Особенности экспрессии генов в мозге крыс в условиях неполной глобальной ишемии под действием пептидов семакс и Pro-Gly-Pro тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат биологических наук Ставчанский, Василий Васильевич

• Ставчанский, Василий Васильевич
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ставчанский, Василий Васильевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность проблемы.

Цель и задачи.

Научная новизна.

Практическая значимость работы.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Экспрессия генов и ее регуляция.

Эпигенетическая регуляция. Модификации ДНК.!.

Регуляция экспрессии генов на уровне транскрипции.

Посттранскрипционная регуляция экспрессии мРНК.

Проблемы изучения транскриптома.

Реакция генома на ишемию.

Особенности взаимодействия нейротрофических факторов и их рецепторов.

Использование нейропептидов для нейропротекции. Семакс и PGP.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Модель неполной глобальной ишемии.

Гистологическое исследование.

Анализ экспрессии генов.

Выделение тотальной РНК.

Спектрофотометрическое определение количества РНК.

Электрофоретическое разделение суммарной РНК в 1.5% агарозном геле в денатурирующих условиях.

Синтез одноцепочечной кДНК.

Полимеразная цепная реакция. Электрофорез продуктов ПЦР В ПААГ.

Полимеразная цепная реакция в реальном времени.

Полуколичественный анализ уровня экспрессии генов методом ОТ-ПЦР и статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ.

Гистологическое исследование.

Изменения морфологии нервной ткани у крыс из контрольных групп после введения семакса и PGP.

Изменения морфологии нервной ткани у крыс из экспериментальных групп после введения семакса и PGP.

Пролиферативная активность клеток головного мозга после введения пептидов.

Анализ относительного содержания мРНК генов нейротрофинов и их рецепторов.

Влияние неполной глобальной ишемии на экспрессию мРНК генов нейротрофинов Ngf, Bdnf, Nt-3 и их рецепторов ТгкА, ТгкВ, ТгкС, р75 в различных отделах головного мозга крыс.

Влияние семакса на экспрессию мРНК генов нейротрофинов Ngf, Bdnf Nt-3 и их рецепторов ТгкА, ТгкВ, ТгкС, р75 в различных отделах головного мозга крыс.

Влияние PGP на экспрессию мРНК генов нейротрофинов Ngf, Bdnf, Nt-3 и их рецепторов ТгкА, ТгкВ, ТгкС, р75в различных отделах головного мозга.

Сравнение изменений экспрессии мРНК генов нейротрофинов и их рецепторов в эксперименте при введении семакса и PGP.

Анализ экспрессии мРНК генов VegfA, Egrl, Cpbc2 и Npylr у экспериментальных животных.

Анализ относительного содержания мРНК гена VegfA в лобной коре и гиппокампе крыс.

Анализ относительного содержания мРНК гена Egrl в лобной коре и гиппокампе крыс.

Анализ относительного содержания транскриптов мРНК гена Cplx2 (Cplx2vl и

Cplx2v2) в лобной коре и гиппокампе крыс.

Анализ относительного содержания мРНК гена Npylr в лобной коре и гиппокампе крыс.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Модель «неполная глобальная ишемия головного мозга».

Гистологическое исследование головного мозга крыс.

Экспрессия мРНК генов нейротрофинов и их рецепторов.

Действие ишемии на экспрессию мРНК генов нейротрофинов и их рецепторов.

Влияние семакса на экспрессию генов нейротрофинов и их рецепторов.

Влияние PGP на экспрессию генов нейротрофинов и их рецепторов.

Экспрессия мРНК генов VegfA, Egrl, Npylr и Cplx2.

ВЫВОДЫ.

Заключение диссертации по теме «Молекулярная биология», Ставчанский, Василий Васильевич

выводы

1. Семакс и PGP активируют капиллярную сеть в мозге крыс и оказывают однонаправленное влияние на морфологию нейронов и нейропиля. В условиях неполной глобальной ишемии головного мозга крыс из двух изученных пептидов только у семакса показано нейропротекторное действие.

2. Неполная глобальная ишемия, вызванная окклюзией общих сонных артерий, приводит к незначительному изменению экспрессии генов нейротрофинов и их рецепторов в мозжечке, более заметному - в лобной коре и существенному изменению - в гиппокампе крыс. Наиболее заметное снижение уровня экспрессии этих генов в гиппокампе выявлено через 8 и 12 ч после операции.

3. В гиппокампе животных выраженное протекторное действие семакса и PGP на экспрессию генов нейротрофинов и их рецепторов проявилось спустя 12 ч после окклюзии сосудов, когда ишемическое повреждение привело к существенному их снижению.

4. В условиях ишемии под действием семакса в гиппокампе животных выявлено увеличение экспрессии генов нейротрофинов, при этом наиболее заметный и продолжительный во времени эффект наблюдается для гена BDNF.

5. Под действием PGP в лобной коре крыс при ишемии выявлено увеличение уровня мРНК генов рецепторов нейротрофинов, а под действием семакса - преимущественно снижение.

6. В гиппокампе и лобной коре крыс ишемия приводит к увеличению экспрессии гена VegfA, оказывает разнонаправленное во времени действие на экспрессию гена Egrl, сопровождается стойким снижением экспрессии гена Cplx2 в гиппокампе животных и минимальным воздействием на экспрессию гена Npylr.

7. Влияние семакса на экспрессию генов VegfA, Egrl и Cplx2 в условиях модели в большинстве случаев противоположно воздействию ишемии, а действие PGP при этом преимущественно отличается от эффектов семакса.

8. Защитное действие семакса в условиях используемой модели может быть обусловлено компенсаторным влиянием на те гены, экспрессия которых изменяется при ишемии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ставчанский, Василий Васильевич, 2012 год

1. Abuhatzira L, Makedonski K, Kaufman Y, Razin A, Shemer R. 2007. MeCP2 deficiency in the brain decreases BDNF levels by REST/CoREST-mediated repression and increases TRKB production// Epigenetics. 2(4):214-22.

2. Agapova T.Y., Agniullin Y.V., Shadrina M.I., Shram S.I., Slominsky P.A., Lymborska S.A., Myasoedov N.F. 2007. Neurotrophin gene expression in rat brain under the action of Semax, an analogue of ACTH 4-10// Neurosci Lett. V.417(2):201-205.

3. Aid T, Kazantseva A, Piirsoo M, Palm K, Timmusk T. 2007. Mouse and rat BDNF gene structure and expression revisited// J Neurosci Res. 85(3):525-35.

4. Akins P.T., Liu P.H., Hsu C.Y. 1996. Immediate early gene expression in response to cerebral ischemia. Friend or foe?// Stroke. V.27(9) : 1682-1687.

5. An I J, Gharami K, Liao GY, Woo NH, Lau AG, Vanevski F, Torre ER, Jones KR, Feng Y, Lu B, Xu B. 2008. Distinct role of long 3' UTR BDNF mRNA in spine morphology and synaptic plasticity in hippocampal neurons// Cell. 134(1): 175-87.

6. An S.J., Grabner C.P., Zenisek D. 2010. Real-time visualization of complexin during single exocytic events// Nat Neurosci. V.13(5):577-83.

7. Arushanian E.B., Popov A.V. 2008. Chronotropic activity of semax// Eksp Klin Farmakol. V.71(2):14-16.

8. Ashmarin I.P., Nezavibat'ko V.N., Levitskaya N.G., Kamensky A.A. 1995. Desing and investigation of ACTH(4-10) analog deprived of D-aminoacids and hydrophobic radicals//Neurosci. Res. Commun. V.16:105-112.

9. Asselin J., Knight C.G., Farndale R.W., Barnes M.J., Watson S.P. 1999. Monomeric (glycine-proline-hydroxyproline)lO repeat sequence is a partial agonist of the platelet collagen receptor glycoprotein// VI. Biochem J. V.15(339):413-418.

10. Baek D, Villen J, Shin C, Camargo FD, Gygi SP, Bartel DP. 2008. The impact of microRNAs on protein output// Nature. 455(7209):64-71.

11. Bartel DP. 2009. MicroRNAs: target recognition and regulatory functions// Cell. 136(2):215-33.

12. Becker D.P., Verity M.A., Povlishock J., Cheung M. 1988. Brain cellular injury and recovery horizons for improving medical therapies in stroke and trauma// West. J. Med. 148:670-684.

13. Bergeron M, Gidday JM, Yu AY, Semenza GL, Ferriero DM, Sharp FR. 2000. Role of hypoxia-inducible factor-1 in hypoxia-induced ischemic tolerance in neonatal rat brain// Ann Neurol. 48(3):285-96.

14. Bergeron M, Yu AY, Solway KE, Semenza GL, Sharp FR. 1999. Induction of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) and its target genes following focal ischaemiain rat brain// Eur J Neurosci. (12):4159-70.

15. Bernshtein B., Meissner A., Lander E. 2007. The mammalian epigenome// Cell. V.128(4):669-681

16. Bibel M, Hoppe E, Barde YA. 1999. Biochemical and functional interactions between the neurotrophin receptors trk and p75NTR// EMBO J. 18(3):616-22.

17. Bibel M., Barde Y.A. 2000. Neurotrophins: key regulators of cell fate and shape in the vertebrate nervous system// Genes&Development. V.14:2919-2937.

18. Bittinger MA, McWhinnie E, Meltzer J, Iourgenko V, Latario B, Liu X, Chen CH, Song C, Garza D, Labow M. 2004. Activation of cAMP response elementmediated gene expression by regulated nuclear transport of TORC proteins// Curr Biol. 14(23):2156-61.

19. Blake WJ, Balazsi G, Kohanski MA, Isaacs FJ, Murphy KF, Kuang Y, Cantor CR, Walt DR, Collins JJ. 2006. Phenotypic consequences of promoter-mediated transcriptional noise// Mol Cell. 24(6):853-65.

20. Bothwell M. 1995. Functional interactions of neurotrophins and neurotrophin receptors//Annu Rev Neurosci. 18:223-53.

21. Bozon B, Kelly A, Josselyn SA, Silva AJ, Davis S, Laroche S. 2003. MAPK, CREB, and zif268 are all required for the consolidation of recognition memory// Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 358:805-814.

22. Bronshvag M. M. 1978. Cellular basis of anoxic-ischemic brain injury// West. J. Med. 129:8-18.

23. Brose N. 2008. For better or for worse: complexins regulate SNARE function and vesicle fusion// Traffic. 9(9):1403-1413.

24. Bustin S., Nolan T. 2004. Pitfalls of quantitative Real-Time Reverse-transcription polymerase chain reaction// Journal of biomolecular techniques. V.15:155-166.

25. Canossa M., Griesbeck O., Berninger B., Campana G., Kolbeck R., Thoenen H. 1997. Neurotrophin release by neurotrophins: implications for activity-dependent neuronal plasticity// Proc Natl Acad Sci USA. V.94(24): 13279-13286.

26. Carthew RW, Sontheimer EJ. 2009. Origins and Mechanisms of miRNAs and siRNAs// Cell.l36(4):642-55.

27. Chahrour M, Jung SY, Shaw C, Zhou X, Wong ST, Qin J, Zoghbi HY. 2008. MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription // Science. 320(5880): 1224-9.

28. Chen S.H., Fung P.C., Cheung R.T. 2002. Neuropeptide Y-Yl receptor modulates nitric oxide level during stroke in the rat // Free Radie Biol Med. V.32(8):776-784.

29. Chen WG, West AE, Tao X, Corfas G, Szentirmay MN, Sawadogo M, Vinson C, Greenberg ME. 2003. Upstream stimulatory factors are mediators of Ca2+-responsive transcription in neurons // J Neurosci. 23(7):2572-81.

30. Chen X.H., Iwata A., Nonaka M., Browne K.D., Smith D.H. 2003. Neurogenesis and glial proliferation persist for at least one year in the subventricular zone following brain trauma in rats // J. Neurotrauma. 20:623-631.

31. Cheng Y.D., Al-Khoury L., Zivin J.A. 2004. Neuroprotection for ischemic stroke: two decades of success and failure // J. Am. Soc. Exp. NeuroTherapeutics. V. 1:36 45.

32. Cheung R.T., Cechetto D.F., 2000. Neuropeptide Y-Yl receptor antisense oligodeoxynucleotide increases the infarct volume after middle cerebral artery occlusion in rats // Neuroscience. V.98(4):771-777.

33. Chomczynski P., Sacchi N. 1987. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal. Biochem. 162:156-159.

34. Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N, Hagiwara M, Montminy MR, Goodman RH. 1993. Phosphorylated CREB binds specifically to the nuclear protein CBP // Nature. 365(6449):855-9.

35. Chubb JR, Trcek T, Shenoy SM, Singer RH. 2006. Transcriptional pulsing of a developmental gene // Curr Biol. 16(10): 1018-25.

36. Colmers W.F., Bleakman D. 1994. Effects of neuropeptide Y on the electrical properties of neurons // Trends Neurosci. 17:373-379

37. Conolly K.M., Bogdanffy M.S. 1993. Evaluation of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) as an endogenous marker of cell proliferation in rat liver: a dualstain comparison with 5-bromo-2'-deoxyuridine // J. Histochem. Cytochem. 41:16.

38. Cookson W, Liang L, Abecasis G, Moffatt M, Lathrop M. 2009. Mapping complex disease traits with global gene expression // Nat Rev Genet. 10(3): 184-94.

39. Coppola V., Barrick C.A., Southon E.A., Celeste A., Wang K., Chen B., Haddad el-B., Yin J., Nussenzweig A., Subramaniam A., Tessarollo L. 2004. Ablation of TrkA function in the immune system causes B cell abnormalities // Development. 131:5185-5195.

40. Cox LS. 1997. Who binds wins: Competition for PCNA rings out cell-cycle changes // Trends Cell Biol.(12):493-8.

41. Crosby ME, Kulshreshtha R, Ivan M, Glazer PM. 2009. MicroRNA regulation of DNA repair gene expression in hypoxic stress // Cancer Res. 69(3): 1221-9. Erratum in: Cancer Res. 69(7):3240.

42. Curtis R., Adryan K.M., Stark J.L., Park J.S., Compton D.L., Weskamp G. 1995. Differential role of the low affinity neurotrophin receptor (p75) in retrograde axonal transport of the neurotrophins // Neuron. V. 14(6): 1201-1211.

43. De Wied D. 1999. Behavioral pharmacology of neuropeptides related to melanocortins and the neurohypophyseal hormones // Eur J Pharmacol. V.375(l-3):1-11.

44. Dmitrieva V.G., Povarova O.V., Skvortsova V.I., Limborska S.A., Myasoedov N.F., Dergunova L.V. 2010. Semax and Pro-Gly-Pro activate the transcription of neurotrophins and their receptor genes after cerebral ischemia // Cell Mol. Neurobiol. 30:71-79.

45. Dobrowsky R.T., Werner M.H., Castellino A.M., Chao M.V., Hannun Y.A 1994. Activation of the sphingomyelin cycle through the low-affinity neurotrophin receptor// Science. V.265(5178):1596-1599.

46. Dreier JP. 2011. The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease // Nat Med. (4):439-47

47. Ernst J, Kellis M. 2010. Discovery and characterization of chromatin states for systematic annotation of the human genome // Nat Biotechnol. 28(8):817-25.

48. Eulalio A, Huntzinger E, Izaurralde E. 2008. Getting to the root of miRNA-mediated gene silencing // Cell.l32(l):9-14.

49. Eulalio A, Rehwinkel J, Strieker M, Huntzinger E, Yang SF, Doerks T, Dorner S, Bork P, Boutros M, Izaurralde E. 2007. Target-specific requirements for enhancers of decapping in miRNA-mediated gene silencing // Genes Dev. 21(20):2558-70.

50. Farooqui A.A., Ong W.Y., Horrocks L.A. 2008. Neurochemical Aspects of Excitotoxicity // Springer, New York, NY, USA, pi68.

51. Ferrara N., Gerber H.P., Le Couter J. 2003. The biology of VEGF and its receptors // Nat Med. 9:669-676

52. Filipowicz W, Bhattacharyya SN, Sonenberg N. 2008. Mechanisms of post-transcriptional regulation by microRNAs: are the answers in sight? // Nat Rev Genet. (2): 102-14.

53. Flavell SW, Cowan CW, Kim TK, Greer PL, Lin Y, Paradis S, Griffith EC, Hu LS, Chen C, Greenberg ME. 2006. Activity-dependent regulation of MEF2 transcription factors suppresses excitatory synapse number // Science. 311(5763):1008-12.

54. Franke T.F., Kaplan D.R., Cantley L.C. 1997. PI3K: downstream AKTion blocks apoptosis // Cell. V.88(4):435-437.

55. Frebel K., Wiese S. 2006. Signalling molecules essential for neuronal survival and differentiation // Biochem Soc Trans. V.34(6): 1287-1290.

56. Friedman W.J., Greene L.A. 1999. Neurotrophin signaling via Trks and p75 // Exp Cell Res. V.253(l):131-142.

57. Galand P., Degraef C. 1989. Cyclin/PCNA immunostaining as an alternative to tritiated thymidine pulse labelling for marking S phase cells in paraffin sections from animal and human tissues // Cell & Tissue Kinetics. 22:383-392.

58. Garcia J.H., Liu K.F., Ho K.L. 1995. Neuronal necrosis after middle cerebral artery occlusion in Wistar rats progresses at different time intervals in the caudoputamen and the cortex // Stroke. V.26(4):636-642.

59. Gashler A., Sukhatme V.P. 1995. Early growth response protein 1 (Egr-1): prototype of a zinc-finger family of transcription factors // Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 50:191-224.

60. Gau, D., Lemberger, T., von Gall, C., Kreutz, O., Le Minh, N., Gass, P., Scmid, W., Schibler, U., Korf, H.W., and Schutz, G. 2002. Phosphorylation of CREB Serl42 regulates light-induced phase shifts of the circadian clock // Neuron 34, 245-253.

61. Ginsberg M.D. 2003. Adventures in the pathophysiology of brain ischemia: penumbra, gene expression, neuroprotection. The 2002 Thomas Willis lecture // Stroke. 34:214-223.

62. Gong, X., Tang, X., Wiedmann, M., Wang, X., Peng, J., Zheng, D., Blair, L.A., Marshall, J., and Mao, Z. 2003. Cdk5-mediated inhibition of the protective effects of transcription factor MEF2 in neurotoxicity-induced apoptosis // Neuron 38, 3346.

63. Greenbaum D, Colangelo C, Williams K, Gerstein M. 2003. Comparing protein abundance and mRNA expression levels on a genomic scale // Genome Biol. 4(9):117.

64. Greer PL, Greenberg ME. 2008. From synapse to nucleus: calcium-dependent gene transcription in the control of synapse development and function // Neuron. 59(6):846-60.

65. Grivennikov I.A., Dolotov O.V., Gol'dina Iu.I. 1999. Peptide factors in processes of proliferation, differentiation, and extended viability of mammalian nervous system cells // Mol Biol (Mosk). V.33(l):120-126.

66. Guelen L, Pagie L, Brasset E, Meuleman W, Faza MB, Talhout W, Eussen BH, de Klein A, Wessels L, de Laat W, van Steensel B. 2008. Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions // Nature. 453(7197):948-51.

67. Guo H, Ingolia NT, Weissman JS, Bartel DP. 2010. Mammalian microRNAs predominantly act to decrease target mRNA levels // Nature. 466(7308):835-40.

68. Hansen AJ. 1985. Effect of anoxia on ion distribution in the brain // Physiol Rev. (l):101-48.

69. Hapner SJ, Boeshore KL, Large TH, Lefcort F. 1998. Neural differentiation promoted by truncated trkC receptors in collaboration with p75(NTR) // Dev Biol. 201(1):90-100.

70. Harukuni I, Bhardwaj A. 2006. Mechanisms of brain injury after global cerebral ischemia // Neurol Clin. 24(1): 1-21.

71. Harrison D.C, Medhurst A.D., Bond B.C., Campbell C.A, Davis R.P., Philpott K.L. 2000. The use of quantitative RT-PCR to measure mRNA expression in a rat model of focal ischemia--caspase-3 as a case study // Brain Res Mol Brain Res. V.75(l):143-149.

72. Hartmann M, Brigadski T, Erdmann KS, Holtmann B, Sendtner M, Narz F, Lessmann V. 2004. Truncated TrkB receptor-induced outgrowth of dendritic filopodia involves the p75 neurotrophin receptor II J Cell Sci. 117(Pt 24):5803-14.

73. Hazell A.S. 2007. Excitotoxic mechanisms in stroke: an update of concepts andtreatment strategies. // Neurochem Int. 50(7-8):941-53.

74. Hazell A.S., Wang D. 2011. Identification of complexin II in astrocytes: a possible regulator of glutamate release in these cells // Biochem Biophys Res Commun. 404(1 ):228-32.

75. He XL, Garcia KC. 2004. Structure of nerve growth factor complexed with the shared neurotrophin receptor p75 // Science. 304(5672):870-5.

76. Hedtjarn M, Mallard C, Eklind S, Gustafson-Brywe K, Hagberg H. 2004. Global gene expression in the immature brain after hypoxia-ischemia // J Cereb Blood Flow Metab. (12): 1317-32.

77. Hendrickson DG, Hogan DJ, McCullough HL, Myers JW, Herschlag D, Ferrell JE, Brown PO. 2009. Concordant regulation of translation and mRNA abundance for hundreds of targets of a human microRNA // PLoS Biol. (1 l):e 100023 8.

78. Higuchi T., Graham S.H., Fernandez E.J., Rooney W.D., Gaspary H.L., Weiner M.W., Maudsley A.A. 1997. Effects of severe global ischemia on N-acetylaspartate and other metabolites in the rat brain // Magn. Reson. Med. 37:851857.

79. Hill-Felberg S.J., Mcintosh T.K., Oliver D.L., Raghupathi R., Barbarese E. 1999. Concurrent loss and proliferation of astrocytes following lateral fluid percussion brain injury in the adult rat // J. Neurosci. Res. 57:271-279.

80. Hong EJ, McCord AE, Greenberg ME. 2008. A biological function for the neuronalactivity-dependent component of Bdnf transcription in the development of corticalinhibition // Neuron. 60(4):610-24.

81. Honkaniemi J., Sharp F.R. 1996. Global ischemia induces immediate-early genes encoding zinc finger transcription factors // J Cereb Blood Flow Metab. V.16(4):557-565.

82. Huang E.J., Reichardt L.F. 2001. Neurotrophins: roles in neuronal development and function // Annu.Rev.Neurosci. V.24:677-736.

83. Huang E.J., Reichardt L.F. 2003. Trk receptors: roles in neuronal signal transduction // Annu Rev Biochem. V.72:609-642.

84. Huh D, Paulsson J. 2011. Non-genetic heterogeneity from stochastic partitioning at cell division // Nat Genet. 43(2):95-100.

85. Huntzinger E, Izaurralde E. 2011. Gene silencing by microRNAs: contributions of translational repression and mRNA decay II Nat Rev Genet. 12(2):99-110.

86. Iadecola C. 1999. Mechanisms of cerebral ischemic damage, in Cerebral ischemia by Walz W. // Humana Press Totowa, New Jersey.

87. Iadecola C., Zhang F., Casey R., Clark H.B., Ross M.E. 1996. Inducible nitric oxide synthase gene expression in vascular cells after transient focal cerebral ischemia // Stroke. V.27(8): 1373-1380.

88. Iadecola C., Zhang F., Xu X. 1995. Inhibition of inducible nitric oxide synthase ameliorates cerebral ischemic damage // Am J Physiol. V.268(2):286-292.

89. Iatropoulos M.J., Williams G.M. 1996. Proliferation markers // Exp. Toxicol. Pathol. 48:175-181.

90. Ibanez CF. Jekyll. 2002. Hyde neurotrophins: the story of proNGF // Trends Neurosci. 25(6):284-6.

91. Ip NY, Yancopoulos GD. 1994. Neurotrophic factors and their receptors // Ann Neurol 35: S13-6.

92. Ivanova D.M., Levitskaya N.G., Andreeva L.A., Kamenskii A.A., Myasoedov N.F. 2007. Comparative study of analgesic potency of ACTH4-10 fragment and its analog semax // Bull Exp Biol Med. V.143(l):5-8.

93. Jin K.L., Mao X.O., Greenberg D.A. 2000.Vascular endothelial growth factor: direct neuroprotective effect in in vitro ischemia // Proc Natl Acad Sci USA. 97:10242-10247

94. Johnson E.A., Svetlov S.I., Pike B.R., Tolentino P.J., Shaw G., Wang K.K., Hayes R.L., Pineda J.A. 2004. Cell-specific upregulation of survivin after experimental traumatic brain injury in rats // J. Neurotrauma. 21:1183-1195.

95. Jones-Rhoades MW, Bartel DP, Bartel B. 2006. MicroRNAs and their regulatory roles in plants // Annu Rev Plant Biol. 57:19-53.

96. Kaplan A.Ya., Kochetova A.G., Nezavibafko V.N., Rjasina T.V., Ashmarin I.P. 1996. Synthetic ACTH analogue semax displays nootropic-like activity in humans //Neurosci. Res. Commun. V.19:l 15-123.

97. Khraiwesh B, Arif MA, Seumel GI, Ossowski S, Weigel D, Reski R, Frank W. 2010. Transcriptional control of gene expression by microRNAs // Cell. 140(1):111-22.

98. Kim M.W., Bang M.S., Han T.R., Ko Y.J., Yoon B.W., Kim J.H., Kang L.M., Lee K.M., Kim M.H. 2005. Exercise increased BDNF and trkB in the contralateral hemisphere of the ischemic rat brain // Brain Res. 1052:16-21.

99. Kim NS, Ko MM, Cha MH, Oh SM, Bang OS. 2010. Age and sex dependent genetic effects of neuropeptide Y promoter polymorphism on susceptibility to ischemic stroke in Koreans // Clin Chim Acta. 411(17-18): 1243-1247

100. Koistinaho J., Hokfelt T. 1997. Altered gene expression in brain ischemia // Neuroreport. V.8(2):l-8.

101. Kokaia Z., Andsberg G., Yan Q., Lindvall O. 1998. Rapid alterations of BDNF protein levels in the rat brain after focal ischemia:evidence for increased synthesis and anterograde axonal transport // Exp Neurol. 154, 289-301.

102. Koroleva M.V., Meizerov E.E., Nezavibat'ko V.N., Kamenskii A.A., Dubynin V.A. 1996. Effect of the heptapeptide Semax on the human electroencephalogram // Biull Eksp Biol Med. V. 121 (1): 116-117.

103. Kosik KS. 2006. The neuronal microRNA system // Nat Rev Neurosci. (12):911-20.

104. Krol J, Loedige I, Filipowicz W. 2010. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay // Nat Rev Genet. (9):597-610.

105. Larsson E., Nanobashvili A., Kokaia Z., Lindvall O. 1999. Evidence for neuroprotective effects of endogenous brain-derived neurotrophic factor after global forebrain ischemia in rats // J. Cereb. Blood Flow Metab. 19:1220-1228.

106. Lee R, Kermani P, Teng KK, Hempstead BL. 2001. Regulation of cell survival by secreted proneurotrophins // Science. 294(5548): 1945-8.

107. Lee T.H., Kato H., Chen S.T., Kogure K., Itoyama Y. 2002. Expression disparity of brain-derived neurotrophic factor immunoreactivity and mRNA in ischemic hippocampal neurons // Neuroreport. V. 13:2271-2275.

108. Lehner B. 2010. Conflict between noise and plasticity in yeast // PLoS Genet. 6(1 l):el001185.

109. Levitskaia N.G., Kleimenov A.N., Petrosian M.T., Rozenfel'd -M.A., Kalikhevich V.N. 1987. Effect of low-molecular peptides on the transformation of fibrinogen into fibrin // Biull Eksp Biol Med. V. 104(8): 190-192.

110. Li J.M., Brackmann D.E., Hitselberger W.E., Linthicum F.H. Jr, Lim D.J.1999. Coexpression of neurotrophic growth factors and their receptors in human facial motor neurons // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 108:903-908.

111. Li Y., Powers C., Jiang N., Chopp M. 1999. Intact, injured, necrotic and apoptotic cells after focal cerebral ischemia in the rat // J. Neurol Sci. 156:119132.

112. Lin M.I., Das I., Schwartz G.M., Tsoulfas P., Mikawa T., Hempstead B.L.2000. Trk C receptor signaling regulates cardiac myocyte proliferation during early heart development in vivo // Dev. Biol. 226:180-191.

113. Lin Y, Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK, Hu LS, Malik AN, Greenberg ME. 2008. Activity-dependent regulation of inhibitory synapse development by Npas4 // Nature. 455(7217): 1198-204.

114. Lipton P. 1999. Ischemic cell death in brain neurons // Physiological reviews. V.79(4):1431-1568.

115. Luberg K, Wong J, Weickert CS, Timmusk T. 2010. Human TrkB gene: novel alternative transcripts, protein isoforms and expression pattern in the prefrontal cerebral cortex during postnatal development // JNeurochem. (4):952-64.

116. Luco RF, Pan Q, Tominaga K, Blencowe BJ, Pereira-Smith OM, Misteli T. 2010. Regulation of alternative splicing by histone modifications // Science. Feb 19;327(5968):996-1000.

117. Lundberg JM, Modin A, Malmstrom RE. 1996. Recent developments with neuropeptide Y receptor antagonists // Trends Pharmacol Sci. 17(9):301—304.

118. Lunyak VV, Prefontaine GG, Rosenfeld MG. 2004. REST and peace for the neuronal-specific transcriptional program // Ann N Y Acad Sci. 1014:110-20.

119. Ma Y., Qu Y., Fei Z. 2011. Vascular endothelial growth factor in cerebral ischemia // J Neurosci Res. 89(7):969-978.

120. Madan A, Curtin P.T. 1993. A 24-base-pair sequence 3' to the human erythropoietin gene contains a hypoxia-responsive transcriptional enhancer // Proc Natl Acad Sci USA. 90(9):3928-3932.

121. Maier T, Guell M, Serrano L. 2009. Correlation of mRNA and protein in complex biological samples // FEBS Lett. 583(24):3966-73.

122. Martin KC, Kosik KS. 2002. Synaptic tagging- who's it? // Nat Rev Neurosci. (10):813-20.

123. Medhurst A.D., Harrison D.C., Read S.J., Campbell C.A., Robbins M.J., Pangalos M.N. 2000. The use of TaqMan RT-PCR assays for semiquantiveanalysis of gene expression in CNS tissues and disease models // Journal of neuroscience methods. V.98:19-22.

124. Michel M.C., Rascher W. 1995. Neuropeptide Y a possible role in hypertension? // J Hypertens. 13:385-^439

125. Milbrandt J. 1987. A nerve growth factor-induced gene encodes a possible transcriptional regulatory factor // Science. 238(4828):797-799.

126. Mohn F, Weber M, Rebhan M, Roloff TC, Richter J, Stadler MB, Bibel M, Schübeier D. 2008. Lineage-specific polycomb targets and de novo DNA methylation define restriction and potential of neuronal progenitors // Mol Cell. 30 (6):755-66.

127. Moskowitz MA, Lo EH, Iadecola C. 2010. The science of stroke: mechanisms in search of treatments // Neuron. 67(2): 181-98. Erratum in: Neuron. 2010 Oct 6;68(1):161.

128. Mossakowski MJ, Zelman IB. 1990. Dynamics of late neuronal changes in global cerebral ischemia // In: Ito U, Kirino T, Kuroiwa T, Klatzo I, eds. Maturation, Phenomenon in Cerebral Ischemia. Tokyo, Japan: Springer-Verlag 6574.

129. Neher E. 2010. Complexin: does it deserve its name? // Neuron. 68(5):803-806

130. Nikam S.S., Tennekoon G.I., Christy B.A., Yoshino J.E., Rutkowski J.L. 1995. The zinc finger transcription factor Zif268/Egr-1 is essential for Schwann cell expression of the p75 NGF receptor // Mol Cell Neurosci. 6(4):337-348.

131. Nikolaev E., Kaminska B., Tischmeyer W., Matthies H., Kaczmarek L. 1992. Induction of expression of genes encoding transcription factors in the rat brain elicited by behavioral training // Brain Res Bull. 28(3):479-484.

132. Obrenovitch TP. 2008. Molecular physiology of preconditioning-induced brain tolerance to ischemia // Physiol Rev. (1):211-47.

133. Pabst S., Hazzard J.W., Antonin W., Südhof T.C., Jahn R., Rizo J., Fasshauer D. 2000. Selective interaction of complexin with the neuronal SNARE complex. Determinationof the binding regions // J Biol Chem. Jun 275(26): 19808-19818.

134. Patapoutian A., Reichardt L.F. 2001. Trk receptors: mediators of neurotrophin action // Curr opin Neurobiol. V.l l(3):272-280.

135. Paxinos G., Watson C. 1997. The rat brain in stereotaxic coordinates. Compact third edition // Acad. Press, San Diego.

136. Pfaffl M.W. 2001. A new mathematical model for ralative quantification in real-time RT-PCR // Nucleic Acids Research. V.29(9)2002-2007.

137. Pfaffl M.W., Horgan G.W., Dempfle L. 2002. Relative expression software tool (REST) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR // Nucleic Acids Res. V.30(9)e36.

138. Potaman V.N., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Nezavibatko V.N. 1993. Degradation of ACTH/MSH(4-10) and its synthetic analog semax by rat serum enzymes: an inhibitor study // Peptides. V.14(3):491-495.

139. Potaman V.N., Antonova L.V., Dubynin V.A., Zaitsev D.A., Kamensky A.A., Myasoedov N.F., Nezavibatko V.N. 1991. Entry of the synthetic ACTH(4-10) analogue into the rat brain following intravenous injection // Neurosci Lett. V.127(l)133—136. '

140. Raevskaya N.M., Dergunova L.V., Vladychenskaya I.P., Stavchansky V.V., Oborina M.V., Poltaraus A.B., Limborska S.A. 2005. Structural organization of the human complexin 2 gene(CPLX2) and aspects of its functional activity // Gene. 359:127-137.

141. Raj A, Peskin CS, Tranchina D, Vargas DY, Tyagi S. 2006. Stochastic mRNA synthesis in mammalian cells II PLoS Biol. 4(10):e309.

142. Raj A, van Oudenaarden A. 2008. Nature, nurture, or chance: stochastic gene expression and its consequences // Cell. 135(2):216-26.

143. Raser JM, O'Shea EK. 2005. Noise in gene expression: origins, consequences, and control // Science. 309(5743):2010-3.

144. Rattiner LM, Davis M, Ressler KJ. 2004. Differential regulation of;brain-derived neurotrophic factor transcripts during the consolidation of fear learning // Learn Mem. 11(6):727-31.

145. Revest J.M., Di Blasi F., Kitchener P., Rouge-Pont F., Desmedt A., Turiault M., Tronche F., Piazza P.V. 2005. The MAPK pathway and Egr-1 mediate stress-related behavioral effects of glucocorticoids // Nat Neurosci. 8(5):664-672

146. Ribatti D. 2005. The crucial role of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in angiogenesis: a historical review // Br J Haematol. 128(3):303—309

147. Rodriguez-Tebar A., Dechant G., Barde Y.A. 1990. Binding of brain-derived neurotrophic factor to the nerve growth factor receptor // Neuron. V.4(4):487-492.

148. Samonina G.E., Kopylova G.N., Sergeev V.I., Zhuikova S.E., Bakaeva Z.V. 2001. Correction of the stomach blood flow as a mechanism of anti-ulcer effects of short proline-containing peptides // Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova. V.87(ll): 1488-1492.

149. Schabitz W.R., Schwab S., Spranger M., Hacke W. 1997. Intraventricular brain-derived neurotrophic factor reduces infarct size after focal cerebral ischemia in rats // J. Cereb. Blood Flow Metab. 17:500-506.

150. Schuetz TJ, Gallo GJ, Sheldon L, Tempst P, Kingston RE. 1991. Isolation of a cDNA for HSF2: evidence for two heat shock factor genes in humans // Proc Natl Acad Sci USA. 88(16):6911-5.

151. Schwanhausser B, Busse D, Li N, Dittmar G, Schuchhardt J, Wolf J, Chen W, Selbach M. 2011. Global quantification of mammalian gene expression control // Nature. 473(7347):337-42.

152. Selbach M, Schwanhausser B, Thierfelder N, Fang Z, Khanin R, Rajewsky N. 2008. Widespread changes in protein synthesis induced by microRNAs // Nature. 455(7209):58-63.

153. Sieber F.E., Palmon S.C., Traystman R.J., Martin L.J. 1995. Global incomplete cerebral ischemia produces predominantly cortical neuronal injury // Stroke. 26:2091-2096.

154. States BA, Honkaniemi J, Weinstein PR, Sharp FR. 1996. DNA fragmentation and HSP70 protein induction in hippocampus and cortex occurs in separateneurons following permanent middle cerebral artery occlusions // J Cereb Blood Flow Metab.

155. Steng M, Greenberg ME. 1990. The regulation and function of c-fos and other immediate early genes in the nervous system // Neuron. 4: 477-85.

156. Strand F.L. 1999. New vistas for melanocortins. Finally, an explanation for their pleiotropic functions // Ann. N Y Acad. Sci. 897:1-16.

157. Sudhof T.C, Rothman J.E. 2009. Membrane fusion: grappling with SNARE and SM proteins // Science. 323(5913):474-477.

158. Tahiliani M, Mei P, Fang R, Leonor T, Rutenberg M, Shimizu F, Li J, Rao A, Shi Y. 2007. The histone H3K4 demethylase SMCX links REST target genes to X-linked mental retardation // Nature. 447(7144):601-5.

159. Tao X, Finkbeiner S, Arnold DB, Shaywitz AJ, Greenberg ME. 1998. Ca2+ influx regulates BDNF transcription by a CREB family transcription factor-dependent mechanism // Neuron. (4):709-26.

160. Thiriet N., Agasse F., Nicoleau C., Guegan C., Vallette F., Cadet J.L., Jaber M., Malva J.O., Coronas V. 2011. NPY promotes chemokinesis and neurogenesis in the rat subventricular zone share // J. Neurochem. 116:1018-1027

161. Timmusk T, Palm K, Metsis M, Reintam T, Paalme V, Saarma M, Persson H. 1993. Multiple promoters direct tissue-specific expression of the rat BDNF gene // Neuron. (3):475-89.

162. Tischmeyer W, Grimm R. 1999. Activation of immediate early genes and memory formation // Cell Mol Life Sci. 55(4):564-74.

163. Tureyen K., Brooks N., Bowen K., Svaren J., Vemuganti R. 2008. Transcription factor early growth response-1 induction mediates inflammatory gene expression and brain damage following transient focal ischemia // J Neurochem. 105(4): 1313-1324.

164. Vemuganti R., Tureyen K., Brooks N., Bowen K., Liang J., Svaren J. 2007. Transcription factor NGFI-A/EGR1 induction mediates postischemic inflammatory gene expression and brain damage in rodents // Stroke. 38:556.

165. Voinnet O. 2009. Origin, biogenesis, and activity of plant microRNAs // Cell. 136(4):669-87.

166. Wang G.L., Semenza G.L. 1995. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1 // J Biol Chem. 270(3): 1230-1237.

167. Weber M, Hellmann I, Stadler MB, Ramos L, Paabo S, Rebhan M, Schubeler D. 2007. Distribution, silencing potential and evolutionary impact of promoter DNA methylation in the human genome // Nat Genet. (4):457-66.

168. Weninger K.R. 2011. Complexin arrests a neighbor // Nat Struct Mol Biol. 18(8):861-863.

169. West AE, Chen WG, Dalva MB, Dolmetsch RE, Kornhauser JM, Shaywitz AJ, Takasu MA, Tao X, Greenberg ME. 2001. Calcium regulation of neuronal gene expression // Proc Natl Acad Sci U S A 98(20): 11024-31.

170. Wiedemann C. 2009. Neurotransmission: Clamping complexin. // Nature Reviews Neuroscience 10:172.

171. Willis DE, Twiss JL. 2010. Regulation of protein levels in subcellular domains through mRNA transport and localized translation // Mol Cell Proteomics. 9(5):952-62.

172. Willnow TE, Petersen CM, Nykjaer A. 2008. VPSlOP-domain receptors -regulators of neuronal viability and function // Nat Rev Neurosci. 9(12):899-909.

173. Wu D. 2005. Neuroprotection in experimental stroke with targeted neurotrophins //NeuroRx. 2:120-128.

174. Wu L, Belasco JG. 2008. Let me count the ways: mechanisms of gene regulation by miRNAs and siRNAs // Mol Cell. 29(1): 1-7.

175. Xia X, Lemieux ME, Li W, Carroll JS, Brown M, Liu XS, Kung AL. 2009. Integrative analysis of HIF binding and transactivation reveals its role in maintaininghistone methylation homeostasis // Proc Natl Acad Sci USA. 106(11):4260-5.

176. Xue M, Craig TK, Xu J, Chao HT, Rizo J, Rosenmund C. 2010. Binding of the complexin N terminus to the SNARE complex potentiates synaptic-vesicle fusogenicity // Nat Struct Mol Biol. 17(5):568-575.

177. Yan S.F., Pinsky D.J., Mackman N., Stern D.M. 2000. Egr-1: is it always immediate and early? // J Clin Invest. 105(5):553-554.

178. Yoo Y.D., Ueda H., Park K., Flanders K. C., Lee Y. I., Jay G. and Kim S.-J. 1996. Regulation of transforming growth factor-pi expression by hepatitis B virus (HBV) X transactivator // J. Clin. Invest. 97:388-395

179. Yoon S.O., Casaccia-Bonnefil P., Carter B., Chao M.V. 1998. Competitive signaling between TrkA and p75 nerve growth factor receptors determines cell survival // J Neurosci. V.18(9):3273-3281.

180. Yu J.T., Yu N.N., Gao S.S., Song J.H, Ma T, Wang N.D., Tang Y.C., Zhang N., Tan L. 2010. Neuropeptide Y polymorphisms and ischemic stroke in Chinese population // Clin Chim Acta. 411(3-4):242-245.

181. Zachary I. 2005. Neuroprotective role of vascular endothelial growth factor: signalling mechanisms, biological function, and therapeutic potential // Neurosignals. 14(5):207-21.

182. Zhang Y., Pardridge W.M. 2001. Neuroprotection in transient focal brain ischemia after delayed intravenous administration of brain-derived neurotrophic factor conjugated to a blood-brain barrier drug targeting system // Stroke. 6:13781384.

183. Zhang Z.G., Zhang L., Jiang Q., Zhang R., Davies K., Powers C., Bruggen N., Chopp M. 2000. VEGF enhances angiogenesis and promotes blood-brain barrier leakage in the ischemic brain // J Clin Invest. 106(7): 829-83 8.

184. Zhou VW, Goren A, Bernstein BE. 2011. Charting histone modifications and the functional organization of mammalian genomes // Nat Rev Genet. 12(1):7-18.

185. Zhou VW, Goren A, Bernstein BE. 2011. Charting histone modifications and the functional organization of mammalian genomes // Nat Rev Genet. 12(1):7-18.

186. Zhuikova S.E., Badmaeva K.E., Samonina G.E., Plesskaia L.G. 2003. Semax and some glyproline peptides accelerate the healing of acetic ulcers in rats // Eksp Klin Gastroenterol. V.4:88-92.

187. Асташкин Е.И., Беспалова Ю.Б., Гривенников И.А., Смирнов О.Н., Глезер М.Г., Мясоедов Н.Ф. 2000. Изучение влияния семакса на Са2+-ответы нейтрофилов человека // Доклады академии наук. 374(3):401-403.

188. Ашмарин И.П. Стукалов П.В. 1996 // Нейрохимия. Москва. 372—413.

189. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Ляпина JI.A., Самонина Г.Е. 1998. Регуляторная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза // Биохимия. Т.63(2):149-155.

190. Ашмарин И.П., Левицкая Н.Г., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. 1997. Семакс новое лекарственное средство для коррекции кровообращения мозга, гипоксических состояний и повышения трудоспособности // Фарматека. Т.4:32-33.

191. Ашмарин И.П., Мясоедов Н.Ф., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. ,2005. Антитромбическое, антикоагулянтное, фибриндеполимеризационное, фибринолитическое средство // Патент № 2290194.

192. Войно-Ясенецкий М.В., Жаботинский Ю.М. 1970. Источники ошибок при морфологических исследованиях // Москва. Медицина. С. 319.

193. Вьюнова Т.В., Шевченко К.В., Шевченко В.П., Бобров М.Ю., Безуглов В.В., Мясоедов Н.Ф. 2006. Специфическое связывание семакса в различных отделах мозга крыс // Докл. акад. наук. 410:1-2

194. Глазова Н.Ю., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. 1999. Ноотропные эффекты нового аналога фрагмента АКТГ(5-10) -гексапептида AKTT(5-7)PGP // Доклады Академии Наук. Т.367(1):137-140.

195. Гудашева Т.А., Бойко С.С., Акпаров В.Х., Островская Р.У., Розанцев Г.Г., Воронина Т.А. 1996. Идентификация в мозге крыс цикло-пролилглицина,нового эндогенного пептида с ноотропной активностью // Доклады Академии Наук. Т.350(6):834-836.

196. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. 2000 // Неврология и нейрохирургия. Москва. Медицина.

197. Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2000. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта // Consilium medicum. Т.2(2).

198. Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2001. Ишемия головного мозга // Москва. Медицина.

199. Гусев Е.И., Скворцова В.И. 2002. Нейропротекторы в комплексной терапии ишемического инсульта // Лечение нервных болезней. Т.3(8).

200. Заец Т.Я., Потапова A.A., Руднева В.В., Лобанова И.В. 2001. Применение препарата Семакс 0,1% в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта // Кремлевская медицина. Клинический вестник. Т.2.

201. Золотарев Ю.А., Жуйкова С.Е., Ашмарин И.П., Мясоедов /Н.Ф., Васьковский Б.В., Самонина Г.Е. 2003. Метаболизм пептида PGP при разных способах введения // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т.135(4):423-426.

202. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. 1984. Методы генетической инженерии // Москва. Мир.

203. Сафарова Э.Р., Шрам С.И., Золотарев Ю.А., Мясоедов Н.Ф. 2003. Влияние пептида семакса на выживаемость культивируемых клеток феохромацитомы крысы при окислительном стрессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Т. 135(3):309—313.

204. Шевченко К.В., Нагаев И.Ю., Алфеева Л.Ю., Андреева Л.А., Каменский

205. A.A., Левицкая Н.Г., Шевченко В.П., Гривенников И.А., Мясоедов Н.Ф. 2006. Кинетика проникновения семакса в мозг и кровь крыс при интраназальном введении // Биоорганическая химия. Т.32(1):64-70.

206. Яковлева Е.В., Кузенков B.C., Федоров В.Н., Скворцова В.И., Кошелев

207. B.Б., Гусев Е.И., Ашмарин И.П. 1999. Исследование эффективности семакса при глобальной ишемии мозга in vivo // Бюллетень Экспериментальной биологии и медицины. Т. 128(8): 172-174.1. БЛАГОДАРНОСТИ

208. Выражаю искреннюю признательность Дергуновой Людмиле Васильевне за руководство, поддержку и неоценимую помощь в работе и написании диссертационной работы. Настоящая работа никогда не была бы выполнена без ее всесторонней помощи.

209. Хочу поблагодарить моего научного консультанта профессора Лимборскую Светлану Андреевну за ценные рекомендации по научным вопросам, возникавшим в ходе подготовки публикаций и диссертации.

210. Выражаю свою признательность академику Мясоедову Николаю Федоровичу за проявленный интерес к работе и помощь при выполнении работы.

211. Также хотелось бы поблагодарить всех сотрудников Отдела молекулярных основ генетики человека за теплую атмосферу в коллективе.

212. И, наконец, выражаю свою признательность дирекции и Ученому совету ИМГ РАН за оказанную поддержку при выполнении диссертационной работы.