ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК - ПОДРОСТКОВ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук ГРИГОРЕНКО ЮЛИЯ ПЕТРОВНА

• ГРИГОРЕНКО ЮЛИЯ ПЕТРОВНА
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук ГРИГОРЕНКО ЮЛИЯ ПЕТРОВНА

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ

ЯИЧНИКОВ (обзор литературы)

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клинико-анамнестическая и лабораторно-диагностическая характеристика девочек-подростков с расстройствами менструаций, нормальной массой тела и эхографическими признаками поликистозных яичников

3.2. Клинико-анамнестическая характеристика девочек-подростков с синдром поликистозных яичников

3.3. Эхографические особенности органов малого таза у девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников по данным комплексной трехмерной трансректальной эхографии

3.4 Данные лабораторных исследований девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников

Глава 4. БЛИЖАЙШИЕ И ОТДАЛЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РАЗЛИЧНЫХ ВИДОВ ТЕРАПИИ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ

4.1. Данные клинико-лабораторно-инструментального обследования

девочек сравниваемых групп на фоне лечения (ближайшие результаты)

4.2. Отдаленные результаты использования различных видов терапии синдрома поликистозных яичников у подростков

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Функциональное состояние репродуктивной системы (РС), детородный прогноз, эндокринно-метаболический статус, сердечно-сосудистый и онкологический риск у взрослых во многом зависят от того, насколько полноценно протекает и благополучно завершается период полового созревания. К сожалению, современной особенностью состояния репродуктивного здоровья девочек-подростков является широкая распространенность расстройств менструаций (РМ), что предопределяет особый риск патологии репродуктивной системы во взрослой жизни [60].

Нарушения ритма менструаций у подростков, сопровождающиеся ранними клиническими проявлениями избытка андрогенов, достигают 20-25% и практически в каждом третьем случае возникают в первой фазе пубертата [77]. При подобном дебюте формирования РС у девочек к возрасту 14-18 лет выявляются клинико-гормональные и инструментально-морфологические признаки синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) [64]. Van Hoof et al. (2002) выявили СПКЯ у 10% девушек. Другие авторы [81], изучая репродуктивную функцию у подростков, определили, что у 12% из них в соответствии с Роттердамскими Критериями определяется СПКЯ. По исследованиям американских авторов частота СПКЯ составляет 4-8% [114], а у российских исследователей эта цифра колеблется в пределах от 2,2 до 7,5% [12]. В последние годы возрос интерес к данному заболеванию, являющемуся одной из наиболее частых причин РМ, ановуляции и бесплодия эндокринного генеза. Более того, на стадии развернутых клинических проявлений заболевание нередко имеет затяжной и необратимый характер вследствие многокомпонентного повреждения органов репродуктивной и сопряженных с нею систем [64].

Физиологическими особенностями пубертатного периода являются нерегулярные менструации и отсутствие овуляций, особенно в первый год после менархе, наличие клинических признаков функциональной гиперандрогении (ГА)

в возрасте 14-16 лет, включая гирсутизм и акне [113, 151]. Подобные клинические проявления обычно спонтанно нивелируются к концу пубертатного периода при установлении овуляторных менструальных циклов. Однако же у таких девочек строение яичников и эндокринные особенности не позволяют выделить функциональное и отделить транзиторное состояние органов репродуктивной системы, а подростки с устойчивой яичниковой ГА обладают предрасположенностью к возникновению симптомокомплекса, идентичного у женщин с СПКЯ в репродуктивном периоде [64].

На сегодняшний день много работ посвящено восстановлению фертильности у женщин репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом СПКЯ. Благодаря современным вспомогательным репродуктивным технологиям желанная беременность наступает достаточно легко, однако основными критериями адекватности лечебных мероприятий необходимо считать восстановление полноценных гормональных соотношений и коррекцию сопутствующих бесплодию эндокринных заболеваний и обменных нарушений [85]. Своевременная и адекватная коррекция РМ у пациенток с СПКЯ уже в подростковом периоде решает не только текущие медицинские задачи, но и служит профилактикой отдаленных осложнений этого состояния, улучшая репродуктивную функцию в дальнейшем, повышая качество жизни, снижая заболеваемость и смертность.

Вот почему перспективным и первоочередным по важности является изыскание более четких, специфических диагностических маркеров СПКЯ, дающих возможность выявить заболевание на ранних стадиях его развития (Гус А.И. и соавт., 2002). К сожалению, клинико-лабораторные критерии, используемые в диагностике СПКЯ у подростков, позволяют лишь заподозрить формирование синдрома, тогда как интервал между первым симптомом и выявлением заболевания можно считать «выигранным» временем. К тому же, трансабдоминальное двухмерное (2Д) ультразвуковое исследование (УЗИ), используемое для уточнения причины РМ у девочек-подростков путем оценки

состояния внутренних половых органов несостоятельно, из-за невозможности правильно измерить объем яичников и качественно и подробно изучить их эхостркутуру.

Лишь в единичных статьях рассматривается тактика ведения подростков с проявлениями СПКЯ, хотя и те, в основном, направлены на коррекцию эндокринных заболеваний и метаболических нарушений, эхографически проявляющихся поликистозными яичниками (ПКЯ) [29, 86, 94, 99, 129].

С этих позиций представляется вполне обоснованным углубленное клинико-лабораторное обследование подростков с РМ и ПКЯ по данным 2Д эхографии для выявления причины заболевания, использование возможностей комплексного трансректального трехмерного (3Д) УЗИ внутренних половых органов у девочек с СПКЯ в целях уточнения эхографических критериев синдрома и обоснования дифференцированных подходов к выбору лечебного воздействия.

Цель исследования: определение клинико-диагностических критериев синдрома поликистозных яичников в пубертатном периоде и сравнение эффективности лечения заболевания комбинированными оральными контрацептивами и негормональными таргетными препаратами.

Задачи исследования

1. Представить анамнестическую и клинико-лабораторную характеристику девочек в возрасте 12-17 лет включительно с 2Д-эхографическими признаками поликистозных яичников и нарушением ритма менструаций.

2. Уточнить клинико-лабораторные особенности синдрома поликистозных яичников в пубертатном периоде путем сопоставления результатов обследования девочек основной группы с ровесницами контрольной группы.

3.Выявить специфичные эхографические маркеры синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков по результатам комплексного 3Д трансректального ультразвукового исследования внутренних половых органов.

4. Сравнить эффективность комбинированных оральных контрацептивов в 21/7 режиме и негормональной таргетной терапии у девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников.

5. Оценить результаты использования комбинированных оральных контрацептивов в 21/7 и 63/7 режимах для лечения синдрома поликистозных яичников в пубертатном периоде.

6. Обосновать дифференцированный подход к выбору метода коррекции состояния репродуктивной системы подростков с синдромом поликистозных яичников на основании полученных результатов лечения и прогноза течения заболевания.

Научная новизна

Использование комплексной 3Д трансректальной эхографии внутренних половых органов у девочек-подростков с СПКЯ позволило выявить принципиально новые эхографические маркеры синдрома. Выделение типов строения яичников дает возможность дифференцированно осуществлять терапию СПКЯ и прогнозировать эффективность ее исхода (подана заявка на изобретение № 2014-147642 от 27.11.2014).

Впервые изучено содержание метаболитов эстрогена (2 гидроксиэстрон (2-ОНЭ1) и 16а-гидроксиэстрон (16а-ОНЭ1)) в моче подростков с СПКЯ и здоровых сверстниц (подана заявка на изобретение № 2014-153340 от 29.12.2014).

Проведено обоснование и доказана безопасность и эффективность применения пролонгированного режима низкодозных КОК у подростков с СПКЯ, что позволило значительно улучшить результаты лечения пациенток по сравнению с использованием традиционного (21/7) режима.

Получен опыт использования негормональных таргетных препаратов в лечении СПКЯ у девочек-подростков (подана заявка на изобретение № 2014147640 от 27.11.2014), что позволило рекомендовать индол-3-карбинол (И3К) и

эпигаллокатехин-3-галлат (ЭГКГ) как альтернативные средства лечения СПКЯ при имеющихся противопоказаниях к приему КОК.

Практическая значимость

Предложенный протокол комплексного клинико-лабораторного обследования девочек-подростков с РМ и ПКЯ позволит уточнять причину указанных нарушений и дифференцированно подходить к выбору лечебных мероприятий.

Показана диагностическая информативность результатов исследования гормонального профиля и эхографии внутренних половых органов, выполненных на 3-5-й день спонтанного либо индуцированного приемом гестагенов (20 мг в сутки в течение 10 дней) при задержке очередной менструации более 40 дней, менструального цикла.

На основании изучения анамнеза и клинико-лабораторных показателей представлена характеристика СПКЯ у подростков с нормальной массой тела.

Разработан и внедрен в практику алгоритм подготовки и проведения 3Д эхографии у подростков трансректальным доступом.

Результаты проведенного исследования обосновывают эффективность использования как гормонального (КОК в 63/7 режиме), так и негормонального (И3К и ЭГКГ) метода лечения СПКЯ у подростков в зависимости от установленных типов строения яичников.

Рекомендован алгоритм наблюдения пациенток на фоне используемой терапии, предложены критерии прогнозирования ее эффективности.

Положения, выносимые на защиту

1. Девочки-подростки с 2Д-эхографическими признаками поликистозных яичников имеют однотипные анамнестические данные, олиго-аменорею и повышенное содержание сывороточных значений ЛГ и тестостерона. У 57% подростков эхографические и клинико-лабораторные признаки синдрома

поликистозных яичников (СПКЯ) не были связаны с эндокринными заболеваниями и метаболическими нарушениями, у 18% выявлена гиперпролактинемия, у 13% - патология щитовидной железы, у 7% - нарушение толерантности к глюкозе и инсулинорезистентность и у 5% больных -врожденная дисфункция коры надпочечников.

2. Клинико-лабораторными особенностями СПКЯ у подростков являются: стойкие задержки менструаций на 50 и более дней после своевременного менархе, уровень ЛГ более 16,0 МЕ/л, тестостерона от 2,6 до 5,0 нмоль/л, нормативное содержание эстрадиола в сыворотке крови, но преобладание агрессивного метаболита эстрогенов - 16-альфа-гидроксиэстрона в моче.

3. Эхографическими маркерами СПКЯ в пубертатном периоде являются: асимметричное увеличение объема яичников с наличием более 15 фолликулов с гиперэхогенными контурами, занимающих всю площадь среза изоэхогенной стромы. С учетом размеров и расположения фолликулов выделены равнокалиберный (57%) и разнокалиберный тип (43%) строения яичников, обусловившие различие гормонального статуса.

4. Прием низкодозных комбинированных оральных контрацептивов в режиме 63/7 по сравнению с режимом приема 21/7 у подростков с СПКЯ достоверно чаще инициирует стойкое сохранение регулярных менструаций, нормализацию размеров и структуры яичников, уровня ЛГ, тестостерона и ТЭСГ. Негормональная таргетная терапия СПКЯ эффективна только у подростков с разнокалиберным (РЗК) типом строения яичников при условии коррекции метаболизма эстрогенов.

Внедрение результатов исследования в практику

Предложенный алгоритм клинико-лабораторного обследования девочек-подростков с РМ и ПКЯ, методика проведения комплексной 3Д трансректальной эхографии внутренних половых органов у девственниц, методы терапии СПКЯ у подростков внедрены в работу отделения гинекологии детского и юношеского

возраста ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Полученные результаты проведенной работы, используются для практических занятий и в качестве лекционного материала на семинарах для клинических ординаторов и врачей различных регионов России, работающих в системе специализированной гинекологической помощи детям и подросткам.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ДЕВОЧЕК - ПОДРОСТКОВ»

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на VIII, IX, X, XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006-2009, 2012), XXI Международном конгрессе с курсом эндоскопии и роботохирургии в диагностике и лечении гинекологических больных (Москва, 2008), III Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2009). Обсуждение диссертации состоялось на заседании межклинической научной конференции (02 сентября 2014 года), заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (15 декабря 2014 года, протокол №16).

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления исследования, разработке цели и задач исследования, обобщении, анализе, статистической обработке полученных результатов. Автором лично произведен сбор анамнеза, соматоскопия, гинекологическое и эхографическое (у части пациенток) обследование, лечение и мониторинг его результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01. - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3 и 4 паспорта акушерства и гинекологии.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 6 - в рецензируемых научных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 145 страницах компьютерного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение), выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы и 4 приложений. Иллюстрированный материал представлен 15 таблицами и 38 рисунками. Библиографический указатель включает в себя 159 источников, в том числе 79 отечественных и 80 зарубежных.

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (обзор литературы)

Синдром поликистозных яичников выделен в отдельную нозологическую единицу (шифр по МКБ 10 - Е 28.2), так как определяет особое состояние репродуктивной системы, проявляющейся РМ и бесплодием эндокринного генеза [122]. При этом клинические проявления в виде ГА, РМ и бесплодия имеют 18,485% пациенток с СПКЯ [53]. СПКЯ, встречающийся у 5-15% женского населения, в 10 раз повышает риск развития сахарного диабета II типа, в 7 раз -артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, более чем в 2 раза -риск развития онкологических заболеваний яичников, эндометрия, молочной железы [8, 115, 149].

Истории изучения синдрома более 100 лет. Однако мировая медицинская общественность отдала пальму первенства в открытии СПКЯ Stein I. F. et Leventhal M. L., которые в 1935 году увековечили свои имена, впервые описав 7 пациенток с гирсутизмом, аменореей или ановуляторной олигоменореей на фоне ожирения, страдающих бесплодием с поликистозной морфологией яичников [146]. Для постановки диагноза современники Штейна и Левенталя опирались лишь на морфологию яичников и клиническую картину, что в течение длительного времени служило диагностическими критериями, не утратившими своего значения и сегодня. Однако, классическая форма СПКЯ в виде синдрома, описанного Штейном и Левенталем, по данным ретроспективного анализа, встречается лишь в 10% случаев [38, 149].

Дискуссии по поводу терминологии, классификации, патогенеза синдрома во многом обусловлены многообразием его клинических и эндокринных проявлений. Еще Leventhal M. L. (1938) и Goldzicher J. M. (1962) обратили внимание на то, что при «подтвержденном» в результате операции СПКЯ примерно у 20% женщин отсутствуют нарушения ритма менструаций, у 59% -нет ожирения, у 31% - нет гирсутизма [41]. В настоящее время констатация

выраженного клинического полиморфизма СПКЯ очевидна и объяснима. Она отражает не столько реальное многообразие и частоту нетипичных форм СПКЯ, сколько его клиническую эволюцию у пациенток разного возраста и национальности с различной генетической предрасположенностью и фенотипической индивидуальностью [78].

С момента открытия синдрома было предпринято множество попыток его классификации, но единого мнения не существует и по настоящее время. Исторически сложилось понятие о наличии трех форм СПКЯ [58]:

1) яичниковая форма, обусловленная первичным ферментативным дефектом в яичниках;

2) сочетанная форма, развивающаяся в случае ферментативного дефекта и овариального и надпочечникового стероидогенеза;

3) центральная или диэнцефальная форма, возникающая вследствие нарушений гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений.

Исследования последних 10 лет потребовали отказа от подобного разделения форм СПКЯ. Так, например, понятие надпочечниковая ГА неприемлемо как форма СПКЯ, так как влечет за собой упущение своевременной диагностики неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН), несмотря на то, что тесная взаимосвязь в работе всех эндокринных органов и длительное существование патологии, может вызвать некоторое повышение уровня андрогеннных стероидных гормонов и при СПКЯ. Этот факт скорее можно объяснить общим эмбриональным происхождением яичников и надпочечников из целомического мезотелия, общностью ферментативных систем, участвующих в синтезе стероидных гормонов обеих половых желез.

Центральные структуры репродуктивной системы, несомненно, присутствуют в патогенезе СПКЯ, являясь облигатным звеном формирования стойкой ановуляции [38]. Однако в настоящее время гипоталамическая дисфункция рассматривается как первичное заболевание репродуктивной

системы, а ПКЯ - как вторичное состояние, что требует дифференцированного лечения. В силу этого, современные исследователи, ранее выделявшие три формы СПКЯ (Назаренко Т. А., 1998), в дальнейшем признали такое деление не только патогенетически необоснованным, но и способным препятствовать диагностике других состояний (Назаренко Т. А., 2005).

На сегодняшний день пристальное внимание исследователей занимает оценка СПКЯ с позиции его принадлежности к метаболическому синдрому (МС). Б. АМашап е1 а1., показали, что у девочек-подростков с признаками СПКЯ и нарушением толерантности к глюкозе (НТГ) наблюдается висцеральный тип ожирения, предрасположенность к сахарному диабету (СД) 2 типа [84]. Рядом авторов отмечено, что СПКЯ часто сопровождается инсулинорезистентностью (ИР), дислипидемией с повышением сывороточной концентрации триглицеридов и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и снижением концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), предрасположенностью к гиперкоагуляции и нарушению фибринолиза [13, 22, 148].

Некоторые исследователи, связывая гиперинсулинемию (ГИ) при СПКЯ с ИР, предлагают выделять две формы СПКЯ: с ИР и ожирением и без ИР и ожирения, но с повышенным уровнем ЛГ [38, 76, 119, 104]. Роли ИР в развитии ГА при СПКЯ посвящено большое количество современных исследований. Гормон роста (ГР) является важным патогенетическим фактором, определяющим развитие ИР в периоде полового созревания. М. Б^еп е1 а1. (2003) делают вывод о дисрегуляции секреции инсулина (И) и его действия на ткани у «полных» и о повреждении в системе гипоталамус-гипофиз-яичники и надпочечники у «худых» подростков с СПКЯ [97]. В опубликованных работах доказано влияние ИР и ГИ, прогрессивно нарастающих под влиянием ГР, на гиперплазию тека-клеток и увеличение уровня секреции андрогенных фракций в яичниках. С учетом данных об общности рецепторов к И и ИПФР-1 описывается роль единого патологического дефекта (серинового фосфорилирования) цитохрома Р450с17-альфа (17а-гидроксилаза) и инсулинового рецептора, одномоментно приводящего

к развитию и ИР и ГА и формированию СПКЯ у некоторых подростков [13, 32, 94, 117]. Кроме того они усиливают ФСГ-индуцированный синтез эстрадиола и прогестерона в клетках гранулезы и ЛГ-индуцированный синтез андростендиона в клетках теки и стромы. Исследования in vitro показали, что И и ИПФР-1 стимулируют продукцию Т и андростендиона как у здоровых, так и у женщин с СПКЯ [121]. Однако J. Veldhuis et al., (2001) в своих исследованиях показали, что И напрямую стимулирует рост фолликулов только в ПКЯ, в здоровых яичниках он оказывает только опосредованное действие за счет синергизма с ЛГ, при этом образовывалось меньше андрогенов, чем в ПКЯ [86, 96]. В добавлении к прямому воздействию И на яичник, он подавляет образование в печени ТЭСГ, что приводит к повышению уровня свободного и биологически активного Т.

Из вышеприведенных данных следует, что необходимым условием для постановки СПКЯ у подростков является наличие ГИ и ИР [147]. Однако существует мнение, что подобные заключения дискредитируют СПКЯ как самостоятельную нозологическую форму и требуют дальнейших исследований для подтверждения и обоснования [38, 47]. В настоящее время все более убедительно звучат данные об отсутствии взаимной обусловленности и причинно-следственной связи в «дуэте», представленном ИР и ГА. Существует доказательство того, что эти патологические состояния развиваются и существуют параллельно, взаимно осложняя течение друг друга. Возникая при усилении активности цитохрома Р450с17-альфа, который регулируется единым универсальным геном CYP17 10-й хромосомы, пересекаются, манифестируя при СПКЯ [29, 45, 72].

На сегодняшний день СПКЯ - это диагноз исключения других эндокринных состояний и метаболических нарушений, которые могут проявляться клиническими признаками ГА. Именно такой упрощенный подход к диагностике СПКЯ, по мнению авторов, способен обосновать патогенетические особенности формирования и последующее лечение заболевания [38, 87].

Одной из объемлющих теорий истинного СПКЯ является теория об анатомической особенности реагирования фолликулов на нарушение циклических процессов в организме женщины, манифестирующих в пубертатном периоде [71]. При дискоординации и дискордантности секреции ФСГ и ЛГ антральные фолликулы теряют возможность полноценно реагировать на гонадотропные стимулы. Наиболее существенными факторами, приводящими к формированию аномального развития фолликулов, являются хаотические и преждевременные выбросы ЛГ, его высокий базальный уровень и асинхронная с ним секреция ФСГ [59]. Причиной этому в пубертатном периоде чаще всего является первичная неполноценность или сбои циркадианных ритмов продукции гонадолиберинов на фоне нарушенного синтеза и взаимодействия нейромедиаторов и пептидных гормонов мозга. При длительном и ациклическом преобладании секреции ЛГ над секрецией ФСГ развиваются гиперпродукция андрогенов тека-клетками и преждевременная лютеинизация клеток гранулезы, что приводит к остановке развития фолликулов на стадии ранних антральных, в лучшем случае селективных фолликулов [63].

В настоящее время считается, что СПКЯ имеет семейный характер, что предполагает важную роль генетических факторов в этиологии заболевания, которая, однако, не сводится к простому доминированию аутосомальной наследственности. Упоминая о семейных случаях заболевания, многие исследователи рассматривают СПКЯ как мультифакторное, гетерогенное заболевание, в возникновении которого важную роль играют генетические нарушения, приводящие к активации цитохрома Р-450 и стероидогенеза в яичниках [36, 66]. Основная масса работ, посвященных изучению генетической этиологии СПКЯ, базируется на исследовании возможных генов-кандидатов заболевания [103, 104, 107]. Современные исследования указывают на агрегацию случаев СПКЯ у женщин 1 -й степени родства. В Датском исследовании близнецов, в которое включены 3205 близнецов и их сестер, показано, что

формирование СПКЯ на 70% обусловлено генетическими факторами, и только 21% может быть результатом влияния внешней среды [156].

Перспективными считаются исследования по причастности генов белков и ферментов, вовлеченных в стероидогенез, и генов, участвующих в углеводном обмене таких как ген инсулина, ген рецептора, активирующего пролиферацию пероксисом-у (РА1111-у), инсулиноподобного фактора роста и его белков-переносчиков к развитию СПКЯ [69, 98, 103, 153, 159]. Так, например, в своем исследовании по изучению влияния андрогенов на гормональные показатели и метаболические параметры авторы подтвердили генетическую детерминированность метаболических нарушений, характеризующихся ожирением, НТГ, ГИ, ИР и нарушениями липидного спектра крови у большинства пациенток с СПКЯ при нормальной массе тела и без ГИ [69].

Современная молекулярная биология дала возможность понять тонкие механизмы стректурных изменений в яичниках, индуцированных рядом интересных молекулярно-биологических перестроек. В последние годы внимание исследователей направлено на изучение внутрияичниковой ауторегуляции и паракринной регуляции, в механизмах которых основное значение принадлежит различным биологически активным веществам и факторам роста, таким как ИПФР-1 и связывающие его протеины, эпидермальный фактор роста (ЭФР), фактор роста фибробластов (ФРФ), трансформирующий фактор роста (ТФР). Митогенный эффект многих этих пептидов может играть основную роль в нарушении фолликулогенеза, характерного для ПКЯ, выражающуюся в прекращении роста и созревания фолликулов в препубертатных яичников и потенцировании влияния гонадотропинов на яичниковый стероидогенез [109, 137]. В этом аспекте интерес представляет роль в патогенезе СПКЯ малекулярно-биологических факторов, в частности апоптоза. Подавляющее большинство фолликулов в яичнике подвергается атрезии посредством Fas-индуцированного апоптоза, который происходит в основном в клетках гранулезы [15]. Еще в 1998 году J. Kim at al., обнаружили экспрессию Fas и FasL в клетках гранулезы

преантральных фолликулов. Авторы показали, что БавЬ может индуцировать апоптоз клеток гранулезы при атрезии на предпоследней стадии развития фолликулов [56]. Современные данные о роли апоптоза в функционировании яичников не только в норме, но и при развитии различного рода патологических процессов играют огромную роль в достижении глобальной цели: предотвращения и возможности профилактики целого ряда заболеваний репродуктивной системы [2, 46, 136].

Однако, повышенная экспрессия индуктора апоптоза (вБавЬ) может способствовать, по мнению исследователей, персистенции атретических фолликулов, гиперплазии тека-клеток и стромы яичников [18]. Существует мнение, что показатели sFasL в крови больных СПКЯ выше, чем у здоровых женщин и прямопропорциональны наличию ожирения у них, что свидетельствует об активации пролиферативных процессов. В то же время у пациенток с нормальной массой тела и СПКЯ, концентрация sFasL коррелирует с характером РМ и при вторичной аменореи имеет более высокие значения [49]. Дальнейшие исследования в этой области могут быть основой для создания новых препаратов, влияющих на экспрессию ингибитора апоптоза и, следовательно, патогенетической терапии СПКЯ. Другие исследователи полагают, что процесс апоптоза запускается при недостатке факторов, необходимых для нормального фолликулогенеза, что и способствует характерному для ПКЯ процессу атрезии фолликулов [102]. В частности, активность ароматазы клеток гранулезы снижена, а клетки теки, под действием высокого уровня ЛГ, вырабатывают повышенное количество андрогенов. Повышенное содержание андрогенов в среде фолликулов нарушает их рост и препятствует селекции и созреванию доминантного фолликула, а также приводит к атрезии незрелых фолликулов [15, 56, 145].

Доказано также, что эстрадиол, как наиболее активный женский половой гормон, обладает высоким сродством к эстрогеновым рецепторам и, взаимодействуя с ними, оказывает существенное влияние на метаболическую и пролиферативную активность клеток различных органов. Ферментативная

система цитохромов Р-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных метаболита: 16а-гидроксиэстрон (16а-ОНЭ1) и 2-гидроксиэстрон (2-ОНЭ1).

2-ОНЭ1 - метаболит, обладающий слабым эстрогеновым эффектом (в некоторых случаях проявляет антиэстрогенную активность in vitro), не оказывает пролиферативного действия [3, 44]. 16а-ОНЭ1 - агрессивный метаболит с онкогенным потенциалом, обладающий в 4 раза большей биологической активностью, чем свободные фракции эстрогенов. Он, в отличие от «нормальных» эстрогенов, срок стимуляции рецепторов которыми исчисляется несколькими часами, способен ковалентно связываться с эстрогеновыми рецепторами и, тем самым, вызывать их пролонгированную активацию [44]. Установлено, что длительное нарушение баланса соотношения метаболитов эстрогенов (2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1) в сторону повышения синтеза агрессивного (16а-ОНЭ1) является причиной развития патологии РС. В частности падение соотношения 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ1 у взрослых женщин ниже 2,0 признается состоянием, требующим применения мер для его повышения [34, 44]. В соответствии с имеющими данными, в современной литературе все чаще встречаются примеры эффективного использования в гинекологической практике фитонцидов, регулирующих процессы неоангиогенеза и апоптоза, оказывая тем самым действие на пролиферативные каскады, осуществляемые при участии факторов роста, стимулируя образование в гормонозависимых тканях антипролиферативного 2-ОНЭ1, улучшая, таким образом, соотношение 2-ОНЭ1/16а-ОНЭ 1.

Современный уровень молекулярно-генетический исследований позволяет раскрыть тонкие механизмы регулирования фолликулогенеза, сбои, в работе которых на любой его стадии способны приводить к формированию СПКЯ. Однако не исключается роль антенатальных факторов в развитии СПКЯ, например, воздействие на плод повышенного уровня андрогенов. Средовые факторы также влияют на экспрессию генов, обуславливая клинический полиморфизм СПКЯ.

Не меньше разногласий и в вопросах диагностики СПКЯ. Некоторые авторы настаивают, что патогномоничными для диагноза являются сочетание РМ и клинико-биохимических признаков ГА [132], что согласуется с критериями Национального института Здоровья (США, 1990). Однако, при наличии клинических признаков, уровень сывороточного Т может оставаться в пределах референсных значений и, наоборот, при гиперандрогенемии часто отсутствуют клинические проявления ГА [38, 60, 61]. Другие исследователи подчеркивают важность сочетания ГА с РМ либо эхо-признаками ПКЯ для диагностики СПКЯ [135]. Согласно данным Международного симпозиума объединенной рабочей группы ESНRE/ASRМ (2007) (Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины), выделены основные фенотипы СПКЯ: классический (ГА, ПКЯ, ановуляции), овуляторный (ГА, ПКЯ), неандрогенный (ановуляция, ПКЯ), ановуляторный (ГА, ановуляция) [92].

Впервые договоренность о необходимости придания ультразвуковой оценке размеров и структуры ткани яичников статуса равноправного диагностического критерия СПКЯ была достигнута на международном симпозиуме объединенной рабочей группы Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского Общества репродуктивной медицины (2003) года [77, 78, 153]. Симпозиум состоялся 1-3 мая 2003 года в Роттердаме (Нидерланды) под председательством В. С. Tarlatzis (Греция) и В. С. Fauser (Нидерланды). В нем приняли участие 27 ведущих экспертов из 12 стран четырех континентов. Согласно Консенсусу (2003) наличие 3 из 5 признаков достаточно для установления диагноза СПКЯ. В их числе наличие олиго - и/или аменореи, ановуляции, клинических (гирсутизм, себорея, угревая сыпь, андроидное облысение) и/или биохимических (уровень свободного тестостерона выше 8,9 пмоль/л) проявлений ГА и поликистозные изменения яичников по данным УЗИ

-5

[объем яичников (Д х Ш х П) х 0,523 >10 см , площадь яичников (Д х Ш х 0,8)

Л

>5,5 см , число фолликулов >12-15 диаметром 2-9 мм]. Важно отметить, что

наряду с кратким упоминанием специфических эхопризнаков ПКЯ, в тексте основного Консенсуса [153] дополнительно было подготовлено и опубликовано детализированное руководство для специалистов УЗ-диагностики [154].

Несмотря на это, эхографические критерии диагностики СПКЯ остаются предметом споров и разногласий. Отчасти, это происходит из-за внедрения в практику ультразвуковых аппаратов с высокой разрешающей способностью, усовершенствования способов и методов диагностики. Так, в свете современных представлений, при сканировании через переднюю брюшную стенку при наполненном мочевом пузыре акустическое окно, обеспечивающее визуализацию внутренних органов, увеличивает расстояние между датчиком и объектом исследования, что приводит к погрешностям в зоне интереса и затрудняет интерпретацию полученных данных [24, 27, 55], что доказывает преимущества трансвагинальной эхографии, по сравнению с классическим трансабдоминальным сканированием. Трехмерная эхография (3Д), преимуществами которой, кроме возможности более точных прямых волюметрических измерений, являются: наглядность изображения, уменьшение временных затрат на исследование, что при возможности архивирования и последующей постпроцессинговой обработке полученных данных в отсутствие пациентки, позволяет получить адекватные параметры изучаемых органов и, как следствие, объективный контроль эффективности лечения, получает все большее распространение в гинекологической практике. Однако возможности данной методики в диагностике ПКЯ изучены недостаточно.

Многие исследователи предполагают, что более чем трехкратное увеличение размеров яичников у пациенток с СПКЯ по сравнению со здоровыми сверстницами, в основном происходит за счет гипертрофии гиперэхогенной стромы и является важным диагностическим критерием СПКЯ [27, 53] Так, С.А Кузьмина и С.И. Зудикова (2001), предложившие для диагностики СПКЯ вычислять отношение объема яичников к объему стромы, считают, что использование данного коэффициента позволяет повысить точность,

специфичность и чувствительность эхографии в диагностике синдрома. Однако при использовании количественной методики, сходной с текстурным анализом, было показано отсутствие различий в эхогенности стромы нормальных и ПКЯ, что подчеркивает субъективную природу признака [24, 154]. Более того, известно, что размеры яичников варьируют в соответствии с возрастом и с фазой менструального цикла. Размеры правого и левого яичников в фазе ранней пролиферации почти одинаковы, в периовуляторной и лютеиновой фазах могут отличаться в зависимости от количества и размеров антральных и доминантных фолликулов, а также желтого тела [6]. Допустимая разница между объемами правого и левого яичника достигает в среднем 9-9,5% [40]. По мнению исследователей, в норме объем овулирующего яичника не должен превышать 10

3 3

см , неовулирующего - 8 см [57].

Имеются работы, показывающие, что ультразвуковая структура яичников отличается при разных формах ГА [17]. Так у пациенток с овариальной ГА наблюдается периферический тип поликистозных яичников с двухсторонним симметричным увеличением органов, утолщенной гиперэхогенной стромой в центральной части и множеством мелких фолликулов. При центральной форме ГА - диффузный тип ПКЯ, при котором в увеличенных яичниках множественные фолликулы располагаются по всему объему утолщенной стромы средней эхогенности. У пациенток с надпочечниковой ГА яичники увеличены незначительно, в основном за счет длины, имеют преимущественно периферическое расположение мелких фолликулов равного диаметра. При стромальном текамотозе на фоне ИР форма яичников преимущественно округлая. Внутренняя эхоструктура представлена небольшим количеством мелких (2-4 мм) однотипных кистозных включений расположенных хаотично вокруг гиперплазированной гиперэхогенной стромы [6]. Авторы предлагают дифференцировать периферическое расположение фолликулов при этих состояниях, определяя коэффициент отношения объема яичника к объему стромы, показывая стромальную гиперплазию, характерную для ГА овариального генеза.

В зависимости от характера расположения фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме яичников, у женщин с СПКЯ выделяют 2 типа строения органов: I тип - с диффузным расположением фолликулов, чаще встречающийся у пациенток с СПКЯ без ожирения, II тип - с периферическим расположением фолликулов, характерный для женщин с ожирением. При этом количество и диаметр фолликулов при I типе ПКЯ больше, чем при II [32].

Нередко исследователи путают поликистозные с мультифолликулярными яичниками (МФЯ). Для МФЯ характерно небольшое количество фолликулов диаметром от 4 до 10мм с расположением крупных фолликулов по периферии, а более мелких внутри нормальных по объему яичников.

Имеющиеся в современной литературе данные о приемлемости дополнительных опций эхографии в диагностике СПКЯ в частности допплерометрии довольно противоречивы, однако доказано, что показатели кровотока в сосудах стромы ПКЯ отличаются от таковых в неизмененных яичниках [79]. Так, авторы отмечают ярко выраженные стабильные изменения характера внутрияичникового кровотока у подростков с СПКЯ по данным цветового допплеровского картирования (снижение систолодиастолического соотношения на 15%, увеличение индекса васкуляризации на 43%, индекса кровотока - в 2,4 раза) по сравнению с показателя здоровых сверстниц [19]. К сожалению, следует отметить, что в отечественной и зарубежной литературе нет достоверных данных, основанных на многочисленной группе исследований, посвященных изучению гемодинамики органов малого таза у девочек пубертатного периода [40].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук ГРИГОРЕНКО ЮЛИЯ ПЕТРОВНА, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона в сочетании с низкодозированными эстроген-гестагенными оральными контрацептивами в терапии СПКЯ / Е. Л. Соболева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2006 - № 1. - С. 25-31.

2. Антонеева, И. И. Маркеры апоптоза и пролиферации опухолевых клеток в динамике прогрессирования рака яичника / И. И. Антонеева, С. Б. Петрова // Онкология. - 2008. - Т. 10, № 2. - С. 234-237.

3. Ашрафян, Л. А. Неадъювантная химиотерапия в лечении местнораспространенного рака шейки матки (ПЬ-ШЬ) стадий / Л. А. Ашрафян, И. Б. Антонова, О. И. Алешикова // Материалы 13-го Международного съезда онкогинекологов. - Прага, 2010. - 146 с.

4. Богданова, Е. А. Гинекология детей и подростков / Е. А. Богданова. -М. : МИА, 2000. - 332 с.

5. Буланов, М. Н. Ультразвуковая гинекология / М. Н. Буланов. - М. : Видар, 2010. - 149 с.

6. Буланов, М. Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологической практике / М. Н. Буланов. - М. : Искра Медикал Корпорейшн, 2002. - 324 с.

7. Варикозная болезнь и рецидивирующий флебит малого таза у женщин / Н. В. Рымашевский [и др.]. - Ростов-на-Дону: Изд. РГМУ, 2000. - 132 с.

8. Вихляева, Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е. М. Вихляева, Б. И. Железнов, В. Н. Запорожан. - 3-е изд. - М. : МИА, 2002. - 768 с.

9. Ганжий, И. Ю. Дискуссионные аспекты гормональной терапии / И. Ю. Ганжий // Репродуктивное здоровье женщины. - 2007. - № 3 (32). - С. 17-19.

10. Ганжий, И. Ю. Стан репродуктивного здоров'я у жшок з синдромом полшютозних яечниюв / И. Ю. Ганжий // Здоровье женщины. - 2012. - № 2. - С. 157-159.

11. Григорян, О. Р. Синдром поликистозных яичников - отдаленные риски / О. Р. Григорян, Е. Н. Андреева // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. - 2015. - № 1 (5). - С. 20-25.

12. Гуркин, Ю. А. Гинекология подростков: руководство для врачей / Ю. А. Гуркин. - Спб. : Фолиант, 2006. - 48 с.

13. Дедов, И. И. Синдром поликистозных яичников / И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко. - М. : МИА, 2007. - 368 с.

14. Демидов, В. Н. Возможности эхографии в диагностике СПКЯ / В. Н. Демидов, Э. А. Алиева, А. Н. Струков // Акуш. и гинек. - 1991. - № 1. - С. 40-42.

15. Дубровина, С. О. Апоптоз в яичниках / О. С. Дубровина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - № 3. - С. 33-37.

16. Запорожан, В. М. Звязок низького рiвня вщповщ на стимуляцш овуляцп у пащенток з СПКЯ iз функцюнальним генетичним полiморфiзмом / В. М. Запорожан, О. М. Борис // Медико-сощальш проблеми шм1. - 2011. - Т. 16, № 3. - С. 35-39.

17. Захарова, Л. В. Клинико-эхографическая диагностика становления и развития репродуктивной системы : автореф. дис. ... доктора мед. наук : 14.00.01 / Л. В. Захарова. - М., 2000. - 7 с.

18. Зенкина, В. Г. Значение апоптоза в яичниках при развитии некоторых заболеваний репродуктивной системы / В. Г. Зенкина // Фундаментальные исследования. - 2011.- № 6. - С. 227-230.

19. Значение комплексного двухмерного и трехмерного допплеровского определения яичникового кровотока у девушек пубертатного возраста с формирующимся синдромом поликистозных яичников / Л. И. Титченко [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - № 5. - 28 с.

20. Зыкин, Б. И. Допплерография в гинекологии / Б. И Зыкин, М. В. Медведев, М. А. Чекалова. - 1-е изд. - М. : РАВУЗДПГ, Реальное время, 2000. -С. 93-98.

21. Исследование маточного и яичникового кровотока у пациенток с бесплодием при лечении методами ВРТ. I. Исследование кровотока яичников, фолликула и желтого тела / Е. В. Федорова [и др.] // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2002. - № 3. - С. 133-141.

22. Кирмасова, А. В. Системные изменения и методы их коррекции у женщин с синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14. 00. 01 / А. В. Кирмасова. - М., 2010. - 7 с.

23. Киселев, В. И. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов / В. И. Киселев, А. А. Ляшенко. - М. : Димитрейд График Групп, 2005. - 348 с.

24. Кузьмина, С. А. Возможности эхографической диагностики синдрома овариальной гиперандрогении / С. А. Кузьмина, С. И. Зудикова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2001. - № 2. - С. 34-38.

25. Кулаков, В. И. Гинекология: национальное руководство / В. И. Кулаков. И. Б Манухин, Г. М. Савельева.- М. : ГЭОТАР - Медиа, 2007. - 85 с.

26. Кулаков, В. И. Ультразвуковая диагностика гинекологических заболеваний у детей и подростков / В. И. Кулаков, М. Н. Кузнецова, Н. С. Мартыш. - М. : Аир-Арт, 2004. - 104 с.

27. Курьяк, А. Трансвагинальный цветовой допплер: бесплодие, вспомогательная репродукция, акушерство / А. Курьяк, А. Михайлова, С. Купешич. - Спб. : Петрополис, 2001. - 249 с.

28. Кучма, В. Р. Гигиена детей и подростков: учебник / В. Р. Кучма. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 231 с.

29. Мадянов, И. В. Синдром поликистозных яичников у подростков: клинико-метаболические особенности и перспективы применения метформина / И. В. Мадянов, Т. С. Мадянова // Практическая медицина. - 2010. - № 4 (43). - С. 86-90.

30. Мадянова, Т. С. Связь массы тела и менструальной функции у девочек-подростков / Т. С. Мадянова, И. В. Мадянов // Материалы 2-го

Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - М., 2007. - С. 139-140.

31. Мамедова, Ф. Ш. Ультразвуковая диагностика варикозного расширения вен малого таза у девочек пубертатного возраста: дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Ф. Ш. Мамедова. - М., 2006. - 102 с.

32. Манухин, И. Б. Синдром поликистозных яичников / И. Б. Манухин, М. А. Геворкян, Н. Е. Кушлинский. - М. : МИА, 2004. - 192 с.

33. Манухин, И. Б. Ановуляция и инсулинорезистентность / И. Б. Манухин, М. А. Геворкян, Н. Б. Чагай. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 54-83.

34. Метаболиты эстрогенов у больных раком молочной железы и возможные пути их коррекции / Л. А. Ашрафян [и др.] // Материалы 9-ой Всероссийской школы «Основы клинической маммологии». - М., 2008. - С. 5456.

35. Мишиева, Н. Г. Влияние коррекции инсулинорезистентности на эффективность лечения бесплодия у больных с СПКЯ: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Н. Г. Мишиева. - М., 2002. - 103 с.

36. Молекулярно-генетические аспекты СПКЯ / Е. Н. Андреева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2007. - № 6. - С. 29-35.

37. Музафарова, С. А. Критерии прогноза синдрома поликистозных яичников среди девушек-подростков: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / С. А. Музафарова. - Ташкент, 2010. - 38 с.

38. Назаренко, Т. А. Синдром поликистозных яичников: современные подходы к диагностике и лечению бесплодия / Т. А. Назаренко. - М. : МЕДпресс-информ, 2005. - 208 с.

39. Некоторые аспекты терапии СПКЯ / Ю. Э. Доброхотова [и др.] // Проблемы репродукции. - 2007. - № 1. - С. 63-65.

40. Озерская, И. А. Эхография репродуктивной системы девочки, подростка, девушки / И. А. Озерская, Н. В. Пыков, Н. В. Заболотская. - М. : Издательский дом Видар, 2007. - 344 с.

41. Пищулин, А. А. Синдром овариальной гиперандрогении неопухолевого генеза (обзор литературы) / А. А. Пищулин, А. В. Бутов, О. В. Удовиченко // Проблемы репродукции. - 1999. - № 3. - С. 6-16.

42. Прилепская, В. Н. Пролонгированная контрацепция - новый подход к решению женских проблем [Текст] / В. Н. Прилепская // Гинекология. - 2005 - Т. 7, № 4. - С. 224-226.

43. Прилепская, В. Н. Пролонгированная контрацепция: современный взгляд на проблему / В. Н. Прилепская, Е. С. Чернышова // Гинекология. - 2005. -Т. 7, № 5-6. - С. 270-275.

44. Роль вирусной инфекции в этиопатогенезе рака молочной железы / Л. А. Ашрафян [и др.] // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - № 3. -С. 57-62.

45. Ромер, Т. Е. Порушення синтезу гормошв кори надниркових залоз / Т. Е. Ромер, И. И. Грицюк // Кишчна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя. - 2003. - № 2. - С. 3-24.

46. Рыжавский, Б. Я. Сравнительная морфофункциональная характеристика яичников женщин репродуктивного возраста в норме и при хроническом ановуляторном бесплодии / Б. Я. Рыжавский, И. В. Смиренина, Е. П. Шапиро // Морфология. - 2003. - № 6. - С. 73-77.

47. Сафина, М. Р. Синдром поликистозных яичников: мультидисциплинарная проблема в руках семейного врача / М. Р. Сафина, О. С. Лобачевская, Н. А. Елинская // Медицинские новости. - 2011. - № 2. - С. 45-47.

48. Серова, О. Ф. Тактика лечения бесплодия у пациенток с синдромом поликистозных яичников / О. Ф. Серова, Р. В. Зароченцева // Гинекол. эндокринол. -2005. - Т. 7, № 9. - С. 778-781.

49. Синдром поликистозных яичников (патогенез, клиника, диагностика и лечение): пособие для врачей / М. А. Геворкян и [и др.]. - М. : Московский государственный медико-стоматологический институт. Кафедра акушерства и гинекологии лечебного факультета, 2006. - 31 с.

50. Синдром поликистозных яичников: Информационно-методическое письмо / В. И. Краснопольский [и др.]. - М. : МОНИИАГ, 2005. - 28 с.

51. Синдром поликистозных яичников: современные возможности гормональной терапии / Ю. Э. Доброхотова [и др.] // Гинекология. - Т. 9, № 1. -С. 1-4.

52. Сметник, В. П. Гинекология / В. П. Сметник, Л. Г. Тимулович. - 3-е изд., перераб., и доп. - М. : МИА, 2003. - 560 с.

53. Сметник, В. П. Неоперативная гинекология: руководство для врачей.

- 2-е изд. / В. П. Сметник, Л. Г. Тимулович. - М. : МИА, 2001. - 591 с.

54. Соболева, Е. Л. Лечение андрогензависимой дермопатии / Е. Л. Соболева, В. В. Потин, М. А. Тарасова // Журнал акушерства и женских болезней.

- 2010. - Т. LIX, № 3. - С. 60-67.

55. Современные принципы ультразвуковой, клинической и лабораторной диагностики СПКЯ (обзор литературы) / А. И. Гус [и др.] // Гинекология. - 2002. -Т. 4, № 2. - С.44-47.

56. Состояние апоптоза и пролиферативной активности при опухолях яичников / И. Б. Манухин [и др.] // Проблемы репродукции. - 2006. - № 5 - С. 7172.

57. Стрижаков, А. Н. Трансвагинальная эхография: атлас / А. Н. Стрижаков. А. И. Давыдов, Л. Д. Белоцерковцева. - М. : Медицина, 2001. - 154 с.

58. Телунц, А. В. Гиперандрогения у девочек-подростков (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис. ... доктора мед. наук : 14.00.01 / А. В. Телунц. - М., 2002. - 44 с.

59. Терапевтический эффект ципротерона ацетата и агониста гонадотропин-рилизинг гормона при синдроме поликистозных яичников / Е. А. Златина [и др.] // Проблемы репродукции. - 2006. - Спецвып. - С. 252-253.

60. Тихомиров, А. Л. Новые схемы назначения гормональной контрацепции /А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Лечащий врач. - 2007. - № 10. -С. 46-51.

61. Тихомиров, А. Л. Пролонгированный режим использования комбинированных оральных контрацептивов / А. Л. Тихомиров, Ч. Г. Олейник, А. А. Кочарян // Фарматека. - 2007. - Т. 136, № 1. - С. 20-32.

62. Тихомиров, А. Л. Синдром поликистозных яичников: факты, теории, гипотезы / А. Л. Тихомиров, Д. М. Лубнин // Международный эндокринологический журнал. - 2007. - № 5 (11). - С. 6-8.

63. Уварова, Е. В. Возможности применения комбинированных оральных контрацептивов в пролонгированном режиме при лечении синдрома поликистозных яичников / Е. В. Уварова // Проблемы репродукции. - 2006. - Т. 12, № 4. - С. 73-78.

64. Уварова, Е. В. Гиперандрогенные проявления и основные пути их коррекции у девочек-подростков / Е. В. Уварова // Репродуктивное здоровье женщины.- 2003. - № 2. - С. 66-73.

65. Фанченко, Н. Д. О гормональной регуляции менструального цикла / Н. Д. Фанченко, Г. А. Анашкина, И. Г. Торганова // Акушерство и гинекология. -1986. - № 5. - С. 7-11.

66. Чазова, И. Е. Метаболический синдром / И. Е. Чазова, В. Б. Мычка -М. : Media Medica, 2004. - С. 47-49.

67. Чеботникова, T. B. Терапевтические возможности метформина при восстановлении фертильности у пациенток с синдромом поликистозных яичников / Т. В. Чеботникова, Т. В. Семичева // Вестник репродуктивного здоровья. - 2008. - № 3-4. - С. 13-24.

68. Чернуха, Г. Е. Современные представления о синдроме поликистозных яичников / Г. Е. Чернуха // Гинекология. - 2002. - № 4. - С. 174175.

69. Чернуха, Г. Е. Метаболические эффекты стероидных антиандрогенов при лечении больных с синдромом поликистозных яичников / Г. Е. Чернуха, Л. Г. Валуева, В. П. Сметник // Проблемы репродукции. - 2004. - № 1. - С. 19-24.

70. Чернышева, Е. С. Эффективность и приемлемость пролонгированной контрацепции у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Е. С. Чернышева. - М., 2009. - 36 с.

71. Шаргородская, А. В. Синдром поликистозных яичников в возрастном аспекте / А. В. Шаргородская, А. А. Пищулин, Г. А. Мельниченко // Проблемы репродукции.- 2003. - № 1. - 28 с.

72. Шевчик, Е. Е. Эхографические критерии нарушений овариального цикла / E. Е. Шевчик, Т. Ф. Кокотова // Украинский медицинский Часопис. - 2005. - № 5. - С. 125-128.

73. Особенности клинических проявлений синдрома поликистозных яичников у больных с полиморфизмом в гене инсулина INS VNTR / Е. Н. Андреева [и др.] // Проблемы репродукции - 2008. - № 1. - С. 52-60.

74. Особенности психологического статуса и качество жизни у пациенток с синдромом поликистозных яичников / Е. В. Шереметьева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2010. - № 6. - С. 64-68.

75. Психологические особенности больных при различных фенотипах СПКЯ / Е. Н. Андреева [и др.] // Проблемы репродукции. - 2013. - № 3. - С. 25-29.

76. Шестакова, М. В. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к лечению / М. В. Шестакова, О. Ю. Брескина // Consilium medicum. - 2002. - Т. 4, № 10. - С. 523-527.

77. Шилин, Д. Е. Синдром гиперандрогении: современные подходы к диагностике и новые технологии терапии / Д. Е. Шилин // Лечащий врач. - 2003. -№ 10. - С. 36-39.

78. Шилин, Д. Е. Синдром поликистозных яичников: международный диагностический консенсус и современная идеология терапии / Д. Е. Шилин // Consilium Medicum. - 2004.- Т. 06, № 9. - С. 27-31.

79. Эхография и допплерометрия в диагностике СПКЯ / А. И. Гус [и др.] // Вестник Рос. Ассоц. Акуш. Гин. - 2002. - № 3. - С. 6-9.

80. A prospective study of oral contraceptives and NIDDM among US women / L. Chasen-Taber [et al.] // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20. - P. 330-335.

81. A randomizet crossover study of medroxyprogesteron acetate and Diane-35 in adolescent girl with polycystic ovarian syndrome / J. P. Chung [et al.] // J. Pediatr. Adolesc. Ginecol. - 2014. - Vol. 27. - 166 p.

82. Acceptance of altering the standart 21"day/7"day oral contraceprive regimen to delay menses and reduce hormone with drawal symptoms / P. J. Sulak [et al.] // J. Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 186, № 6. - P. 1142-1149.

83. Anderson, F. D. Safety and efficacy of an extended-regimen oral contraceptive utilizing continuous low-dose ethinyl estradio / F. D. Anderson, W. Gibbons, D. Portman // Contraception. - 2006 - Vol. 73, № 3. - P. 229-234.

84. Arslanian, S. Glucose intolerance in obese adolescents with PCOS: roles of insulin resistance and P-cell dysfunction and risk of cardiovascular disease / S. Arslanian, V. Lewy, K. Danadian // J. Clin. Endocr. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 6671.

85. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society / R. A. Wild [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 2038-2049.

86. Barbieri, R. L. Metformin for the treatment of polycystic ovary syndrome / R. L. Barbieri // Obstet. Gyn. - 2003. - Vol. 101, № 4. - P. 785-793.

87. Carmina, E. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents / E. Carmina, S. E. Oberfield, R. A. Lobo // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203, № 3. - P. 201-205.

88. Cmk, D. A. What do we know about metabolic syndrome in adolescents with PCOS? / D. A. Cirik, B. Dilbaz // Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2014. - Vol. 15. -P. 49-55.

89. Clemons M. Estrogen and risk of breast cancer / M. Clemons, P. Goss // Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 344, № 4. - P. 276-285.

90. Clinical variability in approaches to polycystic ovary syndrome / A. E. Bonny [et al.] // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. - 2012. - Vol. 25. - P. 259-261.

91. Common single nucleotide polymorphism in intron 3 jf the calpain-10 gene in fluence hirsutism / H. F. Escobar-Morreale [et al.] // Fertil. Steril. - 2002. - Vol. 77. - P. 581-587.

92. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group // Fertil. Steril. - 2012. -Vol. 97, № 1. - P. 28-38.

93. Cycle characteristics after discontinuation of oral contraceptives / C. Gnoth [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2002. - Vol. 16, № 4. - P. 307-317.

94. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an endocrine society clinical practice guideline / R. S. Legro [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2013. - Vol. 98. - P. 4565-4592.

95. Diamanti-Kandarakis, E. PCOS in adolescence / E. Diamanti-Kandarakis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2009. - Vol. 24. - P. 173-183.

96. Disruption of the joint synchrony of LH, T, and A secretion in adolescents and PCOS / J. Veldhuis [et al.] // J. Clin. Endocr. Metab. - 2001. -Vol. 86. - P. 72-79.

97. Early endocrine, metabolic and sonographic characteristics of PCOS: comparison between nonobese and obese adolescents / M. Silfen [et al.] // J. Clin. Endocr. Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 4682-4688.

98. Edelman, A. B. Continuous or extended-cycle vs. cyclic use of combined oral contraceptives for contraception / A. B. Edelman, M. F. Gallo, J. T. Jensen // Cochrane Database Syst. Rev. - 2005. - Vol. 3, № 5. - P. 42.

99. Effect of a low glycemic index compared with a conventional healthy diet on PCOS / K. A. Marsh [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 92. - P. 83-92.

100. Elter, K. Clinical, endocrine and metabolic effects of metformin added to ethinil estradiol-cyproterone acetate in non-obese women with polycystic ovarian syndrome: a randomized controlled study / K. Elter, F. Durmusoglu, G. Imar // Hum. Reprod. - 2002. -Vol. 17, № 7. - P. 1729-1737.

101. Epigallocatechin-3-gallate inhibits epidermal growth factor receptor signaling pathway. Evidence for direct inhibition of ERK12 and AKT kinases / J. F. Sah [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 13. - P. 12755-12762.

102. Erdem, A. Age-related changes in ovarian volume, antral follicle counts and basal FSH in women with normal reproductive health / A. Erdem // J. Reprod. Med. - 2002. - № 10. - P. 835-839.

103. Escobar-Morreale, H. F. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome / H. F. Escobar-Morreale, M. Luque-Ramirez, J. San Millan // Endocrine Reviews. - 2004. - Vol. 26, № 2. - P. 251282.

104. Evidence for association of PCOS in Caucasian women with a marker atthe insulin receptor gene locus / S. Tucci [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. -Vol. 86. - P. 446-149.

105. Fadeel, B. Apoptosis a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in human disease / B. Fadeel, S. Orrenius // J. Int. Med. - 2005. - Vol. 258, № 6. - P. 479-517.

106. Ferriman, D. Clinical assessment of body hair growth in women / D. Ferriman, J. D. Gallwey // J. of Clinical Endocrinology. - 1961. - Vol. 21. - P. 14401447.

107. Franks, S. Cyproterone acetate/ethinylestradiol for acne and hirsutism: time to revise prescribing PCOS / S. Franks, A. Lauton, A. Glasier // Hum. Reprod. -2008. - Vol. 23, № 2. - P. 231-232.

108. Franks, S. Development of PCOS: involvement of genetic and environmental factors / S. Franks, M. I. McCarthy, K. Hardy // Int. J. Androl. - 2006. -Vol. 29, № 1. - P. 278-285.

109. Gaytan, F. Immunolocalization of ghrelin and its functional receptor, the type 1a growth hormone secretagogue receptor, in the cyclic human ovary / F. Gaytan // J. Clin. Endocrinol. and Metab. - 2003. - № 2. - P. 879-887.

110. Genetics of polycystic ovary syndrome / E. Fratantonio [et al.] // Reprod. BioMed. Onl. - 2005. -Vol. 10, № 6. - P. 713-720.

111. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) differentialy inhibits interleukin-1 beta-induced expression of matrix metalloproteinases-1 and -13 in human chondrocytes / S. Ahmed [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2004. - Vol. 308, № 2. - P. 767-773.

112. Guilemette, C. Metabolic inactivation of estrogens in breast tissue by UDP-glucuronosyltransferase enzymes: an overview / C. Guilemette, A. Belanger, J. Lepine // Breast Cancer Res. - 2004. - Vol. 6, № 6. - P. 246-254.

113. Hardy, T. S. Diagnosis of adolescent polycystic ovary syndrome / T. S. Hardy, R. J. Norman // Steroids. - 2013. - Vol. 78. - P. 751-754.

114. Homburg R. Polycystic ovary syndrome / R. Homburg // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 22. - P. 261-274.

115. Homburg, R. Should patients with PCOS be treated with metformin? : A note of cautious optimism / R. Homburg // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, № 4. - P. 853-856.

116. Hormonal and clinical effects of GnRH agonist alone, or in combination with a combined oral contraceptive or flutamide in women with severe hirsutism / De Leo V. [et al.] // Gynecol. Endocr. - 2000. - Vol. 14, № 6. - P. 411-416.

117. Insulin sensitive, insulin secretion, and metabolic and hormonal parameters in healthy women and women with polycystic ovary syndrome / L. C. Morin-Papunen [et al.] // Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 6, № 15. - P. 1266- 1274.

118. Insulin, androgen, and gonadotropin concentrations, body mass index, and waist to hip ratio in the first years after menarche in girls with regular menstrual cycles, irregular menstrual cycles, or oligomenorrhea / M. H. Van Hooff [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1394-1400.

119. Jacobs, H. S. Leptin, polycystic ovaries and PCOS / H. S. Jacobs, G. S. Conway // Human Reprod. Update. - 1999. - Vol. 48, № 2. - P. 166-171.

120. Jung, Y. D. Inhibition of tumor invasion and angiogenesis by epiallocatechin-3-gallate (EGCG), a major component of green tea / Y. D. Jung, L. M. Ellis // Int. J. Exp. Pathol. - 2001. - Vol. 82, № 6. - P. 309-316.

121. Large-scale studies of the HphI insulin gene variable-number-of-tandem-repeats polymorphism in relation to type 2 diabetes mellitus and insulin release / S. K. Hansen [et al.] // Diabetologia. - 2004. - Vol. 7. - P. 1079-1087.

122. Lobo, R. A. The importance of diagnosis the polycystic ovary sindrom / R. A. Lobo, E. Carmina // Ann. int. med. - 2000. - Vol. 132. - P. 989-993.

123. Lord, R. S. Estrogen metabolism and the diet-cancer connection: rationale for assessing the ratio of urinary hydroxylated estrogen metabolites / R. S. Lord, B. Bongiovanni, J. A. Bralley // Altern. Med. Rev. - 2002. Vol. 7. - P. 12-29.

124. Mastoracos, G. Androgen and lipid profiles in adolescents with polycystic ovary syndrome who were treated with two forms of combined oral contraceptives / G. Mastoracos, C. Koliopoulos, G. Creatsas // Fertil. Steril. - 2002. -Vol. 5, № 77. - P. 919-927.

125. Miller, L. Continuous combination oral contraceptive pills to eliminate withdrawal bleeding: a randomised trial / L. Miller, J. P. Hughes // Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 101, № 653. - 61 p.

126. Miller, L. Extendet regimens of the contraceptive vaginal ring: a randomizet trial [Text] / L. Miller, C. H. Verhoeven, J. Hout // Obstet. Gynecol. - 2005 - Vol. 106, № 3. - P. 473-482.

127. Mortensen, M. Functional significance of polycystic-size ovaries in healthy adolescents / M. Mortensen, R. L. Rosenfield, E. Littlejohn // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 3786-3790.

128. Olutunmbi, Y. Adolescent female acne: etiology and management / Y. Olutunmbi, K. Paley, J. C. English // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. - 2008. - Vol. 21. -P. 171-176.

129. Ornstein, R. M. Effect of weight loss on menstrual function in adolescents with PCOS / R. M. Ornstein, N. M. Copperman, M. S. Jacobson // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. - 2011. - Vol. 24. - P. 161-165.

130. Özsoy, S. Psychiatric status and approach in PCOS and hirsutism. Turkiye Klinikleri / S. Özsoy // J. Endoc. - Special Topics. - 2009. - Vol. 2. - P. 126-130.

131. Pfeifer, S. M. Polycystic ovary syndrome in the adolescent / S. M. Pfeifer, S. Kives // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2009. - Vol. 36. - P. 129-152.

132. Phenotype and Metabolic Disorders in PCOS / Olgierd Gluszak [et al.] // ISRN Endocrinol. - 2012. - Vol. 2012. - P. 569-862.

133. Polycystic ovarian syndrome in adolescence / M. F. Yii [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2009. - № 16. - P. 1-6.

134. Polycystic ovary syndrome in adolescence / S. K. Blank [et al.] // Ann NY Acad. Sci. - 2008. - Vol. 135. - P. 76-84.

135. Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syndrome; an androgen excess society guideline / R. Azziz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 4237-4245.

136. Pregnancy, progesterone and progestins in relationto breast cancer risk / C. Campagnoli [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2007. - Vol. 97. - P. 441-450.

137. Prevalence of Adrenal Androgen Excess in Patients with PCOS: discussion / A. Kumar [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2005. - Vol. 62, № 6. - P. 644-649.

138. Psychopathological symptoms in adolescents with hirsutismus / S. Tunç [et al.] // The Journal of Gynecology-Obstetrics and Neonatology. - 2013. - Vol. 10. - P. 1518-1521.

139. Rahman, K. M. Indole-3-carbinol (I3C) induces apoptosis in tumorigenic but not in nontumorigenic breast epitelial cells / K. M. Rahman, O. Aranha, F. H. Sarkar // Nutrm. Cancer. - 2003. - Vol. 45, № 1. - P. 101-112.

140. Relationship of adolescent polycystic ovary syndrome to parental metabolic syndrome / N. I. Leibel [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 1275-1283.

141. Relationship of insulin receptor substrate-1 and -2 genotypes to phenotypic features of polycystic ovary syndrome / D. A. Ehrmann [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 87. - P. 4297-4300.

142. Relative imbalances in estrogen metabolism and conjugation in breast tissue of women with carcinoma: potential biomarkers of susceptibility to cancer / E. G. Rogan [et al.] // Carcinogenesis. - 2003. - Vol. 24, № 4. - P. 697-702.

143. Sarkar, F. H. Bax translocation to mitochondria is an important event in inducing apoptotic cell death by indole-3-carbinol (I3C) treatment of breast cancer cells / F. H. Sarkar, K. M. Rahman, Y. Li // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133, № 7. - P. 2434-2439.

144. Shayya, R. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome / R. Shayya, R. J. Chang // BJOG. - 2010. - Vol. 117, № 2. - P. 150-155.

145. Slot, K. A. Estrous cycle dependent changes in expression and distribution of Fas, Fas ligand, Bcl-2, Bax and pro- and active caspase-3 in rat ovary / K. A. Slot // J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 188, № 2. - P. 179-192.

146. Stein, I.F. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries / I. F.Stein, M. L. Leventhal // J. Obstet. Gynecol. - 1935. - Vol. 29. - P. 181-191.

147. Sultan, C. Clinical expression of polycystic ovary syndrome in adolescent girls / C. Sultan, F. Paris // Fertil. Steril. - 2006. - Vol. 86. - 56 p.

148. Talbott, E. Coronary heart disease risk factors in women with polycystic ovary syndrome / E. Talbott, D. Guzic, A. Clerici // Arterioscler. Thromv. Vasc. Biol. -1995. - Vol. 15. - P. 821-826.

149. Teede, H. Polycystic ovary syndrome: a complexcondition with psychological, reproductive and metabolic manifestations that impact sonhealthacross the lifespan / H. Teede, A. Deeks, L. Moran // BMC Med. - 2010. - Vol. 8. - 41 p.

150. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report / R. Azziz [et al.] // Fertil. Steril. - 2009. -Vol. 91. - P. 456-488.

151. The frequency of metabolic syndrome in women with polycystic ovaries at reproductive ages and comparison of different metabolic syndrome diagnostic criteria / E. Qali§kan [et al.] // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. - 2007. -Vol. 8. - P. 402-407.

152. The role of ovarian volume as a diagnostic criterion for Chinese adolescents with polycystic ovary syndrome / Y. Chen [et al.] // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. - 2008. - Vol. 21. - P. 347-350.

153. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) // Fertil. Steril. - 2004. - Vol. 81. - P. 16-25.

154. Ultrasound assessment of the polycystic ovary: international consensus definitions / A. H. Balen [et al.] // Hum. Reproduct. Update. - 2003. - Vol. 9, № 6. - P. 505-514.

155. Vayalil, P. K. Treatment of epigallocatechin-3-gallate inhibits matrix metalloproteinases-2 and -9 via inhibition of activation of mitogen-activated protein kinases, c-jun and NF-kappaB in human prostate carcinoma DU-145 cells / P. K. Vayalil, S. K. Katiyar // Prostate. - 2004. -Vol. 59, № 1. - P. 33-42.

156. Vink, J. M. Heritability of PCOS in Dutch twin -family stady / J. M. Vink, S. Sadrzadeh, C. B Lambalk // J. Clin. Endocr. - 2005. - Vol. 91, № 6. - P. 2100-2104.

157. Weigratz, I. Long-cycle treatment with oral contraceptives / I. Weigratz, H. Kuhl // Drugs. - 2004. - Vol. 64, № 21. - P. 2447-2462.

158. World Health Organization Task Force of Adolescent Reproductive Health, World Health Organization multicenter study on menstrual and ovulatory patterns in adolescent girls, II: longitudinal study of menstrual patterns in the early postmenarcheal period, duration of bleeding episodes and menstrual cycles // J. Adolesc. Health Care. -1986. - № 7. - P. 236-244.

159. Xita, N. Review: fetal programming of polycystic ovary syndrome by androgen excess: evidence from experimental, clinical, and genetic association studies / N. Xita, A. Tsatsoulis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - P. 1660-1666.

Алгоритм обследования подростков с РМ и ПКЯ

Приложение 1

Приложение 2 Информированное добровольное согласие пациентки (образец)

Уважаемый пациент!

В связи с имеющимися жалобами Вам необходимо пройти обследование и лечение во 2-м гинекологическом отделении ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И Кулакова» Минздрава России. Надеемся, что предоставленная информация заложит основу нашего дальнейшего взаимопонимания, доверия и тесного сотрудничества. Вам будут предложены современные методы обследования, необходимые для оценки состояния Вашего здоровья и уточнения причины имеющегося заболевания. Всю информацию, касающуюся результатов обследования, характера Вашего заболевания, возможных вариантов и результата лечения Вы сможете получить у своего лечащего врача, руководителя отделения или специалиста, который Вас обследовал.

В ряде случаев необходимые для Вас исследования, процедуры и манипуляции носят инвазивный характер и могут вызвать развитие неприятных ощущений, побочных эффектов и осложнений. Поэтому все диагностические и лечебные мероприятия необходимые Вам, будут осуществляться только с Вашего добровольного согласия. Вся необходимая информация для принятия Вами добровольного согласия на обследование или лечение будет предоставлена лечащим врачом. Вы или Ваш законный представитель, если Вам не исполнилось 15 лет, имеете право отказаться по своим соображениям от выполнения той или иной диагностической процедуры, приема тех или иных препаратов. Ваш письменный отказ должен быть соответствующим образом оформлен в истории болезни. Он не будет иметь административных последствий, однако может повлиять на правильность установления характера имеющегося у Вас заболевания и стать причиной снижения эффективности лечения. Просим Вас указать, кому из близких Вам людей может быть предоставлена информация о состоянии Вашего

здоровья_

С данной информацией ознакомлен__

(паспортные данные пациента, либо законного представителя / подпись пациента, либо законного представителя)

« » 200 г.

Информированное добровольное согласие на медицинское обследование

(заполняется собственноручно пациентом либо законным представителем)

Я, пациент (законный представитель)_

(фамилия, имя, отчество заполняется собственноручно пациентом либо законным представителем),

проживающая по адресу_,

настоящим подтверждаю, что в соответствии со ст. 30, 31. 32 и 33 «Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» от 22 июля 1993 г. N5487-1

проинформирована лечащим врачом_

(фамилия, имя, отчество лечащего врача) о состоянии своего здоровья, наличии заболевания, диагнозе, прогнозе, связанном с ним риске, возможных вариантах медицинского вмешательства и их последствиях. Все сведения отражены в моей истории болезни.

Сведения о состоянии моего здоровья мне понятны и я, находясь на обследовании и лечении во 2-м гинекологическом отделении ФГБУ «НЦ АГ и П им. В.И Кулакова» Минздрава России, даю добровольное согласие на проведение ультразвукового исследования органов малого таза (с использованием внутриполостного датчика).

Мне было разъяснено, что эхография указанным доступом представляет собой безболезненный метод ультразвукового исследования разрешённого к применению в медицинских учреждениях. Для получения более четкой визуализации структуры и точных волюметрических измерений органов в ходе ультразвукового исследования необходимо использование датчиков внутриполостного сканирования (ректальных), которые в презервативе вводят в прямую кишку пациентки на глубину 5-8 см, время исследования 6-7 минут.

Мне лично лечащим врачом были разъяснены цель, характер, ход и объем планируемого обследования. Я информирована о возможных неприятных ощущениях в ходе исследования.

Я согласна на использование информации, полученной в результате обследования после проведенного обследования для научно-практической работы отделения.

Я прочитала и поняла все вышеизложенное, получила исчерпывающие и понятные мне ответы лечащего врача на вопросы и имела достаточно времени на обдумывание решения о согласии на предложенное мне лечение.

(подпись пациента или его законного представителя)

(подпись лечащего врача) «__»_200_г.

Информированное добровольное согласие на медицинское лечение

(заполняется собственноручно пациентом либо законным представителем)

Я, пациент (законный представитель)_

(фамилия, имя, отчество заполняется собственноручно пациентом либо законным представителем),

проживающая по адресу_,

настоящим подтверждаю, что в соответствии со ст. 30, 31. 32 и 33 «Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан» от 22 июля 1993 г. N5487-1

проинформирована лечащим врачом_

(фамилия, имя, отчество лечащего врача) о состоянии своего здоровья, наличии заболевания, диагнозе, прогнозе, связанном с ним риске, возможных вариантах медицинского вмешательства и их последствиях. Все сведения отражены в моей истории болезни. Сведения о состоянии моего здоровья мне понятны и я, получая лечение по поводу моего заболевания, даю добровольное согласие на прием, назначенных доктором, препаратов. Мне было разъяснено, что указанные препараты, при исключении противопоказаний к их приему, разрешены к применению в лечебных целях. Для получения максимального терапевтического эффекта от лечения, необходим длительный прием препаратов. Мне лично лечащим врачом были разъяснены цель, характер, ход и объем планируемого лечения. Я информирована о возможных побочных эффектах назначенных препаратов.

Я согласна на использование информации, полученной в результате обследования, после проведенного для научно-практической работы отделений.

Я прочитала и поняла все вышеизложенное, получила исчерпывающие и понятные мне ответы лечащего врача на вопросы и имела достаточно времени на обдумывание решения о согласии на предложенное мне лечение. _

(подпись пациента или его законного представителя)

(подпись лечащего врача) « » 200 г.

Приложение 3 Дневник-опросник (заполняется в процессе лечения)

ФИО.......................................дата рождения

Вид используемого лечения.............................

Дни

Жалобы* диспепсия

головная боль

мастодиния

отечность

Кровяные выделения**

Примечание: * а- интенсивно; б- умеренно, в-незначительно

** 1-ЗМПР; 2-кровяные выделения на фоне приема КОК: а-обильные; б- скудные

Дата начала лечения...................дата окончания лечения..............

Лечение проведено в полном объеме: ДА/НЕТ

Лечение прервано (указать причину)...........................................

Приложение 3

Алгоритм обследования подростков в процессе наблюдения

3 месяца лечения:

1) прием КОК в 21/7 режиме;

2) прием И3К и ЭГКГ (2 капс. каждого 2 раза/день;

3) прием КОК в 63/7 режиме

6 месяцев лечения:

1) прием КОК в 21/7 режиме;

2) прием И3К и ЭГКГ (2 капс. каждого 2 раза/день;

3) прием КОК в 63/7 режиме

ведение

д

дневник-опросник

д н е й 5 день БГИ/ 3-5 д.ц./

любое время

-исследование гормонального профиля (ЛГ,ФСГ, Т, Э2, К, ПРЛ, ТЭСГ), гемостазиограммы, биохимии крови; - ТР комплексная 3Д эхография; -оценка данных дневника-опросника

ведение

д

дневник-опросник

о

д

н е

й

5 день БГИ/ 3-5 д.ц./ любое время

о

д

н е

й

3-5 д.ц./ любое время

3 месяца без лечения:

-исследование гормонального профиля (ЛГ,ФСГ, Т, Э2, К, ПРЛ, ТЭСГ), гемостазиограммы, биохимии крови; - ТР комплексная 3Д эхография; -оценка данных дневника-опросника

ведение

м

меноциклограмма

-исследование гормонального фона (ЛГ,ФСГ, Т, Э2, К, ПРЛ, ТЭСГ), - ТР комплексная 3Д эхография; -оценка данных меноциклограммы

ведение

м

меноциклограмма

а