническому пародонтиту и далее к хроническому пародонтиту в сочетании с сахарным диабетом типа 2 следующего вида: Fusobacterium ^ Fusobacterium / Treponema / Mycoplasma / Fillfactor ^ Fusobacterium / Porphyromonas /Prevotella;

• при хроническом пародонтите в ассоциации с сахарным диабетом типа 2 к числу преобладающих видов пародонтопатогенов красного комплекса принадлежат Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tanerella forsythia;

• в случае ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 меняются свойства представителей микробиома зубодесневой борозды/пародонтальных карманов в сторону роста антибиотикоустойчивости и образования токсинов, обеспечивающих проникновение бактерий в клетки организма-хозяина и их приспособляемость к внутриклеточному существованию;

• клеточный иммунный ответ у больных хроническим пародонтитом выражен в значительной степени, но в случае ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 его интенсивность снижается;

• наибольшее дифференциально-диагностическое значение в слюне больных сравниваемых групп имеют провоспалительные цитокины и цитокин супрессорного действия ИЛ-10;

• уровни хемокина и провоспалительного цитокина ИЛ-8 имеют дифференциальное значение для групп хронического пародонтита в ассоциации и без ассоциации с сахарным диабетом типа 2, при более высоком уровне во втором случае.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость диссертационной работы заключается в подтверждении рабочей гипотезы о наличии характерных особенностей видового состава парадонтопатогенов и их патогенетических свойств, а также соответствующих им изменений цитокинового профиля ротовой полости при ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2.

Результаты, полученные с использованием высокотехнологичных современных методов молекулярно-генетического и иммунологического анализа, позволили развить рабочую гипотезу и предложить схему, отражающую роль пародонтопатогенной микрофлоры в патогенетических механизмах системного эффекта при сахарном диабете типа 2.

Практическая значимость исследования связана с рекомендациями по оценке результатов молекулярно-генетического и иммунологического анализа и их значению как диагностических методов и методов научного исследования проблем, связанных с системными эффектами хронического пародонтита.

Использование этих высокотехнологичных методов и их внедрение в клинико-лабораторную практику позволило получить патент на изобретение.

Положения, выносимые на защиту

1. Количественный состав пародонтопатогенной микрофлоры у больных хроническим пародонтитом средней тяжести в ассоциации с сахарным диабетом типа 2 имеет отличительные особенности, не отражает связи со стоматологическим статусом, но зависит от способа лечения сахарного диабета.

2. Профиль пародонтопатогенной микрофлоры у больных хроническим пародонтитом средней тяжести в ассоциации с сахарным диабетом типа 2 характеризуется выраженным своеобразием по таксономическому составу, чувствительности к антибиотикам, характеру токсинообразования.

3. Цитокиновый профиль слюны у больных хроническим пародонтитом средней тяжести в ассоциации с сахарным диабетом типа 2, показывает ослабление выраженности воспалительных реакций и клеточного иммунного ответа на фоне роста механизмов иммуносупрессии.

4. Полученные данные позволяют выдвинуть новую гипотезу о механизмах участия пародонтопатогенов в развитии системных эффектов при хроническом пародонтите в ассоциации с сахарным диабетом типа 2

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Достоверность результатов работы, основных положений и выводов диссертации основана на достаточном числе наблюдений (101 человек) с использованием четко обозначенных критериев отбора в исследование, невключения в исследование и исключения из исследования, глубине литературно-библиографической проработки проблемы, широком использовании методов клинического, молекулярно-генетического, биоинформационного и иммунологического исследования, а также статистической обработки данных с применением пакета статистических программ SPSS, версия 21.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXXVIII Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ имени А.И. Евдокимова (Москва, 2016), Всероссийской итоговой 76-й научной конференции студентов и

молодых ученых им. Н.И. Пирогова (Томск, 2017), V Национальном конгрессе бактериологов (Москва, 2019), VI Белорусском международном стоматологическом конгрессе (Республика Беларусь, Минск, 2019), II Объединенном научном форуме (Сочи, 2019), Международном Евро-Азиатском Конгрессе по вопросам биоэтики, молекулярной и персонализированной медицины (Пермь, 2019).

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 1 статья в зарубежном издании.

Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместном заседании кафедр пропедевтики стоматологических заболеваний, пародонтологии, микробиологии, вирусологии, иммунологии, эндокринологии и диабетологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И.Евдокимова Минздрава России.

Личный вклад автора в выполнение работы включал планирование исследований, анализ научной литературы по проблеме, сбор клинического материала, статистический анализ полученных данных, оформление публикаций по теме диссертации, написание текста диссертационной работы.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты исследования используются в учебном процессе (лекционном курсе, материалах практических занятий) на кафедре пропедевтической стоматологии ФГБОУ ВО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова" Минздрава России, при проведении научных исследований на базе лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ им. А.И.Евдокимова, а также в лечебной работе Консультативно-диагностической клиники МГМСУ им. А.И.Евдокимова.

По материалам диссертации получен патент на изобретение "Способ включения в группу риска по развитию сахарного диабета II типа у больных хроническим пародонтитом".

Структура и объём диссертации

Объем диссертации включает 134 страницы машинописного текста, в ее структуру входят введение, обзор литературы, глава по материалам и методам исследования, четыре главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 8 таблицами и 32 рисунками. Список литературы содержит 320 библиографических ссылок, из них 43 отечественных и 277 зарубежных авторов.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОГО ПАРОДОНТИТА В АССОЦИАЦИИ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2 И СПОСОБАХ ЕГО ИЗУЧЕНИЯ

1.1. Пародонтопатогенная микрофлора, ее этиологическая роль в развитии хронического пародонтита

Состав микробиоты полости рта зависит от нескольких факторов, включая образ жизни (например, диета, привычка к соблюдению гигиены полости рта), состояние здоровья (например, наличие заболеваний полости рта, иммунный статус, генетическая предрасположенность к различным патологическим процессам), расположение в полости рта (язык, поверхность зуба, наддесневые или поддесневые сайты) [231].

Формирование представлений о роли микробиоты в развитии заболеваний пародонта происходило постепенно. В 50-е годы прошедшего столетия предполагалось, что специфического возбудителя пародонтита не существует, а нарастание количества любого из представителей микробной биопленки десневых карманов приводит к индукции воспаления [193, 257]. Развитием этой гипотезы стали взгляды, что изменяется не только количество микробов в биопленке, которая включает около 200-250 видов. Происходит рост видового разнообразия в составе микробиоты полости рта, что и приводит к поражению тканей пародонта [281].

В конце 70-х годов стала преобладать гипотеза о наличии определенного возбудителя пародонтита, поскольку к этому времени стали накапливаться сведения о нарастании определенных видов бактерий в составе биопленки, что ассоциировалось с развитием пародонтита и подтверждалось иммунологически [186]. В 90-е годы уже сформировались взгляды на изменение микроэкологического баланса в биопленке как на основной фактор, способствующий развитию воспалительных процессов в околозубных тканях [199].

Развитие этих взглядов привело к формированию современных представлений об этиологической роли микробиоты полости рта при развитии хронического пародонтита, которые заключаются в том, что это заболевание имеет полимикробную природу. При этом преобладание в составе биопленки определенного устойчивого сообщества пародонтопатогенных микроорганизмов провоцирует развитие хронического воспаления и деструктивных процессов [127], принимающих со временем системный характер [136].

В соответствии с этими взглядами основной задачей исследователей природы хронического пародонтита стало описание тех видов микроорганизмов, которые имеют отношение к развитию данного заболевания и получили название пародонтопатогенов. Особенно большой вклад в расшифровку состава пародонтопатогенов внес метод ПЦР в сочетании микроскопией и культуральными приемами, а впоследствии - метагеномный анализ [20, 31, 303]. К настоящему времени описано около 700-750 видов микроорганизмов в составе биопленки полости рта, при этом около 50% из них относятся к категории некультивируемых [48]. Более 400 видов являются обитателями зубодесневой борозды человека [161, 180].

Среди патогенов ведущее значение в этиологии пародонтита принадлежит бактериям, которые, по предложению S.S.Socransky et al. [268], стали причислять к так называемым красному и оранжевому комплексам. В отчественной литературе эти бактерии нередко обозначают как пародонтопатогены I и II порядка, к числу которых традиционно причисляют Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Treponema denticola, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas endodontalis, Prevotella intermedia, Fusobacterium nucleatum/periodonticum [20, 31, 39, 47]. В последние годы в связи с развитием биотехнологий, в том числе метагеномного анализа, спектр пародонтопатогенов значительно расширился за счет видов, которые невозможно выделить культивированием на питательных средах, например, таких как Filifactor alocis, Dialister pneumosintes, Treponema lecithinolyticum, Solobacterium moorei, Cryptobacterium curtum, Mitsuokella dentalis, TM7 (ассоциированные с

актиномицетами) и др. [59, 138]. Особого внимания исследователей заслужил Filifactor alocis, соответствующий критериям бактерий красного комплекса [61, 122] и отсутствующий у здоровых людей [171].

По мнению большинства исследователей, среди 20 видов возбудителей, признанных в настоящее время пародонтопатогенными, ключевыми бактериями красного комплекса служат Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythia, Aggregatibacter actinomycetemcomitans [38, 268], а теперь еще и Filifactor alocis [62, 122, 150]. Большинство исследователей называют также в составе красного комплекса Treponema denticola [150, 239, 268]. Каждый из указанных микроорганизмов обладает уникальным набором патогенетических факторов, сочетание которых обеспечивает синергизм пародонтопатогенного эффекта формирующихся микробных ассоциаций [301].

Колонизации ротовой полости грамотрицательными бактериями вида Porphyromonas gingivalis является ключевым событием в развитии заболеваний пародонта [48]. P.gingivalis принадлежит к типу Bacteroidetes, семейству Porphyromonadaceae. Это грамотрицательная анаэробная неподвижная палочковидная бактерия, образует на кровяном агаре колонии черного цвета. Обнаруживается в ротовой полости, а также в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, в дыхательных путях, толстой кишке, иногда выделяется при бактериальном вагинозе у женщин [44, 216].

Одним из важнейших факторов вирулентности этих бактерий служат фимбрии, или пили. Фимбрии представляют собой отростчатые макромолекулярные структуры, располагающиеся на поверхности бактериальной клетки и предназначенные для взаимодействия с другими клетками. C помощью фимбрий P.gingivalis встраивается в биопленку десны, особенно, при наличии в ее составе Streptococcus gordonii. Это происходит через взаимодействие белков фимбрий (Mfa1) с поверхностным пептидом стрептококка SspB [234].

P.gingivalis способен не только внедряться в состав микробной биопленки, достигая эпителия, но и проникать через эпителиальный барьер, обладая

свойством внутриклеточно поражать эпителий, и далее колонизировать пародонтальные ткани [255]. Этому во многом способствует такой патогенетический фактор как гингипаины - специфический набор ферментов-протеаз, обладающих свойствами деградировать коллаген и фибронектин тканей пародонта [111], что определяет колонизацию слизистых оболочек зубодесневой борозды [111, 203]. Среди молекулярных мишеней гигипаинов P.gingvalis называют белковые компоненты сосудистой стенки, свертывающей системы крови, комплемента, коллаген внеклеточного матрикса, рецепторы для ряда цитокинов и многие другие [10]. Способность к расщеплению коллагена внеклеточного матрикса играет важную роль в патогенезе хронического пародонтита, при этом P.gingvalis может также нарушать синтез этого белка вследствие длительного внутриклеточного паразитирования в фибробластах слизистой оболочки десны, что делает этот микроб устойчивым к действию антибиотиков [147].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бабаев Эльмар Аликпер оглы, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аженова, К.И. Материалы научно-практической конференции Центрального Федерального округа РФ с международным участием «Стоматологические и соматические аспекты заболеваний у детей» / К.И.Аженова, Р.К.Кунанбаев, М.С.Абайдильнина, Ж.С.Рзаева // Тверь, 2013. - С. 14-16.

2. Алексеев, Д.Г. Потенциальные возможности использования распределенных вычислительных систем при решении концептуальных проблем построения информационных комплексов обработки данных воспроизводительного геномного секвенирования и глубокого протеомного профилирования / Д.Г.Алексеев, Е.С.Кострюкова, А.С.Попенко и др. // Информатизация и связь, 2012. - № 8. - С. 10-14.

3. Алексеева, О.А. Влияние сахарного диабета на состояние пародонта и полости рта / О.А.Алексеева // Медицинская газета, 2002. - № 74.

4. Амвросова, М.А. Современные представления о сахарном диабете 2 типа. Приверженность к лечению пациентов с диагнозом: сахарный диабет 2 типа / М.А.Амвросова, Н.А.Борисова, Т.А.Дьячкова, С.А.Королева // Научно-методический электронный журнал «Концепт», 2017. - Т. 2. - С. 274-278.

5. Балмасова, И.П. Современная лабораторная диагностика и биомаркеры инфекционных болезней / И.П.Балмасова // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение, 2015. - № 2. - С. 18-25.

6. Балмасова, И.П. Структурно-функциональная организация иммунной системы / И.П.Балмасова, И.В.Нестерова, Е.С.Малова, Р.И.Сепиашвили // М.: Практическая медицина, 2019. - 74 с.

7. Барер, Г.М. Терапевтическая стоматология: в 3 частях / Г.М.Барер // М.: ГЭОРТАР-Медиа, 2008. - Часть 2: Болезни пародонта. - 224 с.

8. Безвушко, Е.В. Нарушение цитокиновой регуляции при хроническом катаральном гингивите у детей, проживающих на загрязненных территориях и

на территориях с дефицитом фтора и йода / Е.В.Безвушко, Н.В.Малко // Стоматология, 2017. - Т. 96, № 4. - С. 48-51.

9. Безрукова, Н.В. Быстропрогрессирующий пародонтит / Н.В.Безрукова // М.: Медицинская книга, 2004. - 144 с.

10. Богомолов, М.В. Пародонтит как неспецифическое осложнение сахарного диабета. Подходы к профилактике / М.В.Богомолов // Российский медицинский журнал, 2011. - № 13. - С. 828-832.

11. Булгакова, А.И. Клиническая характеристика состояния полости рта у лиц с табакозависимостью / А.И.Булгакова, Ю.О.Солдатова, Г.Ш. Зубаирова // Медицинский вестник Башкортостана, 2014. - N 1 (9). - С. 60-63.

12. Васильева, Н.А. Оптимизация антибактериальной терапии у больных с воспалительными заболеваниями пародонта по данным цитограмм / Н.А.Васильева, Э.А.Имельбаева, А.Ж.Гильманов, С.Н.Гайфуллин // Медицинский вестник Башкортостана, 2009. - Т. 4, № 5. - С. 18-22.

13. Васильева, Н.А. Клиническая характеристика местных факторов риска у больных хроническим катаральным гингивитом / Н.А.Васильева, А.И.Булгакова, И.В.Валеев // Медицинский вестник Башкортостана, 2015. - № 5. - С. 23-27.

14. Воложин, А.И. Патогенетические механизмы поражения пародонта при сахарном диабете / А.И.Воложин // Стоматология нового тысячелетия. М.: Авиаиздат, 2002. - С. 130-131.

15. Воронин, М.Ю. Рекомендации по прохождению эколого-генетической учебной практики. Раздел "Экология" / М.Ю.Воронин // Саратов: Издательство Саратовского университета, 2014. - 7 с.

16. Григорян, К.Р. Современные аспекты патогенеза пародонтита у больных сахарным диабетом / К.Р.Григорян, Г.М.Барер, О.Р.Григорян и др. // Сахарный диабет, 2006. - № 2. - С. 64-68.

17. Дзагурова, Л.А. Метаболические показатели в оценке эффективности лечения воспалительных заболеваний пародонта у больных сахарным диабетом / Л.А.Дзагурова // Дисс. ... канд. мед. наук. Ставрополь, 2010. - 103 с.

18. Заболевания пародонта / Под общей редакцией профессора Ореховой Л.Ю. / - М.: Поли Медиа Пресс, 2004. - 432 с.

19. Закиров, Т.В. Особенности иммунной системы у больных агрессивным пародонтитом / Т.В.Закиров, Е.В.Брусницина, Т.Н.Тарасевич // Стоматология для всех, 2015. - № 3. - С. 46-49

20. Ипполитов, Е.В. Особенности морфологии биоплёнки пародонта при воспалительных заболеваниях дёсен (хронический катаральный гингивит, хронический пародонтит, кандида-ассоциированный пародонтит) по данным электронной микроскопии / Е.В.Ипполитов, Л.В.Диденко, В.Н.Царёв // Клиническая лабораторная диагностика, 2015. - Т. 12, № 60. - С. 59-64.

21. Ипполитов, Е.В. Биопленка полости рта: индуктор сигнальных путей врожденного иммунитета / Е.В.Ипполитов, Е.Н.Николаева, В.Н.Царев // Стоматология, 2017. - Т.96, № 4. - С. 58-62.

22. Исмоилов, А.А. Результаты оценки состояния тканей пародонта у больных с общесоматической патологией / А.А.Исмоилов, Г.Г.Амуров // Научно-практический журнал ТИППМК, 2012. - № 4. - С. 4-12.

23. Кадурина, Т.И. Особенности микрофлоры пародонтальных карманов при агрессивных формах пародонтита / Т.И.Кадурина, Г.Б.Шторина, Ф.В.Цимбалистов и др. // Институт стоматологии, 2010. - № 4. - С. 73-74.

24. Крайнов, С.В. «Глубина пародонтального кариана» или «величина потери прикрепления», какой параметр выбрать в геронтостоматологии? / С.В.Крайнов, В.Ф.Михальченко, А.Т.Яковлев и др. // Проблемы стоматологии, 2017. - Т. 13, № 4. - С. 9-14.

25. Курякина, Н.В. Заболевания пародонта / Н.В.Кукрякина, Т.Ф.Кутепова // М.: «Медицинская книга», 2003. - 160 с.

26. Леонова, Л.Е. Анализ факторов риска развития хронического генерализованного пародонтита у больных гипертонической болезнью / Л.Е.Леонова, Г.А.Павлова, Н.М.Балуева // Труды VI съезда Стоматологической ассоциации России. - М., 2000. - C. 228-230.

27. Макишева, Р.Т. Эпидемиология сахарного диабета: что стоит за цифрами? / Р.Т.Макишева // Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. Черншщ, 2013. -29 с.

28. Мирсаева, Ф.З. Экспресс диагностика заболеваний внутренних органов у больных ХГП / Ф.З.Мирсаева // Пародонтология, 2013. - № 3. - С. 5558.

29. Нестерова, И.В. Новый взгляд на нейтрофильные гранеулоциты: переосмысление старых догм. Часть 1 / И.В.Нестерова, Н.В.Колесникова, Г.А. Чудилова и др. // Инфекции и иммунитет, 2017. - Т. 7, № 3. - С. 219-230.

30. Нестерова, И.В. Новый взгляд на нейтрофильные гранеулоциты: переосмысление старых догм. Часть 2 / И.В.Нестерова, Н.В.Колесникова, Г.А. Чудилова и др. // Инфекции и иммунитет, 2018. - Т. 8, № 1. - С. 7-18.

31. Николаева, Е.Н. Пародонтопатогенные бактерии - индикаторы риска возникновения и развития пародонтита (часть 2) / Е.Н.Николаева, В.Н.Царёв, Е.В.Ипполитов // Стоматология для всех, 2011. - № 4. - С. 4-7.

32. Петри, А. Наглядная медицинская статистика. 2-е издание / А.Петри, К.Сэбин // Москва, «ГЭОТАР-МЕДИА», 2009. - 168 с.

33. Рогова Л.Н. Матриксные металлопротеиназы, их роль при физиологических и патологических процессах / Л.Н.Рогова, Н.В.Шестернина, Т.В.Замечник, И.А.Фастова // Вестник новых медицинских технологий, 2011. - Т. XVIII, вып. 2. - С. 86-89.

34. Семенов, В.М. Микробиологические и биологические аспекты резистентности к антимикробным препаратам / В.М.Семёнов, Т.И. Дмитраченко, И.В. Жильцов // Медицинские новости, 2004. - № 2. - С. 10-17.

35. Тарасевич, Т.Н. Особенности иммунной системы у больных с агрессивным пародонтитом / Т.Н.Тарасевич, Т.В.Закиров, Е.В.Брусницина // Российский иммунологический журнал, 2014. - Т. 8, № 3, ч. 2. - С. 607-609.

36. Тяхт, А.В. Функциональный анализ метагенома кишечника человека / А.В.Тяхт // Автореферат дисс ... канд. биол. наук, М., 2014. - 24 с.

37. Худякова, А.С. Изменения в тканях пародонта у пациентов с сахарным диабетом / А.С.Худякова, Т.Т.Таибов, А.П.Петрова // Бюллетень медицинских Интернет-конференций, 2015. - Т. 5, № 4. - С. 245-246.

38. Царев, В.Н. Микробиология, вирусология и иммунология полости рта / В.Н.Царев // М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 576 с.

39. Царев, В.Н. Молекулярная диагностика пародонтита и метагеномный анализ микробиоты пародонта у пациентов с сахарным диабетом II типа / В.Н.Царев, С.Д.Арутюнов, И.П.Балмасова и др. // Бактериология, 2018. - Т. 3, № 2. - С. 30-37.

40. Чернов, Т.И. Метагеномный анализ прокариотных сообществ профилей почв Европейской части России / Т.И.Чернов // Автореферат дисс ... канд. биол. наук, М., 2015. - 24 с.

41. Шибаева, А.В. Изучение роли Prevotella intermedia в развитии хронического пародонтита методом полимеразной цепной реакции в реальном времени / А.В.Шибаева, Н.К.Аймадинова, Е.В.Трубникова и др. // Вестник Российского государственного медицинского университета, 2015. - № 4. - С. 10-15.

42. Шушляпин, О.И. Иммунологические аспекты болезней пародонта и внутренних органов: патогенез, профилактика, лечение / О.И.Шушляпин // Иммунология и аллергология: наука и практика, 2010. - № 3-4. - С. 15-27.

43. Ярилин, А.А. Иммунология / А.А.Ярилин / - М.: ГЭОТАР-Медиа. -2010. - 752 с.

44. Africa, C.W.J. Anaerobes and bacterial vaginosis in pregnancy: virulence factors contributing to vaginal colonisation / C.WJ.Africa, J.Nel, M.Stemmet // Intern J Environ Res Public Health, 2014. - Vol. 11, N 7. - P. 6979-7000.

45. Ahmed, H.J. Prevalence of cdtABC genes encoding cytolethal distending toxin among Haemophilus ducreyi and Actinobacillus actinomycetemcomitans strains / H.J.Ahmed, L.A.Svensson, L.D.Cope et al. // J Med Microbiol, 2001. - Vol. 50, N 10. - P. 860-864.

46. Ai, D. Integrated metagenomic data analysis demonstrates that a loss of diversity in oral microbiota is associated with periodontitis / D.Ai, R.Huang, J.Wen et al. // BMC Genomics, 2017. - Vol. 18, Suppl 1. - P. 1041-1045.

47. Al-hebshi, N.N. Subgingival periodontal pathogens associated with chronic periodontitis in Yemenis / N.N.Al-hebshi, H.M.Dhuga-Aldin, A.K.Al-Sharabi, I.Ghandour // BMC Oral Health, 2014. - Vol. 14. - P. 13-20.

48. Alaei, S.R. Peptide-Based Inhibitors of Fimbrial Biogenesis in Porphyromonas gingivalis / S.R.Alaei, J.H.Park, S.G.Walker, D.G.Thanassi // Infect Immun, 2019. - Vol. 87, N 3. - e00750-18.

49. Alam, U. General aspects of diabetes mellitus / U.Alam, O.Asghar, S.Azmi, R.A.Malik // Handb Clin Neurol, 2014. - Vol. 126. - P. 211-222.

50. Altman, D.G. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity / D.G.Altman, J.M. Bland // BMJ, 1994. - Vol. 308, N 6043. - P. 1552.

51. Alvarez, C. Regulatory T lymphocytes in periodontitis: A translational view / C.Alvarez, C.Rojas, L.Rojas et al. // Mediators Inflamm, 2018. - V. 2018. - P. 7806912-7806921.

52. Amano, A. Host membrane trafficking for conveyance of intracellular oral pathogens / A.Amano, N.Furuta, K.Tsuda // Periodontol 2000, 2010. - Vol. 52, N 1. -P. 84-93.

53. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus / Diabetes Care, 2012. - Vol. 35, N 1. - P. 64-71.

54. Anderson, S. Shotgun DNA sequencing using cloned DNase I-generated fragments / S.Anderson // Nucleic acids Res, 1981. - Vol. 9, N 13. - P. 3015-3027.

55. Anderson, R. Pneumolysin as a potential therapeutic target in severe pneumococcal disease / R.Anderson, C.Feldman // J Infect, 2017. - Vol. 74, N 6. - P. 527-544.

56. Antony, B. Osteomyelitis of the mandible due to Aggregatibacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans / B.Antony, S.Thomas, S.C.Chandrashekar et al. // Indian J Pathol Microbiol, 2009. - Vol. 52, N 1. - P. 115-116.

57. Armstrong, C.L. Filifactor alocis manipulates human neutrophils affecting their ability to release neutrophil extracellular traps induced by PMA / C.L.Armstrong, C.K.Klaes, A.Vashishta et al. // Innate Immun, 2018. - Vol. 24, N 4. -P. 210-220.

58. Armstrong, C.L. Filifactor alocis promotes neutrophil degranulation and chemotactic activity / C.L.Armstrong, I.Miralda, A.C.Neff et al. // Infect Immun, 2016. - Vol. 84, N 12. - P. 3423-3433.

59. Arora, N. Microbial role in periodontitis: Have we reached the top? Some unsung Bacteria other than red complex / N.Arora, A.Mishra, S.Chugh // J Indian Soc Periodontol, 2014. - Vol. 18, N 1. - P. 9-13.

60. Aruni, A.W. Filifactor alocis: The newly discovered kid on the block with special talents / A.W.Aruni, O.Chioma, H.M.Fletcher // J Dent Res, 2014. - Vol. 93, N 8. - P. 725-732.

61. Aruni, A.W. Filifactor alocis - a new emerging periodontal pathogen / A.W.Aruni, A.Mishra, Y.Dou et al. // Microbes Infect, 2015. - Vol. 17, N 7. - P. 517530.

62. Aruni, A.W. Filifactor alocis has virulence attributes that can enhance its persistence under oxidative stress conditions and mediate invasion of epithelial cells by Porphyromonas gingivalis / A.W.Aruni, F.Roy, H.M.Fletcher // Infect Immun, 2011. - Vol. 79, N 10. - P. 3872-3886.

63. Aruni, A.W. Proteome variation among Filifactor alocis strains / A.W.Aruni, F.Roy, L.Sandberg, H.M.Fletcher // Proteomics, 2012. - Vol. 12, N 22. -P. 3343-3364.

64. Aruni, A.W. Proteome analysis of coinfection of epithelial cells with Filifactor alocis and Porphyromonas gingivalis shows modulation of pathogen and host regulatory pathways / A.W.Aruni, K.Zhang, Y.Dou, H.Fletcher // Infect Immun, 2014. - Vol. 82, N 8. - P. 3261-3274.

65. Bachrach, G. , Ianculovici C, Naor R, Weiss EI. Fluorescence based measurements of Fusobacterium nucleatum coaggregation and of fusobacterial

attachment to mammalian cells / G.Bachrach, C.Ianculovici, R.Naor, E.I.Weiss // FEMS Microbiol Lett, 2005. - Vol. 248, N 2. - P. 235-240.

66. Baek, K. Complex intratissue microbiota forms biofilms in periodontal lesions / K.Baek, S.Ji, Y.Choi // J Dent Res, 2018. - Vol. 97, N 2. - P. 192-200.

67. Bandhaya, P. Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotypes, the JP2 clone and cytolethal distending toxin genes in a Thai population / P.Bandhaya, P.Saraithong, K.Likittanasombat et al. // J Clin Periodontol, 2012. - Vol. 39, N 6. - P. 519-525.

68. Basic, A. Hydrogen sulfide production from subgingival plaque samples / A.Basic, G.Dahlen // Anaerobe, 2015. - Vol. 35, Pt A. - P. 21-27.

69. Belstrom, D. Metagenomic and metatranscriptomic analysis of saliva reveals disease-associated microbiota in patients with periodontitis and dental caries / D.Belstrom, F.Constancias, Y.Liu et al. // NPJ Biofilms Microbiomes, 2017. - Vol. 3. - P. 23.

70. Berges, D.A. Studies on the active site of succinyl-CoA: tetrahydrodipicolinate N-succinyltransferase. Characterization using analogs of tetrahydrodipicolinate / D.A.Berges, W.E.Ir DeWolf, G.L.Dunn et al. // J Biol Chem, 1986. - Vol. 261, N 14. - P. 6160-6167.

71. Bielecki, M. Tannerella forsythia Tfo belongs to Porphyromonas gingivalis HmuY-like family of proteins but differs in heme-binding properties / M.Bielecki, S.Antonyuk, R.W.Strange et al. // Biosci Rep, 2018. - Vol. 38, N 5. - P. BSR20181325.

72. Bloch, S. Immune response profiling of primary monocytes and oral keratinocytes to different Tannerella forsythia strains and their cell surface mutants [Text] / S.Bloch, S.Zwicker, N.Bostanci et al. // Mol Oral Microbiol, 2018. - Vol. 33, N 2. - p. 155-167.

73. Bostanci, N. Porphyromonas gingivalis antagonises Campylobacter rectus induced cytokine production by human monocytes / N. Bostanci, R.P.Allaker, G.N.Belibasakis et al. // Cytokine, 2007. - Vol. 39, N 2. - P. 147-156.

74. Boutrin, M.-C. A putative TetR regulator is involved in Nitric Oxide stress resistance in Porphyromonas gingivalis / M.-C.Boutrin, Y.Yu, C.Wang et al. // Mol Oral Microbiol, 2016. - Vol. 31, N 4. - P. 340-353.

75. Bradshaw, D.J. Use of continuous flow techniques in modeling dental plaque biofilms / D.J.Bradshaw, P.D.Marsh // Methods Enzymol, 1999. - Vol. 310. - P. 279-296.

76. Burne, R.A. Alkali production by oral bacteria and protection against dental caries / R.A.Burne, R.E.Marquis // FEMS Microbiol Lett, 2000. - Vol. 193, N 1. - P. 1-6.

77. Burns, E. Cutting Edge: TLR2 is required for the innate response to Porphyromonas gingivalis: Activation leads to bacterial persistence and TLR2 deficiency attenuates induced alveolar bone resorption / E.Burns, G.Bachrach, L.Shapira, G.Nussbaum // J Immunol, 2006. - Vol. 177, N 12. - P. 8296-8300.

78. Callahan, B.J. DADA2: High-resolution sample inference from Illumina amplicon data / B.J.Callahan, P.J.McMurdie, M.J.Rosen et al. // Nat Methods, 2016. -Vol. 13, N 7. - P. 581-583.

79. Carrion, J. Microbial carriage state of peripheral blood dendritic cells (DCs) in chronic periodontitis influences DC differentiation, atherogenic potential / J.Carrion, E.Scisci, B.Miles et al. // J Immunol, 2012. - Vol. 189, N 6. - P. 31783187.

80. Carvalho, R.P. Relationship of neutrophil phagocytosis and oxidative burst with the subgingival microbiota of generalized aggressive periodontitis / R.P.Carvalho, J.S.Mesquita, A.Bonomo et al. // Oral Microbiol Immunol, 2009. -Vol. 24, N 2. - P. 124-132.

81. Castellarin, M. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma / M.Castellarin, R.L.Warren, J.D.Freeman et al. // Genome Res, 2012. - Vol. 22, N 2. - P. 299-306.

82. Cavalla, F. Genetic association with subgingival bacterial colonization in chronic periodontitis / F.Cavalla, C.C.Biquetti, J.L.Melchiades et al. // Genes (Basel), 2018. - Vol. 9, N 6. - P. 271-288.

83. Chaushu, S. Direct recognition of Fusobacterium nucleatum by the NK cell natural cytotoxicity receptor NKp46 aggravates periodontal disease / S.Chaushu, A.Wilensky, C.Gur et al. // PLoS Pathog, 2012. - Vol. 8, N 3. - P. e1002601.

84. Chee, B. Periodontitis and type II diabetes: a two-way relationship / B.Chee, B.Park, P.M.Bartold // Int J Evid Based Healthc, 2013. - Vol. 11, N 4. - P. 317-329.

85. Chen, K. Bioinformatics dor whole-genome shotgun sequencing of microbial communities / K.Chen, L.Pachter // Pub Libr Sci Comput Biol, 2005. - Vol. 1, N 2. - P. e106.

86. Clarisse, A.M. Improving saliva shotgun metagenomics by chemical host DNA depletion / A.M.Clarisse, J.G.Sanders, C.Zuniga et al. // Microbiome, 2018. -Vol. 6, N 1. - P. 42-50.

87. Coats, S.R. Antagonistic lipopolysaccharides block E. coli lipopolysaccharide function at human TLR4 via interaction with the human MD-2 lipopolysaccharide binding site / S.R.Coats, C.T.Do, L.M.Karimi-Naser et al. // Cell Microbiol, 2007. - Vol. 9, N 5. - P. 1191-1202.

88. Coats, S.R. Human Toll-like receptor 4 responses to P. gingivalis are regulated by lipid A 1- and 4'- phosphatase activities / S.R.Coats, J.M.Jones, C.T.Do et al. // Cell Microbiol, 2009. - Vol. 11, N 11. - P. 1587-1599.

89. Cuende, E. Coexistence of pseudogout and arthritis due to Actinobacillus actinomycetemcomitans / E.Cuende, M.de Pablos, M.Gomez et al. // Clin Infect Dis, 1996. - Vol. 23, N 3. - P. 657-658.

90. Dabdoub, S.M. Comparative metagenomics reveals taxonomically idiosyncratic yet functionally congruent communities in periodontitis / S.M.Dabdoub, S.M.Ganrsan, P.S.Kumar // Sci Rep, 2016. - Vol. 6. - P. 38993.

91. Dabu, B. Identification of Treponema denticola in subgingival samples by PCR technology and its correlation with clinical diagnosis / B.Dabu, M.Mironiuc, D.Jardan, C.Szmal // Roum Arch Microbiol Immunol, 2011. - Vol. 70, N 4. - P. 145148.

92. Danaei, G. Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose): National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: Systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2 7 million participants / G.Danaei, M.M.Finucane, Y.Lu et al. // Lancet, 2011. - Vol. 378, N 9785. - P. 31-40.

93. Darveau, R.P. Periodontitis: a polymicrobial disruption of host homeostasis / R.P.Darveau // Nature Rev Microbiol, 2010. - Vol. 8, N 7. - P. 481-490.

94. Deng, Z.-L. Dysbiosis in chronic periodontitis: Key microbial players and interactions with the human host / Z.-L.Deng, S.P.Szafranski, M.Jarek et al. // Sci Rep, 2017. - Vol. 7. - P. 3703-3719.

95. Diagnosis and classification of diabetes mellitus / American Diabetes Association // Diabetes Care, 2012. - Vol. 35, N 1. - P. 64-71.

96. Divaris, K. Exploring the genetic basis of chronic periodontitis: a genome-wide association study / K.Divaris, K.L.Monda, K.E.North et al. // Hum Mol Genet, 2013. - Vol. 22, N 11. - P. 2312-2324.

97. Dong, N. Modulation of membrane phosphoinositide dynamics by the phosphatidylinositide 4-kinase activity of the Legionella LepB effector / N.Dong, M.Niu, L.Hu et al. // Nat Microbiol, 2016. - Vol. 2. - P. 16236.

98. Dosseva-Panova, V.T. Subgingival microbial profile and production of proinflammatory cytokines in chronic periodontitis / V.T.Dosseva-Panova, C.L.Popova, V.E.Panov // Folia Med (Plovdiv), 2014. - Vol. 56, N 3. - P. 152-160.

99. Dumitrescu, A.L. Editorial. Periodontal disease - a public health problem / A.L.Dumitrescu // Front Public Health, 2016. - Vol. 3, - P. 276-278.

100. Dutzan, N. Over-expression of forkhead box P3 and its association with receptor activator of nuclear factor-^ B ligand, interleukin (IL)-17, IL-10 and transforming growth factor-^ during the progression of chronic periodontitis / N.Dutzan, J.Gamonal, A.Silva et al. // J Clin Periodontol, 2009. - Vol. 36, N 5. - P. 396-403.

101. Eisen, J.A. Environmental shotgun sequencing: its potential and challenges for studying the hidden world of microbes / J.A.Eisen // Pub Libr Sci Biol, 2007. - Vol. 5, N 3. - P. e82.

102. Ertugrul, A.S. Gingival crevicular fluid adrenomedullin level in individuals with and without diabetes mellitus type 2 / A.S.Ertugrul, A.Dikilitas, H.Sahin et al. // J Periodontal Res, 2013. - Vol. 48, N 3. - P. 342-349.

103. Expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus // Diabetes Care, 2003. - Vol. 26, Suppl 1. - P. 5-20.

104. Fabris, A.S. , DiRienzo JM, Wikstrom M, Mayer MP. Detection of cytolethal distending toxin activity and cdt genes in Actinobacillus actinomycetemcomitans isolates from geographically diverse populations / A.S.Fabris, J.M.DiRienzo, M.Wikstrom, M.P.Mayer // Oral Microbiol Immunol, 2002. - Vol. 17, N 4. - P. 231-238.

105. Fadrosh, D.W. An improved dual-indexing approach for multiplexed 16S rRNA gene sequencing on the Illumina MiSeq platform / D.W.Fadrosh, B.Ma, P.Gajer et al. // Microbiome, 2014. - Vol. 2, N 1. - P. 6-12.

106. Fassauer, H. Change of clinical stomatological parameters in ageing (author's transl) / H.Fassauer, C.Schottke // Z Alternforsch, 1978. Vol. 33, N 1. - P. 4959.

107. Fitzsimmons, T.R. Compromised inflammatory cytokine response to P. gingivalis LPS by fibroblasts from inflamed human gingiva / T.R. Fitzsimmons, S.Ge, P.M.Bartold // Clin Oral Investig, 2018. - Vol. 22, N 2. - P. 919-927.

108. Fives-Taylor, P.M. Virulence factors of Actinobacillus actinomycetemcomitans / P.M.Fives-Taylor, D.H.Meyer, K.P.Mintz, C.Brissette C. // Periodontol 2000, 1999. - Vol. 20. - P. 136-167.

109. Fleiss, J.L. Statistical transformations of indices of gingivitis measured non-invasively / J.L.Fleiss, M.H.Park, B.W.Bollmer et al. // J Clin Periodontol, 1985. -Vol. 12, N 9. - P. 750-755.

110. Franzosa, E.A. Species-level functional profiling of metagenomes and metatranscriptomes / E.A.Franzosa, L.J.McIver, G.Rahnavard et al. // Nat Methods, 2018. - Vol. 15, N 11. - P. 962-968.

111. Furuta, N. Entry of Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles into epithelial cells causes functional impairment / N.Furuta, H. Takeuchi, A.Amano // Infect Immun, 2009. - Vol. 77, N11. - P. 4761-4770.

112. Gadekar, N.B. Detection of antibodies against Aggregatibacter actinomycetemcomitans in serum and saliva through ELISA in periodontally healthy individuals and individuals with chronic periodontitis / N.B.Gadekar, J.V.Hosmani, K.G.Bhat et al. // Microb Pathol, 2018. Vol. 125. - P. 438-442.

113. Gaffen, S.L. A new inflammatory cytokine on the block: re-thinking periodontal disease and the Th1/Th2 paradigm in the context of Th17 cells and IL-17 / S.L.Gaffen, G.Hajishengallis // J Dent Res, 2008. - Vol. 87, N 9. - P. 817-828.

114. Garlet, G.P. Regulatory T cells attenuate experimental periodontitis progression in mice / G.P.Garlet, C.R.Cardoso, F.S.Mariano et al. // J Clin Periodontol, 2010. - Vol. 37, N 7. - P. 591-600.

115. Garlet, G.P. Restoring host-microbe homeostasis via selective chemoattraction of Tregs / G.P.Garlet, C.S.Sfeir, S.R.Little // J Dent Res, 2014. - Vol. 93, N 9. - P. 834-839.

116. Gemmell, E. The role of T cells in periodontal disease: homeostasis and autoimmunity / E.Gemmell, K.Yamazaki, G.J.Seymour // Periodontol 2000, 2007. -Vol. 43. - P. 14-40.

117. Genco, R.J. Prevention: reducing the risk of CVD in patients with periodontitis / R.J.Genco, T.E.Van Dyke // Nat Rev Cardiol, 2010. - Vol. 7, N 9. - P. 479-480.

118. Goncalves, C. Association of three putative periodontal pathogens with chronic periodontitis in Brazilian subjects / C.Goncalves, G.M.Soares, M.Faveri et al. // J Appl Oral Sci, 2016. - Vol. 24, N 2. - P. 181-185.

119. Gorska, R. Relationship between clinical parameters and cytokine profiles in inflamed gingival tissue and serum samples from patients with chronic periodontitis

/ R.Gorska, H.Gregorek, J.Kowalski et al. // J Clin Periodontol, 2003. - Vol. 30, N 12. - P. 1046-1052.

120. Grenier, D. Role of gingipains in growth of Porphyromonas gingivalis in the presence of human serum albumin / D.Grenier, S.Imbeault, P.Plamondon et al. // Infect Immun, 2001. - Vol. 69, N 8. - P. 5166-5172.

121. Grenier, D. Porphyromonas gingivalis gingipains trigger a proinflammatory response in human monocyte-derived macrophages through the p38alpha mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway / D.Grenier, S.Tanabe // Toxins (Basel), 2010. - Vol. 2, N 3. - P. 341-352.

122. Griffen, A.L. Distinct and complex bacterial profiles in human periodontitis and health revealed by 16S pyrosequencing / A.L.Griffen, C.J.Beall, J.H.Campbell et al. // ISME J, 2012. - Vol. 6, N 6. - P. 1176-1185.

123. Guo, J. Calcium hydroxide suppresses Porphyromonas endodontalis lipopolysaccharide-induced bone destruction / J.Guo, D.Yang, H.Okamura et al. // J Dent Res, 2014. - Vol. 93, N 5. - P. 508-513.

124. Gurav, A.N. Advanced glycation end products: a link between periodontitis and diabetes mellitus? / A.N.Gurav // Curr Diabetes Rev, 2013. - Vol. 9, N 5. - P. 355-361.

125. Gyorgy, B. Citrullination: a posttranslational modification in health and disease / B.Gyorgy, E.Toth, E.Tarcsa et al. // Int J Biochem Cell Biol, 2006. - Vol. 38, N 10. - P. 1662-1677.

126. Hajishengallis, G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation / G.Hajishengallis // Nat Rev Immunol, 2015. - Vol. 15, N 1. -P. 30-44.

127. Hajishengallis, G. Beyond the red complex and into more complexity: the polymicrobial synergy and dysbiosis (PSD) model of periodontal disease etiology [Text] / G.Hajishengallis, R.J.Lamont // Mol Oral Microbiol, 2012. - Vol. 27, N 6. - P. 409-419.

128. Han, Y.W. Fusobacterium nucleatum interaction with host cells / Y.W.Han // In: Kolenbrander P, editor. Oral microbial communities: genomic inquiry and interspecies communication. - ASM press, 2011. - P. 221-232.

129. Han, Y.W. Oral health and adverse pregnancy outcomes - what's next? / Y.W.Han // J Dent Res, 2011. - Vol. 90, N 3. - P. 289-293.

130. Han, Y.W. Fusobacterium nucleatum: a commensal-turned pathogen / Y.W.Han // Curr Opin Microviol, 2015. - Vol. 23. - P. 141-147.

131. Han, Y.W. Interactions between periodontal bacteria and human oral epithelial cells: Fusobacterium nucleatum adheres to and invades epithelial cells / Y.W.Han, W.Shi, G.T.Huang et al. // Infect Immun, 2000. - Vol. 68, N 6. - P. 31403146.

132. Han, Y.W. Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth / Y.W.Han, R.W.Redline, M.Li et al. // Infect Immun, 2004. - Vol. 72. - P. 2272-2279.

133. Han, Y.W. Mobile microbiome: oral bacteria in extra-oral infections and inflammation / Y.W.Han, X.J.Wang // J Dent Res, 2013. - Vol. 92, N 6. - P. 485-491.

134. Handelsman, J. Molecular biological access to the chemistry of unknown soil microbes: a new frontier for natural products / J.Handelsman, M.R.Rondon, S.F.Brady et al. // Chem Biol, 1998. - Vol. 5, N 10. - P. 245-249.

135. Hayashi, C. Protective role for TLR4 signaling in atherosclerosis progression as revealed by infection with a common oral pathogen / C.Hayashi, G.Papadopoulos, C.V.Gudino et al. // J Immunol, 2012. - Vol. 189, N 7.- P. 36813688.

136. Hegde, R. Effects of periodontal disease on systemic health / R.Hegde, K.H.Awan // Dis Mon, 2019. - Vol. 65, N 6. - P. 185-192.

137. Herbert, B.A. Aggregatibacter actinomycetemcomitans, a potent immunoregulator of the periodontal host defense system and alveolar bone homeostasis / B.A.Herbert, C.M.Chad, K.L.Kirkwood // Mol Oral Microbiol, 2016. -Vol. 31, N 3. - P. 207-227.

138. Hiranmayi, K.V. Novel pathogens in periodontal microbiology / K.V.Hiranmayi, K.Sirisha, M.V.Ramoji Rao, P.Sudhakar // J Pharm Bioallied Sci, 2017. - Vol. 9, N 3. - P. 155-163.

139. Ho, B.T. A view to a kill: the bacterial type VI secretion system / B.T.Ho, T.G.Dong, J.J.Mekalanos // J Cell Host Microbe, 2014. - Vol. 15, N 1. - P. 9-21.

140. Horz, H.P. Diagnosis and anti-infective therapy of periodontitis / H.P.Horz, G.Conrads // Expert Rev Anti Infect Ther, 2007. - Vol. 5, N 4. - P. 703-715.

141. Huang, S. Predictive modeling of gingivitis severity and susceptibility via oral microbiota / S.Huang, R.Li, X.Zeng et al. // ISME J, 2014. - Vol. 8, N 9. - P. 1768-1780.

142. Hugenholtz, P. Impact of culture-independent studies on the emerging phylogenetic view of bacterial diversity / P.Hugenholtz, B.M.Goebel, N.R.Pace // J Bacteriol, 1998. - Vol. 180, N 18. - P. 4765-4774.

143. Hyatt, D. Prodigal: prokaryotic gene recognition and translation initiation site identification / D.Hyatt, G.L.Chen, P.F.Locascio et al. // BMC Bioinformatics, 2010. - Vol. 11. - P. 119.

144. Ida, S. Utility of real-time and retrospective continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized controlled trials / Ida S., Kaneko R., Murata K. // J Diabetes Res, 2019: - ID 4684815.

145. Iijima, R. Novel biological function of sialic acid (N-acetylneuraminic acid) as a hydrogen peroxide scavenger / R.Iijima, H.Takahashi, R.Namme et al. // FEBS Lett, 2004. - Vol. 561, N 1-3. - P. 163-166.

146. Imai, K. Microbial interaction of periodontopathy bacteria and Epstein-Barr virus and their implication of periodontal diseases / K.Imai, Y.Ogata, K.Ochiai // J Oral Biosci, 2012. - Vol. 54, N 3. - P. 164-168.

147. Irshad, M. In vitro invasion and survival of Porphyromonas gingivalis in gingival fibroblasts; role of the capsule / M.Irshad, W.A.van der Reijden, W.Crielaard, M.L.Laine // Arch Immunol Ther Exp (Warsz), 2012. - Vol. 60. - P. 469-476.

148. Ismail, Y. Investigation of the enteric pathogenic potential of oral Campylobacter concisus strains isolated from patients with inflammatory bowel

disease / Y.Ismail, V.Mahendran, S.Octavia et al. // PLoS One, 2012. - Vol. 7, N 5. - P. e38217.

149. Jauregui, C.E. Suppression of T-cell chemokines by Porphyromonas gingivalis / C.E.Jauregui, Q.Wang, C.J.Wright et al. // Infect Immun, 2013. - Vol. 81, N 7. - P. 2288-2295.

150. Junemann, S. Bacterial community shift in treated periodontitis patients revealed by ion torrent 16S rRNA gene amplicon sequencing / S.Junemann, K.Prior, R.Szczepanowski et al. // PLoS One, 2012. - Vol. 7, N 8. - P. e41606.

151. Jung, Y.J. Tannerella forsythia GroEL induces inflammatory bone resorption and synergizes with interleukin-17 / Y.J.Jung, Y.J.Choi, S.J.An et al. // Mol Oral Microbiol, 2017. - Vol. 32, N 4. - P. 301-313.

152. Jusko,_M. FACIN, a double-edged sword of the emerging periodontal pathogen Filifactor alocis - a metabolic enzyme moonlighting as a complement inhibitor / M.Jusko, B.Miedziak, D.Ermert et al. // J Immunol. 2016. - Vol. 197, N 8. -P. 3245-3259.

153. Jusko, M. A metalloproteinase karilysin present in the majority of Tannerella forsythia isolates inhibits all pathways of the complement system / M.Jusko, J.Potempa, A.Y.Karim et al. // J Immunolm, 2012, - Vol. 188, N 5. - P. 23382349.

154. Kachlany, S.C. Secretion of RTX leukotoxin by Actinobacillus actinomycetemcomitans / S.C.Kachlany, D.H.Fine, D.H.Figurski // Infect Immun, 2000. - Vol. 68, N 11. - P. 6094-6100.

155. Kakuta, M. A massively parallel sequence similarity search for metagenomic sequencing data / M.Kakuta, S.Suzuki, K.Izawa et al. // Int J Mol Sci, 2017. - Vol. 18, N 10. - P. 2124.

156. Kanehisa, M. KEGG: new perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs / M.Kanehisa, M.Furumichi, M.Tanabe et al. // Nucleic Acids Res, 2017. -Vol. 45, N 1. - P. 353-361.

157. Kaplan, C.W. Fusobacterium nucleatum outer membrane proteins Fap2 and RadD induce cell death in human lymphocytes / C.W.Kaplan, X.Ma, A.Paranjpe et al. // Infect Immun, 2010. - Vol. 78, N 11. - P. 4773-4778.

158. Kaslow, R.A. Infections in diabetics. Diabetes in America / R.A.Kaslow // NIH Publication, 1985. - № 85. - P.1468.

159. Kassebaum, N.J. Global, regional, and National Prevalence, incidence, and disability-adjusted life years for Oral conditions for 195 countries, 1990-2015: a systematic analysis for the global burden of diseases, injuries, and risk factors / N.J. Kassebaum, A.G.C.Smith, E.Bernabe et al. // J Dent Res, 2017. - Vol. 96, N 4. - P. 380-387.

160. Kawamoto, D. Genetic diversity and toxic activity of Aggregatibacter actinomycetemcomitans isolates / D.Kawamoto, E.S.Ando, P.L.Longo ey al. // Oral Microbiol Immunol, 2009. - Vol. 24, N 6. - P. 493-501.

161. Keijser, B.J.F. Pyrosequencing analysis of the oral microflora of healthy adults / B.J.F.Keijser, E.Zaura, S.M.Huse et al. // J Dent Res, 2008. - Vol. 87, N 11. -P. 1016-1020.

162. Khalaf, H. Altered T-cell responses by the periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis / H.Khalaf, T.Bengtsson // PLoS One, 2012. - Vol. 7, N 9. -P.e45192.

163. Kim, J.-H. Periodontal pathogens and the association between periodontitis and rheumatoid arthritis in Korean adults / J.-H.Kim, I.A.Choi, J.Y.Lee et al. // J Periodontal Implant Sci, 2018. - Vol. 48, N 6. - P. 347-359.

164. Kirst, M.E. Dysbiosis and alterations in predicted functions of the subgingival microbiome in chronic periodontitis / M.E.Kirst, E.C.Li, B.Alfant et al. // Appl Environ Microviol, 2015. - Vol. 81, N 2. - P. 783-793.

165. Kistler, J.O. Bacterial community development in experimental gingivitis / J.O.Kistler, V.Booth D.J.Bradshaw, W.G.Wade // PLoS One, 2013. - Vol. 8, N 8. - P. e71227.

166. Klindworth, A. Evaluation of general 16S ribosomal RNA gene PCR primers for classical and next-generation sequencing-based diversity studies

/ A.Klindworth, E.Pruesse, T.Schweer et al. // Nucleic Acids Res, 2013. - Vol. 41, N 1. - P. e1.

167. Kook, J.K. Genome-based reclassification of Fusobacterium nucleatum subspecies at the species level / J.K.Kook, S.N.Park, Y.K.Lim et al. // Curr Microbiol, 2017. - Vol. 74, N 10. - P. 1137-1147.

168. Koziel, J. The link between periodontal disease and rheumatoid arthritis: an updated review / J.Koziel, P.Mydel, J.Potempa // Curr Rheumatol Rep, 2014. - Vol. 16, N 3. - P. 408-414.

169. Kristensen, D.M. New dimensions of the virus world discovered through metagenomics / D.M.Kristensen, A.R.Mushegian, V.V.Dolja, E.V.Koonin // Trends in microbiology, 2010. - Vol. 18, N 1. - P. 11-19.

170. Kumagai, Y. Molecular mechanism for connective tissue destruction by dipeptidyl aminopeptidase IV produced by the periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis / Y.Kumagai, H.Yagishita, A.Yajima et al. // Infect Immun, 2005. - Vol. 73, N 5. - P. 2655-2664.

171. Kumar, P.S. Changes in periodontal health status are associated with bacterial community shifts as assessed by quantitative 16S cloning and sequencing / P.S.Kumar, E.J.Leys, J.M,Bryk et al. // J Clin Microbiol, 2006. - Vol. 44, N 10. - P. 3665-3673.

172. Kumar, P.S. Smoking and the subgingival ecosystem: a pathogen-enriched community / P.S.Kumar // Future Microbiol, 2012. - Vol. 7, N 8. - P. 917919.

173. Laine, M.L. Genetic susceptibility to periodontitis / M.L.Laine, W.Crielaard, B.G.Loos // Periodontol 2000, 2012. - Vol. 58, N 1. - P. 37-68.

174. Lakin, S.M. MEGARes: an antimicrobial resistance database for high throughput sequencing / S.M.Lakin, C.Dean, N.R.Noyes et al. // Nucleic Acids Res, 2017. - Vol. 45, N 1. - P. 574-580.

175. LaMonte, M.J. Substantial differences in the subgingival microbiome measured by 16S metagenomics according to periodontitis status in older women

/ M.J.LaMonte, R.J.Genco, W.Zheng et al. // Dent J (Basel), 2018, - Vol. 6, N 4. - P. 58-74.

176. Lalla, E. Diabetes mellitus and periodontitis: a tale of two common interrelated diseases / E.Lalla, P.N.Papapanou // Nat Rev Endocrinol, 2011. - Vol. 7, N 12. - P. 738-748.

177. Lane, D.J. Rapid determination of 16S ribosomal RNA sequences for phylogenetic analyses / D.J.Lane, B.Pace, G.J.Olsen et al. // Proc Nat Acad Sci U S A, 1985. - Vol. 82, N 20. - P. 6955-6959.

178. Langdon, W.B. Performance of genetic programming optimised Bowtie2 on genome comparison and analytic testing (GCAT) benchmarks / W.B.Langdon // BioData Min, 2015. - Vol. 8, N 1. - P. 1.

179. Langille, M.G. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences / M.G.Langille, J.Zaneveld, J.G.Caporaso et al. // Nat Biotechnol, 2013. - Vol. 31, N 9. - P. 814-821.

180. Lazarevic, V. Metagenomic study of the oral microbiota by illumina high-throughput sequencing / V.Lazarevic, K.Whiteson, S.Huse et al. // J Microbiol Methods, 2009. - Vol. 79, N 3. - P. 266-271.

181. Lee, L.W. Bacteria in the apical root canals of teeth with apical periodontitis / L.W.Lee, Y.L.Lee, S.H.Hsiao, H.P.Lin // J Formos Med Assoc, 2017. -Vol. 116, N 6. - P. 448-456.

182. Lew, J.-H. High glucose-mediated cytokine regulation in gingival fibroblasts and THP-1 macrophage: a possible mechanism of severe periodontitis with diabetes / J.-H.Lew, K.Naruishi, Y.Kajiura et al. // Cell Physiol Biochem, 2018. - Vol. 50. - P. 973-986.

183. Linhartova, P.B. Differences in interleukin-8 plasma levels between diabetic patients and healthy individuals independently on their periodontal status / P.B.Linhartova, D.Kavrikova, M.Tomandlova et al. // Int J Mol Sci, 2018. - Vol. 19, N 10. - P. 3214-3130.

184. Listyarifah, D. Infection and apoptosis associated with inflammation in periodontitis: An immunohistologic study / D.Listyarifah, A.Al-Samadi, A.Salem et al. // Oral Dis, 2017. - Vol. 23, N 8. - P. 1144-1154.

185. Liu, L.S. Differences in the subgingival microbial population of chronic periodontitis in subjects with and without type 2 diabetes mellitus - a systematic review / L.S.Liu, N.Gkranias, B.Farias et al. // Clin Oral Investig, 2018. - Vol. 22, N 8. - P. 2743-2762.

186. Loesche, W.J. Clinical and microbiological aspects of chemotherapeutic agents used according to the specific plaque hypothesis / W.J.Loesche // J Dent -Res, 1979. - Vol. 58, N 12. - P. 2404-2412.

187. Lombardo T.B. Porphyromonas endodontalis in chronic periodontitis: A clinical and microbiological cross-sectional study / B.T.Lombardo, R.A.Marcantonio, N.R.Spin et al. // J Oral Microbiol, 2012. - Vol. 4. - P. 10-16.

188. Long, E.R. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach / E.R.Long, D.M.De Long, D.L.Clarke-Pearson // Biometrics, 1988. - Vol. 44, N 3. - P. 837-845.

189. Longo, P.L. Serum levels of inflammatory markers in type 2 diabetes patients with chronic periodontitis / P.L.Longo, H.P.Artese, M.S.Rabelo et al. // J Appl Oral Sci, 2014. - Vol. 22, N 2. - P. 103-108.

190. Lozupone, C. UniFrac: A new phylogenetic method for comparing microbial communities / C.Lozupone, R.Knight // Appl Environ Microbiology, 2005. -Vol. 71, N 12. - P. 8228-8235.

191. Lundberg, K. Periodontitis in RA-the citrullinated enolase connection / K.Lundberg, N.Wegner, T.Yucel-Lindberg, P.J.Venables // Nature Rev Rheumatol, 2010. - Vol. 6, N 12. - P. 727-730.

192. Ma, N. Involvement of interleukin-23 induced by Porphyromonas endodontalis lipopolysaccharide in osteoclastogenesis / N.Ma, D.Yang, H.Okamura et al. // Mol Med Rep, 2017. - Vol. 15, N 2. - P. 559-566.

193. MacDonald, J.B. The pathogenic components of an experimental fusospirochetal infection / J.B.MacDonald, R.M.Sutton, M.L.Knoll et al. // J Infect Dis, 1956. - Vol. 98, N 1. - P. 15-20.

194. MacIntyre, D.L. The Vibrio cholerae type VI secretion system displays antimicrobial properties / D.L.MacIntyre, S.T.Miyata, M.Kitaoka, S.Pukatzki // Proc Natl Acad Sci USA, 2010. - Vol. 107, N 45. - P. 19520-19524.

195. Mahalakshmi, K. Detection of Tannerella forsythia bspA and prtH genotypes among periodontitis patients and healthy subjects-A case-Control study / K.Mahalakshmi, P.Krishnan, S.C.Chandrasekaran // Arch Oral Biol, 2018. - Vol. 96.

- P. 78-181.

196. Maltez, T.A. Comparative Metagenomics / T.A.Maltez, P.F.Lima, M.S.Moura et al. // Methods Mol Biol, 2018. - Vol. 1704. - P. 243-260.

197. Mangan, D.F. Lethal effects of Actinobacillus actinomycetemcomitans leukotoxin on human T lymphocytes / D.F.Mangan, N.S.Taichman, E.T.Lally, S.M.Wahl // Infect Immun, 1991. - Vol. 59, N 9. - P. 3267-3272.

198. Manouchehr-Pour, M. Comparison of neutrophil chemotactic response in diabetic patients with mild and severe periodontal disease / M.Manouchehr-Pour, P.J.Spagnuolo, H.M.Rodman, N.F.Bissada // J Periodontol, 1981. - Vol. 52, N 8. - P. 410-415.

199. Marsh, P.D. Microbial ecology of dental plaque and its significance in health and disease / P.D.Marsh // Adv Dent Res,1994. - Vol. 8, N 2. - P. 263-271.

200. Marsh, P.D. Are dental diseases examples of ecological catastrophes? / P.D.Marsh // Microbiology, 2003. - Vol. 149, Pt 2. - P. 279-294.

201. Marsh, P.D. Plaque as a biofilm: pharmacological principles of drug delivery and action in the sub- and supragingival environment / P.D.Marsh // Oral Dis, 2003. - Vol. 9, Suppl 1. - P. 16-22.

202. Matsushita, K. The novel association between red complex of oral microbe and body mass index in healthy Japanese: a population based cross-sectional study / K.Matsushita, M.Hamaguchi, M.Hashimoto et al. // J Clin Biochem Nutr, 2015.

- Vol. 57, N 2. - P. 135-139.

203. Mazumdar, V. Metabolic network model of a human oral pathogen / V.Mazumdar, E.S.Snitkin, S.Amar, D.Segre // J Bacteriol, 2009. - Vol. 191, N 1, - P. 74-90.

204. McAlister, A.D. Gingipain enzymes from Porphyromonas gingivalis preferentially bind immobibized extracellular proteins: a mechanism favoring colonization? / A.D.McAlister, A.Sroka, R.E.Fitzpatrick et al. // J Periodontal Res, 2009. - Vol. 44, N 3. - P. 348-353.

205. Mesia, R., Gholami F., Huang H., Clare-Salzler M., Aukhil I., Wallet S.M., Shaddox L.M. Systemic inflammatory responses in patients with type 2 diabetes with chronic periodontitis / R.Mesia, F.Gholami, H.Huang // BMJ Open Diabetes Res Care, 2016. - Vol. 4, N 1. - P. e000260.

206. Mitra, S. Functional analysis of metagenomes and metatranscriptomes using SEED and KEGG / S.Mitra., P.Rupek, D.C.Richter et al. // BMC Bioinform, 2011. - Vol. 12, Suppl 1. - P. 21.

207. Moffatt, C.E. Filifactor alocis interactions with gingival epithelial cells / C.E.Moffatt, S.E.Whitmore, A.L.Griffen et al. // Mol Oral Microbiol, 2011. - Vol. 26, N 6. - P. 365-373.

208. Moodley, A. The relationship between periodontitis and diabetes: a brief review / A.Moodley, N.H.Wood, S.L.Shangase // SADJ, 2013. - Vol. 68, N 6. - P. 260264.

209. Moore, L.V. Bacteriology of human gingivitis / L.V.Moore, W.E.Moore, E.P.Cato et al. // J Dent Res, 1987. - Vol. 66, N 5. - P. 989-995.

210. Moutsopoulos, N.M. Defective neutrophil recruitment in leukocyte adhesion deficiency type I disease causes local IL-17-driven inflammatory bone loss / N.M.Moutsopoulos, J.Konkel, M.Sarmadi et al. // Sci Transl Med, 2014. - Vol. 6, N 229. - P. 229-240.

211. Moutsopoulos, N.M. Porphyromonas gingivalis promotes Th17 inducing pathways in chronic periodontitis / N.M.Moutsopoulos, H.M.Kling, N.Angelov et al. // J Autoimmun, 2012. - Vol. 39, N 4. - P. 294-303.

212. Moye, Z.D. Synthesis of sphingolipids impacts survival of Porphyromonas gingivalis and the presentation of surface polysaccharides / Z.D.Moye, K.Valiuskyte, F.E.Dewhirst et al. // Front Microbiol, 2016. - Vol. 7. - P. 1919-1931.

213. Mullany, P. Metagenomics of dental biofilms / P.Mullany, S.Hunter, E.Allan // Adv Appl Microbiol, 2008. - Vol. 64. - P. 125-136.

214. Murphy, E.C. Gram-positive anaerobic cocci - commensals and opportunistic pathogens / E.C,Murphy, I.M.Frick // FEMS Microbiol Rev, 2013. - Vol. 37, N 4. - P. 520-553.

215. Nagarajan, R. Biologic modeling of periodontal disease progression / R.Nagarajan, C.S.Miller, D III.Dawson, J.L.Ebersole // J Clin Periodontol, 2019. -Vol. 46, N 2. - P. 160-169.

216. Naito, M. Determination of the genome sequence of Porphyromonas gingivalis strain ATCC 33277 and genomic comparison with Strain W83 revealed extensive genome rearrangements in P.gingivalis / M.Naito, H,Hirakawa, A.Yamashita et al. // DNA Res, 2008. - Vol. 15, N 4. - P. 215-225.

217. Nakajima, T. Regulatory T-cells infiltrate periodontal disease tissues / T.Nakajima, K.Ueki-Maruyama, T.Oda et al. // J Dent Res, 2005. - Vol. 84, N 7. - P. 639-643.

218. Nakano, K. Detection and serotype distribution of Actinobacillus actinomycetemcomitans in cardiovascular specimens from Japanese patients / K.Nakano, H.Inaba, R.Nomura et al. // Oral Microbiol Immunol, 2007. - Vol. 22, N 2. - P. 136-139.

219. Newsholme, P. Life and death decisions of the pancreatic beta-cell: The role of fatty acids / P.Newsholme, D.Keane, H.J.Welters, N.G.Morgan // Clin Sci (Lond), 2007. - Vol. 112, N 1. - P. 27-42.

220. Ng, M.L. The role of sphingolipid signalling in diabetes-associated pathologies / M.L.Ng, C.Wadham, O.A.Sukocheva // Int J Mol Med, 2017. - Vol. 39, N 2. - P. 243-252.

221. Nield-Gehrig, J.S. Fundamentals of Periodontal Instrumentation and Advanced Root Instrumentation, 7th ed. / J.S.Nield-Gehrig // Wolters Kluwer/Lippincott Williams and Wilkins: Philadelphia, PA, 2015. - 453 p.

222. Norskov-Lauritsen, N. Reclassification of Actinobacillus actinomycetemcomitans, Haemophilus aphrophilus, Haemophilus paraphrophilus and Haemophilus segnis as Aggregatibacter actinomycetemcomitans gen. nov., comb. nov., Aggregatibacter aphrophilus comb. nov. and Aggregatibacter segnis comb. nov., and emended description of Aggregatibacter aphrophilus to include V factor-dependent and V factor-independent isolates / N.Norskov-Lauritsen, M.Kilian // Int J Syst Evol Microbiol, 2006. - Vol. 56, Pt 9. - P. 2135-2146.

223. Novotna, M. Periodontal diseases and dental caries in children with type 1 diabetes mellitus / M.Novotna, S.Podzimek, Z.Broukal et al. // Mediators Inflamm, 2015. - Vol. 2015. - P. 379626.

224. Nowicki, E.M. Microbiota and metatranscriptome changes accompanying the onset of gingivitis / E.M.Nowicki, R.Shroff, J.A.Singleton et al. // mBio, 2018. -Vol. 9, N 2. - P. e00575-18.

225. Oksanen, J. Package 'vegan' / J.Oksanen, G.F.Blanchet, R.Kindt et al. // Community Ecology Package, version 2.9, 2013. - P. 1-295.

226. Okui, T. The presence of IL-17+/FOXP3+ double-positive cells in periodontitis / T.Okui, Y.Aoki, H.Ito et al. // J Dent Res, 2012. - Vol. 91, N 6. - P. 574579.

227. Pace, N.R. Analyzing natural microbial populations by rRNA sequences / N.R.Pace, D.A.Stahl, D.J.Lane, G.J.Olsen // ASM News, 1985. - Vol. 51. - P. 4-12.

228. Pagani, I. The Genomes OnLine Database (GOLD) v.4: status of genomic and metagenomic projects and their associated metadata / I.Pagani, K.Liolios, J.Jansson et al. // Nucl Acids Res, 2012. - Vol. 40. - P. 571-579.

229. Paik, S. Identification of virulence determinants for endocarditis in Streptococcus sanguinis by signature-tagged mutagenesis / S.Paik, L.Senty, S.Das et al. // Infect Immun, 2005. - Vol. 73, N 9. - P. 6064-6074.

230. Paju, S. Oral biofilms, periodontitis, and pulmonary infections / S.Paju, F.A.Scannapieco // Oral Dis, 2007. - Vol. 13, N 6. - P. 508-512.

231. Palmer, R.J. Composition and development of oral bacterial communities / R.J.Palmer // Periodontol 2000, 2014. - Vol. 64, N 1. - P. 20-39.

232. Pan, W. Inhibition of Ctsk alleviates periodontitis and comorbid rheumatoid arthritis via downregulation of the TLR9 signaling pathway / W.Pan, W.Yin, L.Yang et al. // J Clin Periodontol, 2019. - Vol. 46, N 3. - P. 286-296.

233. Park, S.R. Diverse Toll-like receptors mediate cytokine production by Fusobacterium nucleatum and Aggregatibacter actinomycetemcomitans in macrophages / S.R.Park, D.J.Kim, S.H.Han et al. // Infect Immun, 2014. - Vol. 82, N 5. - P. 1914-1920.

234. Park, Y. Short fimbriae of Porphyromonas gingivalis and their role in coadhesion with Streptococcus gordonii / Y.Park, M.R.Simionato, K.Sekiya et al. // Infect Immun, 2005. - Vol. 73, N 7. - P. 3983-3989.

235. Parks, D.H. STAMP: statistical analysis of taxonomic and functional profiles / D.H.Parks, G.W.Tyson, P.Hugtnholtz, R.G.Beiko // Bioinformatics, 2014. -Vol. 30, N 21. - P. 3123-3124.

236. Patil, V.S. Chronic periodontitis in type 2 diabetes mellitus: oxidative stress as a common factor in periodontal tissue injury / V.S.Patil, V.P.Patil, N.Gokhale et al. // J Clin Diagn Res, 2016. - Vol. 10, N 4. - P. 12-16.

237. Petersen, P.E. Oral health information systems—towards measuring progress in oral health promotion and disease prevention / P.E.Petersen, D.Bourgeois, D.Bratthall, H.Ogawa // Bull World Health Organ, 2005. - Vol. 83, N 9. - P. 686-693.

238. Petersen, P.E. Effective use of fluorides for the prevention of dental caries in the 21st century: the WHO approach / P.E.Petersen, M.A.Lennon // Community Dent Oral Epidemiol, 2004. - Vol. 32, N 5. - P. 319-321.

239. Pihlstrom, B.L. Periodontal diseases / B.L.Pihlstrom, B.S.Michalowicz, N.W.Johnson // Lancet, 2005. - Vol. 366, N 9499. - P. 1809-1820.

240. Podshadley, A.G. A method for evaluating oral hygiene performance / A.G.Podshadley, J.V.Haley // Publ Health Rep (Washington, DC), 1968. - Vol. 83, N 3. - P. 259-264.

241. Poole, S. Determining the presence of periodontopathy virulence factors in short-term postmortem Alzheimer's disease brain tissue / S.Poole, S.K.Singhrao, L.Kesavalu et al. // J Alzheimers Dis, 2013. - Vol. 36, N 4. - P. 665-677.

242. Potempa, M. Interpain A, a cysteine proteinase from Prevotella intermedia, inhibits complement by degrading complement factor C3 / M.Potempa, J.Potempa, T.Kantyka et al. // PLoS Pathog, 2009. - Vol. 5, N 2. - P. e1000316.

243. Pranckeviciene, A. Severity of periodontal disease in adult patients with diabetes mellitus in relation to the type of diabetes / A.Pranckeviciene, J.Siudikiene, R.Ostrauskas, V.Machiulskiene // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2014. - Vol. 158, N 1. - P. 117-123.

244. Preshaw, P.M. Periodontitis and diabetes: a two-way relationship / P.M.Preshaw, A.L.Alba, D.Herrera et al. // Diabetologia, 2012. - Vol. 55, N 1. - P. 21-31.

245. Price, C.T. Exploitation of poly ubiquitination machinery through molecular mimicry by eukaryotic-like bacterial F-box effectors / C.T.Price, Y.A.Kwaik // Front Microbiol, 2010. - Vol. 1. - P. 122-133.

246. Pyrc, K. Inactivation of Epidermal Growth Factor by Porphyromonas gingivalis as a potential mechanism for periodontal tissue damage / K.Pyrc, A.Milewska, T.Kantyka et al. // Infect Immun, 2013. - Vol. 81, N 1. - P. 55-64.

247. Quast, C. The SILVA ribosomal RNA gene database project: improved data processing and web-based tools / C.Quast, E.Pruesse, P.Yilmaz et al. // Nucleic Acids Res, 2013. - Vol. 41, - P. 590-596.

248. Rajakaruna, G.A. Localization and density of Porphyromonas gingivalis and Tannerella forsythia in gingival and subgingival granulation tissues affected by chronic or aggressive periodontitis / G.A.Rajakaruna, M.Negi, K.Uchida et al. // Sci Rep, 2018. - Vol. 8, N 1. - P. 9507-9519.

249. Rawal, I. Association between poor oral health and diabetes among Indian adult population: potential for integration with NCDs / I.Rawal, S.Ghosh, S.S.Hameed et al. // BMC Oral Health, 2019. - Vol. 19. - P. 191-200.

250. Roberts, F.A. Microbial protection and virulence in periodontal tissue as a function of polymicrobial communities: symbiosis and dysbiosis / F.A.Roberts, R.P.Darveau // Periodontol 2000, 2015. - Vol. 69, N 1. - P. 18-27.

251. Rocas, I.N., Siqueira JF Jr. Characterization of microbiota of root canal-treated teeth with posttreatment disease / I.N.Rocas, D.F.Siqueira // J Clin Microbiol, 2012. - Vol. 50, N 5. - P. 1721-1724.

252. Rodrigues, C.R. [Simplified oral hygiene index for ages 4 to 6 and 7 to 10 (deciduous and mixed dentition)] / C.R.Rodrigues, T.Ando, L.O.Guimaraes // Rev Odontol Univ Sao Paulo, 1990. - Vol. 4, N 1. - P. 20-24.

253. Rosier, B.T. Historical and contemporary hypotheses on the development of oral diseases: are we there yet? / B.T.Rosier, M.De Jager, E.Zaura, B.P.Krom // Front Cell Infect Microbiol, 2014. - Vol. 4. - P. 92-102.

254. Ruscitto, A. Peptidoglycan synthesis in Tannerella forsythia: Scavenging is the modus operandi / A.Ruscitto, A.Sharma // Mol Oral Microbiol, 2018. - Vol. 33, N 2. - P. 125-132.

255. Sakanaka, A. Dual lifestyle of Porphyromonas gingivalis in biofilm and gingival cells / A.Sakanaka, H.Takeuchi, M.Kuboniwa, A.Amano // Microb Pathog, 2016. - Vol. 94. - P. 42-47.

256. Saxer, U.P. Evaluation of a gingival inflammation test: gindex / U.P.Saxer, A.M.Linden, M.Steiner // SSO Schweiz Monatsschr Zahnheilkd, 1978. -Vol. 88, N 5. - P. 613-618.

257. Schultz-Haudt, S. Bacterial factors in nonspecific gingivitis / S.Schultz-Haudt, M.A.Bruce, B.G.Bibby // J Dent Res,1954. - Vol. 33, N 4. - P. 454-458.

258. Segata, N. Computational meta'omics for microbial community studies / N.Segata, D.Boernigen, T.L.Tickle et al. // Mol Syst Biol, 2013. - Vol. 9. - P. 666.

259. Shalini, S. Actinobacillus actinomycetemcomitans septicemia during pregnancy / S.Shalini, P.Ganesh, A.R.Anand // Int J Gynaecol Obstetr, 1995. - Vol. 51, N 1. - P. 57-58.

260. Shao, S. Signaling molecules involved in lipid-induced pancreatic beta-cell dysfunction / S.Shao, Y.Yang, G.Yuan et al. // DNA Cell Biol, 2013. - Vol. 32, N 2. - P. 41-49.

261. Sheiham, A. Is the chemical prevention of gingivitis necessary to prevent severe periodontitis? / A.Sheiham // Periodontal 2000, 1997. - Vol. 15. - P. 15-24.

262. Sheiham A, Watt RG. The common risk factor approach: a rational basis for promoting oral health / A.Sheiham, R.G.Watt // Community Dent Oral Epidemiol, 2000. - Vol. 28, N 6. - P. 399-406.

263. Shin, J.E. A periodontal pathogen Treponema denticola hijacks the Fusobacterium nucleatum-driven host response / J.E.Shin, K.J.Baek, Y.S.Choi, Y.Choi // Immunol Cell Biol, 2013. - Vol. 91, N 8. - P. 503-510.

264. Slocum, C. Distinct lipid A moieties contribute to pathogen-induced site-specific vascular inflammation / C.Slocum, S.R.Coats, N.Hua et al. // PLoS Pathog, 2014. - Vol. 10, N 7. - P. e1004215.

265. Slots, J. The predominant cultivable organisms in juvenile periodontitis / J.Slots // Scand J Dent Res, 1976. - Vol. 84, N 1. - P. 1-10.

266. Slots, J. Human viruses in periodontitis / J.Slots // Periodontol, 2010. -Vol. 53. - P. 89-110.

267. Sonnenschein, S.K. Local inflammatory reactions in patients with diabetes and periodontitis / S.K.Sonnenschein, J.Meyle // Periodontol 2000, 2015. - Vol. 69, N 1. - P. 221-254.

268. Socransky, S.S. Microbial complexes in subgingival plaque / S.S.Socransky, A.D.Haffajee, M.A.Cugini et al. // J Clin Periodontol, 1998. - Vol. 25, N 2. - P. 134-144.

269. Stabholz, A. , Soskolne WA, Shapira L. Genetic and environmental risk factors for chronic periodontitis and aggressive periodontitis / A.Stabholz, W.A.Soskolne, L.Shapira // Periodontol 2000, 2010. - Vol. 53. - P. 138-153.

270. Stanko, P. Bidirectional association between diabetes mellitus and inflammatory periodontal disease / P.Stanko, L.I.Holla // Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2014. - Vol. 158, N 1. - P. 35-38.

271. Stein, J.L. Characterization of uncultivated prokaryotes: isolation and analysis of a 40-kilobase-pair genome fragment from a planktonic marine archaeon / J.L.Stein, T.L.Marsh, K.Y.Wu et al. // J Bacteriol, 1996. - Vol. 178, N 3. - P. 591-599.

272. Stepanovic, S. Brain abscess due to Actinobacillus actinomycetemcomitans / S.Stepanovic, T.Tosic, B.Savic et al. // Apmis, 2005. - Vol. 113, N 3. - P. 225-228.

273. Suvan, J. Association between overweight/obesity and periodontitis in adults. A systematic review / J.Suvan, F.D'Aiuto, D.R.Moles et al. // Obes Rev, 2011. -Vol. 12, N 5. - P. 381-404.

274. Taichman, N.S. Biochemical and morphological characterization of the killing of human monocytes by a leukotoxin derived from Actinobacillus actinomycetemcomitans / N.S.Taichman, R.T.Dean, C.J.Sanderson // Infect Immun, 1980. - Vol. 28, N 1. - P. 258-268.

275. Takahashi, N. Oral Microbiome Metabolism: From "Who Are They?" to "What Are They Doing?" / N.Takahashi // J Dent Res, 2015. - Vol. 94, N 12. - P. 1628-1637.

276. Takahashi, I. Persistent colonization of non-lymphoid tissue-resident macrophages by Stenotrophomonas maltophilia / I.Takahashi, K.Hosomi, T.Nagatake et al. // Int Immunol, 2020. - Vol. 32, N 2. - P. 133-141.

277. Takahashi, K. Assessment of interleukin-6 in the pathogenesis of periodontal disease / K.Takahashi, S.Takashiba, A.Nagai et al. // J Periodontol, 1994. -Vol. 65, N 2. - P. 147-153.

278. Tang Z.Z., Chen G., Alekseyenko A.V. 2016. PERMANOVA-S: association test for microbial community composition that accommodates confounders and multiple distances / Z.Z.Tang, G.Chen, A.V.Alekseyenko // Bioinformatics, 2016. - Vol. 32, N 17. - P. 2618-2625.

279. Team, R.C. R: A language and environment for statistical computing / R.C.Team // R Foundation for Statistical Computing. Vienna, Austria, 2014.

280. Taxman, D.J. Porphyromonas gingivalis mediates inflammasome repression in polymicrobial cultures through a novel mechanism involving reduced endocytosis / D.J.Taxman, K.V.Swanson, P.M.Broqlie et al. // J Biol Chem, 2012. -Vol. 287, N 39. - P. 32791-32799.

281. Theilade, E. The non-specific theory in microbial etiology of inflammatory periodontal diseases / E.Theilade // J Clin Periodontol, 1986. - Vol. 13, N 10. - P. 905-911.

282. Tilg, H. Insulin resistance, inflammation, and non-alcoholic fatty liver disease / H.Tilg, A.R.Moschen // Trends Endocrinol Metab, 2008. - Vol. 19, N 10. - P. 371-379.

283. Tomek, M.B. A general protein O-glycosylation gene cluster encodes the species-specific glycan of the oral pathogen Tannerella forsythia: O-glycan biosynthesis and immunological implications / M.B.Tomek, D.Maresch, M.Windwarder et al. // Front Microbiol, 2018. - Vol. 9. - Article 2008.

284. Tonetti, M.S. Periodontitis and risk for atherosclerosis: an update on intervention trials / M.S.Tonetti // J Clin Periodontol, 2009. - Vol. 36, Suppl 10. - P. 15-19.

285. Tran, Q. Using 16S rRNA gene as marker to detect unknown bacteria in microbial communities / Q.Tran, D.-T.Pham, V.Phan // BMC Bioinformatics, 2017. -Vol. 18, Suppl 14. - P. 499.

286. Tringe, S.G. A renaissance for the pioneering 16S rRNA gene / S.G.Tringe, P.Hugenholtz // Cur Opin Microbiol, 2008. - Vol. 11, N 5. - P. 442446.

287. Truong, D.T. MetaPhlAn2 for enhanced metagenomic taxonomic profiling / D.T.Truong, E.A.Franzosa, T.L.Tickle et al. // Nat Methods, 2015. - Vol. 12, N 10. - P. 902-903.

288. Uritskiy, G.V. MetaWRAP-a flexible pipeline for genome-resolved metagenomic data analysis / G.V.Uritskiy, J.DiRuggiero, J.Taylor // Microbiome, 2018. - Vol. 6, N 1. - P. 158.

289. Uzel, N.G. Microbial shifts during dental biofilm re-development in the absence of oral hygiene in periodontal health and disease / N.G.Uzel, F.R.Teles, R.P.Teles et al. // J. Clin. Periodontol, 2011. - Vol. 38, 7. - P. 612-620.

290. van Winkelhoff, A.J. Long-standing bacteremia caused by oral Actinobacillus actinomycetemcomitans in a patient with a pacemaker / A.J.van Winkelhoff, B.P.Overbeek, M.J.Pavicic et al. // Clin Infect Dis, 1993. - Vol. 16, N 2. -P. 216-218.

291. Verhulst, M.J.L. Evaluating all potential oral complications of diabetes mellitus / M.J.L.Verhulst, B.G.Loos, V.E.A.Gerdes, W.J.Teeuw // Front Endocrinol (Lausanne), 2019. - Vol. 10. - P. 1-49.

292. Vogel, T.M. TerraGenome: a consortium for the sequencing of a soil metagenome / T.M.Vogel, P.Simonet, J.K.Jansson et al. // Nat Rev Microbiol, 2009. -Vol. 7. - P. 252.

293. Wade, WG. The oral microbiome in health and disease / W.G.Wade // Pharmacol Res, 2013. - Vol. 69, N 1. - P. 137-143.

294. Wang, G.P. Defining functional signatures of dysbiosis in periodontitis progression / G.P.Wang // Genome Med, 2015. - Vol. 7, N 1. - P. 40-42.

295. Wang, Q. Filifactor alocis infection and inflammatory responses in the mouse subcutaneous chamber model / Q.Wang, R.Jotwani, J.Le et al. // Infect Immun, 2014. - Vol. 82, N 3. - P. 1205-1212.

296. Wang, Q. Oral community interactions of Filifactor alocis in vitro / Q.Wang, C.J.Wright, H.Dingming et al. // PLoS One, 2013. - Vol. 8, N 10. - P. e76271.

297. Wang, M. Microbial hijacking of complement-toll-like receptor crosstalk / M.Wang, J.L.Krauss, H.Domon et al. // Sci Signal, 2010. - Vol. 3, N 109. - P. 11-27.

298. Wang, M. Fimbrial proteins of Porphyromonas gingivalis mediate in vivo virulence and exploit TLR2 and complement receptor 3 to persist in macrophages

/ M.Wang, M.A.Shakhatreh, D.James et al. // J Immunol, 2007. - Vol. 179, N 4. - P. 2349-2358.

299. Wang, W.L. Application of metagenomics in the human gut microbiome / W.L.Wang, S.Y.Xu, Z.G.Ren et al. // World J Gastroenterol, 2015. - Vol. 21, N 3. -P. 803-814.

300. Willmann, C. Oral health status in historic population: Macroscopic and metagenomic evidence / C.Willmann, X.Mata, K.Hanghoej et al. // PLoS One, 2018. -Vol. 13, N 5. - P. e0196482.

301. Wolcott, R. The polymicrobial nature of biofilm infection / R.Wolcott, J.W.Costeryon, D.Raoult, S.J.Cutler // Clin Microbiol Infect, 2013. - Vol. 19, N 2. - P. 107-112.

302. Xu, P. Genome of the opportunistic pathogen Streptococcus sanguinis / P.Xu, J.M.Alves, T.Kitten et al. // J Bacteriol, 2007. - Vol. 189, N 8. - P. 3166-3175.

303. Xu, P. Application of metagenomics in understanding oral health and disease / P.Xu, J.Gunsolley // Virulence, 2014. - Vol. 5, N 3. - P. 424-432.

304. Xu, X. Detection of Treponema denticola in chronic periodontitis by quantitative real-time polymerase chain reaction / X.Xu, X.Li, Q.Chen, J.Yuan // J Nanosci Nanotechnol, 2020. - Vol. 20, N 3. - P. 1463-1469.

305. Xu, M. FadA from Fusobacterium nucleatum utilizes both secreted and nonsecreted forms for functional oligomerization for attachment and invasion of host cells / M.Xu, M.Yamada, M.Li et al. // J Biol Chem, 2007. - Vol. 282, N 34. - P. 25000-25009.

306. Yacob, M. Treponema denticola associates with increased levels of MMP-8 and MMP-9 in gingival crevicular fluid / M.Yacob, J.H.Meurman, T.Sorsa, B.Soder // Oral Dis, 2013. - Vol. 19, N 7. - P. 694-701.

307. Yan, Z. Research advances on the molecular mechanism of autophagy regulated by Porphyromonas gingivalis / Z.Yan, Y.Yang, K.Yurong // Hua Xi Kou Qiang Yi Xue Za Zhi, 2017. - Vol. 35, N 6. - P. 654-658.

308. Yang, D. Effects of lipopolysaccharides extracted from Porphyromonas endodontalis on the expression of IL-1beta mRNA and IL-6 mRNA in osteoblasts /

D.Yang, R.Li, L.H.Qiu, C.Li // Shanghai Kou Qiang Yi Xue, 2009. - Vol. 18, N 2. - P. 194-197.

309. Yilmaz, P. The genomic standards consortium: bringing standards to life for microbial ecology / P.Yilmaz, J.A.Gilbert, R.Knight et al. // The ISME J, 2011. -Vol. 5. - P. 1565-1567.

310. Yoshioka, P.M. Misidentification of the Bray-Curtis similarity index / P.M.Yoshioka // Mar Ecol Prog Ser, 2008. - Vol. 368. - P. 309-310.

311. Yost, S. The contribution of Tannerella forsythia dipeptidyl aminopeptidase IV in the breakdown of collagen / S.Yost, A.E.Duran-Pinedo // Mol Oral Microbiol, 2018. - Vol. 33, N 6. - P. 407-419.

312. Yu, Y. Tumor necrosis factor-a induces interleukin-34 expression through nuclear factor-кВ activation in MC3T3-E1 osteoblastic cells / Y.Yu, D.Yang, L.Qiu et al. // Mol Med Rep, 2014. - Vol. 10, N 3. - P. 1371-1376.

313. Zambon, J.J. Actinobacillus actinomycetemcomitans in human periodontal disease / J.J.Zambon // J Clin Periodontol, 1985. - Vol. 12, N 1. - P. 1-20.

314. Zeituni, A.E. Targeting of DC-SIGN on human dendritic cells by minor fimbriated Porphyromonas gingivalis strains elicits a distinct effector T cell response / A.E.Zeituni, R.Jotwani, J.Carrion, C.W.Cutler // J Immunol, 2009. - Vol. 183, N 9. -P. 5694-5704.

315. Zeituni, A.E. The native 67-kilodalton minor fimbria of Porphyromonas gingivalis is a novel glycoprotein with DC-SIGN-targeting motifs / A.E.Zeituni, W.McCaig, E.Scisci et al. // J Bacteriol, 2010. - Vol. 192, N 16. - P. 4103-4110.

316. Zenobia, C. Porphyromonas gingivalis lipid A phosphatase activity is critical for colonization and increasing the commensal load in the rabbit ligature model / C.Zenobia, H.Hasturk, D.Nquyen et al. // Infect Immun, 2014. - Vol. 82, N 2. - P. 650-659.

317. Zhang, Y. Population-genomic insights into variation in Prevotella intermedia and Prevotella nigrescens isolates and its association with periodontal disease / Y.Zhang, M.Zhen, Y.Zhan et al. // Front Cell Infect Microbiol, 2017. - Vol. 7. - P. 409-421.

318. Zhou, X. Statistical Methods in Diagnostic Medicine / X.Zhou, N.Obuchowski, D.McClish // John Wiley & Sons, New York. - 2002.

319. Zhou, M. Investigation of the effect of type 2 diabetes mellitus on subgingival plaque microbiota by high-throughput 16S rDNA pyrosequencing / M.Zhou, R.Rong, D.Munro et al. // PLoS One, 2013. - Vol. 8, N 4. - e61516.

320. Zhou, X. Interrelationship between diabetes and periodontitis: role of hyperlipidemia / X.Zhou, W.Zhang, X.Liu et al. // Arch Oral Biol, 2015. - Vol. 60, N 4. - P. 667-674.