Этиопатогенетические биомаркеры болезней пародонта, ассоциированных с сахарным диабетом типа 2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Унаньян Карина Геворговна

• Унаньян Карина Геворговна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Унаньян Карина Геворговна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОБЛЕМЕ АССОЦИАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе и особенностях врожденного иммунитета при заболеваниях пародонта

1.2. Сахарный диабет типа 2 как наиболее частый ассоциант заболеваний пародонта

1.3. Метагеномный анализ и его значение в исследовании этиопатогенеза заболеваний пародонта и сопутствующих им системных патологических процессов

1.4. Современные подходы к разработке системы биомаркеров ассоциации

хронического пародонтита и сахарного диабета типа

Резюме к главе

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Оценка стоматологического статуса

2.2.2. Ультразвуковая допплерография тканей пародонта

2.2.3. Определение гликированного гемоглобина в крови

2.2.4. Забор биологического материала для исследования

2.2.5. Определение липидного профиля в слюне

2.2.6. Определение уровня церамидкиназы в слюне

2.2.7. Определение уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в слюне

2.2.8. Молекулярно-генетические методы

2.3. Методы статистического анализа клинико-лабораторных данных

Глава 3. СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЙ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ХРОНИЧЕСКОГО ПАРОДОНТИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

3.1. Сравнительный анализ демографических данных и особенностей стоматологического статуса больных хроническим пародонтитом, ассоциированным и не ассоциированным с сахарным диабетом типа

3.2. Результаты усовершенствования методики ультразвуковой допплерографии

3.2. Сравнительный анализ особенностей стоматологического статуса больных с хроническим пародонтитом, ассоциированным с сахарным диабетом типа 2, по данным ультразвуковой допплерографии

3.3. Факторы влияния на развитие хронического пародонтита,

ассоциированного с сахарным диабетом типа

Резюме к главе

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ТАКСОНОМИЧЕСКОГО СОСТАВА ПАРОДОНТОПАТОГЕННОЙ МИКРОФЛОРЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ПАРОДОНТИТЕ, АССОЦИИРОВАННОМ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

4.1. Особенности таксономического состава пародонтопатогенной микрофлоры у больных хроническим пародонтитом, ассоциированным с сахарным диабетом типа 2, по данным ПЦР

4.2. Особенности таксономического состава пародонтопатогенной микрофлоры у больных хроническим пародонтитом, ассоциированным с сахарным диабетом

типа 2, по данным метагеномного анализа

Резюме к главе

Глава 5. МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИЙ ПОДХОДЫ К ОЦЕНКЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ХРОНИЧЕСКОГО ПАРОДОНТИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

5.1. Роль микробиома в метаболизме пародонтальных тканей у больных хроническим пародонтитом, ассоциированным и не ассоциированным с сахарным диабетом типа

5.2. Взаимосвязь липидного метаболизма в тканях пародонта с развитием хронического пародонтита и сахарного диабета типа

5.3. Взаимосвязь цитокинов слюны, регулирующих воспаление, с развитием

хронического пародонтита и сахарного диабета типа

Резюме к главе

Глава 6. ФОРМИРОВАНИЕ СИСТЕМЫ БИОМАРКЕРОВ ХРОНИЧЕСКОГО ПАРОДОНТИТА, АССОЦИИРОВАННОГО С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА

6.1. Корреляционные взаимосвязи потенциальных биомаркеров хронического пародонтита, ассоциированного и не ассоциированного с сахарным диабетом типа

6.2. Соответствие таксономического состава пародонтопатогенной микрофлоры у больных хроническим пародонтитом, ассоциированным с сахарным диабетом типа 2, критериям оценки этих заболеваний

6.3. Алгоритм клинико-инструментальной и клинико-лабораторной диагностики хронического пародонтита, ассоциированного с сахарным

диабетом типа

Резюме к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИЛ - интерлейкин ИМТ - индекс массы тела

ИП УЗДГ - интегральный показатель ультразвуковой допплерографии

ЛПБ - липополисахарид-связывающий белок

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛПС - липополисахарид бактерий

ОП - оптическая плотность

ПО - процент отклонения показателя от контроля

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНР - индекс эффективности гигиены полости рта

рРНК - рибосомальная рибонуклеиновая кислота

СД - сахарный диабет

СД2 - сахарный диабет типа

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

ФНО - фактор некроза опухолей

ХП - хронический пародонтит

16S - константа седиментации в малой субъединице рибосомы прокариот

AUC - площадь под ROC-кривой

CAL - индекс потери прикрепления

CCR - рецептор для С-хемокинов

CXCR - рецептор для СХС-хемокинов

F - критерий Фишера гетерогенности распределения частоты

HbAlc - гликированный гемоглобин

МСР-1 - моноцитарный хемотаксический протеин-1

miR - малые некодирующие РНК (микроРНК)

MMI - индекс подвижности зубов Миллера

OHI-S - упрощенный индекс гигиены полости рта Грина-Вермиллиона

р - вероятность различий

PI - индекс пульсации Гослинга

Qam - средняя объемная скорость

Qas - максимальная систолическая объемная скорость

г - коэффициент корреляции Спирмана

RI - индекс сопротивления кровотока Пурсело

ROC - кривая графика, позволяющая оценить соотношение чувствительности и специфичности диагностического теста SBI - индекс кровоточивости Мюллемана TL - потеря зубов

TLR - Toll-подобный рецептор для микробных паттернов Vakd - концевая диастолическая линейная скорость Vam - средняя линейная скорость Vas - максимальная систолическая линейная скорость

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Этиопатогенетические биомаркеры болезней пародонта, ассоциированных с сахарным диабетом типа 2»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Болезни пародонта имеют сложный этиопатогенез и возникают в результате сочетания целого ряда факторов, приводящих к разрушению пародонта, необратимой резорбции костной ткани и потере зубов [128, 236]. Среди заболеваний пародонта превалируют воспалительные и воспалительно-дистрофические процессы, распространенность которых среди взрослого, трудоспособного населения в мире достигает 75%. Данная нозология считается второй по распространенности болезнью челюстно-лицевой области после кариеса как в развитых, так и в развивающихся странах [20, 39], при этом тяжелые формы пародонтита являются шестым по распространенности заболеванием во всем мире [274]. Пародонтит оказывает большое влияние на здоровье населения еще и по той причине, что связан с рядом системных заболеваний, включая сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, в том числе атеросклероз, и другие [55, 77, 116, 198].

В настоящее время признается полимикробная природа пародонтита, а воспалительный ответ организма человека считается решающим фактором в развитии и прогрессировании заболевания [46, 63]. В последние годы в связи с развитием биотехнологий метагеномного анализа спектр так называемых пародонтопатогенов значительно расширился и включает около 20 видов бактерий [63, 138]. Среди них ведущее место занимают Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola, Tannerella forsythia, Aggregatibacter actinomycetemcomitans, частота встречаемости которых зависит от географических зон и этнической принадлежности человека и может достигать у больных хроническим пародонтитом 80-95% [33, 46, 241]. Каждый из представителей этой группы бактерий обладает уникальным набором факторов вирулентности, сочетание которых обеспечивает синергизм пародонтопатогенного эффекта формирующихся микробных ассоциаций [290]. Изменения таксономической структуры микробиома десны и поддесневых тканей пародонта приводит к состоянию дисбиоза, которое связано с началом и прогрессированием

7

заболеваний пародонта [267] и других патологических состояний, имеющих не только локальный, но и системный характер [77, 121].

Одной их наиболее часто регистрируемых ассоциаций заболеваний пародонта с системной патологией является сочетание хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 [117, 225], основным проявлением которого, в соответствии с публикациями последних лет, служит изменение таксономического состава микробиома полости рта [183, 253].

Сахарный диабет и хронический пародонтит - два коморбидных заболевания, распространенных во всем мире [100, 232, 263]. Международная диабетическая Федерация (IDF) предсказала, что число пациентов с сахарным диабетом будет неуклонно расти и достигнет более 500 миллионов к 2030 году [57, 141]. Примерно 90% всех больных сахарным диабетом имеют так называемый сахарный диабет типа 2, обусловленный сочетанием снижения секреции инсулина в-клетками поджелудочной железы и общего повышения резистентности соматических клеток человека к инсулину [101, 161]. Многие исследователи показали, что метаболические изменения, связанные с сахарным диабетом, носят системный характер, затрагивают многие органы и ткани и вызывают хронический пародонтит среди других последствий [162, 223, 307].

По мнению современных исследователей, в основе патогенеза сахарного диабета типа 2 лежат четыре ведущих механизма - гипергликемия, резистентность клеток к инсулину, гиперлипидемия, иммунные дисфункции [281]. Эти же механизмы, в разной степени проявляющиеся на местном уровне, лежат в основе патогенеза и хронического пародонтита [201].

Существование взаимосвязи между развитием сахарного диабета, в первую очередь, типа 2 и инфекционно-воспалительными заболеваниями пародонта у современных исследователей сомнений не вызывает [162, 232]. При этом подчеркивается, что на фоне сахарного диабета типа 2 хронический пародонтит, как правило, течет значительно тяжелее [231]. В то же время в последние годы появилось довольно много свидетельств того, что не только сахарный диабет влияет на развитие пародонтита, но и заболевания пародонта

могут оказывать воздействие на развитие и течение сахарного диабета [82, 263]. Механизмы этих взаимных влияний полностью не раскрыты, а их исследование на базе современных биотехнологий, как и определение биомаркеров такой взаимосвязи до сих пор остаются актуальной медицинской проблемой.

Степень разработанности темы исследований

При анализе степени разработанности темы исследований особого внимания заслуживает несколько позиций.

Первое положение касается методологии использования метагеномного анализа при исследовании микробиома у больных хроническим пародонтитом в ассоциации с сахарным диабетом типа 2.

Дело в том, что микробиом ротовой полости человека содержит вторую по численности микробиоту после желудочно-кишечного тракта [282]. Благодаря 16S рРНК секвенированию, обнаружено более 700 видов бактерий, проявляющих тропизм к тканям ротовой полости и формирующих уникальные микробные сообщества [92]. Наиболее обитаемой частью полости рта является зубодесневая борозда, на долю которой приходится от 400 до 500 видов бактерий [52, 222]. При этом для большинства таксонов микроорганизмов характерна специфичность сайта обитания [52, 153, 180]. Как правило, исследователи в качестве биологического материала используют слюну [210, 269] или материал, полученный с поверхности десны с помощью тампонов [83], что связано с необходимостью получения достаточного количества геномной ДНК для исследования [210], но неточно отражает изменения в микробиоме, собственно, пародонтальных тканей, в отличие от исследования субгингивальной биопленки [253].

На особенностях микробиома сказывается возраст пациента, поскольку и заболевания пародонта, и частота их сочетания с сахарным диабетом многократно возрастают в пожилом возрасте. В частности, Preza и соавт. [232] показали, что бактериальные профили даже здоровых пожилых людей могут быть более разнообразными, чем у молодых людей и лиц среднего возраста.

Огромное значение имеет биоинформационное сопровождение метагеномного анализа микробиома человека. И 16S секвенирование рДНК, и секвенирование метагенома позволяют определить таксономическую принадлежность бактерий полости рта, но не характеризуют их роль в микробном сообществе в момент исследования, которую можно установить с помощью метатранскриптомного функционального анализа [156]. Этот метод можно использовать для секвенирования клинических образцов с целью выявления изменений в экспрессии функционально значимых генов представителями микробиома, что очень важно с клинической точки зрения [71, 106, 284, 300].

Отмеченные противоречия и методические особенности исследования микробиома на современном этапе лишь показывают, что проблема поиска биомаркеров степени дисбиоза на примере ассоциации хронического пародонтита и сахарного диабета типа 2 на основе метагеномного анализа еще далека от решения даже на методическом уровне.

Второе очень важное положение касается особенностей влияния хронического пародонтита на течение сахарного диабета типа 2, поскольку влияние сахарного диабета на развитие хронического пародонтита изучено гораздо лучше. Наиболее детально это рассматривается в настоящее время с позиций возможного влияния представителей микробиома полости рта на развитие и течение сахарного диабета типа 2 на примере ключевых бактерий, входящих в комплекс пародонтопатогенных и относящихся к виду Porphyromonas gingivalis. Так, пероральное введение P. gingivalis мышам для индукции экспериментального пародонтита оказывает значительное влияние на уровень сочетанной экспрессии в клетках хозяина генов и Sirt1,

подавляющих чувствительность адипоцитов жировой ткани и других клеток к инсулину [194]. Патогенетическая роль Р. gingivalis при ассоциации заболеваний пародонта и сахарного диабета может реализоваться и путем прямой стимуляции липополисахаридами этих бактерий адипоцитов к продукции адипоцитокинов и провоспалительных цитокинов, провоцируя развитие окислительного стресса

[168]. Установлено также, что ЛПС P. gingivalis индуцирует в эпителиальных клетках пародонта секрецию ангиопоэтин-подобного белка 2 (ANGPTL2), который, помимо влияния на ангиогенез, обладает провоспалительными свойствами [211]. Все эти влияния могут в той или иной мере способствовать развитию системного воспалительного статуса, связанного с ним перекисного окисления липидов с последующей дислипидемией, входящих в патогенетические механизмы сахарного диабета [271].

Таким образом, микробиом полости рта, как и встраивающиеся в его состав пародонтопатогенные бактерии, могут включаться в патогенетические механизмы сахарного диабета, что делает целесообразным исследование таксономических и метаболических особенностей микробного сообщества с использования метагеномного анализа.

К настоящему времени наметились пути для изучения роли цитокинового профиля при ассоциации хронического пародонтита и сахарного диабета. В частности, недавнее исследование с использованием мышиной модели показало, что диабет повышает патогенность орального микробиома с помощью механизма, регулируемого провоспалительным цитокином ИЛ-17. Подобная дисрегуляция иммунного ответа при диабете приводит к дисбиозу субгингивного микробиома, что способствует развитию пародонтита у хозяина [294].

Практически неизученным остается влияние липидных структур микроорганизмов, в частности, сфинголипидов/церамидов на метаболизм тканей при сахарном диабете, поскольку способность пародонтопатогенов продуцировать церамиды установлена относительно недавно [40, 206, 207], но связь этого свойства с высокой частотой ассоциации хронического пародонтита и сахарного диабета типа 2 пока не была обозначена. В то же время роль метаболизма церамидов при сахарном диабете в литературе все-таки обсуждается. Например, по экспериментальным данным S. М^и;аке и соавт. [188], дефицит церамидкиназы является одним из признаков ожирения и сахарного диабета, оказывая при этом негативное влияние на чувствительность

макрофагов к хемокинам (МСР-1) и вызывая подавление воспалительного ответа.

Все обозначенные «белые пятна» в исследовании патогенетических взаимосвязей хронического пародонтита и сахарного диабета типа 2 не исчерпывают полностью задач по разработке биомаркеров данного коморбидного состояния, но их решение способствовало бы значительному продвижению в постижении этой научной проблемы.

Цель исследования

Разработка системы биомаркеров коморбидного течения хронического пародонтита и сахарного диабета типа 2 на основе метагеномного анализа микробиома пародонта и с использованием клинико-инструментальных, метаболических, иммунологических подходов к оценке местного патологического процесса.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать демографические данные и стоматологический статус пациентов с хроническим пародонтитом, ассоциированным и не ассоциированным с сахарным диабетом типа 2.

2. Определить информативные параметры ультразвуковой допплерографии десны у принятых на обследование пациентов.

3. Методами молекулярно-генетического анализа дать оценку особенностям таксономического состава и метаболической роли отдельных компонентов микробиома зубодесневой борозды / пародонтальных карманов при хроническом генерализованном пародонтите, ассоциированном с сахарным диабетом типа 2.

4. Выявить особенности липидного и цитокинового профилей слюны у обследуемых пациентов.

5. Обосновать состав биомаркеров и алгоритм их использования при хроническом генерализованном пародонтите, ассоциированном с сахарным диабетом типа 2.

Методология и методы исследования

Основной методологический подход к проведению данного исследования заключался в формировании 3-х групп исследования, близких по половозрастным характеристикам и включавших: (1) больных с ассоциацией хронического генерализованного пародонтита средней тяжести и компенсированного сахарного диабета типа 2; (2) больных хроническим генерализованным пародонтитом средней тяжести; (3) условно здоровых людей.

Предполагалось, что обследуемый контингент больных в силу компенсированности патологических процессов позволит в случае выявления маркеров ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом получить высоко чувствительные тесты для распознавания даже умеренно выраженных сдвигов.

Исследование стоматологического статуса включало определение гигиенические и пародонтальных индексов в соответствии с Международной классификацией болезней пародонта 2018 г. [120], а также ультразвуковую допплерографию (УЗДГ) десен.

В качестве факторов влияния на течение хронического пародонтита при ассоциации с сахарным диабетом типа 2 испытывались демографические показатели, гигиенические индексы, фактор курения, состояние кровотока по показателям ультразвуковой допплерографии, уровни глюкозы и гликированного гемоглобина в крови, длительность течения сахарного диабета, а также способы базовой терапии сахарного диабета.

Существенную часть диссертационной работы составляли молекулярно-генетические исследование с использованием ПЦР и метагеномного анализа. В последнем случае применялись способы 16S-секвенирования и полногеномного секвенирования с расшифровкой таксономического и метаболического профилей микробиома пародонтальных карманов / зубодесневой борозды в группах исследования.

Параллельно спектрофотометрически определялся липидный профиль слюны, а также метаболизм церамидов по уровню церамидкиназы и цитокиновый профиль в слюне методом иммуноферментного анализа.

Статистическая обработка данных проводилась на основе пакета статистических программ IBM SPSS, версия 24.

Научная новизна исследования

В процессе выполнения работы впервые:

- при хроническом пародонтите, ассоциированном с сахарным диабетом типа 2, среди показателей стоматологического статуса удалось определить информативность индексов CAL, MMI, SBI, TL, а также показателей линейной и объемной скорости кровотока в тканях пародонта, полученных методом ультразвуковой допплерографии;

- на основе информативных показателей ультразвуковой допплерографии разработан оригинальный интегральный показатель (ИП УЗДГ), значительно повысивший диагностическое значение метода при ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2;

- в качестве факторов влияния на развитие патологического процесса при ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 отмечены индекс массы тела, состояние гигиены рта, курение, уровень гликированного гемоглобина, длительность течения сахарного диабета;

- показано, что количественный состав пародонтопатогенной микрофлоры из пародонтальных карманов / зубодесневой борозды, определяемый методом ПЦР, не позволяет дифференцировать хронический пародонтит, сочетающийся и не сочетающийся с сахарным диабетом типа 2, хотя и различается по способности формировать ассоциации с другими пародонтопатогенами;

- отмечено, что метагеномный и биоинформационный анализ таксономического состава микробиома пародонтальных карманов/зубодесневой борозды позволяет судить о характере его изменения при переходе от здорового

состояния к хроническому пародонтиту и далее к ассоциации с сахарным диабетом типа 2;

- установлено, что метагеномный анализ функционального профиля микробиома пародонтальных карманов / зубодесневой борозды свидетельствует о нарушениях обмена липидов и, в частности, церамидов, при ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2;

- выявлена зависимость липидного и цитокинового профиля слюны от развития хронического пародонтита и его ассоциации с сахарным диабетом типа 2;

- установлены высоко информативные биомаркеры ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2, включающие ИП УЗДГ, уровень церамидкиназы и ИЛ-10 в слюне;

- определено место биомаркеров в диагностическом процессе при ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 и возможные направления их дальнейшего использования.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость диссертационной работы связана с раскрытием ряда неизвестных сторон этиологии и патогенеза хронического пародонтита, ассоциированного с сахарным диабетом типа 2. К числу вновь выявленных особенностей этого коморбидного состояния относятся: ряд характеристик кровотока в тканях пародонта, особая роль дислипидемических сдвигов, в том числе изменения со стороны метаболизма сфинголипидов / церамидов полости рта, уникальное значение уровня иммуносупрессорного цитокина ИЛ-10.

Результаты, полученные с использованием современных методов ультразвуковой допплерографии, молекулярно-генетического (в том числе метагеномного), биохимического и иммуноферментного анализа, позволили выявить неизвестные ранее биомаркеры ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2, подтвердить их этиопатогенетическое значение и взаимосвязь между собой, установить количественные параметры и алгоритм их диагностического использования.

Особенности оценки стоматологического статуса больных с использованием метода ультразвуковой допплерографии были признаны оригинальными и отмечены тремя патентами РФ на изобретение.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди приемов клинической и инструментальной оценки стоматологического статуса у больных хроническим пародонтитом, ассоциированным с сахарным диабетом типа 2, ведущее диагностическое значение имеют специально разработанные показатели ультразвуковой допплерографии.

2. Метагеномный анализ и другие способы молекулярно-генетического анализа доказывают участие микробиома пародонтальных тканей в формировании таксономических и метаболических особенностей хронического пародонтита, ассоциированного с сахарным диабетом типа 2.

3. Комплексный метаболический и иммунологический подходы к оценке особенностей ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 способствовали созданию системы биомаркеров с высокой диагностической значимостью.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

По итогам выполнения диссертации, достоверность полученных результатов подтверждалась четким определением критериев отбора в исследование и формированием групп, обеспечивающим статистическую значимость полученных результатов, глубиной литературной проработки проблемы с преимущественным использованием источников последних лет, современностью и высокой технологичностью использованных методов исследования, широким спектром подходов к выполнению работы, применением современных методик и сертифицированного оборудования, владением приемами современной статистики на базе пакета статистических программ SPSS, версия 24.

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на: 43-ей Итоговой научной конференции Общества молодых ученых МГМСУ им. А.И. Евдокимова (Москва, 2021); Международном научном форуме «Наука и инновации - современные концепции» (Москва, 2021); Международной научной конференции «Science and innovations 2021: development directions and priorities» (Мельбурн, 2021); Конференции «Междисциплинарный подход к решению стоматологических проблем» (Москва, 2021); Международной конференции «Функциональная патология зубочелюстной системы» в рамках выставки «МЕДИЦИНА И ЗДОРОВЬЕ» (Пермь, 2021).

Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместном заседании кафедр: пропедевтики стоматологических заболеваний, пародонтологии, микробиологии, вирусологии и иммунологии стоматологического факультета, эндокринологии и диабетологии лечебного факультета ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (протокол № 7 от 14.12.2021).

Автором проанализированы отечественные и зарубежные научные труды, из которых 309 литературных источников использованы им в качестве ключевых, для определения современного состояния вопроса по теме диссертационной работы, а также формирования критериев включения, невключения и исключения в клинические группы исследований.

Личный вклад автора заключается в планировании и организации молекулярно-генетических исследований, с использованием ПЦР, а также метагеномного анализа собранных им 248 образцов биологических материалов пациентов. Автором проведено стоматологическое обследование 124 пациентов: определены гигиенические и пародонтальные индексы, лично осуществлена оценка состояния микрогемоциркуляторного русла пародонтального комплекса, посредством ультразвуковой допплерографии, с применением предложенного, им устройства, для мониторинга тканей пародонта.

Полученные по результатам исследований данные проанализированы, систематизированы и статистически обработаны автором под руководством научного руководителя. Подготовлены автореферат и диссертация.

Внедрение результатов работы

Полученные результаты исследования используются в учебном процессе (лекционном курсе, материалах практических занятий) на кафедре пародонтологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, при проведении научных исследований на базе лаборатории патогенеза и методов лечения инфекционных заболеваний НИМСИ МГМСУ им. А.И. Евдокимова, а также в лечебной работе Консультативно-диагностической клиники МГМСУ им. А.И. Евдокимова. Работа выполнена по плану НИР МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, государственная регистрация № АААА-А16-116102010054-1.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ: 8 публикаций - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, из которых 1 работа индексируются в базе данных «Scopus». Получены 3 патента РФ на изобретения, зарегистрированные в Госреестре изобретений и полезных моделей РФ.

1. Унаньян К.Г., Балмасова И.П., Царев В.Н., Мкртумян А.М., Эльбекьян К.С., Караков К.Г., Гонтаренко М.С., Арутюнов С.Д. Липидный обмен как микроэкологический и системный фактор развития заболеваний пародонта (обзор) // Клиническая стоматология. - 2020. - № 3 - С. 36-43.

2. Унаньян К.Г., Балмасова И.П., Царев В.Н., Мкртумян А.М., Эльбекьян К.С., Караков К.Г., Арутюнов С.Д. Церамиды как биомаркеры хронического пародонтита, ассоциированного с сахарным диабетом второго типа // Вестник РУДН. Серия: Медицина. - 2020. - № 4. - С. 326-338.

3. Левченко И.М., Унаньян К.Г., Карпова В.М., Бондарчук А.В., Богатырева Р.М. Клиническая эффективность иммобилизации зубов в комплексном лечении хронического пародонтита // Госпитальная медицина: наука и практика. - 2021.

- № 2. - С. 22-28.

4. Бондарчук А.В., Унаньян К.Г. Интегральный подход к оценке течения заболеваний пародонта, ассоциированных с сахарным диабетом типа 2 // Сб. материалов 43 Итоговой научной конференции молодых ученых МГМСУ имени А.И. Евдокимова. - М.: МГМСУ, 2021. - С. 12-14.

5. Унаньян К.Г. Стоматологический клинический и инструментальный подходы к оценке особенностей хронического пародонтита, ассоциированного с сахарным диабетом типа 2 // Сб. науч. статей по итогам работы Международного научного форума «Наука и инновации - современные концепции». - М.: Инфинити, 2021. - С. 180-186.

6. Унаньян К.Г., Балмасова И.П., Царёв В.Н., Ипполитов Е.В., Харах Я.Н., Ахмедов Г.Д., Степанова С.Ю., Катков И.И., Арутюнов С.Д. Таксономические и метаболические особенности микробиома пародонта у пациентов с ассоциацией хронического пародонтита и сахарного диабета типа 2 // Клиническая лабораторная диагностика. - 2021. - Т. 66. - № 11. - С. 678-683. -DOI: 10.51620/0869-2084-2021-66-11-678-683.

7. Арутюнов С.Д., Балмасова И.П., Унаньян К.Г., Харах Я.Н., Царев В.Н. Интегральный подход к определению биомаркеров ассоциации хронического пародонтита с сахарным диабетом типа 2 // Госпитальная медицина: наука и практика. - 2021. - Т. 4. - № 3. - С. 24-32.

8. Unanyan K.G. Metabolic and immunological approaches to assessing the characteristics of chronic periodontitis associated with diabetes mellitus type 2 // Proceedings of the International Scientific Conference "Science and innovations 2021: development directions and priorities". Part 2. - Melbourne: Infinity publishing, 2021.

- P. 162-169.

9. Пат. 2734405 Российская Федерация, МПК A61B 6/00. Устройство для мониторинга гемодинамики тканей пародонта / Арутюнов С. Д., Грачев Д. И.,

Киракосян Л. Г., Антоник М. М., Антоник П. М., Бондарчук А. В., Унаньян К. Г., Левченко И. М. ; опуб. 15.10.2020, Бюл. № 29. - 7 с.

10. Пат. 2738729 Российская Федерация, МПК А61С 13/34. Способ мониторинга гемодинамики тканей пародонта / Арутюнов С. Д., Грачев Д. И., Атрушкевич В. Г., Антоник М. М., Антоник П. М., Максимова Н. В., Сахабиева Д. А., Бутков Д. С., Бондарчук А. В., Унаньян К. Г. ; опуб. 16.12.2020, Бюл. № 35. - 8 с.

11. Пат. 2747386 Российская Федерация, МПК А61В 8/06. Устройство для мониторинга гемодинамики тканей пародонта / Арутюнов С. Д., Степанов А. Г., Бондарчук А. В., Бутков Д. С., Левченко И. М., Зорина О. А., Царева Т. В., Унаньян К. Г., Батов Р. В. ; опуб. 04.05.2021, Бюл. № 13. - 7 с.

Структура и объём диссертации

Диссертационная работа изложена на 182 страницах машинописного текста, и включает: введение, обзор литературы, пять глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 32 рисунками. Список литературы содержит 309 библиографические ссылки, из них: 51 отечественных и 258 зарубежных.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ПРОБЛЕМЕ АССОЦИАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ ТИПА 2

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Унаньян Карина Геворговна, 2022 год

- 23 с.

33. Николаева Е.Н., Царёв В.Н., Ипполитов Е.В. Пародонтопатогенные бактерии

- индикаторы риска возникновения и развития пародонтита (часть 2) // Стоматология для всех. - 2011. - № 4. - С. 4-7.

34. Орехова Л.Ю. Заболевания пародонта. - М.: Поли Медиа Пресс. - 2004. - 432 с.

35. Орехова Л.Ю., Кучумова Е.Д., Прохорова О.В. и др. Оценка микроциркуляции методом ультразвуковой допплерографии // Пародонтология.

- 2001. - № 3. - С. 21-24.

36. Орехова Л.Ю., Лобода Е.С., Яманидзе Н. Значение ультразвуковой допплерографии в динамике лечения воспалительных заболеваний пародонта // Евразийский союз ученых. - 2016. - № 30-1. - С. 89-94.

37. Петри А., Сэбин К. Наглядная медицинская статистика. - 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА. - 2009. - 168 с.

38. Способ мониторинга гемодинамики тканей пародонта : Пат. 2738729 РФ. МПК A61C 13/34 / Арутюнов С. Д., Грачев Д. И., Атрушкевич В. Г., Антоник М. М., Антоник П. М., Максимова Н. В., Сахабиева Д. А., Бутков Д. С., Бондарчук А. В., Унаньян К. Г. ; заявл. 28.02.2020 ; опуб. 16.12.2020, Бюл. № 35. - 8 с.

39. Субанова А.А. Особенности эпидемиологии и патогенеза заболеваний патодонта (обзор литературы) // Вестник Кыргызско-Российского славянского университета. - 2015. - Т. 15.- № 7. - С. 152-155.

40. Унаньян К.Г., Балмасова И.П., Царев В.Н. и др. Липидный обмен как микроэкологический и системный фактор развития заболеваний пародонта (обзор) // Клиническая стоматология. - 2020. - № 3 - С. 36-43. - DOI: 10.37988/1811-153Х_2020_3_36.

41. Унаньян К.Г., Балмасова И.П., Царев В.Н. и др. Церамиды как биомаркеры хронического пародонтита, ассоциированного с сахарным диабетом второго типа // Вестник РУДН. Серия: Медицина. - 2020. - № 4. - С. 326-338. - DOI: 10.22363/2313-0245-2020-24-4-326-338.

42. Успенская О.А., Качесова Е.С. Роль общих и местных факторов в возникновении и развитии хронического генерализованного пародонтита тяжелой степени // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 5.

- URL: http://www.science-education.ru/ru/article/ view? id=27035.

43. Устройство для мониторинга гемодинамики тканей пародонта : Пат. 2734405 РФ. МПК A61B 6/00 / Арутюнов С. Д., Грачев Д. И., Киракосян Л. Г., Антоник М. М., Антоник П. М., Бондарчук А. В., Унаньян К. Г., Левченко И. М. ; заявл. 28.02.2020 ; опуб. 15.10.2020, Бюл. № 29. - 7 с.

44. Устройство для мониторинга гемодинамики тканей пародонта : Пат. 2747386 РФ. МПК A61B 8/06 / Арутюнов С. Д., Степанов А. Г., Бондарчук А. В., Бутков Д. С., Левченко И. М., Зорина О. А., Царева Т. В., Унаньян К. Г., Батов Р. В. ; заявл. 27.08.2020 ; опуб. 04.05.2021, Бюл. № 13. - 7 с.

45. Худякова А.С., Таибов Т.Т., Петрова А.П. Изменения в тканях пародонта у пациентов с сахарным диабетом // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2015. - Т. 5. - № 4. - С. 245-246.

46. Царёв В.Н. Микробиология, вирусология и иммунология полости рта. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2016. - 576 с.

47. Чикова И.А., Бучинская Н.В., Костик М.М. и др. Болезнь Фарбера -характеристика заболевания с описанием клинических случаев // Вопросы современной педиатрии. - 2014. - Т. 13. - № 6. - С. 78-84.

48. Шибаева А.В., Аймадинова Н.К., Трубникова Е.В. и др. Изучение роли Prevotella intermedia в развитии хронического пародонтита методом полимеразной цепной реакции в реальном времени // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2015. - № 4. - С. 10-15.

49. Ширшова Н.Е. Медико-социальные аспекты и профилактика заболеваний пародонта у студенческой молодежи: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.21. - М., 2007. - 185 с.

50. Шушляпин О.И. Иммунологические аспекты болезней пародонта и внутренних органов: патогенез, профилактика, лечение // Иммунология и аллергология: наука и практика. - 2010.- № 3-4. - С. 15-27.

51. Янушевич О.О., Ахмедов Г.Д., Панин А.М. и др. Микроэкология полости рта и инфекционно-воспалительные осложнения в хирургической стоматологии. -М.: Практическая медицина. - 2019. - С. 71-146.

52. Aas J.A., Paster B.J., Stokes L.N. и др. Defining the normal bacterial flora of the oral cavity // J Clin Microbiol. - 2005. - Vol. 43, No. 11. - P. 5721-5732.

53. Acharya A.B., Chandrashekar A., Acharya S. и др. Serum sTWEAK levels in chronic periodontitis and type 2 diabetes mellitus // Diabetes Metab Syndr. - 2019. -Vol. 13, No. 2. - P. 1609-1613.

54. Ahmed H.J., Svensson L.A., Cope L.D. и др. Prevalence of cdtABC genes encoding cytolethal distending toxin among Haemophilus ducreyi and Actinobacillus actinomycetemcomitans strains // J Med Microbiol. - 2001. - Vol. 50, No. 10. -P. 860-864.

55. Akazawa H. Periodontitis and Diabetes Mellitus. Be true to your teeth // Int Heart J.

- 2018. - Vol. 59, No. 4. - P. 680-682.

56. Al-hebshi N.N., Dhuga-Aldin H.M., Al-Sharabi A.K. и др. Subgingival periodontal pathogens associated with chronic periodontitis in Yemenis [Электронный ресурс] // BMC Oral Health. - 2014. - Vol. 14. - Art. No. 13. - DOI: 10.1186/1472-6831-14-13.

57. Al-Qutub M.N., Braham P.H., Karimi-Naser L.M. и др. Hemin-dependent modulation of the lipid A structure of Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide // Infection and Immunity. - 2006. - Vol. 74, No. 8. - P. 4474-4485.

58. Alam U., Asghar O., Azmi S. General aspects of diabetes mellitus // Handbook of Clinical Neurology. - 2014. - Vol. 126. - P. 211-222.

59. Amer A.O., Byrne B.G., Swanson M.S. Macrophages rapidly transfer pathogens from lipid raft vacuoles to autophagosomes // Autophagy. - 2005. - Vol. 1, No. 1. - P. 53-58.

60. Amor K., Heinrichs D.E., Frirdich E. и др. Distribution of core oligosaccharide types in lipopolysaccharides from Escherichia coli // Infection and Immunity. - 2000.

- Vol. 68, No. 3. - P. 1116-1124.

61. Anderson S. Shotgun DNA sequencing using cloned DNasr I-generated fragments // Nucleic Acids Research. - 1981. - Vol. 9, No. 13. - P. 3015-3027.

62. Arimatsu K., Yamada H., Miyazawa H. и др. Oral pathobiont induces systemic inflammation and metabolic changes associated with alteration of gut microbiota

[Электронный ресурс] // Scientific reports. - 2014. - Vol. 4. - Art. No. 4828. - DOI: 10.1038/srep04828

63. Arora N., Mishra A., Chugh S. Microbial role in periodontitis: Have we reached the top? Some unsung Bacteria other than red complex // Journal of Indian Society of Periodontology. - 2014. - Vol. 18, No. 1. - P. 9-13.

64. Bachrach G., Ianculovici C., Naor R. и др. Fluorescence based measurements of Fusobacterium nucleatum coaggregation and of fusobacterial attachment to mammalian cells // FEMS microbiology letters. - 2005. - Vol. 248, No. 2. - P. 235240.

65. Baek K., Ji S., Choi Y. Complex intratissue microbiota forms biofilms in periodontal lesions // Journal of Dental Research. - 2018. - Vol. 97, No. 2. - P. 192200.

66. Bakshi D., Kaur G., Singh D. и др. Estimation of plasma levels of tumor necrosis factor-a, interleukin-4 and 6 in patients with chronic periodontitis and type II diabetes mellitus // The journal of contemporary dental practice. - 2018. - Vol. 19, No. 2. - P. 166-169.

67. Bandhaya P., Saraithong P., Likittanasombat K. Aggregatibacter actinomycetemcomitans serotypes, the JP2 clone and cytolethal distending toxin genes in a Thai population // Journal of clinical periodontology. - 2012. - Vol. 39, No. 6. -P. 519-525.

68. Barnes V.M., Kennedy A.D., Panagakos F. и др. Global metabolomic analysis of human saliva and plasma from healthy and diabetic subjects, with and without periodontal disease [Электронный ресурс] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, No. 8. -Art. No. e105181. - DOI: 10.1371/journal.pone.0105181.

69. Beck J.D., Moss K.L., Morelli T. и др. In search of appropriate measures of periodontal status: The periodontal profile phenotype (P3) system // Journal of periodontology. - 2018. - Vol. 89, No. 2. - P. 166-175.

70. Belstrom D., Constancias F., Liu Y. и др. Metagenomic and metatranscriptomic analysis of saliva reveals disease-associated microbiota in patients with periodontitis

and dental caries [Электронный ресурс] // NPJ Biofilms and Microbiomes. - 2017. -Vol. 3. - Art. No. 23. - DOI: 10.1038/s41522-017-0031-4.

71. Benitez-Paez A., Belda-Ferre P., Simon-Soro A. и др. Microbiota diversity and gene expression dynamics in human oral biofilms [Электронный ресурс] // BMC genomics. - 2014. - Vol. 15. - Art. No. 311. - DOI: 10.1186/1471-2164-15-311.

72. Bielecki M., Antonyuk S., Strange R.W. и др. Tannerellaforsythia Tfo belongs to Porphyromonas gingivalis HmuY-like family of proteins but differs in heme-binding properties [Электронный ресурс] // Bioscience reports. - 2018. - Vol. 38, No. 5. -Art. No. BSR20181325. - DOI: 10.1042/BSR20181325.

73. Bloch S., Zwicker S., Bostanci N. и др. Immune response profiling of primary monocytes and oral keratinocytes to different Tannerella forsythia strains and their cell surface mutants // Molecular oral microbiology. - 2018. - Vol. 33, No. 2. - P. 155167.

74. Boesze-Battaglia K., Besack D., McKay T. и др. Cholesterol-rich membrane microdomains mediate cell cycle arrest induced by Actinobacillus actinomycetemcomitans cytolethal-distending toxin // Cellular microbiology. - 2006.

- Vol. 8, No. 5. - P. 823-836.

75. Bogren A., Teles R., Torresyap G. и др. Clinical and microbiologic changes associated with the combined use of a powered toothbrush and a triclosan/copolymer dentifrice: a 3-year prospective study // Journal of periodontology. - 2007. - Vol. 78.

- P. 1708-1717.

76. Borilova Linhartova P., Janos J., Poskerova H. и др. Adipokine gene variability and plasma levels in patients with chronic periodontitis - a case-control study [Электронный ресурс] // Brazilian oral research. - 2019. - Vol. 33. - Art. No. e034.

- DOI: 10.1590/1807-3107bor-2019.vol33.0034.

77. Bui F.Q., Almeida-da-Silva C.L.C., Huynh B. и др. Association between periodontal pathogens and systemic disease // Biomedical journal. - 2019. - Vol. 42, No. 1. - P. 27-35.

78. Callahan B.J., McMurdie P.J., Rosen M.J. и др. DADA2: High-resolution sample inference from Illumina amplicon data // Nature methods. - 2016. - Vol. 13, No. 7. -P. 581-583.

79. Castellarin M., Warren R.L., Freeman J.D. и др. Fusobacterium nucleatum infection is prevalent in human colorectal carcinoma // Genome research. - 2012. -Vol. 22, No. 2. - P. 299-306.

80. Cekici A., Kantarci A., Hasturk H. и др. Inflammatory and immune pathways in the pathogenesis of periodontal disease // Periodontology 2000. - 2014. - Vol. 64, No. 1. - P. 57-80.

81. Chaurasia B., Summers S.A. Ceramides - lipotoxic inducers of metabolic disorders // Trends in Endocrinology & Metabolism. - 2015. - Vol. 26, No. 10. - P. 538-550.

82. Chee B., Park B., Bartold P.M. Periodontitis and type II diabetes: a two-way relationship // International Journal of Evidence-based Healthcare. - 2013. - Vol. 11, No. 4. - P. 317-329.

83. Chen B., Wang Z., Wang J. и др. The oral microbiome profile and biomarker in Chinese type 2 diabetes mellitus patients // Endocrine. - 2020. - Vol. 68, No. 3. - P. 564-572.

84. Chen K., Pachter L. Bioinformatics dor whole-genome shotgun sequencing of microbial communities [Электронный ресурс] // PLOS Computational Biology. -2005. - Vol. 1, No. 2. - Art. No. e106. - DOI: https://doi. org/10.1371/j ournal .pcbi.0010024.

85. Chen L., Wei V., Li J. и др. Association of periodontal parameters with metabolic level and systemic inflammatory markers in patients with type 2 diabetes // Journal of periodontology. - 2010. - Vol. 81, No. 3. - P. 364-371.

86. Clarisse A.M., Sanders J.G., Zuniga C. и др. Improving saliva shotgun metagenomics by chemical host DNA depletion // Microbiome. - 2018. - Vol. 6, No. 1. - P. 42-50.

87. Clark R.B., Cervantes J.L., Maciejewski M.W. и др. Serine lipids of Porphyromonas gingivalis are human and mouse Toll-like receptor 2 ligands // Infection and Immunity. - 2013. - Vol. 81, No. 9. - P. 3479-3489.

88. Coats S.R., Pham T.T., Bainbridge B.W. и др. MD-2 mediates the ability of tetra-acylated and penta-acylated lipopolysaccharides to antagonize Escherichia coli lipopolysaccharide at the TLR4 signaling complex // The Journal of Immunology. -2005. - Vol. 175, No. 7. - P. 4490-4498.

89. Copps K.D., White M.F. Regulation of insulin sensitivity by serine/threonine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2 // Diabetologia.

- 2012. - Vol. 55, No. 10. - P. 2565-2582.

90. Corbi S.C.T., Bastos A.S., Orrico S.R.P. Elevated micronucleus frequency in patients with type 2 diabetes, dyslipidemia and periodontitis // Mutagenesis. - 2014. -Vol. 29, No. 6. - P. 433-439.

91. Costa F.O., Lages E.J., Cota L.O. и др. Tooth loss in individuals under periodontal maintenance therapy: 5-year prospective study // Journal of Periodontal Research. -2014. - Vol. 49, No. 1. - P. 121-128. - DOI: 10.1111/jre.12087.

92. Costello E.K., Lauber C.L., Hamady M. и др. Bacterial community variation in human body habitats across space and time [Электронный ресурс] // Science. - 2009.

- Vol. 326, No. 5960. - P. 1694-1697. - DOI: 10.1126/science.1177486.

93. Curtis M.A., Percival R.S., Devine D. и др. Temperature-dependent modulation of Porphyromonas gingivalis lipid A structure and interaction with the innate host defenses // Infection and Immunity. - 2011. - Vol. 79, No. 3. - P. 1187-1193.

94. Dabu B., Mironiuc M., Jardan D. и др. Identification of Treponema denticola in subgingival samples by PCR technology and its correlation with clinical diagnosis // Roumanian Archives of Microbiology and Immunology. - 2011. - Vol. 70, No. 4. - P. 145-148.

95. Danaei G., Finucane M.M., Lu Y. и др. Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose): National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: Systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 27 million participants // Lancet. - 2011. - Vol. 378, No. 9785. - P. 31-40.

96. Darveau R.P., Pham T.T., Lemley K. и др. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide contains multiple lipid A species that functionally interact with

both toll-like receptors 2 and 4 // Infection and Immunity. - 2004. - Vol. 72, No. 9. -P. 5041-5051.

97. Das A.C., Das S.J., Panda S. и др. Adjunctive effect of doxycycline with conventional periodontal therapy on glycemic level for chronic periodontitis with type 2 diabetes mellitus subjects // The journal of contemporary dental practice. - 2019. -Vol. 20, No. 12. - P. 1417-1423.

98. Dashper S.G., Seers C.A., Tan K.H. и др. Virulence factors of the oral spirochete Treponema denticola // Journal of dental research. - 2011. - Vol. 90, No. 6. - P. 691703.

99. de Andrade K.Q., Almeida-da-Silva C.L.C., Coutinho-Silva R. Immunological pathways trriggered by Porphyromonas gingivalis and Fusobacterium nucleatum: therapeutic possibilities? [Электронный ресурс] // Mediators of inflammation. -2019. - Vol. 2019. - Art. No. 7241312. - DOI: 10.1155/2019/7241312.

100. Demmer R.T., Jacobs Jr D.R., Desvarieux M. Periodontal disease and incident type 2 diabetes: results from the First National Health and Nutrition Examination Survey and its epidemiologic follow-up study // Diabetes Care. - 2008. - Vol. 31, No. 7. - P. 1373-1379.

101. Diagnosis and classification of diabetes mellitus / American Diabetes Association // Diabetes Care. - 2012. - Vol. 35, No. 1. - P. 64-71.

102. Ding P.H., Darveau R.P., Wang C.Y. и др. 3LPS-binding protein and its interactions with P. gingivalis LPS modulate pro-inflammatory response and Toll-like receptor signaling in human oral keratinocytes [Электронный ресурс] // PLoS One. -2017. - Vol. 12, No. 4. - Art. No. e0173223. - DOI: 10.1371/journal.pone.0173223.

103. Ding P.H., Wang C.Y., Darveau R.P. и др. Nuclear factor-кВ and p38 mitogen-activated protein kinase signaling pathways are critically involved in Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide induction of lipopolysaccharide-binding protein expression in human oral keratinocytes // Molecular oral microbiology. - 2013. - Vol. 28, No. 2. - P. 129-141.

104. Ding P.H., Wang C.Y., Darveau R.P. и др. Porphyromonas gingivalis LPS stimulates the expression of LPS-binding protein in human oral keratinocytes in vitro // Innate Immun. - 2013. - Vol. 19, No. 1. - P. 66-75.

105. Dorn B.R., Dunn Jr W.A., Progulske-Fox A. Bacterial interactions with the autophagic pathway // Cellular microbiology. - 2002. - Vol. 4, No. 1. - P. 1-10.

106. Duran-Pinedo A.E., Chen T., Teles R. и др. Community-wide transcriptome of the oral microbiome in subjects with and without periodontitis // The ISME journal. -2014. - Vol. 8, No. 8. - P. 1659-1672.

107. Egozcue J.J., Pawlowsky-Glahn V. CoDa-dendrogram: A new exploratory tool [Электронный ресурс] // Proc. Compositional Data Analysis Workshop, CoDaWork'05. - Girona: University of Girona, 2005. URL: http://hdl.handle.net/10256/660.

108. Eisen J.A. Environmental shotgun sequencing: its potential and challenges for studying the hidden world of microbes [Электронный ресурс] // PLOS Biology. -2007. - Vol. 5, No. 3. - Art. No. e82. - DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0050082.

109. Fabris A.S., DiRienzo J.M., Wikstrom M. и др. Detection of cytolethal distending toxin activity and cdt genes in Actinobacillus actinomycetemcomitans isolates from geographically diverse populations // Oral microbiology and immunology. - 2002. - Vol. 17, No. 4. - P. 231-238.

110. Fadrosh D.W., Ma B., Gajer P. и др. An improved dual-indexing approach for multiplexed 16S rRNA gene sequencing on Illumina MiSeq playform // Microbiome. - 2014. - Vol. 2, No. 1. - P. 6-12.

111. Fives-Taylor P.M., Meyer D.H., Mintz K.P. и др. Virulence factors of Actinobacillus actinomycetemcomitans // Periodontology 2000. - 1999. - Vol. 20. - P. 136-167.

112. Fong K.P., Pacheco, Otis L.L. и др. Actinobacillus actinomycetemcomitans leukotoxin requires lipid microdomains for target cell cytotoxicity // Cellular microbiology. - 2006. - Vol. 8, No. 11. - P. 1753-1767.

113. Freudenberg M.A., Tchaptchet S., Keck S. и др. Lipopolysaccharide sensing an important factor in the innate immune response to Gram-negative bacterial infections: benefits and hazards of LPS hypersensitivity // Immunobiology. - 2008. - Vol. 213, No. 3-4. - P. 193-203.

114. Gadekar N.B., Hosmani J.V., Bhat K.G. и др. Detection of antibodies against Aggregatibacter actinomycetemcomitans in serum and saliva through ELISA in periodontally healthy individuals and individuals with chronic periodontitis // Microbial pathogenesis. - 2018. - Vol. 125. - P. 438-442.

115. Gayathri S., Elizabeth K., Sadasivan A. и др. Effect of initial periodontal therapy on serum nitric oxide levels in chronic periodontitis patients with or without type 2 diabetes mellitus // The journal of contemporary dental practice. - 2019. - Vol. 20, No. 2. - P. 197-203.

116. Genco R.J., Van Dyke T.E. Reducing the risk of CVD in patients with periodontitis // Nature Reviews Cardiology. - 2010. - Vol. 7, No. 9. - P. 479-480.

117. Glurich I., Acharya A. Updates from the evidence base examining association between periodontal disease and type 2 diabetes mellitus: Current status and clinical relevance [Электронный ресурс] // Current diabetes reports. - 2019. - Vol. 19, No. 11. - Art. No. 121. - DOI: 10.1007/s11892-019-1228-0.

118. Gokhale N.H., Acharya A.B., Patil V.S. и др. Resistin levels in gingival crevicular fluid of patients with chronic periodontitis and type 2 diabetes mellitus // Journal of Periodontology. - 2014. - Vol. 85, No. 4. - P. 610-617.

119. Goncalves C., Soares G.M., Faveri M. и др. Association of three putative periodontal pathogens with chronic periodontitis in Brazilian subjects // Journal of Applied Oral Science. - 2016. - Vol. 24, No. 2. - P. 181-185.

120. Graetz C., Mann L., Krois J. и др. Comparison of periodontitis patients' classification in the 2018 versus 1999 classification // Journal of clinical periodontology. - 2019. - Vol. 46, No. 9. - P. 908-917.

121. Graves D.T., Correa J.D., Silva T.A. The Oral Microbiota Is Modified by Systemic Diseases // Journal of dental research. - 2019. - Vol. 98, No. 2. - P. 148156.

122. Grenier D., Tanabe S. Porphyromonas gingivalis trigger a proinflammatory response in human monocyte-derived macrophages through the p38alpha mitogen-activated protein kinase signal transduction pathway // Toxins (Basel). - 2010. - Vol. 2, No. 3. - P. 341-352.

123. Grossi S.G. Treatment of periodontal disease and control of diabetes: An assessment of the evidence and need for future research // Annals of periodontology. -2001. - Vol. 6, No. 1. - P. 138-145.

124. Guo J., Yang D., Okamure H. и др. Calcium hydroxide suppresses Porphyromonas endodontalis lipopolysaccharide-induced bone destruction // Journal of dental research. - 2014. - Vol. 93, No. 5. - P. 508-513.

125. Guo Y., Guo L.N., Zhu J.F. и др. Associations of salivary BPIFA1 protein in chronic periodontitis patients with type 2 diabetes mellitus // International journal of endocrinology. - 2017. - Vol. 2017. - Art. No. 1087017. - DOI: https://doi.org/10.1155/2017/1087017.

126. Gurav A.N. Advanced glycation end products: a link between periodontitis and diabetes mellitus? // Current diabetes reviews. - 2013. - Vol. 9, No. 5. - P. 355-361.

127. Hajishengallis G. Periodontitis: from microbial immune subversion to systemic inflammation // Nature Reviews Immunology. - 2015. - Vol. 15, No. 1. - P. 30-44.

128. Hajishengallis G., Darveau R.P., Curtis M.A. The keystone-pathogen hypothesis // Nature Reviews Microbiology. - 2012. - Vol. 10, No. 10. - P. 717-725.

129. Hajishengallis G., Liang S., Payne M.A. и др. Low-abundance biofilm species orchestrates inflammatory periodontal disease through the commensal microbiota and complement // Cell host & microbe. - 2011. - Vol. 10, No. 5. - P. 497-506.

130. Han Y.W. Fusobacterium nucleatum interaction with host cells [Электронный ресурс] // Oral microbial communities: genomic inquiry and interspecies communication. - ASM press, 2011. - P. 221-232. - DOI: https://doi.org/10.1128/9781555817107.ch15.

131. Han Y.W. Oral health and adverse pregnancy outcomes - what's next? // Journal of dental research. - 2011. - Vol. 90, No. 3. - P. 289-293.

132. Han Y.W., Redline R.W. Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth // Infection and Immunity. - 2004. - Vol. 72. - P. 2272-2279.

133. Han Y.W., Shi W., Huang G.T. и др. Interactions between periodontal bacteria and human oral epithelial cells: Fusobacterium nucleatum adheres to and invades epithelial cells // Infection and Immunity. - 2000. - Vol. 68, No. 6. - P. 3140-3146.

134. Han Y.W., Wang X.J. Mobile microbiome: oral bacteria in extra-oral infections and inflammation // Journal of dental research. - 2013. - Vol. 92, No. 6. - P. 485-491.

135. Handelsman J., Rondon M.R., Brady S.F. и др. Molecular biological access to the chemistry of unknown soil microbes: a new frontier for natural products // Chemistry & biology. - 1998. - Vol. 5, No 10. - P. 245-249.

136. Herath T.D., Wang Y., Seneviratne C.J. и др. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide lipid A heterogeneity differentially modulates the expression of IL-6 and IL-8 in human gingival fibroblasts // Journal of clinical periodontology. - 2011.

- Vol. 38, No. 8. - P. 694-701.

137. Herbert B.A., Chad C.M., Kirkwood K.L. Aggregatibacter actinomycetemcomitans, a potent immunoregulator of the periodontal host defense system and alveolar bone homeostasis // Molecular oral microbiology. - 2016. - Vol. 31, No. 3. - P. 207-227.

138. Hugenholtz P., Goebel B.M., Pace N.R. Impact of culture-independent studies on the emerging phylogenetic view of bacterial diversity // Journal of bacteriology. -1998. - Vol. 180, No. 18. - P. 4765-4774.

139. Hwang J.H., Perseghin G., Rothman D.L. и др. Impaired net hepatic glycogen synthesis in insulin-dependent diabetic subjects during mixed meal ingestion. A 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy study // The Journal of clinical investigation.

- 1995. - Vol. 95, No. 2. - P. 783-787.

140. Hyatt D., Chen G.L., Locascio P.F. и др. Prodigal: prokaryotic gene recognition and translation initiation site identification [Электронный ресурс] // BMC Bioinformatics. - 2010. - Vol. 11. - Art. No. 119. - DOI: 10.1186/1471-2105-11-119.

141. Ida S., Kaneko R., Murata K. Utility of real-time and retrospective continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials [Электронный ресурс] // Journal of diabetes research. -2019. - Vol. 2019. - Art. No. 4684815. - DOI: 10.1155/2019/4684815.

142. Imai H., Fujita T., Kajiya M. и др. Mobilization of TLR4 into lipid rafts by Aggregatibacter actinomycetemcomitans in gingival epithelial cells // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2016. - Vol. 39, No. 5. - P. 1777-1786.

143. Irshad M., van der Reijden W.A., Crielaard W. и др. In vitro invasion and survival of Porphyromonas gingivalis in gingival fibroblasts; role of the capsule // Archivum immunologiae et therapiae experimentalis. - 2012. - Vol. 60. - P. 469-476.

144. Ismail Y., Mahendran V., Octavia S. и др. Investigation of the enteric pathogenic potential of oral Campylobacter concisus strains isolated from patients with inflammatory bowel disease [Электронный ресурс] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, No. 5. - Art. No. e38217. - DOI: 10.1371/journal.pone.0038217.

145. Joshi A., Maddipati S., Chatterjee A. и др. Gingival crevicular fluid resistin levels in chronic periodontitis with type 2 diabetes before and after non-surgical periodontal therapy: A clinico-biochemical study // Indian Journal of Dental Research. - 2019. - Vol. 30, No. 1. - P. 47-51.

146. Jung Y.J., Choi Y.J., An S.J. и др. Tannerella forsythia GroEL induces inflammatory bone resorption and synergizes with interleukin-17 // Molecular oral microbiology. - 2017. - Vol. 32, No. 4. - P. 301-313.

147. Jusko M., Potempa J., Karim A.Y. и др. A metalloproteinase karilysin present in the majority of Tannerella forsythia isolates inhibits all pathways of the complement system // The Journal of Immunology. - 2012. - Vol. 188, No. 5. - P. 2338-2349.

148. Kachlany S.C., Fine D.H., Figurski D.H. Secretion of RTX leukotoxin by Actinobacillus actinomycetemcomitans // Infection and Immunity. - 2000. - Vol. 68, No. 11. - P. 6094-6100.

149. Kambara T., Ohashi K., Shibata R. и др. CTRP9 protein protects against myocardial injury following ischemia-reperfusion through AMP-activated protein

kinase (AMPK)-dependent mechanism // Journal of Biological Chemistry. - 2012. -Vol. 287, No. 23. - P. 18965-18973.

150. Kaplan C.W., Ma X., Paranjpe A. и др. Fusobacterium nucleatum outer membrane proteins Fap2 and RadD induce cell death in human lymphocytes // Infection and Immunity. - 2010. - Vol. 78, No. 11. - P. 4773-4778.

151. Kaslow R.A. Infections in diabetics. Diabetes in America // NIH Publication. -1985. - No. 85. - P. 1468.

152. Kawamoto D., Ando E.S., Longo P.L и др. Genetic diversity and toxic activity of Aggregatibacter actinomycetemcomitans isolates // Oral microbiology and immunology. - 2009. - Vol. 24, No. 6. - P. 493-501.

153. Kazor C.E., Mitchell P.M., Lee A.M. и др. Diversity of bacterial populations on the tongue dorsa of patients with halitosis and healthy patients // Journal of clinical microbiology. - 2003. - Vol. 41, No. 2. - P. 558-563.

154. Khalaf H., Bengtsson T. Altered T-cell responses by the periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis [Электронный ресурс] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, No. 9. - P. e45192. - DOI: 10.1371/journal.pone.0045192.

155. Kim J.-H., Choi I.A., Lee J.Y. и др. Periodontal pathogens and the association between periodontitis and rheumatoid arthritis in Korean adults // Journal of periodontal & implant science. - 2018. - Vol. 48, No. 6. - P. 347-359.

156. Kirst M.E., Li E.C., Alfant B. и др. Dysbiosis and alterations in predicted functions of the subgingival microbiome in chronic periodontitis // Applied and environmental microbiology. - 2015. - Vol. 81, No. 2. - P. 783-793.

157. Kitatani K., Idkowiak-Baldys J., Hannun Y.A. The sphingolipid salvage pathway in ceramide metabolism and signaling // Cellular signalling. - 2008. - Vol. 20, No. 6. - P. 1010-1018.

158. Klindworth A., Pruesse E., Schweer T. и др. Evaluation of general 16S ribosomal RNA gene PCR primers for classical and next-generation sequencing-based diversity studies // Nucleic Acids Research. - 2013. - Vol. 41, No. 1. - Art. No. e1. -DOI: 10.1093/nar/gks808.

159. Kook J.K., Park S.N., Lim Y.K. h gp. Genome-based reclassification of Fusobacterium nucleatum subspecies at the species level // Current microbiology. -2017. - Vol. 74, No. 10. - P. 1137-1147.

160. Kumar P.S. Smoking and the subgingival ecosystem: a pathogen-enriched community // Future microbiology. - 2012. - Vol. 7, No. 8. - P. 917-919.

161. Kuzuya N., Nakagawa S., Satoh J. h gp. Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of diabetes mellitus // Diabetes research and clinical practice. - 2002. - Vol. 55, No. 1. - P. 65-85.

162. Lalla E., Papapanou P.N. Diabetes mellitus and periodontitis: a tale of two common interrelated diseases // Nature Reviews Endocrinology. - 2011. - Vol. 7, No. 12. - P. 738-748.

163. Lamont R.J., Koo H., Hajishengallis G. The oral microbiota: dynamic communities and host interactions // Nature Reviews Microbiology. - 2018. - Vol. 16, No. 12. - P. 745-759.

164. Landau B.R., Wahren J., Chandramouli V. h gp. Contributions of gluconeogenesis to glucose production in the fasted state // The Journal of clinical investigation. - 1996. - Vol. 98, No. 2. - P. 378-385.

165. Lane D.J., Pace B., Olsem G.J. h gp. Rapid determination of 16S ribosomal RNA sequences for phylogenetic analyses // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. - 1985. - Vol. 82, No. 20. - P. 6955-6959.

166. Langille M.G., Zaneveld J., Caporaso J.G. h gp. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences // Nature biotechnology. - 2013. - Vol. 31, No. 9. - P. 814-821.

167. Lazarevic V., Whiteson L., Hernandez D. h gp. Study of inter- and intra-individual variations in the salivary microbiota // BMC genomics. - 2010. - Vol. 11. -P. 523-533.

168. Le Sage F., Meilhac O., Gonthier M.P. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide induces pro-inflammatory adipokine secretion and oxidative stress by regulating Toll-like receptor-mediated signaling pathways and redox enzymes in adipocytes // Molecular and cellular endocrinology. - 2017. - Vol. 446. - P. 102-110.

169. Lew J.-H., Naruishi K., Kajiura Y. h gp. High glucose-mediated cytokine regulation in gingival fibroblasts and THP-1 macrophage: a possible mechanism of severe periodontitis with diabetes // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2018. -Vol. 50. - P. 973-986.

170. Li L., Michel R., Cohen J. h gp. Intracellular survival and vascular cell-to-cell transmission of Porphyromonas gingivalis // BMC microbiology. - 2008. - Vol. 8. -P. 26-36.

171. Liang F., Kume S., Koya D. SIRT1 and insulin resistance // Nature Reviews Endocrinology. - 2009. - Vol. 5. - P. 367-373.

172. Listyarifah D., Al-Samadi A., Salem A. h gp. Infection and apoptosis associated with inflammation in periodontitis: An immunohistologic study // Oral diseases. -2017. - Vol. 23, No. 8. - P. 1144-1154.

173. Loesche W.J. Clinical and microbiological aspects of chemotherapeutic agents used according to the specific plaque hypothesis // Journal of Dental Research. - 1979.

- Vol. 58, No. 12. - P. 2404-2412.

174. Lombardo T.B., Marcantonio R.A., Spin N.R. h gp. Porphyromonas endodontalis in chronic periodontitis: A clinical and microbiological cross-sectional study // Journal of oral microbiology. - 2012. - Vol. 4. - P. 10-16.

175. Long E.R., De Long D.M., Clarke-Pearson D.L. Comparing the areas under two or more correlated receiver operating characteristic curves: a nonparametric approach // Biometrics. - 1988. - Vol. 44, No. 3. - P. 837-845.

176. Lozupone C., Knight R. UniFrac: A new phylogenetic method for comparing microbial communities // Applied and environmental microbiology. - 2005. - Vol. 71, No. 12. - P. 8228-8235.

177. Lu Q., Darveau R.P., Samaranayake L.P. h gp. Differential modulation of human (beta)-defensins expression in human gingival epithelia by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide with tetra- and penta-acylated lipid A structures // Innate immunity.

- 2009. - Vol. 15, No. 6. - P. 325-335.

178. Lu Z., Li. Y., Brinson C.W. h gp. CD36 is upregulated in mice with periodontitis and metabolic syndrome and involved in macrophage gene upregulation by palmitate // Oral diseases. - 2017. - Vol. 23, No. 2. - P. 210-218.

179. Ma N., Yang D., Okamura H. h gp. Involvement of interleukin-23 induced by Porphyromonas endodontalis lipopolysaccharide in osteoclastogenesis // Molecular medicine reports. - 2017. - Vol. 15, No. 2. - P. 559-566.

180. Mager D.L., Ximenez-Fyvie L.A., Haffajee A.D. h gp. Distribution of selected bacterial species on intraoral surfaces // Journal of clinical periodontology. - 2003. -Vol. 30, No. 7. - P. 644-654.

181. Manes S., del Real G., Martinez A.C. Pathogens: raft hijackers // Nature Reviews Immunology. - 2003. - Vol. 3, No. 7. - P. 557-568.

182. Mangan D.F., Taichman N.S., Lally E.T. h gp. Lethal effects of Actinobacillus actinomycetemcomitans leukotoxin on human T lymphocytes // Infection and Immunity. - 1991. - Vol. 59, No. 9. - P. 3267-3272.

183. Matsha T.E., Prince Y., Davids S. h gp. Oral microbiome signatures in diabetes mellitus and periodontal disease // Journal of dental research. - 2020. - Vol. 99, No. 6.

- P. 658-665.

184. Matsushita K., Hamaguchi M., Hashimoto M. h gp. The novel association between red complex of oral microbe and body mass index in healthy Japanese: a population based cross-sectional study // Journal of clinical biochemistry and nutrition.

- 2015. - Vol. 57, No. 2. - P. 135-139.

185. Mazumdar V., Snitkin E.S., Amar S. h gp. Metabolic network model of a human oral pathogen // Journal of bacteriology. - 2009. - Vol. 191, No. 1. - P. 74-90.

186. McAlister A.D., Sroka A., Fitzpatrick R.E. h gp. Gingipain enzymes from Porphyromonas gingivalis preferentially bind immobibized extracellular proteins: a mechanism favoring colonization? // Journal of periodontal research. - 2009. - Vol. 44, No. 3. - P. 348-353.

187. Mishra V., Shettar L., Bajaj M. h gp. Interlinking periodontitis and type 2 diabetes mellitus by assessment of crevicular visfatin levels in health and in disease

before and after initial periodontal therapy // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2016. - Vol. 10, No. 8. - P. 67-71.

188. Mitsutake S., Date T., Yokota H. и др. Ceramide kinase deficiency improves diet-induced obesity and insulin resistance // FEBS letters. - 2012. - Vol. 586, No. 9.

- P. 1300-1305.

189. Mohamed H.G., Idris S.B., Mustafina M. и др. Impact of chronic periodontitis on levels of glucoregulatory biomarkers in gingival crevicular fluid of adults with and without type 2 diabetes [Электронный ресурс] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, No. 5.

- Art. No. e0127660. - DOI: 10.1371/journal.pone.0127660.

190. Moodley A., Wood N.H., Shangase S.L. The relationship between periodontitis and diabetes: a brief review // South African Dental Journal. - 2013. - Vol. 68, No. 6.

- P. 260-264.

191. Mullany P., Hunter S., Allan E. Metagenomics of dental biofilms // Advances in applied microbiology. - 2008. - Vol. 64. - P. 125-136.

192. Nagarajan R., Miller C.S., Dawsom D. III и др. Biological modeling of periodontal disease progression // Journal of clinical periodontology. - 2019. - Vol. 46, No. 2. - P. 160-169.

193. Nakajima M., Arimatsu K., Kato T. и др. Oral administration of P. gingivalis induces dysbiosis of gut microbiota and impaired barrier function leading to dissemination of Enterobacteria to the Liver [Электронный ресурс] // PLoS One. -2015. - Vol. 10, No. 7. - Art. No. e0134234. - DOI: 10.1371/journal.pone.0134234.

194. Nakajima M., Arimatsu K., Minagawa T. и др. Brazilian propolis mitigates impaired glucose and lipid metabolism in experimental periodontitis in mice [Электронный ресурс] // BMC complementary and alternative medicine. - 2016. -Vol. 16, No. 6. - P. 329. - DOI: 10.1186/s12906-016-1305-8.

195. Nakao R., Hasegawa H., Dongying B. и др. Assessment of outer membrane vesicles of periodontopathic bacterium Porphyromonas gingivalis as possible mucosal immunogen // Vaccine. - 2016. - Vol. 34, No. 38. - P. 4626-4634.

196. Nascimento G.G., Leite F.R.M, Vestergaard P. h gp. Does diabetes increase the risk of periodontitis? A systematic review and meta-analysis of longitudinal prospective studies // Acta diabetologica. - 2018. - Vol. 55, No. 7. - P. 653-667.

197. Nepomuceno R., de Vallerini B.F., da Silva R.L. h gp. Systemic expression of genes related to inflammation and lipid metabolism in patients with dyslipidemia, type 2 diabetes mellitus and chronic periodontitis // Diabetes & Metabolic Syndrome: Clinical Research & Reviews. - 2019. - Vol. 13, No. 4. - P. 2715-2722.

198. Nepomuceno R., Pigossi S.C., Finoti L.S. h gp. Serum lipid levels in patients with periodontal disease: A meta-analysis and meta-regression // Journal of clinical periodontology. - 2017. - Vol. 44, No. 12. - P. 1192-1207.

199. Newsholme P., Keane D., Welters H.J h gp. Life and death decisions of the pancreatic beta-cell: The role of fatty acids // Clinical science. - 2007. - Vol. 112, No. 1. - P. 27-42.

200. Ng H.M., Slakeski N., Butler C.A. h gp. The role of Treponema denticola motility in synergistic biofilm formation with Porphyromonas gingivalis // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2019. - Vol. 9. - P. 432-446.

201. Ng M.L., Wadham C., Sukocheva O.A. The role of sphingolipid signalling in diabetes-associated pathologies // International journal of molecular medicine. - 2017. - Vol. 39, No. 2. - P. 243-252.

202. Nichols F.C. Distribution of 3-hydroxy iC17:0 in subgingival plaque and gingival tissue samples: relationship to adult periodontitis // Infection and Immunity. -1994. - Vol. 62, No. 9. - P. 3753-3760.

203. Nichols F.C. Novel ceramides recovered from Porphyromonas gingivalis: Relationship to adult periodontitis // Journal of lipid research. - 1998. - Vol. 39, No. 12. - 2360-2372.

204. Nichols F.C., Bajrami B., Clark R.B. h gp. Free lipid A isolated from Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide is contaminated with phosphorylated dihydroceramide lipids: Recovery in diseased dental samples // Infection and Immunity. - 2012. - Vol. 80, No. 2. - P. 860-874.

205. Nichols F.C., Housley W.J., O'Conor C.A. Unique lipids from a common human bacterium represent a new class of Toll-like receptor 2 ligands capable of enhancing autoimmunity // The American journal of pathology. - 2009. - Vol. 175, No. 6. - P. 2430-2438.

206. Nichols F.C., Riep B., Mun J. и др. Structures and biological activity of phosphorylated dihydroceramides of Porphyromonas gingivalis // Journal of lipid research. - 2004. - Vol. 45, No. 12. - P. 2317-2330.

207. Nichols F.C., Yao X., Bajrami B. и др. Phosphorylated dihydroceramides from common human bacteria are recovered in human tissues // PLoS One. - 2011. - Vol. 6, No. 2. - Art. No. e16771. - DOI: 10.1371/journal.pone.0016771.

208. Noack B., Jachmann I., Roscher S. и др. Metabolic diseases and their possible link to risk indicators of periodontitis // Journal of periodontology. - 2000. - Vol. 71, No. 6. - P. 898-903.

209. Norskov-Lauritsen N., Kilian M. Reclassification of Actinobacillus actinomycetemcomitans, Haemophilus aphrophilus, Haemophilus paraphrophilus and Haemophilus segnis as Aggregatibacter actinomycetemcomitans gen. nov., comb. nov., Aggregatibacter aphrophilus comb. nov. and Aggregatibacter segnis comb. nov., and emended description of Aggregatibacter aphrophilus to include V factor-dependent and V factor-independent isolates [Электронный ресурс] // International journal of systematic and evolutionary microbiology. - 2006. - Vol. 56, Pt. 9. - P. 2135-2146. -DOI: 10.1099/ijs.0.64207-0.

210. Ogawa T., Honda-Ogawa M., Ikebe K. и др. Characterizations of oral microbiota in elderly nursing home residents with diabetes // Journal of oral science. -2017. - Vol. 59, No. 4. - P. 549-555.

211. Ohno T., Yamamoto G., Hayashi J.I. и др. Angiopoietin-like protein 2 regulates Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide-induced inflammatory response in human gingival epithelial cells [Электронный ресурс] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, No. 9. - Art. No. e0184825. - DOI: 10.1371/journal.pone.0184825.

212. Oike Y., Akao M., Kubota Y. и др. Angiopoietin-like proteins: potential new targets for metabolic syndrome therapy // Trends in molecular medicine. - 2005. - Vol. 11, No. 10. - P. 473-479.

213. Oksanen J., Blanchet G.F., Kindt R. и др. Package 'vegan' // Community Ecology Package, version 2.9. - 2013. - P. 1-295.

214. Olsen I., Nichols F.C. Are sphingolipids and serine dipeptide lipids underestimated virulence factors of Porphyromonas gingivalis? [Электронный ресурс] // Infection and Immunity. - 2018. - Vol. 86, No. 7. - Art. No. e00035-18. -DOI: 10.1128/IAI.00035-18.

215. Pace N.R., Stahl D.A., Lane D.J. и др. Analyzing natural microbial populations by rRNA sequences // ASM News. - 1985. - Vol. 51. - P. 4-12.

216. Paik S., Senty L., Das S. и др. Identification of virulence determinants for endocarditis in Streptococcus sanguinis by signature-tagged mutagenesis // Infection and Immunity. - 2005. - Vol. 73, No. 9. - P. 6064-6074.

217. Paju S., Scannapieco F.A. Oral biofilms, periodontitis, and pulmonary infections // Oral diseases. - 2007. - Vol. 13, No. 6. - P. 508-512.

218. Pan W., Yin W., Yang L. и др. Inhibition of Ctsk alleviates periodontitis and comorbid rheumatoid arthritis via downregulation of the TLR9 signaling pathway // Journal of clinical periodontology. - 2019. - Vol. 46, No. 3. - P. 286-296.

219. Park S.R., Kim D.J., Han S.H. и др. Diverse Toll-like receptors mediate cytokine production by Fusobacterium nucleatum and Aggregatibacter actinomycetemcomitans in macrophages // Infection and Immunity. - 2014. - Vol. 82, No. 5. - P. 1914-1920.

220. Park Y., Simionato M.R., Sekiya K. и др. Short fimbriae of Porphyromonas gingivalis and their role in coadhesion with Streptococcus gordonii // Infection and Immunity. - 2005. - Vol. 73, No. 7. - P. 3983-3989.

221. Parks D.H., Tyson G.W., Hugtnholtz P. и др. STAMP: statistical analysis of taxonomic and functional profiles // Bioinformatics. - 2014. - Vol. 30, No. 21. -P. 3123-3124.

222. Paster B.J., Boches S.K., Galvin J.L. и др. Bacterial diversity in human subgingival plaque // Journal of bacteriology. - 2001. - Vol. 183, No. 12. - P. 37703783.

223. Patil V.S., Patil V.P., Gokhale N. и др. Chronic periodontitis in type 2 diabetes mellitus: oxidative stress as a common factor in periodontal tissue injury // Journal of clinical and diagnostic research: JCDR. - 2016. - Vol. 10, No. 4. - P. 12-16.

224. Pawlowsky-Glahn V., Egozcue J.J Exploring compositional data with the CoDa-dendrogram // Austrian Journal of Statistics. - 2011. - Vol. 40, No. 1-2. - P. 103-113.

225. Perez-Losada F.L., Jane-Salas E., Sabater-Recolons M.M. и др. Correlation between periodontal disease management and metabolic control of type 2 diabetes mellitus. A systematic literature review [Электронный ресурс] // Medicina oral, patologia oral y cirugia bucal. - 2016. - Vol. 21, No. 4. - Art. No. e440-6. - DOI: 10.4317/medoral.21048

226. Perry R.J., Camporez J.P., Kursawe R. и др. Hepatic acetyl CoA links adipose tissue inflammation to hepatic insulin resistance and type 2 diabetes // Cell. - 2015. -Vol. 160, No. 4. - P. 745-758.

227. Pizzo P., Viola A. Lymphocyte lipid rafts: structure and function // Current opinion in immunology. - 2003. - Vol. 15, No. 3. - P. 255-260.

228. Podshadley A.G., Haley J.V. A method for evaluating oral hygiene performance.

- Washington, DC: Publ Health Rep. - 1968. - Vol. 83, No. 3. - P. 259-264.

229. Poole S., Singhrao S.K., Kesavalu L. и др. Determining the presence of periodontopathic virulence factors in short-term postmortem Alzheimer's disease brain tissue // Journal of Alzheimer's Disease. - 2013. - Vol. 36, No. 4. - P. 665-677.

230. Potempa M., Potempa J., Kantyka T. и др. Interpain A, a cysteine proteinase from Prevotella intermedia, inhibits complement by degrading complement factor C3 [Электронный ресурс] // PLoS Pathog. - 2009. - Vol. 5, No. 2. - Art. No. e1000316.

- DOI: 10.1371/journal.ppat.1000316.

231. Pranckeviciene A., Siudikiene J., Ostrauskas R. и др. Severity of periodontal disease in adult patients with diabetes mellitus in relation to the type of diabetes //

Biomedical Papers of the Medical Faculty of Palacky University in Olomouc. - 2014.

- Vol. 158, No. 1. - P. 117-123.

232. Preshaw P.M., Alba A.L., Herrera D. и др. Periodontitis and diabetes: a two-way relationship // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, No. 1. - P. 21-31.

233. Preza D., Olsen I., Willumsen T. и др. Microarray analysis of the microflora of root caries in elderly // European journal of clinical microbiology & infectious diseases.

- 2009. - Vol. 28, No. 5. - P. 509-517.

234. Quast C., Pruesse E., Yilmaz P. и др. The SILVA ribosomal RNA gene database project: improved data processing and web-based tools [Электронный ресурс] // Nucleic Acids Research. - 2013. - Vol. 41 - P. 590-596. - DOI: 10.1093/nar/gks1219.

235. Radovic N., Jakoba N.N., Petrovic N. и др. MicroRNA-146a and microRNA-155 as novel crevicular fluid biomarkers for periodontitis in non-diabetic and type 2 diabetic patients // Journal of clinical periodontology. - 2018. - Vol. 45, No. 6. - P. 663-671.

236. Rafiei M., Kiani F., Sayehmiri K. и др. Prevalence of anaerobic bacteria (P. gingivalis) as major microbial agent in the incidence periodontal ddiseases by metaanalysis // Journal of dentistry. - 2018. - Vol. 19, No. 3. - P. 232-242.

237. Rajakaruna G.A., Negi M., Uchida K. и др. Localization and density of Porphyromonas gingivalis and Tannerella forsythia in gingival and subgingival granulation tissues affected by chronic or aggressive periodontitis // Scientific reports.

- 2018. - Vol. 8, No. 1. - P. 9507-9519.

238. Rangarajan M., Aduse-Opoku J., Paramonov N.A. и др. Hemin binding by Porphyromonas gingivalis strains is dependent on the presence of A-LPS // Molecular oral microbiology. - 2017. - Vol. 32, No. 5. - P. 365-374.

239. Reife R.A., Coats S.R., Al-Qutub M. и др. Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide lipid A heterogeneity: differential activities of tetra- and penta-acylated lipid A structures on E-selectin expression and TLR4 recognition // Cellular microbiology. - 2006. - Vol. 8, No. 5. - P. 857-868.

240. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus / The expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus

[Электронный ресурс] // Diabetes Care. - 2003. - Vol. 26. - Suppl. 1. - P. 5-20. -DOI: 10.2337/diacare.26.2007.S5.

241. Riethmuller J., Riehle A., Grassme H. Membrane rafts in host-pathogen interactions // Biochimica et Biophysica Acta. - 2006. - Vol. 1758, No. 12. - P. 21392147.

242. Rodrigues C.R., Ando T., Guimaraes L.O. [Simplified oral hygiene index for ages 4 to 6 and 7 to 10 (deciduous and mixed dentition)] // Revista de odontologia da Universidade de Sao Paulo. - 1990. - Vol. 4, No. 1. - P. 20-24.

243. Rosier B.T., De Jager M., Zaura E. и др. Historical and contemporary hypotheses on the development of oral diseases: are we there yet? // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2014. - Vol. 4. - P. 92-102.

244. Rothman D.L., Shulman R.G., Shulman G.I. 31P nuclear magnetic resonance measurements of muscle glucose-6-phosphate. Evidence for reduced insulin-dependent muscle glucose transport or phosphorylation activity in non-insulin-dependent diabetes mellitus // The Journal of clinical investigation. - 1992. - Vol. 89, No. 4. - P. 1069-1075.

245. Rozenova K.A., Deevska G.M., Karakashian A.A. и др. Studies on the role of acid sphingomyelinase and ceramide in the regulation of tumor necrosis factor (TNF)-converting enzyme activity and TNF secretion in macrophages // Journal of Biological Chemistry. - 2010. - Vol. 285, No. 27. - P. 21103-21113.

246. Saito A., Kokubu E., Inagaki S. и др. Porphyromonas gingivalis entry into gingival epithelial cells modulated by Fusobacterium nucleatum is dependent on lipid rafts // Microbial pathogenesis. - 2012. - Vol. 53. - P. 234-242.

247. Sakanaka A., Takeuchi H., Kuboniwa M. и др. Dual lifestyle of Porphyromonas gingivalis in biofilm and gingival cells // Microbial pathogenesis. - 2016. - Vol. 94. -P. 42-47.

248. Samuel V.T., Shulman G.I. Mechanisms for insulin resistance: common threads and missing links // Cell. - 2012. - Vol. 148, No. 5. - P. 852-871.

249. Sanz M., Ceriello A., Buysschaert M. и др. Scientific evidence on the links between periodontal diseases and diabetes: Consensus report and guidelines of the joint

workshop on periodontal diseases and diabetes by the International Diabetes Federation and the European Federation of Periodontology // Diabetes research and clinical practice. - 2018. - Vol. 45, No. 2. - P. 138-149.

250. Saxena S., Venugopal R., Rao R.C. и др. Association of chronic periodontitis and type 2 diabetes mellitus with salivary Del-1 and IL-17 levels // Journal of Oral Biology and Craniofacial Research. - 2020. - Vol. 10, No. 4. - P. 529-534.

251. Segata N., Boernigen D., Tickle T.L. и др. Computational meta'omics for microbial community stadies [Электронный ресурс] // Molecular systems biology. -2013. - Vol. 9. - Art. No. 666. - DOI: 10.1038/msb.2013.22.

252. Shao S., Yang Y., Yuan G. и др. Signaling molecules involved in lipid-induced pancreatic beta-cell dysfunction // DNA cell biology. -2013. - Vol. 32, No. 2. - P. 4149.

253. Shi B., Lux R., Klokkevold P. и др. The subgingival microbiome associated with periodontitis in type 2 diabetes mellitus // The ISME journal. - 2020. - Vol. 14, No. 2.

- P. 519-530.

254. Shin J.E., Baek K.J., Choi Y.S. и др. A periodontal pathogen Treponema denticola hijacks the Fusobacterium nucleatum-driven host response // Immunology and cell biology. - 2013. - Vol. 91, No. 8. - P. 503-510.

255. Shulman G.I., Rothman D.L., Jue T. и др. Quantitation of muscle glycogen synthesis in normal subjects and subjects with non-insulin-dependent diabetes by 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy // New England Journal of Medicine. - 1990.

- Vol. 322, No. 4. - P. 223-228.

256. Simons K., Gruenberg J. Jamming the endosomal system: lipid rafts and lysosomal storage diseases // Trends in cell biology. - 2000. - Vol. 10, No. 11. - P. 459-462.

257. Simons K., Ikonen E. Functional rafts in cell membranes // Nature. - 1997. -Vol. 387, No. 6633. - P. 569-572.

258. Simons K., Toomre D. Lipid rafts and signal transduction // Nature reviews Molecular cell biology. - 2000. - Vol. 1, No. 1. - P. 31-39.

259. Slots J. The predominant cultivable organisms in juvenile periodontitis // European Journal of Oral Sciences, 1976. - Vol. 84, No. 1. - P. 1-10.

260. Socransky S.S., Haffajee A.D., Cugini M.A. Microbial complexes in subgingival plaque // J Clin Periodontol. - 1998. - Vol. 25, No. 2. - P. 134-144.

261. Soffientini U., Caridis A.M., Dolan S. и др. Intracellular cholesterol transporters and modulation of hepatic lipid metabolism: Implications for diabetic dyslipidaemia and steatosis // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular and Cell Biology of Lipids. -2014. - Vol. 1842, No. 10. - P. 1372-1382.

262. Stabholz A., Soskolne W.A., Shapira L. Genetic and environmental risk factors for chronic periodontitis and aggressive periodontitis // Periodontology 2000. - 2010. - Vol. 53. - P. 138-153.

263. Stanko P., Holla L.I. Bidirectional association between diabetes mellitus and inflammatory periodontal disease // Biomedical Papers of the Medical Faculty of the University Palacky, Olomouc, Czechoslovakia. - 2014. - Vol. 158, No. 1. - P. 35-38.

264. Stein J.L., Marsh T.L., Wu K.Y. и др. Characterization of uncultivates procaryotes: isolation and analysis of a 40-kilobase-pair genome fragment from a planktonic marine archaeon // Journal of bacteriology. -1996. - Vol. 178, No. 3. -P. 591-599.

265. Suvan J., D'Aiuto F., Moles D.R. и др. Association between overweight/obesity and periodontitis in adults. A systematic review // Obesity reviews. - 2011. - Vol. 12, No. 5. - P. 381-404.

266. Taichman N.S., Dean R.T., Sanderson C.J. Biochemical and morphological characterization of the killing of human monocytes by a leukotoxin derived from Actinobacillus actinomycetemcomitans // Infection and Immunity. - 1980. - Vol. 28, No. 1. - P. 258-268.

267. Takahashi N., Salijaya B., Yamada-Hara M. и др. Gingival epithelial barrier: regulation by beneficial and harmful microbes [Электронный ресурс] // Tissue Barriers. - 2019. - Vol. 7, No. 3. - Art. No. e1651158. - DOI: 10.1080/21688370.2019.1651158.

268. Takeda M., Ojima M., Yoshioka H. и др. Relationship of serum advanced glycation end products with deterioration of periodontitis in type 2 diabetes patients // Journal of periodontology. - 2006. - Vol. 77, No. 1. - P. 15-20.

269. Tam J., Hoffman T., Fischer S. и др. Obesity alters composition and diversity of the oral microbiota in patients with type 2 diabetes mellitus independently of glycemic control [Электронный ресурс] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, No. 10. - Art. No. e0204724. - DOI: 10.1371/journal.pone.0204724.

270. Tang Z.Z., Chen G., Alekseyenko A.V. PERMANOVA-S: association test for microbial community composition that accommodates confounders and multiple distances // Bioinformatics. - 2016. - Vol. 32, No. 17. - P. 2618-2625.

271. Taylor J.J., Preshaw P.M., Lalla E. A review of the evidence for pathogenic mechanisms that may link periodontitis and diabetes // Journal of clinical periodontology. - 2013. - Vol. 84, Suppl. 4 - P. 113-134.

272. Thomas M.A., Lima P.F., Moura M.S. и др. Comparative Metagenomics. - New York: Humana Press. - 2018. - Vol. 1704. - P. 243-260.

273. Tomek M.B., Maresch D., Windwarder M. и др. A general protein O-glycosylation gene cluster encodes the species-specific glycan of the oral pathogen Tannerella forsythia: O-glycan biosynthesis and immunological implications // Frontiers in microbiology. - 2018. - Vol. 9. - Art. No. 2008. - DOI: 10.3389/fmicb.2018.02008.

274. Tonetti M.S., Jepsen S., Jin L. и др. Impact of the global burden of periodontal diseases on health, nutrition and wellbeing of mankind: a call for global action // Journal of clinical periodontology. - 2017. - Vol. 44, No. 5. - P. 456-462.

275. Trent M.S. Biosynthesis, transport, and modification of lipid A // Biochemistry and cell biology = Biochimie et biologie cellulaire. - 2004. - Vol. 82, No. 1. - P. 7186.

276. Triantafilou M., Brandenburg K., Gutsmann T. и др. Innate recognition of bacteria: engagement of multiple receptors // Critical reviews in immunology. - 2002. - Vol. 22, No. 4. - P. 251-268.

277. Tringe S.G., Hugenholtz P. A renaissance for the pioneering 16S rRNA gene // Current opinion in microbiology. - 2008. - Vol. 11, No. 5. - P. 442-446.

278. Unanyan K.G. Metabolic and immunological approaches to assessing the characteristics of chronic periodontitis associated with diabetes mellitus type 2 // Proceedings of the International Scientific Conference "Science and innovations 2021: development directions and priorities". Part 2. - Melbourne: Infinity publishing, 2021. - P. 162-169. - DOI: 10.34660/INF.2021.69.97.025.

279. Uzel N.G., Teles F.R., Teles R.P. и др. Microbial shifts during dental biofilm re-development in the absence of oral hygiene in periodontal health and disease // J. Clin. Periodontol. - 2011. - Vol. 38, No. 7. - P. 612-620.

280. Venza I., Visalli M., Cucibotta M. и др. Proinflammatory gene expression at chronic periodontitis and peri-implantitis sites in patients with or without type 2 diabetes // Journal of clinical periodontology. - 2010. - Vol. 81, No. 1. - P. 99-108.

281. Verhulst M.J.L., Loos B.G., Gerdes V.E.A. и др. Evaluating all potential oral complications of diabetes mellitus // Frontiers in Endocrinology. - 2019. - Vol. 10. -P. 56-104.

282. Verma D., Garg P.K., Dubey A.K. Insights into the human oral microbiome // Archives of microbiology. - 2018. - Vol. 200, No. 4. - P. 525-540.

283. Vogel T.M., Simonet P., Jansson J.K. и др. TerraGenome: a consortium for the sequencing of a soil metagenome [Электронный ресурс] // Nature Reviews Microbiology. - 2009. - Vol. 7. - Art. No. 252. - DOI: 10.1038/nrmicro2119.

284. Wade W.G. Has the use of molecular methods for the characterization of the human oral microbiome changed our understanding of the role of bacteria in the pathogenesis of periodontal disease? // Journal of clinical periodontology. - 2011. -Vol. 38, Suppl. 11. - P. 7-16.

285. Wajchenberg B.L. Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment // Endocrine reviews. - 2007. - Vol. 28, No. 2. - P. 187-218.

286. Wang M., Hajishengallis G. Lipid raft-dependent uptake, signaling, and intracellular fate of Porphyromonas gingivalis in mouse macrophages // Cellular microbiology. - 2008. - Vol. 10, No. 10. - P. 2029-2042.

287. Wang Y.H., Jiang J., Zhu Q. и др. Porphyromonas gingivalis lipids inhibit osteoblastic differentiation and function // Infection and Immunity. - 2010. - Vol. 78, No. 9. - P. 3726-3735.

288. Wara-aswapati N., Pitiphat W., Chanchaimongkon L. и др. Red bacterial complex is associated with the severity of chronic periodontitis in a Thai population // Oral diseases. - 2009. - Vol. 15, No. 5. - P. 354-359.

289. Willmann C., Mata X., Hanghoej K. и др. Oral health status in historic population: Macroscopic and metagenomic evidence [Электронный ресурс] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, No. 5. - Art. No. e0196482. - DOI: 10.1371/journal.pone.0196482.

290. Wolcott R., Costeryon J.W., Raoult D. и др. The polymicrobial nature of biofilm infection // Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. - 2013. - Vol. 19, No. 2. - P. 107-112.

291. Wong G.W., Krawczyk S.A., Kitidis-Mitrokostas C. и др. Identification and characterization of CTRP9, a novel secreted glycoprotein, from adipose tissue that reduces serum glucose in mice and forms heterotrimers with adiponectin // FASEB journal : official publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology. - 2009. - Vol. 23, No. 1. - P. 241-258.

292. Wu C.P., Tu Y.K., Wu C.P. и др. Quantitative analysis of Miller mobility index for the diagnosis of moderate to severe periodontitis - A cross-sectional study // Journal of dental sciences. - 2018. - Vol. 13, No. 1. - P. 43-47.

293. Wu L., Parhofer K.G. Diabetic dyslipidemia // Metabolism. - 2014. - Vol. 63, No. 12. - P. 1469-1479.

294. Xiao E., Mattos M., Vieira G.H.A. и др. Diabetes enhances IL-17 expression and alters the oral microbiome to increase its pathogenicity // Cell host & microbe. -2017. - Vol. 22. - P. 120-128.

295. Xu P., Alves J.M., Kitten T. и др. Genome of the opportunistic pathogen Streptococcus sanguinis // Journal of bacteriology. - 2007. - Vol. 189, No. 8. - P. 3166-3175.

296. Yacob M., Meurman J.H., Sorsa T. и др. Treponema denticola associates with increased levels of MMP-8 and MMP-9 in gingival crevicular fluid // Oral diseases. -2013. - Vol. 19, No. 7. - P. 694-701.

297. Yang D., Li R., Qiu L.H. и др. Effects of lipopolysaccharides extracted from Porphyromonas endodontalis on the expression of IL-lbeta mRNA and IL-6 mRNA in osteoblasts // Shanghai kou qiang yi xue = Shanghai journal of stomatology. - 2009.

- Vol. 18, No. 2. - P. 194-197.

298. Yeoh N., Burton J.P., Suppiah P. и др. The role of the microbiome in rheumatic diseases // Current rheumatology reports. - 2013. - Vol. 15, No. 3. - Art. No. 314. -DOI: 10.1007/s11926-012-0314-y.

299. Yost S., Duran-Pinedo A.E. The contribution of Tannerella forsythia dipeptidyl aminopeptidase IV in the breakdown of collagen // Molecular oral microbiology. -2018. - Vol. 33, No. 6. - P. 407-419.

300. Yost S., Duran-Pinedo A.E., Teles R. и др. Functional signatures of oral dysbiosis during periodontitis progression revealed by microbial metatranscriptome analysis [Электронный ресурс] // Genome Medicine. - 2015. - Vol. 7, No. 1. - P. 27.

- DOI: 10.1186/s13073-015-0153-3.

301. Yu Y., Yang D., Qiu L. и др. Tumor necrosis factor-a induces interleukin-34 expression through nuclear factor-кВ activation in MC3T3-E1 osteoblastic cells // Molecular medicine reports. - 2014. - Vol. 10, No. 3. - P. 1371-1376.

302. Zambon J.J. Actinobacillus actinomycetemcomitans in human periodontal disease // Journal of clinical periodontology. - 1985. - Vol. 12, No. 1. - P. 1-20.

303. Zeidan Y.H., Pettus B.J., Elojeimy S. и др. Acid ceramidase but not acid sphingomyelinase is required for tumor necrosis factor induced PGE2 production // The Journal of biological chemistry. - 2006. - Vol. 281, No. 34. - P. 24695-24703.

304. Zhang P., Liu J., Xu Q. и др. TLR2-dependent modulation of osteoclastogenesis by Porphyromonas gingivalis through differential induction of NFATc1 and NF-{kappa}B // The Journal of biological chemistry. - 2011. - Vol. 286, No. 27. - P. 24159-24169.

305. Zhang T., Jiang H., Wang T. и др. Salivary chromogranin A and myeloid-related protein-8/14 from periodontitis patients with type 2 diabetes // Quintessence international. - 2019. - Vol. 50, No. 10. - P. 808-814.

306. Zhang Y., Zhen M., Zhan Y. и др. Population-genomic insights into variation in Prevotella intermedia and Prevotella nigrescens isolates and its association with periodontal disease // Frontiers in cellular and infection microbiology. - 2017. - Vol. 7. - P. 409-421.

307. Zhou M., Rong R., Munro D. и др. Investigation of the effect of type 2 diabetes mellitus on subgingival plaque microbiota by high-throughput 16S rDNA pyrosequencing [Электронный ресурс] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, No. 4. - Art. No. e61516. - DOI: 10.1371/journal.pone.0061516.

308. Zhou X., Obuchowski N., McClish D. Statistical Methods in Diagnostic Medicine. - New York: John Wiley & Sons. - 2002. - 437 p.

309. Zhou X., Zhang W., Liu X. и др. Interrelationship between diabetes and periodontitis: role of hyperlipidemia // Archives of oral biology. - 2015. - Vol. 60, No. 4. - P. 667-674.