Роль аутоиммунных механизмов в генезе олигоменореи у девочек-подростков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Герасимова, Ирина Александровна

• Герасимова, Ирина Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Герасимова, Ирина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Современные представления о роли аутоиммунных механизмов в генезе олигоменореи

1.1. Современный взгляд на терминологию - олигоменорея - симптом или диагноз?

1.2. Методы диагностики аутоиммунного оофорита

1.3.Современные методы терапии аутоиммунного оофорита

ГЛАВА И. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных больных

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2.1. Структура заболеваемости пациенток клинических групп

2.2.2,Оценка полового развития и менструальной функции пациенток всех обследованных групп

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клиническое обследование пациенток

2.3.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования

2.3.3. Иммуноферментный метод (ИФА)

2.3.4. Лабораторная диагностика инфектов в вагинальном отделяемом

2.4. Математические и статистические методы, использованные при

обработке данных

ГЛАВА III. СОСТОЯНИЕ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ЯИЧНИКОВОЙ, ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-ТИРЕОИДНОЙ И ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ СИСТЕМ У ПАЦИЕНТОК С ОЛИГОМЕНОРЕЕЙ

3.1. Содержание антиовариальных антител в сыворотке крови у девочек-подростков с нормогонадотропной олигоменореей

3.2. Оценка функционального состояния яичников

3.3. Исследование состояния адреналовой функции у пациенток клинических групп

3.4. Результаты ультразвукового исследования органов малого таза у пациенток с олиго-аменореей (I и II группы) и здоровых девочек (группы контроля)

3.5. Исследование тиреоидной функции у пациенток клинических групп

4.1. Содержание неоптерина в сыворотке крови пациенток клинических групп

4.2. Содержание интерферона гамма в сыворотке крови у девочек-подростков с нормогонадотропной олиго-аменореей

4.3. Содержание неорганоспецифичных антител у пациенток исследуемых групп

4.4. Содержание фактора некроза опухоли-а в сыворотке крови пациенток клинических групп

4.5. Содержание ревматоидного фактора в сыворотке крови у пациенток

исследуемых групп

ГЛАВА V. ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ МАРКЕРОВ И ПОКАЗАТЕЛЕЙ ОВАРИАЛЬНОГО РЕЗЕРВА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ С ОЛИГОМЕНОРЕЕЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

5.1. Научная обоснованность выбора терапевтической тактики пациенток с нормогонадотропной гипофункцией яичников

5.2. Динамика показателей овариального резерва на фоне применения СЭТ и гормональных контрацептивов у пациенток с нормогонадотропной

олигоменореей

5.2.1. Динамика показателей Ингибина В на фоне приема КОК и проведения СЭТ у пациенток клинических групп

5.2.2. Динамика показателей AMT на фоне приема КОК и проведения СЭТ у пациенток клинических групп

5.2.3. Результаты ультразвукового исследования яичников в динамике лечения

5.3. Динамика иммунологических маркеров - показателей неоптерина, фактора некроза опухоли- а и интерферона- у на фоне применения системной энзимотерапии и гормональных контрацептивов у пациенток с нормогонадотропной гипофункцией яичников

5.3.1. Динамика показателей неоптерина на фоне приема КОК и проведения СЭТ у пациенток клинических групп

5.3.2. Динамика показателей ФНО- а на фоне приема КОК и проведения СЭТ у пациенток клинических групп

5.3.3. Динамика показателей ИФ- у на фоне приема КОК и проведения СЭТ у пациенток клинических групп

5.4. Динамика показателей гуморального иммунитета на фоне применения системной энзимотерапии и гормональных контрацептивов у пациенток с нормогонадотропной гипофункцией яичников

5.4.1. Динамика сывороточного уровня ревматоидного фактора (IgM и G) у пациенток исследуемых групп

5.4.2. Динамика сывороточного уровня неорганоспецифическш и органоспецифических аутоантител у пациенток исследуемых групп на фоне приема КОК и СЭТ

5.5. Сравнительный анализ клинической эффективности методов лечения

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ Адренокортикотропный гормон

АМГ Антимюллеров гормон

АО Аутоиммунный оофорит

АОАт Антиовариальные антитела

Ат Антитела

ВДКН Врожденная дисфункция коры надпочечников

ГА Гиперандрогения

ГнРГ Гонад отропин-рилизинг-гормон

ДГЭА-с Дегидроэпиандростерона-сульфат

ДМТ Дефицит массы тела

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

згт Заместительная гормональная терапия

ил Интерлейкин

ИМТ Индекс массы тела

ИФ Интерферон

ИФА Иммунноферментный анализ

КОЕ Колониеобразующие единицы

КОК Комбинированные оральные контрацептивы

КСФ Колониестимулирующий фактор

лг Лютеинизирующий гормон

МКБ-10 Международная классификация болезней 10 пересмотра

нгя Нормогонадотропная гипофункция яичников

РФ Ревматоидный фактор

СКВ Системная красная волчанка

СПКЯ Синдром поликистозных яичников

СТГ Соматотропный гормон

СЭТ Системная энзимотерапия

ТРФ Трансформирующий фактор роста

Тс Тестостерон

ТСГ Тиреоидсвязывающий глобулин

ТТГ Тиреотропный гормон

Тзсв Трийодтиронин свободный

Т4св Тироксин свободный

УЗИ Ультразвуковое исследование

ФНО-а Фактор некроза опухоли а

ФСГ Фолликулостимулирующий гормон

Э2 Эстрадиол

17-ГОП 17-гидроксипрогестерон

Cort Кортизол

HLA Human Leucocyte Antigens

Ig Иммуноглобулин

NK Natural killer cells

Prol Пролактин

Pg Прогестерон

Th Т-хелперы

ZP Zona pellucida

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аутоиммунных механизмов в генезе олигоменореи у девочек-подростков»

ВВЕДЕНИЕ_

Согласно данным Министерства здравоохранения России к 2020 году численность женщин репродуктивного возраста уменьшится на 13%, что наряду с ростом гинекологической патологии приведет к увеличению числа бесплодных супружеских пар (Информационное письмо Минздравсоцразвития России, 2011).

Состояние здоровья подростков в России вызывает справедливое опасение у врачей различных специальностей, так как у 50-75% девочек-подростков отмечаются заболевания, способные оказать отрицательное влияние на реализацию репродуктивной функции, а у 1/3 подростков имеется патология репродуктивной системы (Уварова Е.В., 2006; 2010).

Для улучшения демографической ситуации в стране правительство предпринимает меры по восстановлению репродуктивного здоровья, в том числе детей-подростков. С целью раннего выявления подростковой патологии с 2011 года начата углубленная диспансеризация подростков в возрасте 14 лет, проводимая согласно приложения N1 к письму Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 30 июня 2011 г.

В свете представленных данных большой интерес представляют те заболевания, которые, появившись в подростковом возрасте, могут приводить к тяжелым последствиям для здоровья в будущем, в том числе и бесплодию. Многочисленные и многолетние клинические наблюдения показывают, что аутоиммунным процессам принадлежит важная роль в формировании патоморфологических изменений в органах и тканях человека.

Аутоиммунные болезни поражают 5-7% населения земного шара, чаще развиваются у женщин, чем у мужчин и, как правило, в молодом возрасте (Рытикова Н.С., 2000). По словам Бернета Ф.М. (1971), «почти наверняка можно утверждать, что любое заболевание, возникшее на фоне полного благополучия, не имеющее явного генетического, алиментарного,

инфекционного или травматического происхождения, следует считать верным кандидатом на включение в группу аутоиммунных заболеваний».

По мнению А.Ройт (2000) «к аутоиммунным заболеваниям относятся те случаи, когда аутоиммунным процессом определяется патогенез, это условие отличает их от случаев продукции безвредных аутоантител после повреждения тканей, например, антител к ткани сердца после инфаркта миокарда» (Ройт А. с соавт., 2000). В крови у практически здоровых людей выявляют аутоантитела к почти всем известным гормонам, ферментам, ДНК, РНК, рецепторам, что создает представление о физиологическом значении аутоантител (Добродеева Л.К., 2006). При развитии любого патологического процесса продукция аутоантител соответствующей специфичности увеличивается, что обусловлено ростом интенсивности апоптоза специализированных клеток, приводящим к изменениям в динамике поступления в кровь соответствующих аутоантигенов. Данный механизм по принципу обратной связи сопровождается вторичной реакцией иммунной системы в виде роста или снижения продукции аутоантител требуемой специфичности (Пальцев М.А. с соавт., 2010).

В последнее время появилось немало научных исследований, посвященных роли аутоиммунных нарушений в патогенезе гинекологических заболеваний, в частности, функциональной недостаточности яичников, которая в свою очередь является одной из основных причин женского бесплодия. Определение уровня гонадотропинов является определяющим в диагностике гипофункции яичников (Айламазян Э.К., Потин В.В., 1991). В зависимости от содержания гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) в крови различают гипо-, нормо- и гипергонадотропную формы овариальной недостаточности (Айламазян Э.К., 2010). Гипогонадотропная недостаточность яичников является проявлением различных заболеваний центральной нервной системы, в первую очередь гипоталамуса и гипофиза (Силицкая Т.Ю., 1992). Гипергонадотропная недостаточность яичников возникает вследствие первичного поражения яичников (Потин В.В., 2002).

Причинами развития гипергонадотропной овариальной недостаточности могут быть количественные и структурные хромосомные, моногенные и полигенные нарушения (Богданова М.Н., 2003). При такой форме овариальной недостаточности наблюдается абсолютная гипоэстрогения, что в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом приводит к повышению уровня гонадотропинов в крови (ГабеловаК.А., 2010).

Нормогонадотропная гипофункция яичников (НГЯ) является самой распространенной причиной нарушения менструального цикла и бесплодия (Габелова К.А., 2010). Эта форма недостаточности, характеризующаяся неизменным содержанием гонадотропинов в крови, может быть обусловлена самыми разными овариальными и экстрагонадными факторами (ожирение, дефицит массы тела, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), надпочечниковая гиперандрогения, функциональная и органическая гиперпролактинемия, первичный гипотиреоз и др.). Исследованиями Потина В.В., (2004) установлено, что у 35% больных с НГЯ механизм обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-овариальной системе не нарушен. Овариальная недостаточность у этих больных, следовательно, связана с первично-яичниковыми факторами. Если при гипергонадотропной аменорее примордиальные и полостные фолликулы, как правило, полностью отсутствуют или число их резко снижено, то у женщин с НГЯ фолликулярный аппарат сохранен и способен поддерживать продукцию эстрадиола (Э2) на уровне, превышающем пороговый для запуска механизма отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом. Овариальная недостаточность связана с несостоятельностью только доминантного фолликула. До 31,5% больных с нормогонадотропной первично-яичниковой недостаточностью имеют аутоиммунную природу гипогонадизма (Айламазян Э.К.,2010).

Аутоиммунный процесс при нормогонадотропной форме, в отличие от гипергонадотропной формы аутоиммунного оофорита (АО), поражает только

растущие фолликулы, и, затем, в течение неопределенного времени распространяется на примордиальные фолликулы, что свидетельствует о стадийности заболевания. Однако клинические наблюдения указывают на то, что нормогонадотропная стадия АО далеко не всегда переходит в гипергонадотропную (Майоров М.В., 2004).

В клинической картине нормогонадотропной формы АО преобладают различные нарушения менструального цикла и бесплодие, при НГЯ развитие первичных и вторичных половых признаков не нарушено (Габелова К.А., 2010).

Патогенез аутоиммунных заболеваний сложен и связан с взаимодействием многих факторов: генетических, тригерных, снижения активности регуляторных клеток иммунной системы, нарушение сигнальных систем Т- и В- лимфоцитов. При этом в начале заболевания могут быть задействованы одни клетки иммунной системы и цитокины, которые затем замещаются другими эффекторными клетками и продуктами их секреции (Davidson A., Diamond В., 2001; Zouali М. et al. , 2004). Отмечено частое (3050%) сочетание аутоиммунного процесса в гонадах с другой аутоиммунной патологией - с недостаточностью коры надпочечников аутоиммунного происхождения, аутоиммунным тиреоидитом, гипопаратиреозом, сахарным диабетом 1 типа, с системной красной волчанкой (СКВ) и др. (Мешкова И.П., 2000; Dal Рга С. et al., 2003). Сочетанное течение аутоиммунных заболеваний указывает на общность механизмов развития различной аутоиммунной патологии.

Изучение процесса атрезии фолликулов у здоровых женщин показало, что в физиологических условиях он обеспечивается иммунологическими механизмами. В исследовании Hill J.А., 2000, показано, что нормальный процесс атрезии фолликулов, протекающий циклически, инициируется интерфероном гамма (ИФ-у), который секретируется резидентными макрофагами и клетками гранулезы. Интерферон стимулирует экспрессию клетками гранулезы антигенов гистосовместимости с последующей

активацией Т-лимфоцитов, продуцирующих интерлейкин-1. Он, в свою очередь, активирует резидентные овариальные макрофаги, которые секретируют цитокины, участвующие в атрезии фолликулов: трансформирующие факторы роста альфа (ТФР-а) и (ТФР-ß), фактор некроза опухолей альфа (ФНО-а), фактор роста фибробластов (ФРФ), интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИФ-у. Постоянное, а не циклическое, как в физиологических условиях, освобождение цитокинов с вовлечением все большего числа фолликулов приводит к формированию овариальной недостаточности (Потин В.В., 2000).

Следует считать доказанным, что локальная продукция интерферона-гамма ИФ-у - главного индуктора антигенов HLA-системы II класса -является решающим фактором развития органоспецифической аутоиммунной патологии, в частности АО. С практической точки зрения весьма информативным является определение уровня неоптерина, увеличение которого в биологических жидкостях отражает активацию клеточного иммунитета (Александрова E.H., Насонов E.JL, 2010г.). Основным продуцентом неоптерина являются моноциты\макрофаги, а важнейшими индукторами его синтеза ИФ-у и ФНО-а. Концентрация неоптерина нередко теснее коррелирует с клинико-лабораторными проявлениями активности и тяжести заболевания, чем концентрации других маркеров активации клеточного иммунитета. Достоверное определение уровня цитокинов в биологических жидкостях сопряжено с рядом серьезных трудностей. В частности, это связано с локальной продукцией цитокинов, коротким периодом их полужизни и циркуляцией в связанном состоянии - в комплексе с другими белками. Это приводит к значительным флуктуациям в трактовке лабораторных данных и очень условно отражает продукцию цитокинов клетками (Свиридов Е.А., Телегина Т.А., 2005). Так как неоптерин является стабильным соединением (в окисленном состоянии), легко и точно детектируется, а основным стимулом его продукции признан ИФ-у, то он способен быть дополнительным инструментом в оценке достоверного уровня

ИФ-у в организме (Fuchs, D.,1993). Поскольку ИФ-у - цитокин Тх1 профиля, то неоптерин также отражает преимущественное направление развития иммунного ответа.

В качестве маркеров состояния и функционирования гранулезных клеток могут быть использованы антимюллеров гормон (AMT) и ингибин В (Feyereisen Е., 2006), относящиеся к суперсемейству ТФР-ß. Все члены этого семейства являются димерными гликопротеинами, вовлеченными в регуляцию роста и дифференцировки тканей. Ингибин В и AMT синтезируются клетками Сертоли у мужчин и гранулезными клетками у женщин. Ингибин селективно угнетает секрецию

фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и уменьшает количество рецепторов ГнРГ в гипофизе у мужчин и у женщин. Снижение синтеза AMT в фолликулах более 9 мм в нормальных яичниках - необходимое условие селекции доминантного фолликула. Ингибин В отражает овариальный резерв яичников в препубертате (измерение сывороточного ингибина В может подтверждать приближающееся половое созревание надежнее, чем более вариабельные ЛГ и эстрадиол), в периоде полового созревания, у женщин фертильного возраста и в перименопазе (Назаренко Т. А., 2005). Традиционное определение только гонадотропинов не информативно для ранних признаков снижения овариального резерва, в отличие от ингибина В и AMT, синтезируемых непосредственно развивающимися преантральными и антральными фолликулами. Определение комбинации маркеров ингибин В, AMT и ФСГ на 3-й день цикла является на сегодняшний день наиболее достоверным тестом оценки овариального резерва, позволяющим контролировать репродуктивную функцию (Назаренко Т.А., 2005). О сниженном овариальном резерве свидетельствуют низкие концентрации ингибина В и высокие концентрации эстрадиола на 2-3-й день менструального цикла при нормальной концентрации ФСГ (Назаренко Т.А., 2005). AMT повышен у пациенток с нормогонадотропным ановуляторным бесплодием, коррелируя с ЛГ, тестостероном, объемом яичников и числом

фолликулов. Синтез AMT в 75 раз выше у женщин с СПКЯ по сравнению со здоровыми. Уровень AMT снижается в позднем репродуктивном возрасте (старше 40 лет) и раньше всех других маркеров отражает сниженный овариальный резерв (Мишиева Н.Г., 2008).

Лечение любого аутоиммунного заболевания является достаточно трудной задачей. Терапия АО, по данным К.А. Габеловой, 2010, должна быть основана на принципе максимальной функциональной разгрузки яичников за счет обратимого подавления их гормональной функции в сочетании с иммунокоррегирующим и противовоспалительным действием (Габелова К.А., 2010).

В настоящее время для лечения АО достаточно широко применяются глюкокортикоиды, оказывающие многофакторное иммуносупрессивное действие за счет снижения синтеза Т- и B-лимфоцитов, угнетения функциональной активности Т-лимфоцитов, продукции ИЛ-2 и подавления экспрессии рецепторов к интерлейкину-2 (Габелова К.А., 2010). При нормогонадотропной форме АО использование высоких доз кортикостероидов способствует восстановлению регулярных менструаций у определенной части больных, но лишь у некоторых отмечается овуляция с последующей недостаточностью желтого тела (Габелова К.А., 2010).

Согласно многим наблюдениям, при АО, особенно на ранних стадиях заболевания, может быть предпочтительным применение комбинированных эстроген-гестагенных препаратов, учитывая их способность тормозить рост доминантного фолликула и, следовательно, уменьшать аутоантигенную стимулящпо (в основном, за счет гестагенного компонента). Прогестерон обладает иммуносупрессивным действием за счет усиления активации Т-супрессоров; дефицит прогестерона отрицательно влияет на течение аутоиммунных заболеваний. Эстрогены обладают как стимулирующим, так и подавляющим действием на иммунную систему. Полугодовой курс эстроген-гестагенной терапии в циклическом режиме у женщин способствует

развитию ремиссии нормогонадотропной формы АО с восстановлением у трети больных овуляторного менструального цикла (Габелова К. А., 2003г.).

Несмотря на исследования, касающиеся АО как причины женской афертильности, проводимые в последние годы в нашей стране и за рубежом, остается неизученным состояние проблемы аутоиммунных механизмов формирования нормогонадотропной овариальной недостаточности у девочек-подростков. Данная тема мало освящена в медицинской литературе и представляет интерес не только для гинекологов-ювенологов, но и для репродуктологов, так как невыясненными до настоящего времени остаются вопросы патогенеза НГЯ, проявляющейся олигоменореей, проблемы классификации, включающей симптом (олигоменорея), а не диагноз, а также вытекающие из этого проблемы этиопатогенетической терапии, направленной на сохранение фолликулярного аппарата яичников и нормализацию репродуктивной функции. Вышеизложенное свидетельствует о необходимости и актуальности изучения роли аутоиммунных механизмов в формировании НГЯ у девочек-подростков, а также определения оптимальных методов диагностики и лечения данного заболевания.

Цель исследования: оптимизация тактики ведения подростков с олигоменореей на основании изучения роли аутоиммунных механизмов в генезе нормогонадотропной овариальной недостаточности.

Задачи исследования:

1. Выявить структуру и частоту аутоиммунной патологии у подростков с олигоменореей.

2. Оценить овариальный резерв при олигоменореи у подростков с аутоиммунным поражением яичников и при серонегативной по антиовариальным антителам форме нормогонадотропной овариальной недостаточности.

3. На основании изучения сывороточного содержания маркеров аутоиммунного реагирования - органоспецифических и органонеспецифических антител, ревматоидного фактора, некоторых

цитокинов - (интерферона-у, фактора некроза опухоли-а) установить роль аутоиммунных механизмов в генезе нормогонадотропной олигоменореи у подростков.

4. Изучить роль неоптерина как раннего маркера аутоиммунной патологии у подростков с олигоменореей.

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности применения монофазных эстроген-гестагенных препаратов и системной энзимотерапии у подростков с олигоменореей по срокам нормализации менструального цикла, динамике исследуемых маркеров аутоиммунного реагирования, показателей овариального резерва и цитокинов.

Научная новизна Впервые олигоменорея у подростков с НГЯ рассмотрена как патология, имеющая аутоиммунный механизм формирования и проявляющаяся в двух формах - серопозитивной и серонегативной по АОАт.

Впервые разработаны диагностические критерии серопозитивной и серонегативной по АОАт форм НГЯ, основанные на определении комплекса факторов: циркулирующих АОАт, маркеров овариального резерва, половых гормонов, неоптерина и цитокинопродукции.

Впервые определена роль неоптерина как раннего маркера и предиктора клинических проявлений аутоиммунного поражения яичников при серонегативной по АОАт форме НГЯ у подростков.

Впервые исследована динамика маркеров овариального резерва, показателей гуморального иммунитета, цитокинов, неоптерина на фоне применения СЭТ и КОК у данной категории больных.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Расширены представления о патогенезе олигоменореи, как заболевании с аутоиммунными механизмами развития.

Результаты проведенных исследований доказали недостаточную информативность традиционного гормонального исследования как самостоятельного вида диагностики, в связи с чем необходимо дополнить

алгоритм ведения подростков с олигоменореей определением антимюллерова гормона (AMT), Ингибина В, АОАт и неоптерина.

Теоретическим вкладом в оптимизацию ведения подростков с олигоменореей, является проведенный сравнительный анализ клинической эффективности применения низкодозированных КОК и СЭТ по срокам нормализации менструального цикла, восстановления процессов фолликулогенеза, динамике маркеров овариального резерва, показателей гуморального иммунитета, сывороточного содержания цитокинов и неоптерина.

Разработанный алгоритм обследования девочек-подростков позволяет верифицировать наличие аутоиммунной патологии при серонегативной по АОАт форме НГЯ, что поможет выбрать оптимальную и дифференцированную тактику дальнейшего ведения подростков с олигоменореей. Способ ранней диагностики аутоиммунного поражения гонад рекомендуется к применению в специализированных гинекологических отделениях и перинатальных центрах.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Нормогонадотропную гипофункцию яичников, проявляющуюся олигоменореей у подростков, следует рассматривать как заболевание с аутоиммунным механизмом развития, в котором по уровню антиовариальных антител условно можно выделить 2 формы серопозитивную и серонегативную.

2. Диагностическими критериями серопозитивной формы НГЯ (аутоиммунного поражения яичников) являются сниженные показатели AMT, повышенный сывороточный уровень ингибина В, активация адреналовой функции при отсутствии овариальной гиперандрогенемии и характерная УЗ-картина - мультифолликулярная трансформация при нормальном объеме яичников, а также иммунные нарушения в виде дисбаланса в системе Т-клеточного звена иммунитета - повышенный

уровень органоспецифнческих и органонеспецифических антител, РФ, низкие показатели ИФ-у, указывающие на дифферендировку ТхО-клеток преимущественно в сторону Тх2.

3. Серонегативную по АОАт форму НГЯ, клинически проявляющуюся овариально-адреналовой гиперандрогенемией и олигоменореей, можно рассматривать как проявление аутоиммунной патологии, диагностированной ранее сероконверсии органоспецифнческих антител, что подтверждается сдвигом иммунного ответа по Тх1 типу с однонаправленным повышением цитокинопродукции, сывороточных уровней неоптерина, РФ, и маркеров овариального резерва.

Внедрение результатов в практику Результаты исследования внедрены в практику работы гинекологического отделения и консультативной поликлиники ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, поликлинического отделения № 5 МБУЗ «ЦГБ» г. Батайска, НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», г. Батайск. Результаты исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий для аспирантов и клинических ординаторов в ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России (Акт № 1509 от 20.12.2012 г).

Апробация и личное участие автора

Основные результаты работы были доложены на заседаниях акушерско-гинекологического отдела и Ученого Совета ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России, на X, XII и XIII Всероссийских научных форумах «Мать и Дитя», (Москва, 2009, 2011 и 2012 г.г.), на Первом национальном форуме "Репродуктивное здоровье как фактор демографической стабилизации" (Ростов-на-Дону, 2012г), на VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2013 г), на I Научно-практической

конференции с международным участием «Национальный и международный опыт охраны репродуктивного здоровья девочек» (Москва, 2013 г).

Автор лично принимала участие в проведении подготовительных, основных этапов работы, включая оценку состояния вопроса по современным данным научной литературы, а также клиническое обследование, лечение пациенток и анализ полученных в ходе работы результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 работ, из них в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ - 7 статей. Патент на изобретение - 1; приоритетная справка - 1.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 184 страницах компьютерного текста и состоит из введения с обоснованием целей и задач исследования, обзора литературы, материалов и методов исследований и 3 глав собственных исследований. Завершают работу заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 133 отечественных и 51 иностранный источник литературы. Диссертация содержит 23 таблицы и 32 рисунка.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ АУТОИММУННЫХ МЕХАНИЗМОВ В ГЕНЕЗЕ ОЛИГОМЕНОРЕИ

1.1. Современный взгляд на терминологию - олигоменорея -симптом или диагноз?

В Международной классификации болезней X пересмотра (МКБ-Х) олигоменорея отнесена к XIV классу болезней - "Болезни мочеполовой системы", входит в блок N80-N98 "Невоспалительные болезни женских половых органов" и имеет следующие коды заболевания - N91.3 - первичная олигоменорея - скудные или редкие менструации с начала их появления; N91.4 - вторичная олигоменорея - скудные или редкие менструации у пациенток с ранее нормальными менструациями и N91.5 - олигоменорея неуточненная - гипоменорея без дополнительных уточнений (МКБ-Х, 2005). В попытке ответить на вопрос о правомочности вынесения подобного расстройства менструаций основным диагнозом, мы, безусловно, склоняемся к отнесению олигоменореи как к симптому какой-либо патологии репродуктивной или сопряженных с нею систем. Наряду с этим, включение данной нозологии в МКБ-Х, позволяет именно гинекологу провести обширный диагностический поиск тех нарушений в гинекологическом, соматическом, эндокринном или иммунологическом статусе пациентки, при осуществлении которого возможно выявление причин олигоменореи и назначение дифференцированной, патогенетически оправданной коррекции ритма менструаций.

В International Classification of Disease (ICD-10) определение олигоменореи описано в несколько более расширенной форме - интервал между менструациями составляет более 35 дней и менструации приходят, в среднем, от 4 до 9 раз в год (ICD-10, 1999).

В любом случае олигоменорея - это проявление патологической ановуляции, обусловленной целым рядом эндокринных заболеваний, связанных с патологическими изменениями на уровне головного мозга,

надпочечников, щитовидной железы и эндокринными расстройствами органов репродуктивной системы.

В зависимости от содержания ФСГ и ЛГ в крови различают гипо-, нормо- и гипергонадотропную формы гормональной недостаточности яичников. Пониженное содержание гонадотропинов в крови может служить проявлением различных заболеваний гипофиза, гипоталамуса и других отделов центральной нервной системы (Айламазян Э.К., 2002). Гипергонадотропная недостаточность яичников, наблюдаемая у 10,5% женщин с вторичной аменореей, возникает вследствие первичного поражения гонад. В основе патогенеза гипергонадотропной первично-яичниковой недостаточности лежит снижение или полное отсутствие примордиальных и полостных фолликулов в яичниках, результатом чего является абсолютная эстрогенная недостаточность (Потин В.В., 2004). Снижение содержания эстрадиола в крови ниже порогового уровня «включает» механизм отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом и служит непосредственной причиной повышения секреции гонадотропинов в крови.

Нормогонадотропная недостаточность яичников, характеризующаяся неизмененным содержанием гонадотропинов в крови, является самой распространенной причиной нарушения менструального цикла и бесплодия и может быть обусловлена самыми разными овариальными и экстрагонадными факторами. Выяснить уровень нарушений в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе возможно с помощью теста с экзогенным эстрадиолом, позволяющего оценить интактность или повреждение механизмов отрицательной и положительной обратной связи между яичниками и гипофизом (Ниаури Д.А. 1995).

У 65% больных развитие нормогонадотропной недостаточности яичников в той или иной степени связано с центральными нарушениями регуляции гипоталамо-гипофизарно-овариальной системы. К экстрагонадным факторам, наиболее часто приводящим к развитию

нормогонадотропной недостаточности яичников, относятся функциональная и органическая гиперпролактинемия, ожирение, дефицит массы тела, синдром поликистозных яичников, надпочечниковая гиперандрогения, гипоталамические нарушения, связанные с повреждением механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом (Потин В.В., 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Герасимова, Ирина Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абашова, Е. И. Наружный генитальный эндометриоз и горнальная недостаточность яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Е.И. Абашова. - СПб., 1999. - 22 с.

2. Абдул-заде, И. Э. Антиовариальные антитела у девочек-подростков и женщин, страдающих целиакией / Н.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова, Л.С. Орешко // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - № 4. -С. 60-63.

3. Александрова, Е. Н. Инновационные технологии в лабораторной диагностике ревматических заболеваний / Е. Н. Александрова, Е.Л. Насонов // Научно-практическая ревматология. - 2010. - № 2. - С. 13-20.

4. Александрова, Н. В. Современные подходы к оценке овариального резерва у женщин с преждевременной недостаточностью яичников / Н. В. Александрова, Л. А. Марченко // Проблемы репродукции. - 2007. -№ 2. - С. 22-29.

5. Алексеева, Е. С. Уровень сывороточного интерферона как показатель активности воспалительной реакции при воспалительных заболеваниях пародонта: (Матер IX Всероссийского научного Форума «Дни иммунологии в СПб») / Е. С. Алексеева // Медицинская иммунология. -2005. - Т.7, № 2-3. - С. 287.

6. Анкирская, А. С. Опыт микробиологической диагностики оппортунистических инфекций влагалища / А. С. Анкирская, В. В. Муравьева // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2001. - Т. 3, № 2. - С. 190-194.

7. Антонов, В. Г. Патогенез онкологических заболеваний. Цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток / В. Г. Антонов, В. К. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т.З, № 2. - С. 23-33.

8. Аутоантитела у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких / O.A. Маркина, Н.Е. Ястребова, Н.П. Ванеева [и др.] // Журнал микробиологии. - 2001. - № 6. - С. 52-55.

9. Аутоиммунные нарушения у гинекологических больных с острыми и хроническими гнойными заболеваниями органов малого таза и их коррекция / С.Н. Буянова, H.A. Щукина, Т.Б. Добровольская [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - № 5. - С. 30-33.

10. Аутоиммунный оофорит (патогенез, диагностика, перспективы лечения) / Э.К. Айламазян, К.А. Габелова, A.M. Гзгзян, В.В. Потин // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 2. - С. 7-9.

11.Аутоиммунный оофорит / К.А. Габелова, A.M. Гзгзян, В.В. Потин, В.В. Рулев. - СПб., 2010. - 32 с.

12.Бебия, 3. H. Новый взгляд на патогенез синдрома поликистозных яичников / З.Н. Бебия, В.М. Орлов, Т.С. Гаджиева // Новые подходы к решению проблем женского здоровья. - СПб.: Изд-во СПБМАПО, 2000. -С. 11-18.

13.Бебия, 3. Н. Факторы, определяющие овариальный резерв женщины / З.Н. Бебия, В.М. Орлов, Т.С. Гаджиева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. 58. - С. 65-71.

14.Белоусов, Л. В. Основы общей эмбриологии / Л.В. Белоусов. - М.: МГУ «Наука», 2005. - 368 с.

15.Богданова, M. Н. Роль половых стероидных гормонов в кровоснабжении матки при гипергонадотропной недостаточности яичников: дис. ... канд. мед. наук / М.Н. Богданова. - СПб., 2003. - 157 с.

16.Боярский, К. Ю. Роль антимюллерова гормона (АМГ) в норме и при различных гинекологических заболеваниях / К.Ю. Боярский // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т. 58, № 3. - С. 74-83.

17.Вербицкий, М. Ш. Влияние специфических антител на морфологические особенности ооцитов мышей / M. Ш. Вербицкий, Я. Н. Гоцуляк // Экспериментальная биология и медицина. - 1997. - № 3. - С. 115-119.

18.Вихляева, Е. М. Руководство по эндокринной гинекологии / Е. М. Вихляева. - М.: МИА, 2006. - 784 с.

19. Влияние аутоиммунных процессов на течение и исход беременности / М.А. Фролова, Е.А. Левкова, Г.В. Чижова [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал. - 2008. - № 1. - С. 52-54.

20.Гзгзян, А. М. Аутоиммунный гипогонадизм (патогенез, диагностика, принципы лечения): дис. ...д-ра мед. наук / А.М. Гзгзян. - СПб., 2007. -217 с.

21.Гинекология от пубертата до постменопаузы: практическое руководство / Э.К. Айламазян, В.В. Потин, М.А. Тарасова [и др.]. - М.: МЕДпресс-информ, 2004. - 447 с.

22.Григорян, О. Р. Особенности становления пубертата у девочек с сахарным диабетом 1 типа и нарушения менструальной и овариальной функций / O.P. Григорян // Сахарный диабет. - 2009. - № 4. - С. 10-14.

23.Груздева, А. Ю. Диагностическое значение методов выявления ревматоидного фактора в сыворотке крови при ревматоидном артрите / А.Ю. Груздева // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - № 8. -С. 61-62.

24.Гуркин, Ю. А. Гинекология подростков. Руководство для врачей / Ю.А. Гуркин. - СПб.: ИКФ «Фолиант», 2000. - 574 с.

25. Девушки-подростки РФ: современные тенденции формирования репродуктивного потенциала / В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина, М.Г. Лебедева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, №4-2.-С. 9-14.

26.Демьянов, А. В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике / A.B. Демьянов, А.Ю. Котов,

A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2, № 3. - С. 20-35.

27.Дмитриева, М. JI. Морфофункциональные проявления аутоиммунных процессов в яичниках при воспалительных заболеваниях органов малого таза: автореф. дис. ...канд. мед. наук / M.JI. Дмитриева. - Томск, 2012. -23 с.

28.Добродеева, JI. К. Антитела у практически здоровых людей / JI.K. Добродеева, Г.А. Суслонова // Иммунология. - 1990. - № 2. - С. 5255.

29. Добродеева, Л. К. Содержание аутоантител у практически здоровых людей / Л.К. Добродеева // Физиология человека. - 2006. - Т. 32, № 1. - С. 99-107.

30.Дорощенко, Е. В. Оптимальный выбор тактики лечения больных с нормо-и гипогонадотропной эупролактинемической эутиреоидной вторичной аменореей: дис. ... канд. мед. наук /Е.В. Дорощенко. -М., 2006. - 112 с.

31.Драник, Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г.Н. Драник. -Одесса: АстроПринт, 1999. - 603 с.

32.Жорданидзе, Д. О. Состояние овариального резерва при некоторых формах бесплодия: дис. ...канд. мед. наук / Д.О. Жорданидзе. - М., 2011. -26 с.

33.Захарова, Л. В. Клинико-эхографическая диагностика становления и развития репродуктивной системы: дис. ... д-ра мед. наук / Л.В. Захарова. -М„ 2000.-249 с.

34.3удбинова, В. Ю. Роль цитокинового каскада в формировании различных вариантов ревматоидного артрита: автореф. дис. ... канд. мед. наук /

B.Ю. Зудбинова. - Ростов н/Д, 2009. - 24 с.

35. Йен, С. С. К. Репродуктивная эндокринология: В 2 т. [Пер. с англ.] / Йен

C.С.К., Джаффе Р.Б. - М.: Медицина, 1998. - Т. 1. - 704 с.; Т.2. 432 с.

36.Иммунологические особенности раннего ревматоидного артрита / Н.В. Лысак, О.В. Бугрова, В.Г. Лейзерман, С.И. Красиков // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. - 2007. - № 30. - С. 131136.

37.Информационное письмо Минздравсоцразвития России №15-2/10/2-6334 от 30 июня 2011 г. Приложение № 1 к письму Минздравсоцразвития России от 30 июня 2011 г. Рекомендации по обеспечению углубленной диспансеризации подростков // Министерство здравоохранения Российской Федерации : официальный сайт [Электронный ресурс]. - М., 2012-2013. - URL:https://vvA\'\v. rosmmzdrav.ru/docs/mzsr/farnily/10 (25.09.13).

38.Иоселиани, Т. Г. Антигены системы HLA при аутоиммунном оофорите / Т.Г. Иоселиани // Бюллетень Ассоциации эндокринологов Санкт-Петербурга. - 2000. - Т. 8, № 1. - С.4.

39.Калинина, H. M. Показатели иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции / Н.М. Калинина // Цитокины и воспаление. -2002. - Т. 1, № 2. - С. 276-277.

40.Кирк, Р. Е. Энциклопедия химической технологии. 3-е изд., доп. / P.E. Кирк, Д.М. Отмер. - М., 1984. - С. 261.

41.Клеточно-цитокиновый комплекс в апоптотической реактивности у больных острым коронарным синдромом / Л.М. Мингазетдинова, Э.Р. Смакаева, А.Р. Хасанова [и др.] // Успехи современного естествознания. - 2009. - № 2. - С. 48-50.

42.Клинико-иммунологическое обоснование иммунотерапии больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки / Ж.А. Каграманова Ж.А., Т.С. Гусева, О.В. Паршина [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - Т.6, № 5. - С. 29-33.

43.Коколина, В. Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков / В.Ф. Коколина. - М.: МИА, 1998. - 286 с.

44.Коликова, Ю. О. Аутоантитела к ДНК в сыворотке крови здоровых лиц: автореф. дис ... канд. мед. наук/Ю.О. Коликова. - Казань, 2003. -21 с.

45.Кулага, О. К. Концепция патогенеза воспалительных процессов гениталий / O.K. Кулага, С.И. Михалевич // Охрана материнства и детства. - 2010. - № 1(15). - С. 77-84.

46.Кулаков, В. И. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, В.Е. Радзинский. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1054 с.

47.Кулаков, В. И. Руководство по гинекологии детей и подростков / В.И. Кулаков, Е.А. Богданова. - М., 2005. - 336 с.

48.Лапин, С. В. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний / С. В. Лапин, А. А. Тотолян. - СПб.: Человек, 2010.-272 с.

49.Лапин, С. В. Антинуклеарные антитела: лабораторные тесты и диагностическое значение / C.B. Лапин, A.A. Тотолян // Медицинская иммунология. - 2001. - Т. 3, № 1. - С. 35-50.

50.Лапин, С. В. Лабораторная диагностика ревматоидного артрита: новые перспективы / C.B. Лапин, А.Л. Маслянский // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - № 1. - С. 69-74.

51. Лапина, В. Г. Прогностическое значение определения неоптерина и провоспалительных цитокинов в комплексной оценке риска возникновения гестоза / В.Г. Лапина, Т.С. Качалина, Н.Ю. Каткова // Медицинский альманах. - 2010. -№ 4(13). - С. 103-104.

52.Лапина, В. Г. Роль провоспалительных протеинов в прогнозировании гестоза / В.Г. Лапина, Т.С. Качалина // Медицинский альманах. - 2011. -№6.-С. 46-48.

53.Лебедева, Т. Н. Патогенез аллергии к candida species / Т.Н. Лебедева // Проблемы медицинской микологии. - 2004. - Т. 6, №1. - С. 3-8.

54.Левкович, M. А. Роль иммунной системы в патогенезе осложнений беременности при урогениталыюй инфекции / М.А. Левкович // Известия Высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2006. - Спец вып.: Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - С. 51-53.

55.Майоров, М. В. Аутоиммунный оофорит: новое ли заболевание? / М.В. Майоров // Провизор. - 2004. - № 20. - С. 120-125.

56.Мальцев C.B. Роль аутоиммунных нарушений в патологии человека / C.B. Мальцев, Г.Ш. Мансурова // Практическая медицина. - 2010. - № 6 (45).-С. 7-13.

57. Мальцева, Г. С. Клиническое значение определения ревматоидного фактора, С-реактивного белка, антистрептолизина-0 у больных с хроническим тонзиллитом / Г.С. Мальцева, М.А. Уханова, Е.В. Тырнова // Российская оториноларингология. - 2010. - № 4 (47). - С. 45-51.

58. Махмудова, Г. М. Некоторые иммунологические показатели перитонеальной жидкости у больных эндометриозом, перенесших оперативное лечение в комплексе с иммунотерапией / Г.М. Махмудова, А.П. Ризопулу // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 5-6. - С. 571-576.

59.Махмудова, Г. М. Роль некоторых факторов перитонеальной жидкости в патогенезе эндометриоза / Г.М. Махмудова, A.B. Попов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - Т.4, № 2. - С. 29-30.

60.Машталова, А. А. Роль факторов роста и маркеров апоптоза в патогенезе маточных кровотечений пубертатного периода: автореф. дис. ... канд. мед. наук / A.A. Машталова. - СПб., 2012. - 22 с.

61.Мешкова, И. И. Роль аутоантител к ткани яичников и надпочечников в патогенезе нарушений менструального цикла у девушек, больных сахарным диабетом 1 типа / И.И. Мешкова // Проблемы репродукции. -

2000.-Т. 6, №5.-С. 11-17.

62.Мишиева, Н. Г. Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики, лечения в зависимости от овариального резерва: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н.Г. Мишиева. - М., 2008. - 272 с.

63.Назаренко, Г. И. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований / Г.И. Назаренко, A.A. Кишкун. 2-е изд., стеретип. - М.: Медицина, 2006. - 544 с.

64.Назаренко, Т. А. Индукция моно- и суперовуляции: оценка овариального резерва, ультразвуковой и гормональный мониторинг / Т. А. Назаренко, A.A. Смирнова // Проблемы репродукции. - 2004. - Т. 10, № 1. - С. 39-43.

65.Назаренко, Т. А. Роль антимюллерова гормона в оценке овариального резерва / Т.А. Назаренко, Н.Г. Мишиева, Н.Д. Фанченко // Проблемы репродукции. - 2005. - №6. - С. 26-30.

66.Насонов, Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболевания: стандарты лечения / Е.Л. Насонов // РМЖ. -

2001. - Т. 9 (78). - С. 265-270.

67.Насонов, Е. JI. Ревматология. Национальное руководство / E.JI. Насонов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 737 с.

68.Неоптерин при антифосфолипидном синдроме (АФС). / E.H. Александрова, A.A. Новиков, Т.М. Решетняк [и др.] // V съезд ревматологов России: сб. материалов съезда (тезисы). - М., 2009. - №10. -С. 7.

69.Неоптерин: новый иммунологический маркер аутоиммунных ревматических заболеваний / Е.Л. Насонов, М.Ю. Самсонов, Г. Тилз, Д. Фукс // Клиническая медицина. - 2000. - № 8. - С. 43-46.

70.Несвижский, Ю. В. Факторы изменчивости уровней аутоантител в человеческой популяции / Ю.В. Несвижский, A.A. Воробьев // Вестник РАМН. - 1996. - № 8. - С. 3-8.

71.Ниаури, Д. А. Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / Д.А. Ниаури. - СПб., 1995. - 34 с.

72.0 механизмах лечебного действия системной энзимотерапии / К.Н. Веремеенко, А.И. Кизим, В.Е. Досенко, А.И. Терзов // Врачебное дело.-2000.-№2.-С. 3-11.

73.0зерская, И. А. Эхография в гинекологии / H.A. Озерская. - М.: Медика, 2005. - 285 с.

74. Опыт применения системной энзимотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов / В.И. Мазуров, A.M. Лила, C.B. Столов, Г.Ю. Кнорринг //Цитокины и воспаление. - 2002. - Т. 1. - С. 31-36.

75.0рлина, М. А. Эффективность использования пцр-диагностики воспалительных заболеваний урогенитального тракта / М.А. Орлина, И. С. Немова, Н.И. Потатуркина-Нестерова // Вестник новых медицинских технологий. - 2010. - Т. 17, № 4. - С. 81-83.

76.Особенности иммунного ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Т. Ивашкин, С.Н. Маммаев, Е.А. Лукина Е.А. [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии. - 2001. -№ 3. - С. 24-29.

77. Особенности иммунного реагирования у девушек пубертатного возраста с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов малого таза в стадии ремиссии / Л.А. Трунова, О.М. Горбенко, А.П. Шваюк [и др.] // Международный журнал иммунореабилитации. - 2010. -Т. 12, №2.-С. 93-96.

78.Оценка цитокинового статуса больных с эндометриоидными кистами яичников / С. А. Гаспарян, М.А. Лысенко, И.А. Василенко, В.Б. Метелин // Проблемы репродукции. - 2008. - Спец. вып. - С. 271-272.

79.Пальцев, М. А. Аутоиммунитет и аутоиммунный синдром: границы нормы и патологии / М.А. Пальцев, А.Б. Полетаев, C.B. Сучков // Вестник Российской АМН. - 2010. - № 8. - С. 3-6.

80.Парахонский, А. П. Иммунотропные эффекты системной энзимотерапии / А.П. Парахонский // Фундаментальные исследования. - 2006. - № 12. - С. 38-39.

81.Парахонский, Д. П. Роль цитокинов в патогенезе заболеваний / Д.П. Парахонский // Успехи современного, естествознания. - 2005. - № 4. -С. 63-64.

82.Пат. 2312359 Российская Федерация, Способ прогнозирования аутоиммунного оофорита воспалительного генеза у женщин репродуктивного возраста / Царегородцева М. В.; Туркаева Т. Н. - опубл. 10.12.07, Бюл. №34.

83.Патогенез и диагностика аутоиммунного оофорита / В.В. Потин, Е.Е. Смагина, A.M. Гзгзян [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2000. - T.XLIX, № 2. - С. 59-66.

84.Плитман, Н. В. актуальность неинвазивных методов исследования иммунного статуса человека / Н.В. Плитман // Вестник Южно-Уральского государственного университета. - 2011. - № 20 (237). - С. 57-59.

85.Полетаев, А. Б. Иммунофизиология и иммунопатология/ А.Б. Полетаев. -М., 2008.-208 с.

86.Потин, В. В. Волны гонадотропинов и диагностика гормональной недостаточности яичников /В.В. Потин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2004. - Вып. 1. - С. 73-76.

87.Потин, В. В. Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите / В.В. Потин // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. -№ 1. - С. 49-53.

88.Применение эстрогенов и гестагенов при аутоиммунном оофорите / К.А. Габелова, A.M. Гзгзян, М.Н. Богданова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - № 1. - С. 49-53.

89.Профилактическая иммунология / A.A. Михайленко, Г.А. Базанов, В.И. Покровский, В.И. Коненков. - М.; Тверь: ООО Изд-во Триада, 2004. -448 с.

90.Проявления аутоиммунных процессов в яичниках при воспалительных заболеваниях органов малого таза у женщин / M.JI. Дмитриева, O.A. Тихоновская, С.А. Невоструев [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - № 4. - С. 107-110.

91.Рабсон, А. Основы медицинской иммунологии / А. Рабсон, А. Ройт, П. Делвз. - М.: Мир, 2006. - 320 с.

92.Радзинский, В. Е. Руководство к практическим занятиям по акушерству / В.Е. Радзинский. -М.: МИА, 2004. - 576 с.

93.Растворимые рецепторы альфа-фактора некроза опухолей: связь с атеросклеротическим поражением сосудов при системной красной волчанке у мужчин / А.Е. Ильина, Н.Г. Клюквина, E.H. Александрова [и др.] // Терапевтический архив. - 2006. - Т. 78, № 6. - С. 20-24.

94.Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. - М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

95.Ринчинов, 3. Ц. Закономерности изменений уровня неоптерина и некоторых показателей иммунитета у пациентов со злокачественными

опухолями: автореф. дис. ... канд. мед. наук / З.Ц. Ринчинов. -М., 2007. -24 с.

96.Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, А. Бростофф, Д. Мейл. - М.: Мир, 2000. -582 с.

97. Роль антител к хорионическому гонадотропину человека в репродуктивных неудачах / А.Ю. Зосимовский, М.В. Попова, Т.Н. Шляхтенко, С.А. Сельков // Медицинская иммунология. - 2002. - Т. 4, №2.-С. 274-275.

98.Роль аутоантител к ткани яичников и надпочечников в патогенезе нарушений менструального цикла у девушек, больных сахарным диабетом 1 типа / И.П. Мешкова, О.Р. Григорян, В.А. Зилов [и др.] // Проблемы репродукции. - 2000. - № 5. - С. 91-92.

99.Рытикова, Н. С. Диагностика аутоиммунных заболеваний / Н. С. Рытникова // Лабораторная медицина. - 2000. - № 3. - С. 29-35.

100. Савельева, И. С. Контрацепция у подростков: лечебные аспекты // Consilium Medicum. Гинекология. - 2000. - № 6. - Режим доступа: http://www.consilium-medicum.com/article/7379 (Дата обращения: 11.01.2013).

101. Свиридов, Е. А. Неоптерин и его восстановленные формы: биологическая роль и участие в клеточном иммунитете / Е. А. Свиридов, Т.А. Телегина // Успехи биологической химии. - 2005. - Т. 45. - С. 355390.

102. Серов, В. Н. Гинекологическая эндокринология / В. Н. Серов, В.Н. Прилепская, Т.В. Овсянникова. - М.: МЕДпрессинформ, 2004. - 528 с.

103. Симбирцев, А. С. Цитокины - новая система регуляции защитных реакций организма / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1, № 1. — С. 9-16.

104. Симбирцев, А. С. Цитокины: классификация и биологические функции / А.С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 1623.

105. Системная энзимотерапия у детей и подростков. Методическое письмо ГОУ ВПО РГМУ; ФГУ Научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии. - М., 2007.

106. Славянская, Т. А. Особенности иммунореабилитации больных с нарушенной функцией иммунной системы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Т. А. Славянская. - М., 1999. - 25 с.

107. Содержание цитокинов Тх1 и Тх2 типа в сыворотке крови больных гепатитом С / Д.Х. Курамшин, Н.П. Толоконская, А.Н. Силков [и др.] // Журнал микробиологии. - 2001. - №1. - С. 57-61.

108. Сочетанная встречаемость аутоантител у больных с диффузными болезнями соединительной ткани / А. В. Созина, Ю.А. Неустроева, Т.А. Тихомирова, С.В. Лапин // Медицинская иммунология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 69-76.

109. Сперофф, JI. Клиническое руководство по контрацепции / Л. Сперофф, Ф.Д. Дарни. -М.: Бином-пресс, 2009. - 438 с.

110. Телетаева, Г. М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. - 2007. - Т. 8, № 4. - С. 211218.

111. Тихомиров, А. Л. Бактериальный вагиноз: некоторые аспекты этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения / А.Л. Тихомиров, Ч.Г. Олейник // Гинекология. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 62-65.

112. Тихомирова, Т. А. Спектр аутоантител при аутоиммунных эндокринопатиях: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Т.А. Тихомирова. -СПб., 2006.-21 с.

113. Уварова Е.В. Овариальный резерв у здоровых девочек-подростков / Е.В. Уварова, H.A. Бурлакина // Педиатрическая фармакология. — 2010. -№5.-С. 38-43.

114. Уварова, Е.В. Детская и подростковая гинекология: руководство для врачей / Е.В. Уварова. - М.: Литтерра, 2009. - 384 с.

115. Уварова, Е.В. Олигоменорея. Симптом или болезнь? / Е.В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2012. - № 5. - С. 86-92.

116. Уварова, Е.В. Пособие по обследованию состояния репродуктивной системы детей и подростков / Е.В. Уварова, Д.И. Тарусин. - М.: Триада X, 2009.-232 с.

117. Уварова, Е.В. Репродуктивное здоровье девочек России в начале 21 века / Е.В. Уварова // Акушерство и гинекология. - 2006. - Прил. - С. 2730.

118. Уитман Э. Сопутствующая аутоиммунная патология при заболеваниях щитовидной железы / Э. Уитман // Thyroid International. - 2005. — N 1. — Режим доступа: http://www.voed.ru/sop_autoirnm_pat_zab_sh_zh.htm (Дата обращения: 11.01.2013).

119. Фрейдлин, И. С. Иммунная система и ее дефекты: руководство для врачей / И.С. Фрейдлин. - СПб., 1998. - 113 с.

120. Фрейдлин, И. С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. - 2001. - № 5. - С. 47.

121. Хайдарова, Ф. А. Взаимосвязь цитокинов с уровнем антимюллеровского фактора при синдроме поликистозных яичников / Ф.Д. Хайдарова, Д.А. Мусаходжаева, С.А. Музафаров. // Цитокины и воспаление. - 2009. -№ 6. - С. 23-34.

122. Хаитов, М. Р. Иммунология / М. Р. Хаитов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-528 с.

123. Характеристика клинико-иммунологических показателей у детей с ювенильным ревматоидным артритом и ювенильной склеродермией / Л.М. Беляева, Е.К. Хрусталева, Е.А. Колупаева [и др.] // Кардиология в Беларуси. - 2009. - № 3 (04). - С. 55-63.

124. Харрисон, Дж. Биология человека / Дж. Харрисон, Дж. Уайнер, Дж. Таннер и др. - М.: Мир, 1979. - 611 с.

125. Хачкурузов, С. Г. УЗИ в гинекологии / С.Г. Хучкурузов. - СПб., 2002. -661 с.

126. Хмельницкий, О. К. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний / О. К. Хмельницкий. - СПб., 1994. - 480 с.

127. Царегородцева, М. В. Этиопатогенетические, клинические и реабилитационные аспекты аутоиммунного оофорита воспалительного генеза: автореф. дис. ... д-ра мед. наук/М.В. Царегородцева. -М., 2010. -40 с.

128. Цизина, Е. А. Нормоценоз влагалища и его влияние на здоровье женщин / Е.А. Цизина, Н.А. Ильина // Молодой ученый. - 2011. - Т. 2, № 8.-С. 152-156.

129. Цитокины и неоптерин при антифосфолипидном синдроме /

E.Н. Александрова, А.А. Новиков, Т.М. Решетняк [и др.] // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 2. - С. 10-16.

130. Черных, В. Б. Синдром мюллеровых протоков / В.Б. Черных, Л.Ф. Курило // Проблемы репродукции. - 2001. - № 4. - С. 20-23.

131. Шипилов, М. В. Уровень противовоспалительных цитокинов у больных гриппом A/H3N2 / М.В. Шипилов, В.В. Иванов // Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. -2011.-№5.-С. 131136.

132. Шубик, В. М. Иммунитет и здоровье спортсменов / В.М. Шубик, В.М. Левин. -М.: Физкультура и спорт, 1985. - 175 с.

133. Эфрон, А. Г. Цитокины как иммуномодуляторы течения раневого процесса / А.Г. Эфрон. - Смоленск, 1998. - 21 с.

134. A biotin-streptavidin enzyme immunoassay for detection of antibodies to porcine granulosa cell antigens / J.G. Kim, B.E. Anderson, R.W. Rebar, A.R. LaBarbera//J. Immunoassay. - 1991. - Vol.12, N 4. - P. 447-464.

135. A subgroup of murine monoclonal anti-deoxyribonucleic acid antibodies traverse the cytoplasm and enter the nucleus in a time- and temperature-dependent manner / K. Yanase, R.M. Smith, B. Cizman [et al.] // Lab. Invest. 1994. Vol. 71, N1. P. 52-60.

136. A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome /

F.J. Broekmans, J. Kwee, D.J. Hendriks [et al.] // Hum Reprod Update. - 2006. -Vol. 12.-P. 685-718.

137. Akira, S. Toll-like receptor signaling / S. Akira, K. Takeda // Nature Rev. Immunol. - 2004. - Vol. 4. - P. 499-511.

138. Anti-Mullerian hormone and ovarian dysfunction / F.J. Broekmans, J.A. Visser, J.S. Laven [et al.] // Treds. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 19, N9.-P. 340-347.

139. Anti-Müllerian hormone levels during hormonal contraception in women with polycystic ovary syndrome / A. Somunkiran, T. Yavuz, O. Yucel, I. Ozdemir // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2007. - Vol. 34, N 2. -P. 196-201.

140. Anti-Mullerian hormone levels reflect severity of PCOS but are negatively influenced by obesity: relationship with increased luteinizing hormone levels / A. Piouka, D. Farmakiotis, I. Katsikis [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 296. - P. E238-E243.

141. Anti-Müllerian hormone: clinical insights into a promising biomarker of ovarian follicular status / E. Feyereisen, D.H. Méndez Lozano, J. Taieb [et al.] // Reprod Biomed Online. - 2006. - Vol. 12, N 6. - P. 695-703.

142. Antinuclear antibodies in healthy aging people: a prospective study / R.M. Xavier, Y. Yamauchi, M. Nakamura [et al.] // Mech. Ageing Dev. -1995.-Vol.78.-P. 145-154.

143. Autoantibodies to steroidogenic enzymes in patients with premature ovarian failure with and without Addison's disease / C. Dal Pra, S. Chen, J. Furmaniak [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2003. - Vol. 148, N 5. - P. 565-570.

144. Baral, E. Modulation of natural killer cell-meditated cytotoxicity by tamoxifen and estradiol / E. Baral, E. Nagy, I. Berczi // Cancer. - 1995. -Vol.75, N2.-P. 591-599.

145. Bizzaro, N. Are we at stage to predict autoimmune rheumatic diseases? / N. Bizzaro, R. Tozzoli, Y. Shoenfeld // Arthritis Rheum. - 2007. - Vol. 56. -P. 1736-1744.

146. Cerebrospinal fluid neopterin and B2-microglobulin levels in neurologically asymptomatic HIV-infected patients before and after initiation ofzi dovudine treatment / L. Hagberg, G. Norkrans, M. Andersson [et al.] // Infection. - 1992. -Vol. 20.-P. 313-315.

147. Clinical con-elates of soluble apoptosis receptor FAS in severe heart failure / J. Parissis, K. Venetsanou, D. Mentzikof [et al.] // J. Moll. Cell. Cardiol. -1998.-Vol. 30.-P. 104-109.

148. Corenblum, B. High-dose, short-term glucocorticoids for the treatment of infertility resulting from premature ovarian failure / B. Corenblum, T. Rowe, P.J. Taylor//Fértil Steril. - 1993. - Vol. 59. -P. 988-991.

149. Davidson, A. Autoimmune diseases / A. Davidson, B. Diamond // N. Engl. J. Med. -2001. - Vol. 345. -P.340-350.

150. Decreased AMH and altered ovarian follicular cohort in infertile patients with mild/minimal endometriosis / N. Lemos, E. Arbo, R. Scalco R. [et al] // Fertility and Sterility. - 2008. - Vol. 89. - P. 1064-1068.

151. Dinarello, C. A. Proinflammatory cytokines / C.A. Dinarello // Chest. -2000.-Vol. 118.-P. 503-508.

152. Does obesity diminish the positive effect of oral contraceptive treatment on hyperandrogenism in women with polycystic ovarian syndrome? / D. Cibula, M. Hill, M. Fanta [et al.] // Hum Reprod. - 2001. - Vol. 16, N 5. - P. 940-944.

153. Elevated serum level of anti-mullerian hormone in patients with polycystic ovary syndrome: relationship to the ovarian follicle excess and to the follicular arrest / P. Pigny, E. Merlen, Y. Robert [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. - Vol. 88, N 12. - P. 5957-5962.

154. Fuchs, D. Neopterin, biochemistry and clinical use as a marker for cellular immune reactions / D. Fuchs, G. Weiss, H. Wachter // Int. Arch. Allergy Immunol. - 1993. - Vol. 101. - P. 1-6.

155. Granulosa cell production of anti-Miillerian hormone is increased in polycystic ovaries / L. Pellatt, L. Hanna, M. Brincat [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92, N 1. - P. 240-245.

156. Hill, J. A. Maternal immunological aspects of pregnancy success and failure / J.A. Hill, B.C. Choi // J. Reprod. Fertil. - 2000. - Vol. 55. - P. 91-97.

157. Hypothesis: role of abberant HLA-DR expression and antigen presentation in the induction of endocrine autoimmunity / G.P. Bottazzo, R. Pujol-Borrell, T. Hanafusa [et al.] II Lancet. - 1983. - Vol.2, N 8359. - P. 1115 -1119.

158. Lewis, J. Eosinophilic perifolliculitis: a variant ofautoimmune oophoritis? / J. Lewis // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1993. - Vol. 12, N 4. - P. 360-364.

159. Moser, M. Dendritic cell regulation of TH1-TH2 development / M. Moser, K.M. Murphy//Nat. Immunol. - 2000. -N 1. - P. 199-205.

160. Muechler, E. K. Autoimmunity in premature ovarian failure / E.K. Muechler, K.E. Huang, E. Schenk // Int. J. Fertil. - 1991. - Vol.36, N 2. -P. 99-103.

161. Neopterin as a Marker for Immune System Activation / C. Murr, B. Widner, B. Wirleitner, D. Fuchs // Current Drug Metabolism. - 2002. - N 3. - P. 175187.

162. Neopterin as marker for activation of cellular immunity: immunological basis and clinical application / H. Wascher, D. Fuchs, A. Hausen [et al.] // Advanc. Clin. Chem. - 1989. - Vol. 27. -P. 81-141.

163. Notkins, A. L. New predictors of disease / A.L. Notkins // Scientific American. - 2007. - Vol. 296, N 3. - P. 72-80.

164. Nuclear localization of autoantibodies. Novel insigts into protein translocation and cellular function / M.P. Madaio, K. Yanase, M.H. Foster [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 815. - P. 263-266.

165. Nugent, R. P. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of gram stain interpretation / R.P. Nugent, M.A. Krohn, S.L. Hillier // J. Clin. Microbiol. - 1991. - Vol. 29. - P. 297-301.

166. Premature menopause in a multi-ethnic population study of the menopause transition / J.L. Luborsky, P. Meyer, M.F. Sowers [et al.] // Hum. Reprod. -2003.-Vol. 18.-P. 199-206.

167. Premature ovarian failure — the prognostic value of autoimmunity on conception after ovulation induction / Z. Blumenfeld, S. Halachmi, B.A. Peretz [et al.] // Fertil Steril. - 1993. - Vol. 59. - P. 750-755.

168. Rapid induction of autoantibodies by endogenous ovarian antigens and activated T cells: implication in autoimmune disease pathogenesis and B cell

tolerance / Y.H. Lou, M.F. McElveen, K.M. Garza, K.S. Tung // J. Immunol. -

1996. - Vol. 156, N 9. - P. 3535-3540.

169. Receptor-mediated cellular entry of nuclear localizing anti-DNA antibodies via myosin 1 / Yanase K., Smith R.M., Puccetti A. [et al.] // J. Clin. Invest. -

1997. - Vol. 100, N 1. -P. 25-31.

170. Relationship between serum mullerian-inhibiting substance and other reproductive hormones in untreated women with polycystic ovary syndrome and normal women / C.L. Cook, Y. Siow, A.G. Brenner, M.E. Fallat // Fertil Steril. - 2002. - Vol. 77, N 1. - P. 141-146.

171. Rose, N. R. Defining criteria for autoimmune diseases (Witebsky's postulates revisited) / N.R. Rose, C. Bona // Immunol. Today. - 1993. - Vol. 14.-P. 426-430.

172. Sedmak, D. D. Autoimmune oophoritis: A histopathologic study of involved ovaries with immunologic characterization of the mononuclear cell infiltrate / D.D. Sedmak, W.R. Hart, R.R. Tubbs // Int. J. Gynecol. Pathol. - 1987. -Vol.6, N1.-P. 73-81.

173. Serum anti-mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. / T.H. Lee, C.H. Liu, C.C. Huang [et al.] // Hum Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 160-167.

174. Serum anti-Miillerian hormone levels remain high until late reproductive age and decrease during metformin therapy in women with polycystic ovary syndrome / T. Piltonen, L. Morin-Papunen, R. Koivunen [et al.] // Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 20, N 7. - P. 1820-1826.

175. Serum anti-Mullerian hormone throughout the human menstrual cycle / A. La Marca, G. Stabile, A.C. Artenisio, A. Volpe // Hum Reprod. - 2006. -Vol. 21.-P. 3103-3107.

176. Smith, T. Neuroendocrine-immune interactions in homeostasis and autoimmunity / T. Smith, M.L. Cuzner // Neuropathol. Appl. Neurobiol. -1994. - Vol.20, N5. - P. 413-422.

177. T-cell priming by type-1 and type-2 polarized dendritic cells: the concept of a third signal / P. Kalinski, C.M. Hilkens, E.A. Wierenga, M.L. Kapsenberg // Immunol. Today. - 1999. - Vol. 20, N 12. -P. 561-567.

178. Testing ovarian reserve to predict age at menopause / C.B. Lambalk, J. van Disseldorp, C.H. de Koning, F.J. Broekmans // Maturitas. - 2009. - Vol. 63, N 4.-P. 280-291.

179. Tumor necrosis factor-alpha and tumor necrosis factor receptors in the failing human heart / G. Torre-Amione, S. Kapadia, J. Lee [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 93. -P. 704-711.

180. Volumetrie der Schilddrusenlappen mittels Realtime-Sonogrpahie / J. Brunn, U. Block, G. Ruf [et al.] // Dtsch. Med. Wochenschr. - 1981. - Bd. 106. - S. 1338-1340.

181. Welt, C. K. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure / C.K. Welt // Clin. Endocrinol. - 2008. - Vol. 68. -P. 499-509.

182. Witebsky, E. Studies on organ specificity. IV. Productuion of rabbit thyroid antibodies in the rabbit / E. Witebsky, N.R. Rose // J. Immunol. - 1956. - Vol. 76.-P. 408-416.

183. Zhang, M. The cytokine handbook / M. Zhang, K.J. Tracey. - 3rd ed. - New York: Acad. Press, 1998. - P. 515-548.

184. Zouali, M. Lymphocyte signaling pathways in systemic autoimmunity: implications for pathogenesis and treatment / M. Zouali, G.B. Sarmay // Arthritis Rheumatism. - 2004. - Vol.50, N 9. - P. 2730-2741.