Мукозальная иммунная система в диагностике, лечении и прогнозе хронического пародонтита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Мудров Валерий Павлович

• Мудров Валерий Павлович
• доктор наук
• 2024

Оглавление диссертации доктор наук Мудров Валерий Павлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. МУКОЗАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПАРОДОНТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Микробная этиология заболеваний пародонта

1.1.1. Бактериальные патогены

1.1.2. Грибковые патогены

1.1.3. Вирусные патогены

1.1.4. Формирование микробной биопленки (биофильма)

1.2. Взаимодействие хозяина и бактерий при заболеваниях пародонта. Реакция мукозальной иммунной системы

1.2.1. Врожденный иммунный ответ. Рецепторы распознавания образов, Толл-подобные рецепторы. Секреторные компоненты иммунного ответа. Цитокины

1.2.2. Клетки врожденного иммунного ответа. Дендритные клетки, нейтрофилы, моноциты/макрофаги, фибробласты

1.2.3. Адаптивный иммунный ответ. Лимфоциты, включенные в патогенез хронического пародонтита: ТЫ-, ТИ2-, ТЫ7-, Тге§-клетки, СЭ8+-клетки, В-клетки

1.3. Иммунопатогенез хронического пародонтита и резорбция костной ткани

1.4. Применение иммунотропных препаратов при хроническом пародонтите

1.5. Искусственный интеллект в клинической лабораторной диагностике хронических воспалительных заболеваний пародонта

1.6. Клиническая лабораторная диагностика мукозальной иммунной системы при хроническом пародонтите

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клинические исследования. Общая характеристика пациентов

2.2. Лабораторные методы исследования

2.2.1. Бактериологическое исследование пародонтального кармана

2.2.2. Молекулярно-биологическое исследование пародонтального кармана

2.2.3. Иммуноферментный анализ цитокинов в пародонтальном кармане

2.2.4. Анализ клеток мукозальной иммунной системы методом проточной цитофлуориметрии в смешанной слюне

2.2.5. Гистологическое исследование биоптатов пародонтального кармана. Иммуногистохимическое исследование биопсийного материала

2.3. Методы статистической обработки и «машинного обучения»

искусственного интеллекта в обработке полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МИКРОФЛОРЫ ПАРОДОНТАЛЬНЫХ КАРМАНОВ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ ПАРОДОНТИТА

3.1. Бактериологическое исследование пародонтального кармана

3.2. Молекулярно-биологическое исследование генов антибиотикорезистентности в микрофлоре пародонтального кармана

3.3. Молекулярно-биологическое исследование вирусов герпеса пародонтального кармана

3.4. Молекулярно-биологическое исследование пародонтопатогенной

микрофлоры пародонтального кармана

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ МУКОЗАЛЬНОЙ

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПАРОДОНТАЛЬНЫХ КАРМАНОВ У ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНОЙ СТЕПЕНЬЮ ТЯЖЕСТИ ПАРОДОНТИТА 99 4.1. Иммуноферментный анализ цитокинов пародонтальных карманов

4.2. Молекулярно-биологическое исследование матричных РНК цитокинов пародонтального кармана

4.3. Состав иммунокомпетентных клеток в смешанной слюне при хроническом пародонтите

4.4. Результаты исследования микрофлоры пародонтального кармана и фактора роста эндотелия сосудов у пациентов с комплексной иммунотропной терапией пародонтита

4.5. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование

пародонта до и после комплексной иммунотропной терапии

ГЛАВА 5. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ ИСКУССТВЕННОГО

ИНТЕЛЛЕКТА И МАШИННОГО ОБУЧЕНИЯ В ОБРАБОТКЕ

ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение 1. Корреляционная матрица множественного логистического регрессионного анализа данных исследований пациентов с ХП

Приложение 2. Акты внедрения в практику

Приложение 3. Акты внедрения в учебный процесс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Мукозальная иммунная система в диагностике, лечении и прогнозе хронического пародонтита»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Пародонтит - распространенное хроническое воспалительное заболевание зубочелюстной области. От 5 до 20% населения страдает хроническим тяжелым пародонтитом, а пародонтитом легкой и средней степени тяжести страдает большинство взрослых. Глобальная стандартизированная по возрасту распространенность заболевания составляет 11,2% [242, 283].

Хронический пародонтит представляет собой воспалительное заболевание тканей пародонта, характеризующееся прогрессирующим разрушением нормальной структуры кости альвеолярного отростка челюсти и ведущее к потере зубов и снижению качества жизни пациентов [16, 206, 217]. Данная патология повышает риск развития различных заболеваний, среди которых аутоиммунные болезни, сердечно-сосудистые заболевания, желудочно-кишечные расстройства, заболевания дыхательной системы, хронические болезни почек, сахарный диабет, атеросклероз, болезнь Альцгеймера и многие другие [12, 30, 83, 102, 122, 163, 170, 171, 187, 224, 228, 231, 233, 239, 240, 241, 268, 273, 301].

В развитии пародонтита участвуют бактериальные и иммунные факторы. Реакция иммунной системы организма при этом заболевании включает в себя врожденную и адаптивную реакции, приводящие к воспалению и прогрессирующему разрушению поддерживающих зубы тканей. Более 700 видов бактерий могут колонизировать ротовую полость человека, а у отдельного индивидуума диапазон микроорганизмов ротовой полости составляет более 100 видов [2, 9, 98, 304].

Этиопатология прогрессирующего пародонтита включает в себя сложные динамические взаимодействия между активными вирусами герпеса, специфическими бактериальными, грибковыми патогенами и деструктивными иммунными реакциями [33, 135].

Способность бактерий к накоплению на специфичной тропной поверхности приводит к образованию иерархично структурированных и сложноорганизованных биопленок. Развитие молекулярных способов исследования открыло взаимосвязь различных генетических, эпигенетических факторов и факторов окружающей среды, влияющих на состав биопленки [179].

Взаимодействие клеток слизистой оболочки с динамическими биопленками, состоящими из комменсальных и потенциальных патогенных видов, приводит к деструкции соединительной ткани и местной сосудистой системы. Воспалительная реакция хозяина в настоящее время признана главным фактором повреждения тканей пародонта, так как становится дисфункциональным, плохо направленным и неостанавливающимся воспалением, служащим субстратом для поддержания дисбактериоза [261, 295]. Множественные циклы обострения/ремиссии могут продолжаться до полной деструкции альвеолярной кости и потери зубов [122].

Врожденный иммунитет распознает чужеродные организмы с помощью паттерн-распознающих рецепторов, а так как пептидогликаны присутствуют в клеточной стенке любой бактерии как грамположительной, так и грамотрицательной, они являются хорошей мишенью для распознавания системой врожденного иммунитета. Пептидогликан-распознающие белки уничтожают бактерии, используя бактериальные двухкомпонентные системы стрессового ответа [110, 145, 169]. Исследования функции рецепторов распознавания образов, отображаемых клетками-хозяевами (TLR, NODs и т. д.) в способности врожденных иммунных реакций поддерживать гомеостаз тканей полости рта, показали связь с определенными фенотипами адаптивного иммунитета Тге§/ТЫ7. Но остаются неясными триггеры, приводящие к обострению болезни, и характеристики восприимчивости к воспалению, приводящие к повреждению соединительной и костной тканей, - отличительной черте пародонтита [295].

Система цитокинов является ключевым регулятором воспалительного процесса. Однако при наличии многочисленных данных о значении интерлейкинов в патогенезе воспалительного процесса представленные сведения часто носят противоречивый характер. Отсутствие ясности взаимодействия биопленки с иммунной системой и механизмов действия цитокинов заставляет проводить одномоментный анализ десятков клинико-лабораторных показателей. Этот факт диктует необходимость уточнения и коррекции в применении цитокинов в лабораторной диагностике в качестве биомаркеров воспаления [97, 114, 122, 152]. Лабораторная оценка реакции местной иммунной системы при хронических воспалительных заболеваниях посредством количественного определения цитокинов является актуальным инструментом оценки адекватности подбора комплексной иммуномодулирующей терапии хронического пародонтита (ХП) у пациентов с патологией костной ткани.

Несмотря на большое количество биомаркеров ХП, не описан прогноз перехода к тяжелому течению этой патологии, в связи с чем возникла потребность внедрения численных методов оптимизации прикладной статистики и дискретного анализа. Для этого в настоящее время в стоматологии начал широко применяться искусственный интеллект, реализуемый в теории обучения машин («machine learning» - «машинное обучение») интеллектуальному анализу данных [289, 311].

Алгоритмы машинного обучения обладают способностью перекрестно анализировать неограниченное количество клинических и биологических параметров, одновременно идентифицируя панель критических детерминант в рамках высокоспецифичных паттернов, которые в дальнейшем интегрируются в точную и интерпретируемую диагностическую информацию [154, 305]. Но данная практика реализована только в области лучевой диагностики пародонтита, в то время как сетевые подходы к анализу могут дать представление о том, как влияют микробиологические и клинические вариации на дисфункцию иммунитета.

Регенерация пародонта - сложный процесс, включающий контроль инфекции и воспаления, рекрутирование стволовых/прогениторных клеток, стимулирование клеточной пролиферации и дифференцировки, а также формирование новых тканей. Показано, что регенерация пародонта зависит от взаимодействия между барьером и факторами роста, клетками и кровоснабжением [24, 68, 75, 118, 119, 153, 264]. Процесс регенерации тканей пародонта может быть усилен путем включения сигнальных молекул, модулирующих клеточные функции, в частности, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), инициирующий пролиферацию эндотелиальных клеток и образование кровеносных сосудов [20, 95, 118, 303]. Но стволовые факторы роста (СФР) имеют относительно короткий эффективный период действия в месте применения из-за плохой стабильности белка [149, 167]. В связи с этим, пространственно-временная доставка лекарств или факторов роста контролируемая с помощью методов клинической лабораторной диагностики имеет большое значение для регенерации пародонта [286].

Отдельной проблемой в клинико-лабораторной оценке локального мукозального иммунитета при деструкции костной ткани является отсутствие устоявшейся общепринятой терминологии для происходящих в пародонте остеоиммунологических процессов, как в зарубежной, так и в отечественной практике. А также применение искусственного интеллекта для прогноза таких событий сталкивается с отсутствием однозначного терминологического аппарата в отечественной литературе.

Данные о параметрах мукозального иммунного ответа позволят определить направление разработки биочипов с определенными параметрами для диагностики ХП.

Интегральная оценка получаемых данных и оформление в современную модель патогенеза заболеваний костной ткани пародонта, в которой воспаление и дисбиоз ротовой полости влияют на деструкцию тканей пародонта и результат восстановления соединительной ткани, позволит достичь оптимального применения лабораторной диагностики. В

свою очередь применение данных клинической лабораторной диагностики позволит обосновать привлечение таргетной иммунной терапии при этой патологии.

Степень разработанности проблемы

Проблема профилактики, диагностики и эффективного лечения хронического пародонтита до настоящего момента окончательно не решена. Начиная с работы M. Kilian в 1979 г. «Роль иммунной системы в хроническом периодонтите» по настоящее время опубликовано более 5000 работ, описывающих роль иммунной системы в патогенезе ХП [195]. Ключевая роль в развитии патологии отводится балансу цитокинов, но данные о патогенетическом и диагностическом значении этих биомаркеров противоречивы [122, 162, 188, 258].

Решающее значение точной диагностики пародонта выходит далеко за рамки клинической практики, поскольку качество и эффективность исследований, направленных на совершенствование стратегий лечения пародонта, зависят от точности используемых диагностических показателей [2, 9, 15, 50, 126, 245, 275]. Поскольку пародонтальная диагностика все еще основана на клинических и рентгенологических параметрах, обеспечивающих ограниченное терапевтическое руководство, использование различных биомаркеров было преобразовано в новую классификацию пародонтальных и периимплантационных состояний для принятия концепции прецизионной медицины в пародонтологии.

На сегодняшний день общепринятая концепция хронического пародонтита не учитывает фундаментальные знания взаимосвязи местных и системных иммунных реакций, их взаимодействие с эпителием, фибробластами, тканевыми ферментами и соединительно-тканными структурами [18, 62, 114, 196, 247, 288]. Также нет интегральной оценки патологических процессов с позиции остеоиммунологии [103, 229, 291]. С этими вопросами тесно связана задача доставки лекарственных средств в необходимую точку приложения,

не всегда связанную с очагом воспаления [232, 284, 313]. Отсутствует расчет индивидуального прогноза развития тяжести заболевания на основе данных клинической лабораторной диагностики.

Принимая во внимание все вышесказанное, очевидно, что данная область медицины изучена еще недостаточно, а разработка эффективных методов диагностики и лечения патологии костной ткани при хроническом пародонтите является актуальной проблемой современной хирургической стоматологии и клинической лабораторной диагностики.

Цель исследования

Комплексное изучение микрофлоры, основных гуморальных и клеточных компонентов мукозальной иммунной системы в диагностике, патогенезе, лечении и прогнозе при хроническом пародонтите.

Задачи исследования

1. Исследовать влияние пародонтопатогенной микрофлоры пародонтального кармана на степень тяжести заболевания у пациентов с хроническим пародонтитом.

2. Изучить параметры врожденного гуморального и клеточного ответа мукозальной иммунной системы в пародонтальном кармане при хроническом пародонтите.

3. Исследовать влияние фактора роста эндотелия на соединительную ткань пародонтальной связки при локальном применении.

4. Определить ключевые параметры мукозального иммунного ответа, построить регрессионную модель взаимодействия иммунитета и пародонтопатогенов с помощью искусственного интеллекта на основе алгоритма машинного обучения «ансамбль дерева решения».

5. Разработать и внедрить в клинико-диагностическую практику алгоритм диагностики и прогнозирования при хроническом пародонтите с

использованием интерлейкинов, факторов роста, клеток мукозального иммунитета.

6. Создать новое направление диагностики на основе прогноза клинического течения патологического воспаления при ХП, основанном на изучении уровней матричных РНК провоспалительных цитокинов в пародонтальном кармане.

Научная новизна исследования

В работе впервые изучены диагностическая эффективность матричных РНК провоспалительных цитокинов мукозальной иммунной системы в пародонтальном кармане и влияние уровня фактора роста эндотелия сосудов на иммунопатогенез пародонтита. Получены данные о мукозальных клеточных и секреторных иммунных медиаторах ХП.

Применена технология машинного обучения для выявления наиболее значимых факторов иммунопатогенеза пародонтита и включения в алгоритм клинико-лабораторного исследования мукозального иммунного ответа при хроническом пародонтите.

Разработано новое направление клинической лабораторной диагностики ХП на основе мРНК цитокинов и маркеров воспаления.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В результате проведенных исследований разработана математическая модель прогноза развития тяжести заболевания, основанная на использовании клинико-лабораторных данных с применением метода машинного обучения искусственного интеллекта.

Определены механизмы мукозального иммунитета, приводящие к развитию хронического иммунопатологического процесса.

Определено, что экзогенное введение УБОБ в пародонтальный карман снижает эндогенную экспрессию УБОБ, что позволяет снизить интенсивность воспалительного процесса.

Выявлена диагностическая информативность показателей гуморального и клеточного звена мукозальной иммунной системы в смешанной слюне и жидкости пародонтального кармана пациентов с ХП.

Проработаны лабораторные маркеры мукозальной иммунной системы, определяющие практическое значение для ранней диагностики степени тяжести хронического пародонтита и оценки прогноза развития тяжести заболевания.

Разработан и внедрен в клиническую практику алгоритм клинической лабораторной диагностики мукозального иммунитета при хроническом пародонтите, а также расчет персонализированного прогноза развития тяжести заболевания.

Разработано учебное пособие для врачей-стоматологов, иммунологов-аллергологов, врачей клинической лабораторной диагностики по использованию молекулярно-биологических, цитофлуориметрического, иммунохимического, иммуноферментного исследования смешанной слюны и жидкости пародонтального кармана при хроническом пародонтите и локальному применению иммунотропных препаратов.

Разработаны алгоритмы лабораторного исследования пародонтального кармана у пациентов с хроническим пародонтитом, комплексное лечение с применением иммунотропных факторов роста пациентов с хроническим пародонтитом легкой и средней степени тяжести и внедрены в практику ФГБУ «Центральный военный клинический госпиталь им. П.В. Мандрыка» Минобороны России, ФГБУ «3 Центральный военный клинический госпиталь им. А.А. Вишневского» Минобороны России, ФГКУ «Главный клинический военный госпиталь», ФГКУ «Центральный клинический военный госпиталь», ФГУП ГлавУпДК «Мединцентр» МИД России.

Методология и методы исследования

В соответствии с методологическими принципами доказательной медицины и клиническими рекомендациями в работе использованы

стандартные методы клинического обследования пациентов: сбор анамнеза, жалоб, осмотр, определение индексов здоровья пародонта.

Биологические пробы комменсальной и патогенной микрофлоры, секреторные и клеточные компоненты мукозального иммунитета пародонтального кармана и ротовой полости пациентов исследованы молекулярно-генетическими, иммунохимическими, патоморфологическими, иммуногистохимическими и другими лабораторными методами.

Полученные результаты обработаны методами статистики с привлечением методов логистической регрессии и машинного обучения искусственного интеллекта алгоритмом «ансамбль деревьев решения».

Положения, выносимые на защиту

1. В клинической лабораторной диагностике при ХП необходимо определять количество ДНК пародонтопатогенных микроорганизмов, цитокинов и клеток мукозальной иммунной системы, что позволяет выявить особенности механизмов развития иммунопатологического процесса.

2. Применение алгоритма машинного обучения искусственного интеллекта «ансамбль деревьев решения» дает возможность определить биомаркеры клеточного и гуморального звена мукозального иммунитета, значимые для клинико-лабораторной диагностики ХП.

3. Введение экзогенного фактора роста эндотелия сосудов в гелевой форме на основе биоразлагаемой карбоксиметилцеллюлозы непосредственно в патологический очаг способствует снижению выработки эндогенного фактора роста эндотелия сосудов (VБGF), образованию коллагена и восстановлению пародонтальной связки.

4. Новое направление в клинической лабораторной диагностике ХП на основе разработанного алгоритма оценки уровней лимфоцитов, матричных РНК провоспалительных маркеров в пародонтальном кармане и логистической регрессионной модели разрешает просчитать

прогностическую вероятность развития тяжести заболевания и обосновать применение иммунотропной терапии с факторами роста.

Апробация результатов работы

Основные положения диссертации были доложены на совместном заседании кафедры медицинской биохимии и иммунопатологии Академического образовательного центра фундаментальной и трансляционной медицины (АОЦФТМ), кафедры аллергологии и иммунологии, кафедры терапевтической стоматологии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» МЗ РФ 21 февраля 2023 г. (протокол № 2 от 21.02.2023 г.).

Степень достоверности исследования

Репрезентативность настоящего исследования основана на обследовании достаточной выборки пациентов в группах: ХП тяжелой, средней и легкой степени тяжести (n=203), наличие группы сравнения без стоматологической и соматической патологии (n=53), а также на использовании современных методов диагностики заболевания и адекватных методов статистической обработки полученных результатов.

Результаты проведенной научной работы доложены и обсуждены на

конференциях

1. XXVIII Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Наукоемкие лабораторные технологии для клинической практики». Москва, 20-22 марта 2023 г.

2. 24-й Международный конгресс клинической химии и лабораторной медицины «IFCC WorldLab». Сеул (Южная Корея), 26-30 июня 2022 г.

3. Международный конгресс по молекулярной иммунологии и аллергологии IMAC 2021. Москва, 2-3 декабря 2021 г.

4. XIII Всемирный конгресс по астме, аллергии и иммунопатологии, III Международный конгресс по молекулярной аллергологии. Москва, 22-24 октября 2020 г.

5. XXVI Научно-практическая конференция «Клиническая лаборатория: от аналитики к диагнозу». Москва, 12-14 мая 2021 г.

6. III Научно-практическая конференция с международным участием «Аллергология и иммунология. От инноваций к практике». Москва, 6 февраля 2021 г.

7. II Московская конференция по молекулярной аллергологии. Москва, 19 ноября 2019 г.

8. Научно-практическая конференция «Эволюция клинической лабораторной диагностики. Куда направлен вектор развития лабораторной медицины». Москва, 17-19 октября 2019 г.

9. VII международная научно-практическая конференция «Биотехнология: наука и практика». Севастополь, 16-20 сентября 2019 г.

10. V Всероссийский конгресс лабораторной медицины. Москва, 13-15 сентября 2019 г.

11. Научно-практическая конференция «Клиническая лабораторная диагностика в современных реалиях». Москва, 20-22 марта 2019 г.

12. Всероссийская межведомственная научно-практическая конференция ГВКГ им. Н.Н. Бурденко «Инфекционная иммунология в многопрофильном учреждении: традиции и новации». Москва, 17-18 октября 2018 г.

13. IV Всероссийский конгресс лабораторной медицины, Москва, 3-5 октября 2018 г.

14. Всемирная конференция международной федерации клинической химии и лабораторной медицины «ШСС WorldLab». Дурбан (ЮАР), 22-25 октября 2017 г.

15. III конгресс лабораторной медицины. Москва, 11-13 октября 2017 г.

16. IX Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Молекулярная диагностика 2017». Москва, 18-20 апреля 2017 г.

17. XX Форум «Национальные дни лабораторной медицины России -2016». Москва, 14-16 сентября 2016 г.

Внедрение в практику результатов исследования

Результаты исследования включены в программу лекций и практических занятий для студентов, ординаторов и аспирантов на кафедрах медицинской биохимии и иммунопатологии, клинической лабораторной диагностики АОЦФТМ ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России, кафедре челюстно-лицевой хирургии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, а также в клинико-диагностическую практику лечебных учреждений: ФГБУ «ЦВКГ им. П.В. Мандрыка» Минобороны России, ФГБУ «3 ЦВКГ им. А.А. Вишневского» Минобороны России, ФГКУ «Главный клинический военный госпиталь», ФГКУ «Центральный клинический военный госпиталь», ФГУП ГлавУпДК «Мединцентр» МИД России.

Публикации результатов исследования

По результатам исследования автором опубликовано 52 работы, в том числе 9 статей в изданиях, входящих в базы цитирования Scopus и Web of Stience, а также 29 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ Минобрнауки России для опубликования научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Личное участие автора

Автором лично проведен аналитический обзор источников отечественной и зарубежной литературы, разработаны и апробированы методические основы данного научного исследования.

Автором проведено лабораторное исследование биологических проб, осуществлен анализ результатов клинических, молекулярно-биологических, иммунологических, иммуногистохимических, морфологических методов исследований, а также систематизация и статистическая обработка полученных данных.

На основе полученных данных автор провел подготовку публикаций по результатам исследований, а также научных работ по теме диссертации.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 242 машинописных страницах и состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и методов исследования, глав с результатами исследований, главы обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 316 наименований работ, из них 95 отечественных и 221 зарубежных авторов, а также приложений, содержащих корреляционную матрицу, акты внедрения в практику и учебный процесс. Работа содержит 85 рисунков и 18 таблиц.

ГЛАВА 1. МУКОЗАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПАРОДОНТА

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Изучение этиологии заболеваний пародонта продолжается на протяжении десятилетий, и за последние два десятилетия был достигнут значительный прогресс. В исследованиях биопленок описаны «планктонные» сообщества микробов из клеток, необратимо прикрепленных к субстрату или агрегированных друг с другом, обычно встроенных в матрицу внеклеточных полимерных веществ. Считается, что первоначальная бактериальная адгезия и аккреция биопленки происходит в два этапа: прикрепление к поверхности и адгезия клетки к клетке. За этим следует созревание биопленки, представленное расслоением бактерий внутри биопленки и дальнейшей экспансией. Для этого процесса следует учитывать условия окружающей среды, влияющей на тип бактерий, на их способность выживать и размножаться в рамках мутуалистического комплекса. Успех этого процесса обеспечивается регуляцией генов, специфичных для жизни биопленки, в отличие от «планктонных» бактерий. Биопленки обладают высокой персистентностью после установления инфекции и ответственны за многие хронические инфекционные процессы. Это напрямую связано с их фенотипической устойчивостью к высоким концентрациям антимикробных препаратов и способностью модулировать иммунную систему хозяина [115, 133, 179, 236].

Существование бактерий в биопленках протекает по инфекционному типу развития, сопровождающегося устойчивым воспалением, причем плазменный экссудат используется в качестве питательного субстрата. Такой образ жизни является важной адаптацией бактерий, как части «сидячего сообщества», имитирующего интегрированный многоклеточный организм со своим собственным циклом развития, кооперативным поведением среди видов и скоординированным управлением с использованием сигнальных

молекул для связи между компонентами. Эти микроорганизмы прикрепляются как к биотическим, так и к абиотическим поверхностям, а затем размножаются, внедряясь в экстраклеточный матрикс, что приводит к образованию биопленок. В результате появляются трехмерные агрегаты бактерий. В настоящее время они признаны важными участниками многих бактериальных инфекций (эндокардит, кариес зубов, инфекции среднего уха, остеомиелит, инфекции на медицинском оборудовании, хронические инфекции лёгких у больных муковисцидозом, персистенция пищевых патогенов) [133, 138, 179, 236].

1.1. Микробная этиология заболеваний пародонта 1.1.1. Бактериальные патогены

В поддесневом кармане ротовой полости обитает сложная разнообразная микробиота. На сегодняшний день из многочисленного сообщества микроорганизмов, выявляемых в ротовой полости, в статистически значимо высоком количестве при пародонтите от убедительной до умеренной доказанности данных выявляют более 70 различных видов и семейств. В их числе: Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tannerella forsythia, Parvimonas micra, Porphyromonas endodontalis, Treponema socranskii, Fusobacterium spp., Neisseria spp., Prevotella spp., Prevotella intermedia, Pseudomonas aeruginosa и др. [4, 48, 98, 133, 160, 165, 226, 266, 300]. Представляется очевидным, что и другие микроорганизмы, помимо уже известных, могут быть вовлечены в возникновение и/или прогрессирование пародонтита. В ряде работ было описано синергическое и дисбиотическое взаимодействие микроорганизмов, инициирующее пародонтит. Новая модель патогенеза пародонтита, указывает на действие сообщества, а не отдельных пародонтальных патогенов [8, 74, 234, 261, 301]. Появление метагеномики позволило более точно определить состав микробиоты человека и идентифицировать

некультивируемые виды. Подходы, позволяющие глубоко охарактеризовать микробное разнообразие (например, секвенирование 16S рРНК), являются относительно малодоступными [2, 179].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Мудров Валерий Павлович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антибиотикотерапия и антибиотикопрофилактика гнойной инфекции в челюстно-лицевой хирургии: учебное пособие / С. Ю. Иванов, П. Н. Митрошенков, В. Д. Труфанов, А. А. Мураев. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 112 с.

2. Бабаев, Э. А. Особенности этиологии и иммунопатогенеза болезней пародонта, осложненных сахарным диабетом типа 2: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.14; 14.03.09 / Бабаев Эльмар Аликпер оглы. - Москва, 2021. - 24 с.

3. Бутюгин, И. А. Оценка эффективности применения иммуномодулирующих препаратов в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита / И. А. Бутюгин, И. И. Долгушин // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. - 2015. - № 12. - С. 133-139.

4. Винник, А. В. Роль микроорганизмов в развитии хронического гингивита /

A. В. Винник // Астраханский медицинский журнал. - 2022. -Т. 17. - № 4. - С. 8-15.

5. Влияние сочетания наносеребра и новой инъекционной Рексода на состояние тканей пародонта при экспериментальном пародонтите у крыс /

B. К. Леонтьев, К. В. Целуйко, А. В. Задорожний [и др.] // Стоматология для всех. - 2020. - Т. 91.- № 2. - С. 12-17.

6. Гажва, С. И. Анализ клинико-иммунологического статуса полости рта у больных хроническим генерализованным пародонтитом легкой и средней степени тяжести при лечении антибактериальными средствами /

C. И. Гажва, А. И. Воронина, О. В. Шкаредная // Стоматология. - 2010. -Т. 89(3). - С. 30-33.

7. Ганненко, А. С. Применение бактериофагов для лечения воспалительных заболеваний пародонта / А. С. Ганненко, В. В. Мирошниченко, А. Э. Масимов // Проблемы стоматологии. - 2020. - Т. 16. - № 1. - С. 64-69.

8. Генетические критерии диагностики пародонтита / Н. Г. Саркисян, Г. И. Ронь, И. А. Тузанкина [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2015. - № 8(131). - С. 77-81.

9. Геномный состав микробиот зубодесневой борозды и пародонтального кармана у лиц молодого возраста / С. Л. Блашкова, Т. Н. Модина, А.К. Абдрахманов [и др.] // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2020. - Т. 20, №1(73). - С. 19-25.

10. Герштейн, Е. С. Факторы роста, их рецепторы и нижележащие сигнальные белки: от эксперимента к клинике / Е. С. Герштейн, Н. Е. Кушлинский // Успехи молекулярной онкологии. - 2014. - Т. 1, № 1. - С. 27-35.

11. Гизатуллин, Ш. Х. Синдром костно-минеральных нарушений - начальные проявления остеопороза у больных нейрохирургического профиля (патогенез и иммунопатогенез, клиническая лабораторная диагностика, алгоритм лечения, хирургическая тактика): Учебное пособие / Ш. Х. Гизатуллин, С. П. Казаков, В. Ю. Курносенко. - Москва: «Эко-Пресс», 2019. - 94 с.

12. Глазунов, О. А. Современные взгляды на взаимосвязь между заболеваниями пародонта и ревматоидным артритом / О. А. Глазунов, Д. В. Фесенко // Вестник стоматологии. - 2018. - № 3(104). - С. 82-88.

13. Горбунова, И. Л. Молекулярно-генетические аспекты резистентности тканей пародонта при воспалении / И. Л. Горбунова, О. К. Вардугина // Уральский медицинский журнал. - 2018. - № 1(156). - С. 29-33.

14. Гордеев, А. В. Пародонтит - предвестник ревматоидного артрита? / А. В. Гордеев, Е. А. Галушко, Н. М. Савушкина, А. М. Лила // Научно-практическая ревматология. - 2018. - Т. 56, № 5. - С. 613-621.

15. Гречихин, С. С. Местный иммунитет полости рта при сахарном диабете // Региональный вестник. - 2020. - № 1(40). - С. 7-9.

16. Грудянов, А. И. Заболевания пародонта / А. И. Грудянов. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2009. - 336 с.

17. Грудянов, А. И. Клинико-лабораторная эффективность композиции мурамил-пептидов при лечении пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом / А. И. Грудянов, Е. В.Фоменко, О. В. Калюжин // Стоматология для всех. - 2020. - № 2(91). - С. 24-29.

18. Дзюба, Е. В. Роль иммунологических процессов в развитии воспалительных заболеваний пародонта и возможности их коррекции / Е. В. Дзюба, М. О. Нагаева, Е. В. Жданова // Проблемы стоматологии. - 2019.

- Т. 15, № 2. - С. 25-31.

19. Дмитриева, Л. А. Toll-like рецепторы и их роль в развитии пародонтита // Л. А. Дмитриева, К. Г. Гуревич, Л. М. Теблоева, С. С. Григорян // Стоматология для всех. - 2012. - № 3. - С. 8-10.

20. Доманова, Е. Т. Иммунная регуляция системы гемостаза при воспалительных заболеваниях пародонта / Е. Т. Доманова, Н. Н. Цыбиков,

B. В. Зобнин // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 4(127). -

C. 65-69.

21. Евстропов, В. М. Некоторые иммунологические аспекты локального воспалительного процесса (пародонтит) / В. М. Евстропов // Заметки ученого.

- 2020. - № 9. - С. 23-27.

22. Еремин, О. В. Коморбидность болезней пародонта и желудочно-кишечного тракта / О. В. Еремин, А. В. Лепилин, И. В. Козлова, Д. В. Каргин // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2009. - Т. 5, № 3. - С. 393-398.

23. Ефименко, А. В. Изучение локальной резистентности полости рта в донозологической диагностике хронического пародонтита при планировании ортопедического лечения / А. В. Ефименко, А. С. Шальковский, И. В. Яковлев, С. С. Арыку // Уральский медицинский журнал. - 2017. - № 3(147). - С. 68-72.

24. Желдакова, А. Д. Функциональное состояние сосудов пародонта и системы гемодинамики у больных генерализованным пародонтитом // Вестник стоматологии. - 2013. - № 4(85). - С. 20-24.

25. Зайратьянц, О. В. Роль иммунокомпетентных клеток десны, Toll-like рецепторов и других молекулярных механизмов в патогенезе воспалительно-

деструктивных заболеваний пародонта / О. В. Зайратьянц, С. П. Бойкова, В. А. Смольянникова // Пародонтология. - 2007. - № 3(44). -С. 12-20.

26. Значение вирусно-бактериального консорциума в возникновении и развитии хронического пародонтита / В. Н. Царев, Е. А. Ягодина, Т. В. Царева [и др.] // Пародонтология. - 2020. - Т. 25. - № 2. - С. 84-89.

27. Зорина, О. А. Использование современных антибактериальных препаратов при лечении пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом на основании ПЦР-диагностики / О. А. Зорина, И. С. Беркутова, А. А. Басова // Фарматека. - 2015. - № 2. - С. 17-20.

28. Изменение баланса цитокинов в десневой жидкости при заболеваниях пародонта и его значение для прогнозирования регенераторных нарушений в тканях пародонта / Л. Ю. Островская, Н. Б. Захарова, А. П. Могила [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2014. - Т. 10, № 3. - С. 435-440.

29. Ипполитов, Е. В. Мониторинг формирования микробной биопленки и оптимизация диагностики воспалительных заболеваний пародонта: диссертация ... д-ра мед. наук: 03.02.03, 14.03.09 / Ипполитов Евгений Валерьевич. - Москва, 2016. - 337 с.

30. Исследование распространенности соматической патологии у больных пародонтитом / Э. Р. Тамарова, А. Р. Мавзютов // Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье». - 2013. - № 3.- С. 53-56.

31. Караков, К. Г. Активность ферментных систем полиморфно-ядерных лейкоцитов при пародонтите на фоне эндокринной патологии / К. Г. Караков, А. В. Оганян, Т. Н. Власова // Медицинский алфавит. - 2015. -Т.2, № 5. - С. 36-39.

32. Кислородно-транспортная способность эритроцитов при хроническом пародонтите / Т. И. Власова, А. Н. Сидоренко, Е. В. Кондюрова [и др.] // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2020. -Т. 17, № 1. - С. 33-41.

33. Клинико-молекулярные индикаторы воспалительно-деструктивных поражений полости рта при пародонтите у лиц с различной групповой принадлежностью крови / И. А. Селезнева, Ф. Н. Гильмиярова, И.А. Бородина [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2020. - Т. 65, № 2. -С. 100-105.

34. Клинические рекомендации (протоколы лечения) при диагнозе пародонтит «Стоматологической Ассоциации России» от 30.09.2014, актуализированные 02.08.2018 [Электрон. ресурс]. - 2018. - URL: http://www.e-stomatology.ru/director/protokols/ (дата обращения 06.09.2021.).

35. Ковалевский, А. М. Этиология и патогенез воспалительных заболеваний пародонта (обзор литературы) / А. М. Ковалевский, В. А. Ковалевский // Институт стоматологии. - 2018. - № 1(78). - С. 88-91.

36. Колчанова, Н. Э. Характеристика изменений локального иммунитета у пациентов с хроническим периодонтитом / Н. Э. Колчанова, В. К. Окулич, Ю. П. Чернявский // Стоматология. Эстетика. Инновации. - 2018. - Т. 2, № 3. - С. 357-362.

37. Коморбидность пародонтита и герпеса в постковидном периоде / Д. Т. Цинеккер, Т. Н. Модина, И. Х. Хусаинов [и др.] // Клиническая стоматология. - 2023. - Т. 26, № 1. - С. 98-104.

38. Коррекция местного иммунитета у больных пожилого возраста с одонтогенными флегмонами челюстно-лицевой области / А. С. Сербин, Е. В. Фомичёв, Б. Ю. Гумилевский [и др.] // Медицинский алфавит. - 2014. -Т. 1, № 1. - С. 42-44.

39. Кузнецова, О. А. Цитокины как показатель местного иммунного статуса пациентов с хроническим пародонтитом / О. А. Кузнецова, Е. И. Губанова, В. И. Шемонаев // Лекарственный вестник. - 2013. - Т. 7, № 2(50). - С. 20-25.

40. Леонтьева, А. В. Анализ антибиотикорезистентности стафилококков полости рта, кишечника и влагалища / А. В. Леонтьева, Л. А. Потоцкая, Ю. В. Червинец // Тверской медицинский журнал. - 2023. - № 1. - С. 196-199.

41. Локтионов, А. Л. Иммунные и оксидантные нарушения в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта / А. Л. Локтионов, А. И. Конопля, М. А. Лунев, А. В. Караулов // Иммунология. - 2015. - Т. 36, № 5. - С. 319-328.

42. Луговец, Д. В. Оценка возможности применения дермальных фибробластов для лечения дефектов тканей полости рта / Д. В. Луговец, Ф. А. Фадеев, Н. Г. Саркисян, С. Г. Меликян // Пародонтология. - 2019. - Т. 24, № 1-24(90). - С. 22-28.

43. Лысов, А. В. Использование остеостимулирующих препаратов, комбинированных с носителем, в лечении пародонтита / А. В. Лысов, Э. В. Акулова, Л. Ю. Островская // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015. - Т. 5, № 11. - С. 1353-1354.

44. Максюков, С. Ю. Иммунологические механизмы развития и прогрессирования остеорезорбции при периодонтальных поражениях / С. Ю. Максюков, Т. В. Гайворонская, В. А. Проходная // Институт стоматологии. - 2014. - № 1(62). - С. 100-102.

45. Малежик, М. С. Состояние системы гемостаза при хроническом генерализованном пародонтите у пожилых людей, страдающих ишемической болезнью сердца / М. С. Малежик, Л. П. Малежик, Ю. И. Пинелис // Российская стоматология. - 2016. - Т. 9, № 1. - С. 103.

46. Матриксные металлопротеиназы в ротовой жидкости больных хроническим генерализованным пародонтитом / Н. Е. Кушлинский, Е. А. Соловых, Т. Б. Караогланова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 10. - С. 38-39.

47. Местный иммунитет слизистой оболочки полости рта и колонизационной резистентности / Н. О. Савичук, И. А. Трубка, А. В. Савичук [и др.] // Стоматология. Эстетика. Инновации. - 2020. - Т. 4. - № 1. - С. 74-88.

48. Микробный пейзаж пародонтальных карманов у больных сахарным диабетом 2 типа с разной давностью заболевания / С. Ч. Гарти, В. Ф. Михальченко, М. С. Патрушева [и др.] // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 6. - С. 113.

49. Мирсаева, Ф. З. Состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета при Кандида-ассоциированном пародонтите со средней и высокой степенью количественной обсеменённости пародонтальных карманов / Ф. З. Мирсаева, Т. В. Ханов // Проблемы стоматологии. - 2019. -Т. 15, № 2. - С. 122-127.

50. Морфологические и молекулярно-биологические особенности воспалительных и регенераторных процессов в тканях пародонта при периимплантите и пародонтите / А. А.Кулаков, Е. А. Коган, Т. В. Брайловская [и др.] // Доклады Российской академии наук. Науки о жизни. - 2020. - Т. 492, № 1. - С. 300-304.

51. Москалев, А. В. Особенности развития противобактериального иммунного ответа и хемокины / А. В. Москалев, Б. Ю. Гумилевский, В. А. Андреев // Военно-медицинский журнал. - 2020. - Т. 341, № 12. - С. 40-46.

52. Нарушение микроциркуляции в тканях пародонта у пациентов хроническим генерализованным пародонтитом в сочетании с метаболическим синдромом / Е. К. Кречина, О. А. Зорина, А. М. Молчанов [и др.] // Стоматология. - 2016. - Т. 95, № 1. - С. 27-30.

53. Никулина, О. М. Применение обогащенной тромбоцитами плазмы, с остеопластическим материалом, в комплексном лечении пародонтита: экспериментально-клиническое исследование: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.14 / Никулина Ольга Михайловна. - Москва, 2010. - 24 с.

54. Орехова, Л. И. Клинико-иммунологические и микробиологические параллели при хроническом генерализованном пародонтите и язвенной болезни желудка / Л. И. Орехова, Д. М. Незберг, И. У. Стюф // Стоматология. - 2006. - № 6. - С. 22-26.

55. Особенности показателей местного иммунитета в слизистых влагалища у женщин после курсов антихеликобактерной антибиотикотерапии / Т. П. Суровцева, Н. М. Калинина, В. Ю. Кравцов [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 10. - С. 10.

56. Оценка параметров микроциркуляции и экспрессии эндотелиальных факторов у пациентов с быстропрогрессирующим пародонтитом / Н. В. Булкина, Е. Н. Шастин, Д. Ю. Аведова [и др.] // Актуальные исследования. -2020. - № 2(5). - С. 13-16.

57. Оценка эффективности пользования гелеобразных покрытий в лечении пародонтита / О. И. Тирская, Е. М. Казанкова, Н. Е. Большедворская [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2020. - № 2(80). - С. 68-70.

58. Пародонтология: национальное руководство / под ред. проф. Л. А. Дмитриевой. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 712 с.

59. Патогенетическая взаимосвязь воспалительных заболеваний пародонта с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / Ю. Л. Осипова, Н. В. Булкина, Е. В. Токмакова [и др.] // Фундаментальные исследования. -2015. - № 1-7. - С. 1397-1400.

60. Паттерн-распознающие рецепторы и их сигнальные пути в реализации механизмов врожденного иммунитета при вирусных инфекциях / А. В. Москалев, Б. Ю. Гумилевский, А. В. Апчел [и др.] // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2022. - Т. 24. - № 2. - С. 381-389.

61. Пинелис, Ю. И. Выявление иммуноглобулинов, антител против белков теплового шока и цитокина 1Ь-8 в слюне больных хроническими заболеваниями пародонта / Ю. И. Пинелис, М. С. Малежик, Л. П. Малежик, Н. Н. Цыбиков // Медицинская иммунология. - 2010. - Т. 12, № 4-5. - С. 421-424.

62. Полушина, Л. Г. Особенности иммунологической реактивности в патогенезе хронического пародонтита: диссертация . канд. мед. наук: 14.03.03 / Полушина Лариса Георгиевна. - Екатеринбург, 2020. - 121 с.

63. Порядин, Г. В. Патогенетические аспекты взаимосвязи хронического генерализованного пародонтита и псориатического артрита / Г. В. Порядин, А. Н. Захватов, А. Ю. Паршина // Бюллетень сибирской медицины. - 2022. - Т. 21, № 4. - С. 183-192.

64. Применение метода ПЦР в реальном времени для изучения микробиома пародонта у пациентов с сочетанной патологией гастродуоденальной зоны и

хроническим пародонтитом / А. В. Шибаева,

Р. А. Айвазова, Д. В. Ребриков [и др.] // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2016. - Т. 20, № 1. - С. 26-30.

65. Проходная, В. А. Цитокиновый профиль ротовой жидкости у беременных женщин с воспалительными заболеваниями пародонта / В. А. Проходная, Т. В. Гайворонская // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - № 3-4. - С. 655-660.

66. Рациональная фармакотерапия в стоматологии. Руководство для практикующих врачей / Г. М. Барер, Е. В. Зорян, В. С. Агапов [и др.]. -Москва: Литтерра, 2006. - 568 с.

67. Ризаев, Э. А. Аутоиммунное воспаление как причинно-следственная связь пародонтита и атеросклероза / Э. А. Ризаев, И.Р. Агабабян, М. Ш. Арзикулова // Вопросы науки и образования. - 2022. - № 6(162). - С. 50-64.

68. Ризник, Ю. Б. Дисфункция эндотелия сосудов пародонта и её роль в развитии и прогрессировании генерализованного пародонтита / Ю.Б. Ризник // Вестник проблем биологии и медицины. - 2014. - Т. 2. - № 2(108). - С. 115-121.

69. Роль матриксной металлопротеиназы 2 в патогенезе и диагностике быстропрогрессирующего и хронического форм периодонтитов / Л. А. Казеко, В. А. Захарова, Е. А. Анфиногенова [и др.] // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2020. - № 2. - С. 69-77.

70. Романова, Ю. Г. Участие провоспалительных цитокинов в регуляции метаболизма костной ткани и их роль в развитии хроническгого генерализованного пародонтита / Ю. Г. Романова, Е. Л. Золотухина // Стоматология. Эстетика. Инновации. - 2017. - Т. 1. - № 1. - С. 48-54.

71. Ронь, Г. И. Экологическая система и иммунитет полости рта / Г. И. Ронь, Л. Н. Балян // Проблемы стоматологии. - 2012. - № 2. - С. 8-12.

72. Ротовое пищеварение, состав слюны и механизмы регуляции слюноотделения / В. Ф. Киричук, Е. В. Понукалина, Н. П. Чеснокова [и др.] // Научное обозрение. Реферативный журнал. - 2018. - № 1. - С. 63-67.

73. Сабирова, А. И. Минерализация костной ткани у больных генерализованным пародонтитом на фоне метаболического синдрома / А. И. Сабирова, А. Б. Мамытова, И. Т. Муркамилов, И. С. Сабиров // Российский медицинский журнал. - 2018. - Т. 24. - № 1. - С. 45-49.

74. Слажнева, Е. С. Пародонтопатогены: новый взгляд. Систематический обзор. Ч. 1 / Е. С. Слажнева, Е. А. Тихомирова, В. Г. Атрушкевич // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2020. - Т. 20. - № 1 (73). - С. 70-76.

75. Смирнова, А. В. Оценка гемомикроциркуляции тканей пародонта при локализованном пародонтите травматической этиологии / А. В. Смирнова, Н. И. Какабадзе, Д. А. Кузьмина // Пародонтология. - 2020. - Т. 25. - № 2. - С. 157-162.

76. Современная концепция поляризации макрофагов и её значение для пародонтологии (обзор литературы) / В. А. Румянцев, Ш. Л. Шиманский, Е. И. Будашова [и др.] // Пародонтология. - 2018. - Т. 23. - № 3(88). - С. 64-69.

77. Современные аспекты этиопатогенеза воспалительных заболеваний пародонта (обзор литературы) / Р. О. Романова, Л. А. Зюлькина, П. В. Иванов [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2022. - № 1(73). - С. 96-102.

78. Современные представления о факторах риска развития и прогрессирования заболеваний тканей пародонта / А. И. Сабирова, И.А. Акрамов, З. Д. Рамазанова [и др.] // The Scientific Heritage. - 2021. - № 73-2(73).- С. 23-31.

79. Соловых, Е. А. Матриксные металлопротеиназы и заболевания пародонта / Е. А. Соловых, Т. Б. Караогланова, Н. Е. Кушлинский // Молекулярная медицина. - 2014. - № 1. - С. 47-58.

80. Соснин, А. Н. Содержание про- и противовоспалительных цитокинов, фактора роста тромбоцитов в перитонеальной жидкости у женщин с наружным генитальным эндометриозом / А. Н. Соснин, Н. М. Калинина, И. В. Берлев // Цитокины и воспаление. - 2013. - Т. 12, №4. - С. 92-95.

81. Сравнение местной продукции цитокинов у больных язвенной болезнью и хроническим HP-ассоциированным гастритом / А. Ю. Барановский, Н. М.

Калинина, Н. И. Давыдова [и др.] // Гастробюллетень. - 2001. - № 2-3. - С. 1316.

82. Теблоева, Л. М. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови и цитокиновый профиль при пародонтите / Л. М. Теблоева, О. А. Гусева, С. В. Хайдуков // Медицинская иммунология. -2014. - Т. 16. - № 3. - С. 257-264.

83. Трухан, Д. И. Некоторые аспекты коморбидности пародонтита и сердечно-сосудистых заболеваний / Д. И. Трухан, Л. Ю. Трухан // Медицинский совет. - 2015. - № 17. - С. 12-16.

84. Тупицин, А. А. Гипоксия-индуцированная антимикробная иммунная регуляция патогенной микрофлоры у пациентов с кариесом зубов: автореферат дис. ... канд. мед. наук: 14.01.14 / Тупицин Александр Андреевич. - Москва, 2020. - 24 с.

85. Тураева, Ф. А. Эффективность использования современных методов и средств при заболеваниях пародонта // Новый день в медицине. - 2020. -№ 2(30). - С. 563-566.

86. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецептор 2-го типа при сосудистых мальформациях / К. А. Павлов, Е. С. Герштейн, Е. А. Дубова [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2010. - Т. 150. -№ 10. - С. 457-460.

87. Фомичев, И. В. Иммунологические аспекты применения препарата "Имудон" в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта / И. В. Фомичев, Г. М. Флейшер // Медицинский алфавит. - 2014. - Т. 1. - № 1. -С. 45-50.

88. Хаитов, Р. М. Иммунология. Атлас / Р. М. Хаитов, Ф. Ю. Гариб. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 416 с.

89. Цепов, Л. М. Диагностика, лечение и профилактика заболеваний пародонта / Л. М. Цепов, А. И. Николаев, Е. А. Михеева. - Москва: МЕДпресс-информ, 2016. - 272 с.

90. Цитокиновый профиль десневой жидкости у пациентов после внутрикостной дентальной имплантации и при развитии периимплантита / В. Н. Царев, Е. Н. Николаева, Е. В. Ипполитов [и др.] // Стоматология. - 2013. -Т. 92(3). - С. 52-55.

91. Цитокиновый статус, баланс про- и антиоксидантных процессов, состояние системы комплемента и уровня иммунных пептидов в ротовой жидкости у пациентов с гингивитом / С. В. Аверьянов, А. И. Исаева, Ш. Н. Галимов [и др.] // Dental Forum. - 2021. - № 2(81). - С. 2-12.

92. Цитокины и их роль в развитии агрессивного пародонтита / О. А. Зорина, О. А. Борискина, Н. К. Аймадинова [и др.] // Фарматека. - 2013. - № S4. - С. 39-43.

93. Шатохин, А. И. Роль герпесвирусов в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта / А. И. Шатохин, Е. В. Волчкова // Стоматология. -2016. - Т. 95(2). - С. 89-91.

94. Ширинский, В. С. Остеоиммунология: междисциплинарный подход к изучению взаимодействия клеток иммунной системы и костной ткани / В. С. Ширинский, И. В. Ширинский // Медицинская иммунология. - 2022. -Т. 24. - № 5. - С. 911-930.

95. Широков, В. Ю. Изменения адгезионной функции эндотелия и цитокиновый баланс у больных хроническим генерализованным пародонтитом / В. Ю. Широков, О. Ю. Жданова, А. Н. Иванов // Пародонтология. - 2015. - Т. 20. - № 2(75). - С. 55-59.

96. A novel phage from periodontal pockets associated with chronic periodontitis / Y. Zhang, T. L. Shan, F. Li [et al.] // Virus genes. Frontiers in immunology. -2019. - Vol. 55, N 3. - P. 381-393.

97. A review of T helper 17 cell-related cytokines in serum and saliva in periodontitis / N. Medara, J. C. Lenzo, K. A. Walsh [et al.] // Cytokine. - 2021. -Vol. 138. - P. 155340.

98. A spatial gradient of bacterial diversity in the human oral cavity shaped by salivary flow/ D. M. Proctor, J. A. Fukuyama, P. M. Loomer [et al.] // Nature communications. - 2018. - Vol. 9, N 1. - P. 681-691.

99. Activation of the TREM-1 pathway in human monocytes by periodontal pathogens and oral commensal bacteria / M. Varanat, E. M. Haase, J. G. Kay,

F. A. Scannapieco // Molecular oral microbiology. - 2017. - Vol. 32, N 4. -P. 275-287.

100. Ahmed, N. Artificial intelligence techniques: analysis, application, and outcome in dentistry - a systematic review / N. Ahmed, M. S. Abbasi, F. Zuberi [et al.] // Biomed research international. - 2021. - N 7. - P. 1-15.

101. AIM2 inflammasome's first decade of discovery: focus on oral diseases / L. Wang, L. Sun, K. M. Byrd [et al.] // Frontiers in immunology. - 2020. - N 11. - P. 1487-1495.

102. Alghamdi, M. A. Interplay of microbiota and citrullination in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis / M. A. Alghamdi, E. M. Redwan // Probiotics and antimicrobial proteins. - 2022. - Vol. 14, N 1. - P. 99-113.

103. Alvarez, C. R. Osteoimmunology of oral and maxillofacial diseases: translational applications based on biological mechanisms / C. R. Alvarez,

G. Monasterio, F. Cavalla [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2019. - N 10 - P. 1-24.

104. An evaluation of different 3D cultivation models on expression profiles of human periodontal ligament fibroblasts with compressive strain / A. Schröder, R. Schöniger, J. Oeldemann [et al.] // International journal of molecular sciences. -2022. - Vol. 23, N 4. - P. 2029-2046.

105. Artificial intelligence models for diagnosing gingivitis and periodontal disease: a systematic review / M. Revilla-León, M. Gómez-Polo, A. B. Barmak [et al.] // Journal of prosthetic dentistry. - 2022. - Vol. S0022-3913, N 22. - P. 75-80.

106. Arul, D. Isolation of naturally induced T-regulatory cells in gingival tissues of healthy human subjects and subjects with gingivitis and chronic periodontitis / D. Arul, S. Rao // Cureus. - 2019. - Vol. 11, N 3, e4283. - P. 1-9.

107. Assessment of outer membrane vesicles of periodontopathy bacterium Porphyromonas gingivalis as possible mucosal immunogen / R. Nakao, H. Hasegawa, B. Dongying [et al.] // Vaccine. - 2016. - Vol. 34, N 38. - P. 4626-4634.

108. Association of common variants in MMPs with periodontitis risk / W. Li, Y. Zhu, P. Singh [et al.] // Disease markers. - 2016. - Vol. 2016, N 1545974. - P. 1-20.

109. B cell subset distribution is altered in patients with severe periodontitis / J. Demoersman, P. Pochard, C. Framery [et al.] // PLoS ONE. - 2018. - Vol. 13, N 2. - P. 1-14.

110. Bacterial peptidoglycan fragments differentially regulate innate immune signaling / K. L. Bersch, K. E. De Meester, R. Zagani [et al.] // ACS Central Science. - 2021. - Vol. 7, N 4. - P. 688-696.

111. Balaji, S. An emphasis of T-cell subsets as regulators of periodontal health and disease / S. Balaji, P. K. Cholan, D. J. Victor // Journal of clinical and translational research. - 2021. -Vol. 7, N 5. - P. 648-656.

112. Barros, S. P. Gingival crevicular as a source of biomarkers for periodontitis / S. P. Barros, R. Williams, S. Offenbacher [et al.] // Periodontology 2000. - 2016. -Vol. 70, N 1. - P. 53-64.

113. Belibasakis, G. N. Oral biofilm challenge regulates the RANKL-OPG system in periodontal ligament and dental pulp cells / G. N. Belibasakis, A. Meier, B. Guggenheim, N. Bostanci // Microbial pathogenesis. - 2011. - Vol. 50, N 1. - P. 6-11.

114. Benakanakere, M. Innate cellular responses to the periodontal biofilm / M. Benakanakere, D. F. Kinane // Frontiers of oral biology. - 2012. - N 15. - P. 4155.

115. Biofilms: survival and defense strategy for pathogens / A. Kumar, A. Alam, M. Rani [et al.] // International journal of medical microbiology. - 2017. -Vol. 307, N 8. - P. 481-489.

116. Biologics-based regenerative technologies for periodontal soft tissue engineering / L. Tavelli, M. K. McGuire, G. Zucchelli [et al.] // Journal of periodontology. - 2020. - Vol. 91, N 2. - P. 147-154.

117. Bunte, K. Th17 cells and the IL-23/IL-17 axis in the pathogenesis of periodontitis and immune-mediated inflammatory diseases / K. Bunte, T. Beikler // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20, N 14. - P. 3394.

118. Caballe-Serrano, J. Adsorption and release kinetics of growth factors on barrier membranes for guided tissue/bone regeneration: a systematic review // Archives of oral biology. - 2019. - N 100. - P. 57-68.

119. Cai, X. Periodontal regeneration via chemoattractive constructs / X. Cai, F. Yang, X. F. Walboomers [et al.] // Journal of clinical periodontology. - 2018. -Vol. 45, N 7. - P. 851-860.

120. Cairo, F. Periodontal plastic surgery of gingival recessions at single and multiple teeth / F. Cairo // Periodontology 2000. - 2017. - Vol. 75, N 1. - P. 296-316.

121. Calcium signaling in T cells and chronic inflammatory disorders of the oral cavity / S. Hasiakos, Y. Gwack, M. Kang, I. Nishimura // Journal of dental research. - 2021. - Vol. 100, N 7. - P. 693-699.

122. Cardoso, E. M. Chronic periodontitis, inflammatory cytokines, and interrelationship with other chronic diseases/ E. M. Cardoso, C. Reis, M. C. Manzanares-Céspedes // Postgraduate medical iournal. - 2018. - Vol. 130, N 1. - P. 98-104.

123. Carter, S. S. D. Additive biomanufacturing: an advanced approach for periodontal tissue regeneration/ S. S. D. Carter, P. F. Costa, C. Vaquette [et al.] // Annals of biomedical engineering. - 2017. - Vol. 45, N 1. - P. 12-22.

124. Cell cycle arrest and apoptosis induced by Porphyromonas gingivalis require Jun N-terminal protein kinase- and p53-mediated p38 activation in human trophoblasts / H. Inaba, A. Amano, R. J. Lamont [et al.] // Infection and immunity. - 2018. - Vol. 86, N 4, e00923-17. - P. 1-13.

125. Chang, B. Nanofibers regulate single bone marrow stem cell osteogenesis via FAK/RhoA/YAP1 pathway / B. Chang, C. Ma, X. Liu // ACS applied materials & interfaces. - 2018. - Vol. 10, N 39. - P. 33022-33031.

126. Characterization of the human immune cell network at the gingival barrier / N. Dutzan, J. E. Konkel, T. Greenwell-Wild, N. M. Moutsopoulos // Mucosal immunology. - 2016. - N 9. - P. 1163-1172.

127. Checchi, V. The role of matrix metalloproteinases in periodontal disease / V. Checchi, T. Maravic, P. Bellini [et al.] // International journal of environmental research and public health. - 2020. - Vol. 17, N 14. - P. 4923-4936.

128. Chen, C. Herpesvirus-bacteria synergistic interaction in periodontitis / C. Chen, P. Feng, J. Slots // Periodontology 2000. - 2020. - Vol.82, N 1. - P. 42-64.

129. Chevalier, M. Oral fungal-bacterial biofilm models in vitro: a review / M. Chevalier, S. Ranque, I. Prêcheur // Journal of medical mycology. - 2018. -Vol. 56, N 6. - P. 653-667.

130. Chitrapriya, M. N. Interleukin-17 and interleukin-18 levels in different stages of inflammatory periodontal disease / M. N. Chitrapriya, S. R. Rao, V. Lavu // Journal of indian society of periodontology. - 2015. - Vol. 19, N 1. - P. 14-17.

131. Clinlabomics: leveraging clinical laboratory data by data mining strategies / X. Wen, P. Leng, J. Wang [et al.] // BMC Bioinformatics. - 2022. - Vol. 24, N 23(1). - P. 387.

132. Circulating inflammatory cell profiling and periodontitis: a systematic review and meta-analysis / R. A. Irwandi, S. O. Kuswandani, S. Harden [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2022.

133. Colombo, A. P. V. The role of bacterial biofilms in dental caries and periodontal and peri-implant diseases: a historical perspective / A. P. V. Colombo, A. C. R. Tanner // Journal of dental research. - 2019. - Vol. 98, N 4. - P. 373-385.

134. Current weight of evidence of viruses associated with peri-implantitis and peri-implant health: a systematic review and meta-analysis / Z. Akram, K. A. Al-Aali, M. Alrabiah [et al.] // Journal of medical virology. - 2019. - Vol. 29, N 3. - P. 2042-2050.

135. Curtis, M. A. The role of the microbiota in periodontal disease / M. A. Curtis, P. I. Diaz, T. E. Van Dyke // Periodontology 2000. - 2020. - Vol. 83, N 1. - P. 14-25.

136. Cytidine-phosphate-guanosine oligodeoxynucleotides in combination with CD40 ligand decrease periodontal inflammation and alveolar bone loss in a TLR9-independent manner / Q. Zhao, Y. Hu, S. Deng [et al.] // Journal of applied oral science. - 2018. - Vol. 26, N e20170451. - P. 1-10.

137. DCs facilitate B cell responses against microbial DNA via DC-SIGN / J. K. Sprokholt, M. H. Heineke, T. M. Kaptein [et al.] // PLoS ONE. - 2017. -Vol. 12, N e0185580. - P. 1-16.

138. de Cassia Negrini, T. Candida-bacterial biofilms and host-microbe interactions in oral diseases / T. de Cassia Negrini, H. Koo, R. A. Arthur // Advances in experimental medicine and biology. - 2019. - Vol. 1197. - P. 119-141.

139. de Oliveira Marre, A. T. Adhesion of anaerobic periodontal pathogens to extracellular matrix proteins/ A. T. de Oliveira Marre, R. M. C. P. Domingues, L. A. Lobo // Brazilian journal of microbiology. - 2020. - Vol. 51, N 4. - P. 1483-1491.

140. Determinants of periodontal / periapical lesion stability and progression / F. Cavalla, A. Letra, R. M. Silva, G. P. Garlet // Journal of dental research. - 2021. - Vol. 100, N 1. - P. 29-36.

141. Differential analysis of culturable and unculturable subgingival target microorganisms according to the stages of periodontitis / G. I. Lafaurie, D. M. Castillo, M. Iniesta [et al.] // Clinical Oral Investigations. - 2023. -published on-line 18 Feb 2023. - P. 1-16.

142. Developing biocompatible silver nanoparticles using epigallocatechin gallate for dental use/ I. X. Yin, O. Y. Yu, I. S. Zhao [et al.] // Archives of oral biology. -2019. - N 102. - P. 106-112.

143. Dutzan, N. Helper 17 cells as pathogenic drivers of periodontitis / N. Dutzan, L. T. Abusleme // Advances in experimental medicine and biology. -2019. - Vol. 1197. - P. 107-117.

144. Dysbiosis and variation in predicted functions of the granulation tissue microbiome in HPV positive and negative severe chronic periodontitis / R. Chowdhry, N. Singh, D. K. Sahu [et al.] // BioMed Research International. -2019. - Vol. 2019, N 8163591. - P. 1-12.

145. Dziarski, R. Mammalian peptidoglycan recognition proteins kill bacteria by activating two-component systems and modulate microbiome and inflammation / R. Dziarski, D. R. Kashyap, D. Gupta // Microbial Drug Resistance. - 2012. - Vol. 18, № 3. -P. 280-285.

146. EBV LMP1 in gingival epithelium potentially contributes to human chronic periodontitis via inducible IL-8 production / N. Watanabe, K. Nodomi, R. Koike [et al.] // In vivo. - 2019. - Vol. 33, N 6. - P. 1793-1800.

147. Effect of lipopolysaccharide on cell proliferation and vascular endothelial growth factor secretion of periodontal ligament stem cells / J. Y. Keong, L. W. Low, J. M. Chong [et al.] // Saudi dental journal. - 2020. - Vol. 32, N 3. - P. 148-154.

148. Effect of Treponema denticola infection on epithelial cells / E. Kokubu, Y. Kikuchi, K. Okamoto-Shibayama, K. Ishihara // Bulletin of Tokyo dental college. - 2022. - Vol. 63, N 1. - P. 13-22.

149. Effects of VEGF and FGF-2 on proliferation and differentiation of human periodontal ligament stem cells / J. H. Lee, S. Um, J. H. Jang, B. M. Seo // Cell and tissue research. - 2012. - N 348. - P. 475-484.

150. Effects of Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide tolerized monocytes on inflammatory responses in neutrophils / X. Q. Zhu, W. Lu, Y. Chen [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol.11, N 8, e0161482. - P. 1-17.

151. Engineered delivery of dental stem-cell-derived extracellular vesicles for periodontal tissue regeneration / J. Zarubova, M. M. Hasani-Sadrabadi, E. Dashtimoghadam [et al.] // Advanced healthcare materials. - 2022. - Vol. e2102593.

152. Epstein-Barr virus promotes the production of inflammatory cytokines in gingival fibroblasts and RANKL-induced osteoclast differentiation in RAW264.7 Cells / S. Yokoe, A. Hasuike, N. Watanabe [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, N 2. - P. 809-821.

153. Evaluation of recombinant human FGF-2 and PDGF-BB in periodontal regeneration: a systematic review and meta-analysis / F. Li, F. Yu, X. Xu [et al.] // Scientific reports. - 2017. - Vol. 7, № 1. - P. 65-75.

154. Evolving applications of artificial intelligence and machine learning in infectious diseases testing / N. K. Tran, S. Albahra, L. May [et al.] // Clin. Chem. -2022. - Vol. 68, N 1. - P. 125-133.

155. Exploring the imbalance of periodontitis immune system from the cellular to molecular level / L. He, L. Liu, T. Li [et al.] // Frontiers in genetics. - 2021. - Vol. 12, N 653209. - P. 1-12.

156. Fibroblast growth factor (FGF) signaling in development and skeletal diseases / C. M. Teven, E. M. Farina, J. Rivas, R. R. Reid // Genes & diseases. - 2014. - № 1. - P. 199-213.

157. Figueredo, C. M. T and B cells in periodontal disease: new functions in acomplex scenario / C. M. Figueredo, R. Lira-Junior, R. M. Love // International journal of molecular sciences. - 2019. - Vol. 20, N 16. - P. 3949-3962.

158. Fischer, R. G. What is the future of periodontal medicine? / R. G. Fischer, I. S. G. Filho, S. S. da Cruz [et al.] // Brazilian oral research. - 2021. - Vol. 35, N 2. - P. 101-122.

159. FOXP3+ and CD25+ cells are reduced in patients with stage IV, grade C periodontitis: A comparative clinical study / R. J. G. da Motta, L. Y. Almeida, K. R. V. Villafuerte [et al.] // Journal of periodontal research. - 2020. - Vol. 55, N 3. - P. 374-380.

160. Fusobacterium species and subspecies differentially affect the composition and architecture of supra- and subgingival biofilms models / T. Thurnheer, L. Karygianni, M. Flury, G. N. Belibasakis // Frontiers in microbiology. - 2019. - N 10. - P. 1716.

161. Gaddis, D. E. Requirement of TLR4 and CD14 in dendritic cell activation by hemagglutinin B from Porphyromonas gingivalis / D. E. Gaddis, S. M. Michalek, J. Katz // Molecular immunology. - 2009. - Vol. 46, N 13. -P. 2493-2504.

162. Gaffen, S. L. A new inflammatory cytokine on the block: re-thinking periodontal disease and the Th1/Th2 paradigm in the context of Th17 cells and IL-17 /

S. L. Gaffen, G. Hajishengallis // Journal of dental research. - 2008. - Vol. 87, N 9. - P. 817-828.

163. Ganesh, P. A potential role of periodontal inflammation in Alzheimer's disease: a review / P. Ganesh, R. Karthikeyan, A. Muthukumaraswamy, J. Anand // Oral health and preventive dentistry. - 2017. - Vol. 15, N 1. - P. 7-12.

164. Gold nanoparticles promote the bone regeneration of periodontal ligament stem cell sheets through activation of autophagy / Y. Zhang, P. Wang, Y. Wang [et al.] // International journal of nanomedicine. - 2021. - N 16. - P. 61-73.

165. Gram-negative periodontal bacteria induce the activation of Toll-like receptors 2 and 4, and cytokine production in human periodontal ligament cells / Y. Sun, R. Shu, C. L. Li, M. Z. Zhang // Journal of periodontology. - 2010. - Vol. 81, N 10. - P. 1488-1496.

166. Graziani, F. Non surgical and surgical treatment of periodontitis: how many options for one disease? / F. Graziani // Periodontology 2000. - 2017. - Vol. 75, N 1. -P. 152-188.

167. Growth factor release and enhanced encapsulated periodontal stem cells viability by freeze-dried platelet concentrate loaded thermo-sensitive hydrogel for periodontal regeneration / M. M. Ammar, G. H. Waly, S. H. Saniour, T. A. Moussa // Saudi dental journal. - 2018. - N 30. - P. 355-364.

168. Gu, Y. Toll-like receptor signaling and immune regulatory lymphocytes in periodontal disease / Y. Gu, X. Han // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, N 9. - P. 3329-3347.

169. Guan, R. Peptidoglycan recognition proteins of the innate immune system / R. Guan, R. A. Mariuzza // Trends in Microbiology. - 2007. - Vol. 15, N 3. - P. 127-134.

170. Hajishengallis, G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation / G. Hajishengallis // Nature reviews immunology. - 2015. -N 15. - P. 30-44.

171. Hashimoto, H. Functional impairment and periodontitis in rheumatoid arthritis / H. Hashimoto, S. Hashimoto, Y. Shimazaki // International dental journal. - 2022. - P. 1-7.

172. He, Y. Osteogenic induction of bone marrow mesenchymal cells on electrospun polycaprolactone/chitosan nanofibrous membrane/ Y. He // Dental materials journal. - 2017. - Vol. 36, N 3. - P. 325-332.

173. Healing of apical periodontitis in patients with inflammatory bowel diseases and under anti-tumor necrosis factor alpha therapy / E. Cotti, S. Mezzena, E. Schirru [et al.] // Journal of endodontics. -2018. - Vol. 44, N12. - P. 1777-1782.

174. Herpes simplex virus type 1 in subgingival plaque and periodontal diseases. Meta-analysis of observational studies / P. G. Arduino, M. Cabras, G. Lodi, S. Petti // Journal of periodontal research. - 2022. - Vol. 57, N 2. - P. 256-268.

175. Herpesviruses in etiopathogenesis of aggressive periodontitis: a meta-analysis based on case-control studies / F. Li, C. Zhu, F. Y. Deng [et al.] // PLoS One. -

2017. - Vol. 12, N 10, e0186373. - P. 1-13.

176. Horiuchi N. Vascular endothelial cells and osteoblasts/ N. Horiuchi // Clinical calcium. - 2004. - N 14. - P. 263-268.

177. Host response mechanisms in periodontal diseases / N. Silva, L. Abusleme, D. Bravo [et al.] // Journal of applied oral science. - 2015. - Vol. 23, N 3. - P. 329-355.

178. Hu, Z. Immunomodulatory ECM-like microspheres for accelerated bone regeneration in diabetes mellitus / Z. Hu // ACS applied materials & interfaces. -

2018. - Vol. 10, N 3. - P. 2377-2390.

179. Huang, Y. Metagenomic and metatranscriptomic insight into oral biofilms in periodontitis and related systemic diseases / Y. Huang, X. Zhao, L. Cui, S. Huang // Frontiers in microbiology. - 2021. - Vol. 12. - P. 1-12.

180. Human memory B-cells in healthy gingiva, gingivitis and periodontitis / R. Mahanonda, C. Champaiboon, K. Subbalekha [et al.] // Journal of immunology. -2016. - N 197. - P. 715-725.

181. Hydrogel transformed from nanoparticles for prevention of tissue injury and treatment of inflammatory diseases / Z. Li, G. Li, J. Xu [et al.] // Advanced materials. - 2022. - Vol. 34, N 16. - P. e2109178.

182. Identification of hub genes related to immune cell infiltration in periodontitis using integrated bioinformatic analysis / X. Gao, C. Jiang, S. Yao [et al.] // Journal of periodontal research. - 2022. - Vol. 57, N 2. - P. 392-401.

183. Immune landscape of periodontitis unveils alterations of infiltrating immunocytes and molecular networks-aggregating into an interactive web-tool for periodontitis related immune analysis and visualization / X. Zhang, Q. Wang, X. Yan [et al.] // Journal of translational medicine. - 2020. - N 18. - P. 438-453.

184. Increased interleukin-18 in the gingival tissues evokes chronic periodontitis after bacterial infection / K. Yoshinaka, N. Shoji, T. Nishioka [et al.] // Tohoku journal of experimental medicine. - 2014. - Vol. 232, N 3. - P. 215-222.

185. Increased systemic levels of inflammatory mediators following one-stage full-mouth scaling and root planning / T. Morozumi, A. Yashima, K. Gomi [et al.] // Journal of periodontal research. - 2018. - Vol. 53, N 4. - P. 536-544.

186. Induction of interleukin (IL)-1ß, IL-10, IL-8 and immunoglobulin G by Porphyromonas gingivalis HmuY in humans / S. C. Trindade, T. Olczak, I. S. Gomes-Filho [et al.] // Journal of periodontal research. - 2012. - Vol. 47, N 1. - P. 27-32.

187. Infectious triggers in periodontitis and the gut in rheumatoid arthritis (RA): a complex story about association and causality / B. Möller, F. Kollert, A. Sculean, P. M. Villiger // Frontiers in immunology. - 2020. - Vol. 11, N 1108. -P. 1-17.

188. Inflammatory profile of chronic apical periodontitis: a literature review / P. H. Braz-Silva, M. L. Bergamini, A. P. Mardegan [et al.] // Actaodontologica Scandinavica. - 2019. - Vol. 77, N3. - P. 173-180.

189. Injectable alginate-peptide composite hydrogel as a scaffold for bone tissue regeneration / M. Ghosh, M. Halperin-Sternfeld, I. Grinberg [et al.] // Nanomaterials (Basel). - 2019. - Vol. 9, N 4. - P. 497-512.

190. Innate immune recognition of microbial cell wall components and microbial strategies to evade such recognitions / V. Sukhithasri, N. Nisha, L. Biswas [et al.] // Microbiological Research. - 2013. - Vol. 168, N 7. - P. 396-406.

191. John, M. T. Network meta-analysis of studies included in the clinical practice guideline on the nonsurgical treatment of chronic periodontitis / M. T. John // Journal of clinical periodontology - 2017. - Vol. 44, N 6. - P. 603-611.

192. Jung, Y. J. Contradictory roles of Porphyromonas gingivalis gingipains in caspase-1 activation / Y. J. Jung, H. K. Jun, B. K. Choi // Cellular microbiology. -2015. - Vol. 17, N 9. - P. 1304-1319.

193. Kao, R. T. Periodontal regeneration - intrabony defects: a systematic review from the AAP regeneration workshop / R. T. Kao, S. Nares, M. A. Reynolds // Journal of periodontology. - 2015. - N 86 (2 Suppl). - P. S77-S104.

194. Khanagar, S. B. Developments, application, and performance of artificial intelligence in dentistry - A systematic review / S. B. Khanagar, A. Al-Ehaideb, P. C. Maganurd [et al.] // Journal of dental sciences. - 2021. - Vol. 16, Issue 1. -P. 508-522.

195. Kilian, M. Role of the immune system in chronic periodontitis / M. Kilian // Tandlaegebladet. - 1979. - Vol. 83, N 4. - P. 123-127.

196. Kononen, E. Periodontitis: A multifaceted disease of tooth-supporting tissues / E. Kononen, M. Gursoy, U. K. Gursoy // Journal of clinical medicine. - 2019. -Vol. 8, N 8. - P. 1135-1147.

197. Kuroda, Y. Clinical application of injectable growth factor for bone regeneration: a systematic review / Y. Kuroda, T. Kawai, K. Goto, S. Matsuda // Inflammation and regeneration. - 2019. - N 39. - P. 20-30.

198. Ling, M.R. Peripheral blood neutrophil cytokine hyper-reactivity in chronic periodontitis / M. R. Ling, I. L. Chapple, J. B. Matthews // Innate immunity. -2015. - Vol. 21, N 7. - P. 714-725.

199. Lipopolysaccharide differentially affects the osteogenic differentiation of periodontal ligament stem cells and bone marrow mesenchymal stem cells through

Toll-like receptor 4 mediated nuclear factor Kb pathway / C. Li, B. Li, Z. Dong [et al.] // Stem cell research & therapy. - 2014. - Vol. 5, N 3. - P. 67-80.

200. Lipoprotein modifications by gingipains of Porphyromonas gingivalis / J. Lonn, S. Ljunggren, K. Klarstrom-Engstrom [et al.] // Journal of periodontal research. - 2018. - Vol. 53, N 3. - P. 403-413.

201. Listgarten, M. A. The structure of dental plaque / M. A. Listgarten // Periodontology 2000. - 1994. - N 5. - P. 52-65.

202. Liu, X. A Systematic review and meta-analysis on multiple cytokine gene polymorphisms in the pathogenesis of periodontitis / X. Liu, H. Li // Frontiers in immunology. - 2022. - Vol. 12, N 713198. - P. 1-15.

203. Liu, X. Functionalized synthetic biodegradable polymer scaffolds for tissue engineering / X. Liu, J. M. Holzwarth, P. X. Ma // Macromolecular bioscience. -2012. - Vol. 12, N 7. - P. 911-919.

204. Local IL-10 level as a predictive factor in generalized aggressive periodontitis treatment response / T. Taiete, M. F. Monteiro, M. Z. Casati [et al.] // Scandinavian journal of immunology. - 2019. - Vol. 90, N 6. - P. 12816-12825.

205. Ma, C. Formation of nanofibrous matrices, three-dimensional scaffolds and microspheres: from theory to practice / C. Ma, X. Liu // Tissue engineering. Part C. Methods. - 2017. - Vol. 23, N 1. - P. 50-59.

206. Mann, J. Periodontal disease and its prevention, by traditional and new avenues / J. Mann, Y. Bernstein, M. Findler // Experimental and therapeutic medicine. - 2020. - Vol. 19, N 2. - P. 1504-1506.

207. Mannose-binding lectin gene polymorphism in relation to periodontal infection / A. Liukkonen, Q. He, U. K. Gursoy [et al.] // Journal of periodontal research. 2017. - Vol. 52, N 3. - P. 540-545.

208. Masoudi Rad, M. Fabrication and characterization of two-layered nanofibrous membrane for guided bone and tissue regeneration application / M. Masoudi Rad // Materials science and engineering: C. Materials for biological applications. - 2017. - N 80. - P. 75-87.

209. Matrix metalloproteinases and Th17 cytokines in the gingival crevicular fluid during orthodontic tooth movement / T. Lin, L. Yang, W. Zheng, B. Zhang // European journal of paediatric dentistry. - 2021. - Vol. 22, N 2. - P. 135-138.

210. Meghil, M. M. Oral microbes and mucosal dendritic cells, "Spark and Flame" of local and distant inflammatory diseases / M. M. Meghil, C.W. Cutler // International journal of molecular sciences. - 2020. - Vol. 21, N 5. - P. 1643-1660.

211. Meyle, J. Molecular aspects of the pathogenesis of periodontitis / J. Meyle, I. Chapple // Periodontology 2000. - 2015. - Vol. 69, N 1. - P. 7-17.

212. MicroRNA-146a and Hey2 form a mutual negative feedback loop to regulate the inflammatory response in chronic apical periodontitis / S. Lina, Q. Lihong, Y. Di [et al.] // Journal of cellular biochemistry. - 2019. - Vol. 120, N 1. - P. 645-657.

213. Mombelli, A. Microbial colonization of the periodontal pocket and its significance for periodontal therapy /A. Mombelli // Periodontology 2000. - 2018. -Vol. 76, N 1. - P. 85-96.

214. Moutsopoulos, N. M. Tissue-specific immunity at the oral mucosal barrier / N. M. Moutsopoulos, J. E. Konkel // Trends in Immunology. - 2018. - Vol. 39, N

4. - P. 276-287.

215. mRNA expression of IFN-Xs in the gingival tissue of patients with chronic or aggressive periodontitis: apolymerase chain reaction study /

5. Bilichodmath, S. K. Nair, R. Bilichodmath, S. B. Mangalekar // Journal of periodontology. - 2018. - Vol. 89, N 7. - P. 867-874.

216. Mucosal-associated invariant T cells and oral microbiome in persistent apical periodontitis / H. Davanian, R. A. Gaiser, M. Silfverberg [et al.] // International journal of oral science. - 2019. - Vol. 11, N 2. - P. 16-28.

217. Multifaceted roles of environmental factors toward dental implant performance: Observations from clinical retrievals and in vitro testing / S. Sridhar, Wang,T.G.Wilson Jr. [et al.]//Dental materials. - 2018.- Vol. 34, N 11. - P. 265-279.

218. Muzammil Jayanthi, D. Association of interferon lambda-1 with Herpes simplex viruses-1 and -2, Epstein-Barr virus, and Human cytomegalovirus in chronic periodontitis / D. Muzammil Jayanthi, M. Faizuddin, H. M. N. Ahamadi // Journal of investigative and clinical dentistry. - 2017. - Vol. 8, N 2. - P. 1-6.

219. Natural killer T (NKT) cells and periodontitis: potential regulatory role of NKT10 cells mediators / S. Melgar-Rodríguez, E. A. Cafferata, N. I. Díaz [et al.] // Mediators of inflammation. - 2021. - Vol. 2021, N 5573937. - P. 1-13.

220. Natural killer cells in the orchestration of chronic inflammatory diseases / L. Parisi, B. Bassani, M. Tremolati [et al.] // Journal of immunology research. - 2017. - Vol. 2017, N 4218254. - P. 1-13.

221. Neutrophils orchestrate the periodontal pocket / L. Vitkov, L. E. Muñoz, J. Schoen [et al.] // Frontiers in immunology. - 2021. - Vol. 12, N 788766. - P. 1-11.

222. New concepts of destructive periodontal disease/ S. S. Socransky, A. D. Haffajee, J. M. Goodson, J. Lindhe // Journal of clinical periodontology. -1984. - Vol. 11, N 1. - P. 21-32.

223. Nonaka, S. Secreted gingipains from Porphyromonas gingivalis increase permeability in human cerebral microvascular endothelial cells through intracellular degradation of tight junction proteins / S. Nonaka, T. Kadowaki, H. Nakanishi // Neurochem Int. - 2022. - Vol. 154, N 2022. - P. 105282-105292.

224. Ogrendik, M. Oral anaerobic bacteria in the etiology of ankylosing spondylitis / M. Ogrendik // Clinical medicine insights. Arthritis and musculoskeletal disorders. - 2017. - Vol. 10. - P. 1-12.

225. Ohara-Nemoto, Y. Distribution of dipeptidyl peptidase (DPP) 4, DPP5, DPP7 and DPP11 in human oral microbiota-potent biomarkers indicating presence of periodontopathic bacteria / Y. Ohara-Nemoto, Y. Shimoyama, M. Nakasato // FEMS Microbiology Letters. - 2018. - Vol. 365, N 22. - P. 1-7.

226. Olsen, I. Invasion of Porphyromonas gingivalis strains into vascular cells and tissue / I. Olsen, A. Progulske-Fox // Journal of oral microbiology. - 2015. - Vol. 7. - P. 28788-28797.

227. Oral Candida colonization in patients with chronic periodontitis. Is there any relationship? / J. De-La-Torre, G. Quindós, C. Marcos-Arias [et al.] // Revista iberoamericana de micología. - 2018. - Vol. 35, N 3. - P. 134-139.

228. Oral microbiome in relation to periodontitis severity and systemic inflammation / A. S. Plachokova, S. Andreu-Sánchez, M. P. Noz [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2021. - Vol. 22, N 11. - P. 58765893.

229. Osteoimmunology: the nexus between bone and immune system / H. Y. Dar, Z. Azam, R. Anupam [et al.] // Frontiers in bioscience (Landmark edition). -2018. - N 1. - P. 464-492.

230. Osteoimmunomodulatory effects of biomaterial modification strategies on macrophage polarization and bone regeneration / Y. Xie, C. Hu, Y. Feng [et al.] // Regenerative biomaterials. - 2020. - Vol. 7, N 3. - P. 233-245.

231. Osteoporosis and periodontal diseases - An update on their association and mechanistic links / B. Yu, C. Y. Wang // Periodontology 2000. - 2022. - Vol.89, N1. -P. 99-113.

232. Park, C. H. 3D printed, microgroove pattern-driven generation of oriented ligamentous architectures / C. H. Park // International journal of molecular sciences. - 2017. - Vol. 18, N 9. - P. 1927-1940.

233. Pathological characteristics of periodontal disease in patients with chronic kidney disease and kidney transplantation / M. Kitamura, Y. Mochizuki, Y. Miyata [et al.] // International journal of molecular sciences. -2019. - Vol.20, N14. - P.3413-3432.

234. Periasamy, S. Mutualistic biofilm communities develop with Porphyromonas gingivalis and initial, early, and late colonizers of enamel / S. Periasamy, P. E. Kolenbrander // Journal of bacteriology. - 2009. - N 191. -P. 6804-6811.

235. Periodontal CD14 mRNA expression is downregulated in patients with chronic periodontitis and type 2 diabetes / D. C. Hedgpeth, X. Zhang, J. Jin [et al.] // BMC Oral Health. - 2015. - N 15. - P. 145-152.

236. Periodontal-disease-associated biofilm: a reservoir for pathogens of medical importance / A. P. V. Colombo, C. B. Magalhaes, F. A. R. Hartenbach, R. M. do Souto, C. M. da Silva-Boghossian // Microbial pathogenesis. - 2016. -Vol. 94. - P. 27-34.

237. Periodontitis and oral human papillomavirus infection among hispanic adults / A. P. Ortiz, D. González, J. Vivaldi-Oliver [et al.] // Papillomavirus research. -2018. - N 5. - P. 128-133.

238. Periodontitis and platelet count: A new potential link with cardiovascular and other systemic inflammatory diseases / Romandini M., Laforí A., Romandini P. [et al.] // Journal of clinical periodontology. - 2018. - Vol. 45, N 11. - P. 1299-1310.

239. Periodontitis and respiratory diseases: asystematic review with meta-analysis / I. S. Gomes-Filho, S. S. da Cruz, S. C. Trindade [et al.] // Oral diseases. - 2020. - Vol. 26, N 2. - P. 439-446.

240. Periodontitis in chronic heart failure / H. Fröhlich, K. Herrmann, J. Franke [et al.] // Texas heart institute journal. - 2016. -Vol. 43, N 4. - P. 297-304.

241. Periodontitis, low-grade inflammation and systemic health: ascoping review / G. Cecoro, M. Annunziata, M. T. Iuorio [et al.] // Medicina (Kaunas). - 2020. -Vol. 56, N 6. - P. 272-291.

242. Periodontitis: a global disease and the primary care provider's role / A. J. Gross, K. T. Paskett, V. J. Cheever, M. S. Lipsky // Postgraduate medical journal. - 2017. - Vol. 3, N 1103. - P. 560-565.

243. Peripheral memory T-cell profile is modified in patients undergoing periodontal management / N. Medara, J. C. Lenzo, K. A. Walsh [et al.] // Journal of clinical periodontology. - 2021. - Vol. 48, N 2. - P. 249-262.

244. Phenotypes, roles, and modulation of regulatory lymphocytes in periodontitis and its associated systemic diseases / H. Zou, N. Zhou, Y. Huang [et al.] // Journal of leukocyte biology. - 2022. - Vol. 111, N 2. - P. 451-467.

245. Phenotypic and functional alterations of immune effectors in periodontitis; amultifactorial and complex oral disease / K. Kaur, S. Vaziri,

M. Romero-Reyes [et al.] // Journal of clinical medicine. - 2021. - Vol. 10, N 4. -P. 875-894.

246. Polarization of human gingival fibroblasts by Th1-, Th2-, Th17-, and Treg-derived cytokines / D. Y. Ha, J. S. Jung, G. H. Choi, S. Ji // Journal of periodontal research. - 2022. - Vol. 57, N 3. - P. 487-501.

247. Polybacterial challenge effects on cytokine/chemokine production by macrophages and dendritic cells / C. Huang, Y. Altimova, S. Strange, J. Ebersole // Inflammation research. - 2011. - N 60. - P. 119-125.

248. Porphyromonas endodontalis reactivates latent Epstein-Barr virus / K. Makino, O. Takeichi, K. Imai [et al.] // International endodontic journal. - 2018. -Vol. 51, N 12. - P. 1410-1419.

249. Porphyromonas gingivalis induced inflammatory responses and promoted apoptosis in lung epithelial cells infected with H1N1 via the Bcl-2/Bax/Caspase-3 signaling pathway / Y. Chen, R. Zhou, Z. Yi [et al.] // Molecular medicine reports. - 2018. - Vol. 18, N 1. - P. 97-104.

250. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced B cell differentiation by toll-like receptors 2 and 4 / S. Liu, G. Liu, Q. Luan [et al.] // Protein and peptide letters. - 2022. - Vol. 29, N 1. - P. 46-56.

251. Porphyromonas gulae lipopolysaccharide elicits inflammatory responses through toll-like receptor 2 and 4 in human gingivalis epithelial cells / H. Inaba, S. Yoshida, R. Nomura [et al.] // Cellular microbiology. - 2020. - Vol. 22, № 12. - P. e13254-13265.

252. Porphyromonas gingivalis entry into gingival epithelial cells modulated by Fusobacterium nucleatum is dependent on lipid rafts / A. Saito, E. Kokubu, S. Inagaki [et al.] // Microbial pathogenesis. - 2012. - Vol. 53, N 5-6. - P. 234-42.

253. Porphyromonas gingivalis infection induces lipopolysaccharide and peptidoglycan penetration through gingival epithelium / H. Takeuchi, E. Nakamura, S. Yamaga, A. Amano // Front Oral Health. - 2022. - Vol. 3, N 845002. - P. 1-6.

254. Porphyromonas gingivalis outside the oral cavity / S. Bregaint, E. Boyer, S. B. Fong [et al.] // Odontology. - 2022. - Vol. 110, N 1. - P. 1-19.

255. Prevalence of Candida species in endodontic infections: systematic review and meta-analysis / G. Mergoni, D. Percudani, G. Lodi [et al.] // Journal of endodontics. - 2018. - Vol. 44, N 11. - P. 1616-1625.

256. Production of Interferon-gamma, interleukin-6 and interleukin-1p by human peripheral blood mononuclear cells stimulated with novel lys-gingipain synthetic peptides / E. K. N. Santos-Lima, Y. A. Oliveira, R. P. B. Santos [et al.] // Journal of periodontology. - 2019. - Vol. 90, N 9. - P. 993-1001.

257. Proteomic characterization of outer membrane vesicles from gut mucosa-derived Fusobacterium nucleatum / J. Liu, C. L. Hsieh, O. Gelincik [et al.] // Journal of proteomics. - 2019. - Vol. 195. - P. 125-137.

258. Regulatory T lymphocytes in periodontitis: a translational view / C. Alvarez, C. Rojas, L. Rojas [et al.] // Mediators of inflammation. - 2018. -Vol. 2018, N 7806912. - P. 1-10.

259. Relationship between Helicobacter pylori infection and osteoporosis: a systematic review and meta-analysis / T. Wang, X. Li, Q. Zhang [et al.] // BMJ Open. - 2019. - Vol. 27, N 9(6). - P. e027356.

260. Relationship between Human Immunodeficiency Virus (HIV-1) infection and chronic periodontitis / T. L. S. Pólvora, Á. V. V. Nobre, C. Tirapelli [et al.] // Expert review of clinical immunology. - 2018. - Vol. 14, N 4. - P. 315-327.

261. Relationship between oral microbiota and periodontal disease: a systematic review / R. Patini, E. Staderini, C. Lajolo [et al.] // European review for medical and pharmacological sciences. - 2018. - Vol. 22, N 18. - P. 5775-5788.

262. Response of human mesenchymal stromal cells from periodontal tissue to LPS depends on the purity but not on the LPS source / C. Behm, A. Blufstein, S. Y. Abhari [et al.] // Mediators of inflammation. - 2020. - Vol. 2020, N 8704896. - P. 1-17.

263. Roberts, F.A. Microbial protection and virulence in periodontal tissue as a function of polymicrobial communities: symbiosis and dysbiosis / F. A. Roberts, R. P. Darveau // Periodontology 2000. - 2015. - Vol. 69, N 1. - P. 18-27.

264. Role of fibroblast populations in periodontal wound healing and tissue remodeling / P. C. Smith, C. Martinez, J. Martinez, C. A. McCulloch // Frontiers in Physiology. - 2019. - N 10. - P. 270-281.

265. Role of toll-like receptor 2 in inflammation and alveolar bone loss in experimental peri-implantitis versus periodontitis / X. Yu, Y. Hu, M. Freire [et al.] // Journal of periodontal research. - 2018. - Vol. 53, N 1. - P. 98-106.

266. Rosen, G. Coaggregation of Treponema denticola with Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum is mediated by the major outer sheath protein of Treponema denticola / G. Rosen, T. Genzler, M. N. Sela // FEMS Microbiology Letters. - 2008. - Vol. 289, N 1. - P. 59-66.

267. Royet, J. Peptidoglycan recognition proteins: modulators of the microbiome and inflammation / J. Royet, D. Gupt, R. Dziarski // Nature reviews immunology. - 2011. - Vol. 11, N 12. - P. 837-851.

268. Scientific evidence on the links between periodontal diseases and diabetes: Consensus report and guidelines of the joint workshop on periodontal diseases and diabetes by the International Diabetes Federation and the European Federation of Periodontology / M. Sanz, A. Ceriello, M. Buysschaert [et al.] // Journal of clinical periodontology. - 2018. - Vol. 45, N 2. - P. 138-149.

269. Sheikh, Z. Natural graft tissues and synthetic biomaterials for periodontal and alveolar bone reconstructive applications: a review / Z. Sheikh // Journal of biomedical materials research. - 2017. - N 21. - P. 9-29.

270. Sidharthan, S. Gingival crevicular fluid levels of Interleukin-22 (IL-22) and human p Defensin-2 (hBD-2) in periodontal health and disease: A correlative study / S. Sidharthan, G. Dharmarajan, A. Kulloli // Journal of oral biology and craniofacial research. - 2020. - Vol. 10, N 4. - P. 498-503.

271. Silencing VEGFR-2 hampers odontoblastic differentiation of dental pulp stem cells / K. Janebodin, R. Chavanachat, A. Hays, M. R. Gil // Frontiers in cell and developmental biology. - 2021. - Vol. 25, N 9. - P. 665886-665900.

272. Simultaneous analysis of T helper subsets (Th1, Th2, Th9, Th17, Th22, Thf, Tr1 and Tregs) markers expression in periapical lesions reveals multiple cytokine

clusters accountable for lesions activity and inactivity status / A. C. Araujo-Pires, C. F. Francisconi, C. C. Biguetti [et al.] // Journal of applied oral science. - 2014. -Vol. 22, N 4. - P. 336-346.

273. Singhrao, S. K. Are Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles microbullets for sporadic Alzheimer's disease manifestation? / S. K. Singhrao, I. Olsen // Journal of Alzheimer's disease. - 2018. - Vol. 2, N 1. - P. 219-228.

274. Slots, J. Focal infection of periodontal origin / J. Slots // Periodontology 2000. - 2019. - Vol. 79, N 1. - P. 233-235.

275. Slots, J. Periodontitis: facts, fallacies and the future / J. Slots // Periodontology 2000. - 2017. - Vol. 75, N 1. - P. 7-23.

276. Slots, J. Periodontal herpesvirus morbidity and treatment / J. Slots, H. Slots // Periodontology 2000. - 2019. - Vol. 79, N 1. - P. 210-220.

277. SMDI: an index for measuring subgingival microbial dysbiosis / T. Chen, P. D. Marsh, N. N. Al-Hebshi [et al.] // Journal of dental research. - 2022. -Vol. 101, N 3. - P. 331-338.

278. Socransky, S. S. Criteria for the infectious agents in dental caries and periodontal disease / S. S. Socransky // Journal of clinical periodontology. - 1979. -Vol. 6, N 7. - P. 16-21.

279. Song, W. Y. Bone morphogenetic protein-2 sustained delivery by hydrogels with microspheres repairs rabbit mandibular defects/ W. Y. Song // Tissue Engineering and Regenerative Medicine. - 2016. - Vol. 13, N 6. - P. 750-761.

280. Sources of type I interferons in infectious immunity: plasmacytoid dendritic cells not always in the driver's seat / S. Ali, R. Mann-Nüttel, A. Schulze [et al.] // Frontiers in immunology. - 2019. - Vol. 10, N 778. - P. 1-20.

281. Sowmya, S. Tri-layered nanocomposite hydrogel scaffold for the concurrent regeneration of cementum, periodontal ligament, and alveolar bone / S. Sowmya // Advanced healthcare materials. - 2017. - Vol. 6, N 7. - P. 1-13.

282. Srivastava, R. K. Immunoporosis: immunology of osteoporosis - role of T Cells. / R. K. Srivastava, H. Y. Dar, P. K. Mishra // Frontiers in Immunology. - 2018. -Vol. 5, N 9 - P. 657-669.

283. Standards for reporting chronic periodontitis prevalence and severity in epidemiologic studies: Proposed standards from the Joint EU/USA periodontal epidemiology working group; Joint EU/USA periodontal epidemiology working group / B. Holtfreter, J. M. Albandar, T. Dietrich [et al.] // Journal of clinical periodontology. - 2015. - Vol. 42, N 5. - P. 407-412.

284. Statements and recommendations for guided bone regeneration: consensus report of the guided bone regeneration symposium held in Bologna, October 15 to 16, 2016 / A. Cucchi, A. Chierico, F. Fontana [et al.] // Implant dentistry. - 2019. -Vol. 28, N 4. - P. 388-399.

285. Subgingival biofilm structure / V. Zijnge, T. Ammann, T. Thurnheer, R. Gmur // Frontiers of oral biology. - 2012. - N 15. - P. 1-16.

286. Sundararaj, S. C. Design of a multiple drug delivery system directed at periodontitis / S. C. Sundararaj // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34, N 34. -P. 8835-8842.

287. Systematic review of ratios between disease/health periodontitis modulators and meta-analysis of their levels in gingival tissue and biological fluids / F. I. D. Caldeira, M. A. R. Hidalgo, M. L. de Carli Dias [et al.] // Archives of oral biology.

- 2021. - N 127. - P. 105147-105162.

288. Systemic immunologic consequences of chronic periodontitis / D. K. Gaudilliere, A. Culos, K. Djebali [et al.] //Journal of dental research. - 2019.

- Vol. 98, N 9. - P. 985-993.

289. Systemic periodontal risk score using an innovative machine learning strategy: an observational study / P. Monsarrat, D. Bernard, M. Marty [et al.] // Journal of personalized mdicine. - 2022. - Vol. 12, N 2. - P. 217-232.

290. T cells, teeth and tissue destruction - What do T cells do in periodontal disease? / L. Campbell, E. Millhouse, J. Malcolm, S. Culshaw // Molecular oral microbiology. - 2016. - Vol. 31, N 6. - P. 445-456.

291. Takayanagi, H. Osteoimmunology as an intrinsic part of immunology/ H. Takayanagi // International immunology. - 2021. - Vol. 33, N 12. - P. 673-678.

292. Th17 cells in periodontitis and its regulation by A20 / N. Huang, H. Dong, Y. Luo, B. Shao // Frontiers in immunology. - 2021. - Vol. 12, N 742925. - P. 1-18.

293. The influence of TLR4, CD14, OPG, and RANKL polymorphisms in periodontitis: a case-control study / J. M. Zacarias, J. B. de Alencar, P. Y. Tsuneto [et al.] // Mediators of inflammation. - 2019. - Vol. 2019. - P. 4029217-4029227.

294. The molecular triad OPG/RANK/RANKL: Involvement in the orchestration of pathophysiological bone remodeling / S. Theoleyre, Y. Wittrant, S. K. Tat [et al.] // Cytokine & growth factor reviews. - 2004. - Vol. 15, N 6. -P. 457-475.

295. The periodontal war: microbes and immunity/J.L.Ebersole, D. Dawson 3rd, P. Emecen-Huja [et al.] // Periodontology 2000. - 2017. - Vol. 75, № 1. - P. 52-115.

296. The potential roles of T-cells in periapical lesions / L. Wang, F. Yang, Y. Qiu, L. Ye, D. Song, D. Huang // Journal of endodontics. - 2022. - Vol. 48, N1. - P. 70-79.

297. The role of matrix metalloproteinases (MMP-8, MMP-9, MMP-13) in periodontal and peri-implant pathological processes / I. Luchian, A. Goriuc, D. Sandu, M. Covasa // International journal of molecular sciences. - 2022. - Vol. 23, N 3. - P. 1806-1824.

298. The role of the microbiome in gastrointestinal inflammation / D. J. Sanders, S. Inniss, G. Sebepos-Rogers [et al.] // Bioscience reports. - 2021. -Vol. 41, N 6. - P. 1-24.

299. The role of Toll-like receptors in periodontitis/ B. Song, Y. L. Zhang, L. J. Chen [et al.] // Oral diseases. - 2017. - Vol. 23, N 2. - P. 168-180.

300. The role of Treponema denticola motility in synergistic biofilm formation with Porphyromonas gingivalis / H. M. Ng, N. Slakeski, C. A. Butler [et al.] // Frontiers in Cellular and Infection Microbiology. - 2019. - Vol. 18, N 9. - P. 432-447.

301. The salivary microbiome of diabetic and non-diabetic adults with periodontal disease / A. Sabharwal, K. Ganley, J. C. Miecznikowski [et al.] // Journal of periodontology. - 2019. - Vol. 90, N 1. - P. 26-34.

302. The Th17/Treg cell balance: crosstalk among the immune system, bone and microbes in periodontitis / J. Deng, C. Lu, Q. Zhao [et al.] // Journal of periodontal research. - 2022. - Vol. 57, T 2. - P. 246-255.

303. The use of plasma rich in growth factors (PRGF) in guided tissue regeneration and guided bone regeneration. A review of histological, immunohistochemical, histomorphometrical, radiological and clinical results in humans / O. Solakoglu, G. Heydecke, N. Amiri, E. Anitua // Annals of anatomy. - 2020. - N 231. - P. 151528-151539.

304. Theilade, E. Microflora in cases of periodontal diseases / E.Theilade, E. V. Frandsen, M. Kilian // Tandlaegebladet. - 1988. - Vol. 92, N 20. - P. 795-799.

305. Theory and practice of integrating machine learning and conventional statistics in medical data analysis / S. K. Dhillon, M. D. Ganggayah, S. Sinnadurai [et al.] // Diagnostics (Basel). - 2022. - Vol. 18, N 12(10). - P. 2526.

306. Treg and Th17 link to immune response in individuals with periimplantitis: a preliminary report / G. Giro, A. Tebar, L. Franco [et al.] // Clinical oral investigations. - 2021. - Vol. 25, N 3. - P. 1291-1297.

307. Tsuchida, S. Proteome analysis of molecular events in oral pathogenesis and virus: a review with a particular focus on periodontitis / S. Tsuchida // International Journal of Molecular Sciences. - 2020. - Vol. 21, N 15. - P. 5184.

308. Vaquette, C. Periodontal tissue engineering with a multiphasic construct and cell sheets / C. Vaquette // Journal of dental research. - 2019. - Vol. 98, N 6. - P. 673-681.

309. Viruses in pulp and periapical inflammation: a review / S. H. Vigueras, M. D. Zuniga, E. Jane-Salas [et al.] // Odontology. - 2016. - Vol. 104, N 2. -P. 184-191.

310. Viruses: bystanders of periodontal disease / T. Aggarwal, A. K. Lamba, F. Faraz, S. Tandon // Microbial Pathogenesis. - 2017. - N 102. - P. 54-58.

311. Wang, C. W. Machine learning-assisted immune profiling stratifies periimplantitis patients with unique microbial colonization and clinical outcomes / C.

W. Wang, Y. Hao, R. Di Gianfilippo [et al.] // Theranostics. - 2021. - Vol. 11, N 14. - P. 6703-6716.

312. World Health Organization. Oral health surveys basic methods. First Ed. -Geneva: WHO, 1971; Fifth Ed. - Geneva: WHO, 2013. 125 p.

313. Wu,Y C. Comparisons of periodontal regenerative therapies: a meta-analysis on the long-term efficacy/ Y. C. Wu // Journal of clinical periodontology - 2017. -Vol. 44, N 5. - P. 511-519.

314. Yang, F. Electrospun zein/gelatin scaffold-enhanced cell attachment and growth of human periodontal ligament stem cells / F. Yang // Materials. - 2017. -Vol. 10, N 10. - P. 1168-1182.

315. Zenobia, C. Porphyromonas gingivalis virulence factors involved in subversion of leukocytes and microbial dysbiosis / C. Zenobia, G. Hajishengallis // Virulence. - 2015. - Vol. 6, N 3. - P. 236-243.

316. Zhu, X. PAMPs and DAMPs as the bridge between periodontitis and atherosclerosis: the potential therapeutic targets / X. Zhu, H. Huang, L. Zhao // Frontiers in cell and developmental biology. - 2022. - Vol. 10, N 856118. - P. 1-12.

Приложение 1.

Корреляционная матрица множественного логистического регрессионного

анализа данных исследований пациентов с ХП.

Приложение 2. Акты внедрения в практику

Федеральное «aieiwoe учреждение "Центральный о осиный клинический госпиталь имени (1 В. Манлрии» Министерств обороны Российской Федерации

Юридический адрес 107014. г Москва, ул. Большая Олени, л g Л

Фактический адрес 107014. г Москва, ул. Большая Олень», я. g А

Телефон 8-499-7S5-W-S0 Электронный алрсс cvkg mjuifSmil.ru

УТВЬРЖДЛЮ начальник КГ им. П.В. Манлрыка» Минобороны России ifiop ^гл и пинской службы Крайнюков П.Е. Çf____20,2/ t

АКТ

инедрения н практику резулыатои диссертационной работы Мудрова Валерия Павловича «Мукмзлишя иммуннан система в диагностике, лечении il Пронине хронического наролонтига

Комиссия н составе: председателя - заместителя начальника госпиталя по медицинской части полковника медицинской службы Демьяненко Д.В. членов комиссии - заведующею стоматологическим отделением Ъмураева В.Ю.. врача сюмато нинческою отделения Иванова В В. подтверждает, что результаты диссертационной работы Мудрова В II внедрены в практику работы стоматологического отделения ФКУ «НВКГ им И В Мандрмка» Минобороны России с сентября месяца 2020 года

Результаты работы используются в практической деягс.тышои стоматологического отделения в виде:

• практическою применения алгоритма лабораторной диагностики мукозадьного иммунного ответа при хроническом пародонгигс. а именно измерении уровня (фактора роста эндотелия сосудов, концентрации иародонтонатогенов и народонтальном кармане и измерении концентрации и мм у нокомкетенгнмк клеток в ротовой жидкости.

• практическою применения метода место! о иммуногронного течения хронического пародонтнта легкой и средней степени тяжести. икдючлюшеюся в непосредственном введении в пародон тхтьный карман комплекса и» фактора роста ш.мтелия сосудов, фактора роста фнброб ластов и неги и домпкан-рас познающего белка;

• предложении но внедрению методов молекулярно-биологичсскон диагностики пародонишатсчснов и матричных РНК нровоспалнтсльных цитокинов при хроническом пародонтнтс. л гак же предложений по изменению сложившейся практики терапии хронического иаролонтита. заключающихся в сокращении приема антибактериальных препаратов. укреплении пародон талыюй святки и сохранении альвеолярной костной ткани

Таким обратом использование ретудыатов диссертационного исследования мукозально! о нммунпою 01 sel а при местном хроническом воспалении, связанном с пародонтитом. позволяет развивать остеоиммуиодотческое направление диагносгики и терапии остеодеструктивных заболеваний народом га. а использование конкретных пародонтонатогенов из состава анаэробной бноплёнкн позволяет новышаи, качество лабораторной диагностика, контролировать тффективность проводимой иммунотерапии Использование полученных автором результатов в течение 2020-2021 дало результаты, свидетельствующие о сокращении сроков терапии на 7-Ю дней при легкой и средней степени 1яжест хронического генерализованного пародонтита Это позволило улучшить качество жизни пациентов, на 10-14 сутки достижением у меньшения подвижности зубов и снижением количества^проводимой антибактериальной терапии 11рсдссдатель комиссии

зам. главного врача Члены комиссии:

зав отделением врач

¿Я

s

л

ФИО. /ФИО

Sa

л

«// в " 'Мч'/я 2021 г.

РЖДЛЮ

ibHiiK Главного клинического ж» I оспитал*

медицински* наук Sj^utS в В Кичин

ноября 2021 г.

а к т

внедрения в практику результатов диссертационной работы Мудрова Валерия Павловича «Мумпальнам иммунная система B inaiiHK-niKc, лечении и iipoi non- хронического иародонтнта>

Комиссия в составе: председателя - и мест и геля начальника roc и и татя Долбина I I.B.. членов комиссии начальника отделения клинической лабораторной диагностики Тарасова Д.В.. врача етомато toi ического о ¡деления 11ершнноП Л.В.. подI верждаст. что результаты диссертационной работы Му дрова В.И внедрены н практику работы стомаголо!нческого оыеления ГКВГ с марта 2021 года.

Результаты исследовательской работы используются в практической деятельности учреждения. Проводится измерение концентрации фактора роста >ндогслня сосулов. ннтерлейкинов. а также цнюкпнов провоспатительного профиля: ннтерферона-у. фактора некрои» опухоли««. В лабораторной диагностике 1.1Я оценки состояния мукозап.ного иммунитета при хроническом пародонтше в ротовой' полости определяются уровни Nk-клегок. моноцитов нммунокомпетентных клеток I- и В-лнмфоншов. Г-peiy ля горных лимфоцитов. клеток памяти.

Проводится измерение концентрации народон юнашгенов. вирусов герпеса, матричных РНК ироносиалительных ннюкинов в иаролонтагьном кармане, генов ан I нбиотнкоре гнетет нос ■ и. Такой подход по «ношл уменьшить объём применяемых антибактериальных нренарагов и сократить время элиминации апл »робных пародонотопаютенных микроорганизмов на IS-200«

Результаты лаборашрного исследования учитываются при назначении локального пмму ноiройного лечения хронического пародонтита лёгкой и средней степени гяжестн. Внедренное в клинико-диагностическую практику неннвазивного исследования апатитов из зубо-десневого кармана и смешанной слюны позволило

Федеральное государственное

казенное учреждение «Центральный клинически и военный госпиталь»

(ФГКУ ЦКВГ)

__

123182. г Москва, ул. Пекинская 20

СДЦГШЮ^*»!

УТВЕРЖДАЮ

Врио начали

ФГКУ ЦКВГ

Е.А. Вовнянко 2021 г.

Акт

внедрения в практику результатов диссертационной работы Мудрова Валерия Павловича «Мукозальная иммунная система в диагностике, лечении и прогнозе хронического пародонтнта»

Комиссия в составе: председатель комиссии заместитель начальника госпиталя - врач д.м.н БУРОВ СЛ.; члены комиссии - врач-стоматолог ГЛОТОВА П.В.. врач-стоматолог к.м и. МЯНДИГВ М.С. подтверждает, что результаты диссертационной работы Мудрова В.И. внедрены в практику работы ФГКУ ЦКВГ с 12.01.21 г.

Результаты исследовательской работы используются в практической лечебной деятельности учреждения. Для оценки состояния мукозального иммунитета при хроническом пародонтите применяется лабораторная диагностика нммунекомпетентных клеток, измерение уровня фактора роста эндотелия сосудов и других цнтокинов про воспалительного профиля. Проводится измерение концентрации пародоптопатогенов и матричных РЫК про воспалительных цнтокинов в пародонталыюм кармане. Результаты лабораторного исследования учитываются при назначении локального

иммунотропног© лечения хронического паролонтита лёгкой и средней степени тяжести.

степени тяжести методика непосредственного введения в пародонтальный карман комплекса из фактора роста эндотелия сосудов и пептидоглнкан-распознающего белка. Такой подход позволяет уменьшить объём применяемых антибактериальных препаратов и сократить время элиминации анаэробных пародонотопатогенных микроорганизмов на 18-2()%.

Использование в работе стоматологического отделения клинико-диагностических результатов диссертационного исследования, а именно динамики снижения концентрации эндогенного фактора роста эндотелия сосудов позволило повысить эффективность терапии пародонтита и улучшить качество жизни пациентов. >то выразилось в улучшении индекса гигиены полости рта пациентов и снижении папиллярно-маргинально-альвеолярного индекса воспаления в десне на 38-40%. А также удалось достичь снижения подвижности зубов на 23% непосредственно после локально проведенной комплексной нммунотропной терапии.

Внедрена в терапию хронического пародонтита легкой и средней

Буров С.А.

Члены комиссии: Врач-стоматолог