Гинекологические заболевания у женщин, больных акромегалией, в различные периоды жизни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Рифатова, Айгуль Вагизовна

• Рифатова, Айгуль Вагизовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Рифатова, Айгуль Вагизовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АКРОМЕГАЛИЯ И ЖЕНСКОЕ ЗДОРОВЬЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 .Введение

1.2.Структура гинекологической заболеваемости у пациенток с акромегалией

1.2.1 .Нарушения менструального цикла у пациенток с акромегалией

1.2.2.Гипертрофические и гиперпластические процессы в матке у пациенток с акромегалией

1.3.Репродуктивный потенциал у пациенток с акромегалией

1.4.Состояние молочных желез у пациенток с акромегалией

1.5.Климактерий у женщин с акромегалией

1.6.Новые возможности лечения женщин с акромегалией

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Общая клиническая характеристика женщин, больных акромегалией

2.2.Общая клиническая характеристика здоровых женщин с явлениями менопаузального синдрома

2.3.Методы исследования

2.3.1 .Изучение клинико-анамнестических данных

2.3.2.Лабораторные исследования

2.3.3.Трансвагинальное ультразвуковое исследование органов малого таза (УЗИ) с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией кровотока в

сосудах матки и яичников

2.3.4.Оценка симптомов менопаузальных расстройств по шкале Грина

2.3.5.Оценка качества жизни

2.4.Характеристика лекарственного препарата, использованного для терапии менопаузального синдрома

2.5.Статистические методы обработки полученных данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1.Акромегалия и здоровье женщин

3.1.¡.Влияние фазы акромегалии на соматический статус

3.1.2.Влияние акромегалии на акушерско-гинекологический анамнез

3.1.3.Акромегалия и менопауза

3.2.Сравнительная оценка состояния здоровья и течения менопаузального периода у женщин, больных акромегалией, и здоровых женщин с менопаузальным синдромом

3.2.1.Сравнительная оценка антропометрических показателей между группами

3.2.2.Сравнительная оценка экстрагенитальной заболеваемости между группами

3.2.3.Сравнительная оценка акушерско-гинекологического анамнеза между группами

3.2.4Сравнительная оценка тяжести менопаузального синдрома по шкале Грина

между группами

3.2.5Сравнительная оценка качества жизни между группами (по опроснику 8Р-36)

3.2.6. Сравнительная оценка полученных данных в ходе ультразвукового исследования органов малого таза между группами

3.2.7.Сравнительная оценка полученных данных лабораторных исследований между группами

3.2.8.Сравнительная оценка полученных данных в ходе обследования молочных

желез между группами

ГЛАВА 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРЕХМЕСЯЧНОГО КУРСА ТЕРАПИИ ЭКСТРАКТОМ ЦИМИЦИФУГИ

РАЦЕМОЗЫ У ЖЕНЩИН ОБЕИХ ГРУПП

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АС - агонисты соматостатина

ВРТ - вспомогательные репродуктивные технологии

ГР - гормон рост (соматотропный гормон)

Гн-РГ - гонадотропин рилизинг-гормон

ГИ - гиперинсулинемия

ГПЭ - гиперпластические процессы эндометрия

ГСПГ - глобулин, связывающмй половые гормоны

ГЭ - гиперплазия эндометрия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИР - индекс резистентности

Ир - инсулинорезистентность

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста

ИФР-1-Р - рецептор к инсулиноподобному фактору роста

ИФРСБ - инсулиноподобный фактор роста связывающие белки

КЖ - качество жизни

КСК - кривые скоростей кровотока

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МГТ - менопаузальная гормональная терапия

МЖ - молочные железы

MP - менопаузальные расстройства

МРТ - магнитно-резонансная томография

МС - менопаузальный синдром

НАМ - надвлагалищная ампутация матки

НМЦ - нарушение менструального цикла

НТТ - нарушение толерантности к глюкозе

ОБ - объем бедер

ОГТТ - оральный глюкозотолерантный тест

ОТ - объем талии

ПИ - пульсационный индекс

ПЛЧ - плацентарный лактоген человека

Прл - пролактин

ПСС - пиковая систолическая скорость

РДВ - раздельное диагностическое выскабливание

РМЖ - рак молочных желез

СД - сахарный диабет

СМЭР - селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

СПЯ - синдром поликистозных яичников

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТТА - трансназальная транссфеноидальная аденомэктомия

ТТГ - тиреотропный гормон

УГР - урогенитальные расстройства

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФКМ - фиброзно-кистозная мастопатия

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

ЭГЗ - экстрагенитальные заболевания

ЭМ - экстирпация матки

ЭР - эстрогеновый рецептор

ЭЦР - экстракт цимицифуги рацемозы

Akt - одна из трех членов семейства протеинкиназ В

Вс1-2 - внутриклеточный белковый фактор, основной представитель

семейства Bcl-2

GH - (General Health) общее состояние здоровья

PF - (Physical Functioning) физическое функционирование

PTEN - фосфатаза с двойной субстратной специфичностью

RP - (Role-Physical) влияние физического состояния на ролевое функционирва-ние

RE - (Role-Emotional) влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование

SF - (Social Functioning) социальное функционирование

BP - (Bodily Pain) интенсивность боли

VT - (Vitality) жизнеспособность

VAS - визуальная аналоговая шкала

МН - (Mental Health) Психическое здоровье

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гинекологические заболевания у женщин, больных акромегалией, в различные периоды жизни»

ВВЕДЕНИЕ

В последнее время во всем мире большое внимание стали уделять редким (орфанным) заболеваниям. В России в 2012 году был утвержден перечень из 230 редких болезней, т.е. имеющих распространенность не более 10 случаев на 100 тысяч населения [25]. В этот перечень входит и такое заболевание, как акромегалия.

Акромегалия - это тяжелое нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической избыточной секрецией соматотропного гормона у лиц с законченным физиологическим ростом. Более 90% случаев избыточной секреции гормона роста (ГР) вызваны наличием аденомы гипофиза (чаще всего соматотро-пиномы, реже - смешанных соматопролактином) [56].

Данная патология приводит к поражению многих систем организма, а развитие многообразных осложнений обусловливает высокую степень ранней инвалидизации и смертности. Около 50% нелеченых больных умирают в возрасте до 50 лет, среди причин выявляют острые сердечно-сосудистые, церебро-васкулярные, респираторные, обменные нарушения и злокачественные новообразования [5].

Создание регистров пациентов с акромегалией дает возможность проводить углубленное изучение вопросов диагностики, лечения и контроля над заболеванием, улучшать качество жизни (КЖ) пациентов, бороться с осложнениями и предотвращать их возникновение.

Клинические проявления акромегалии нередко имитируют эндокринные и гинекологические заболевания. Растущая аденома гипофиза или интраоперационное повреждение гипофиза могут быть причиной гипопитуитаризма и уменьшения резерва гонад отропинов [13, 18]. Гиперпролактинемия, возникающая у 30-40% пациенток с акромегалией, приводит к дисфункции оси гипоталамус-гипофиз-яичники на нескольких уровнях, включая снижение пульсовой секреции гонадотропин рилизинг-гормона (Гн-РГ), а также гипоэстрогению.

Гинекологические заболевания могут быть следствием патологической гиперпродукции ГР и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Исследования последних лет показали, что к тканям-мишеням для ГР и ИФР-1 относят также эндометрий, миометрий, внутреннюю теку яичников и эпителий молочных желез (МЖ) [178, 187]. Соответственно, при акромегалии возможно развитие гиперпластических и гипертрофических процессов в женских половых органах, нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, что может повлечь за собой нарушение менструального цикла (НМЦ), бесплодие, развитие неопластических заболеваний и др.

Кроме того, доказано, что акромегалия вызывает инсулинорезистентность (Ир) и гиперинсулинемию (ГИ) [107, 143], которые повышают синтез андроге-нов в яичниках, что приводит к нарушению функции яичников и менструального цикла [77, 190]. Как известно, Ир и ГИ являются основными звеньями развития метаболического синдрома. Вместе они являются независимыми факторами развития в репродуктивном периоде дисфункции яичников, поликистозных яичников, гирсутизма и вирилизации, гиперпластических процессов эндометрия (ГПЭ), в том числе рака, фиброзно-кистозных изменений МЖ, а в пери- и постменопаузальном периоде - стромального текоматоза, ГПЭ, в том числе рака, фиброзно-кистозных изменений МЖ, рака молочных желез (РМЖ) и др.

В основе развития данных гинекологических заболеваний лежат несколько патогенетических механизмов. Во-первых, ГИ воздействует на рецепторы ИФР в ткани яичников. Это приводит к одновременному росту нескольких фолликулов, которые, персистируя, превращаются в кисты, продуцирующие андрогены, что способствует возникновению гиперандрогении. Андрогены, в свою очередь, ароматизируются в эстрогены, вызывая гиперэстрогению, которая на фоне нарушенной рецепторной чувствительности в матке приводит к гиперплазии эндометрия (ГЭ). В жировой ткани происходит ароматизация избыточных андрогенов с повышенной, по сравнению с нормой, продукцией эстро-на. Кроме того, при ГИ и Ир подавляется продукция глобулина, связывающего

половые гормоны (ГСПГ), что поддерживает избыточно активное состояние, как эстрогенов, так и андрогенов [144].

В то же время под воздействием повышенных концентраций эстрона в эндометрии увеличивается экспрессия ИФР-1, а пониженный уровень связывающих белков повышает биодоступность этого фактора роста. Инсулин и ИФР-1 способны напрямую, без участия эстрогенов, стимулировать пролиферацию эндометрия, а ИФР-1 еще и воздействует на ткани МЖ. Кроме того, и ИФР-1, и эстрогены могут одновременно активировать ранние ответы некоторых онкогенов, участвующих в регуляции клеточного роста, что указывает на синергизм их действия в индукции клеточной пролиферации. Таким образом, ИФР-1 поддерживает эстрогензависимую пролиферацию, а в условиях гипер-эстрогении и гиперандрогении участвует в формировании ГЭ, диффузных фиб-розно-кистозных мастопатий (ФКМ), РМЖ и т.д. Для женщин с проявлениями менопаузального синдрома (МС) характерен менопаузальный тип строения МЖ и выраженный фиброз железистой ткани уже в репродуктивном периоде.

Следствием эндокринно-метаболических нарушений в репродуктивном возрасте является бесплодие, обусловленное ановуляцией, а в период менопаузального перехода — развитие сахарного диабета (СД) 2-го типа, сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), аденокарциномы эндометрия. В постменопаузе все эти процессы усугубляются, МС имеет тяжелое или атипичное течение.

Таким образом, усугубление течения МС при акромегалии происходит за счет нескольких вышеперечисленных факторов. Акромегалия чаще всего возникает в возрасте 40-60 лет [6]. А по данным регистра пациентов с акромегалией Московской области и ряда других международных эпидемиологических исследований, среди пациентов с акромегалией преобладают женщины в возрасте старше 50 лет, но данных о состоянии органов репродуктивной системы и особенностях течения менопаузального периода у таких больных крайне мало [7].

Учитывая то, что эстрогены регулируют метаболические эффекты ГР, представляет интерес проведение анализа состояния репродуктивной системы в

различные периоды жизни женщин с акромегалией (в репродуктивном периоде и в климактерии, когда происходит снижение уровня эстрогенов) с учетом дебюта заболевания, активности и длительности заболевания, а также с учетом времени начала лечения. Ведь раннее выявление и контроль над акромегалией улучшают КЖ пациентов и приближают частоту инвалидизации и смертности к среднепопуляционным показателям [56, 90, 91, 136, 140]. Следовательно, важно, как можно раньше выявлять заболевание, его осложнения, в том числе и со стороны репродуктивной системы, и применять эффективные методы лечения.

Литературных источников, в которых представлены данные о состоянии репродуктивной системы у пациенток с акромегалией, крайне мало [18]. Однако требуется более углубленное изучение этой проблемы, в том числе особенностей акушерско-гинекологического анамнеза, проведение сравнительных исследований с группой здоровых женщин, создание алгоритма обследования и лечения гинекологической патологии. Необходимо применять современные методы обследования (например, ультразвуковое исследование (УЗИ) с цветовым допплеровским картированием (ЦДК) и допплерометрией, гормональное исследование и др.), которые позволят своевременно выявить гинекологические проблемы у женщин и позволят им осуществить свои репродуктивные планы, облегчить течение климактерия, предотвратить развитие у них некоторых онкологических заболеваний, повысить качество их жизни.

Цель исследования: Оптимизация диагностики и лечения гинекологических заболеваний у женщин, больных акромегалией, в различные возрастные периоды жизни.

Задачи исследования:

1. Определить встречаемость и структуру гинекологической заболеваемости у пациенток, больных акромегалией, репродуктивного возраста и в период климактерия.

2. Уточнить состояние репродуктивных органов в различные периоды жизни женщин, больных акромегалией, на основании оценки данных гормо-

нального и ультразвукового исследования с ЦДК и допплерометрией, а также с учетом дебюта, продолжительности, фазы и методов лечения основного заболевания.

3. Изучить течение периода климактерия и определить степень выраженности менопаузальных расстройств у пациенток с акромегалией с учетом дебюта, продолжительности, фазы и методов лечения основного заболевания.

4. Провести сравнительную оценку состояния здоровья и течения менопау-зального периода у женщин, больных акромегалией, и здоровых женщин в периоде климактерия (группа сравнения).

5. Оценить эффективность гомеопатической терапии на фоне лечения мено-паузального синдрома у женщин, больных акромегалией, и здоровых женщин в периоде климактерия.

6. Разработать тактику ведения женщин, больных акромегалией, с гинекологическими заболеваниями.

Научная новизна

В настоящем исследовании впервые проведено углубленное изучение состояния органов репродуктивной системы в возрастном аспекте в ходе комплексного обследования 52 женщин, больных акромегалией, включенных в регистр Московский области.

Проведенное научное исследование позволило установить структуру гинекологических заболеваний, выявлены репродуктивные проблемы у женщин, больных акромегалией. Определены органы-мишени репродуктивной системы женщин, наиболее подверженные влиянию избыточной функции оси ГР/ИФР-1.

Впервые изучена взаимосвязь между сроком манифестации основного заболевания и патологических изменений половых органов у данного контингента больных.

В результате исследования изучены особенности течения менопаузаль-ных расстройств при физиологической и хирургической менопаузе, и проведен сравнительный анализ течения менопаузального синдрома у женщин, больных акромегалией, и здоровых женщин аналогичного возраста.

Выявлено, что у женщин с акромегалией качество жизни, сопровождающееся психоэмоциональными, нейровегетативными и эндокринно-метаболическими нарушениями, значительно ниже, по сравнению с женщинами группы сравнения.

Впервые проведено сравнение эффективности лечения гомеопатическим препаратом, содержащим экстракт цимицифуги рацемозы (ЭЦР), у женщин, больных акромегалией, и здоровых женщин с менопаузальным синдромом.

Практическая значимость

1. Определены нарушения эндокринной, репродуктивной функций и органов репродуктивной системы в возрастном аспекте у больных акромегалией, в зависимости от срока манифестации основного заболевания, его длительности и лечения.

2. На основании результатов сравнительного анализа течения менопаузаль-ных расстройств определена тактика ведения пациенток, больных акромегалией.

3. Доказана необходимость обследования гинекологом женщин, больных акромегалией, с целью раннего выявления и своевременного лечения заболеваний органов репродуктивной системы.

4. Обоснована целесообразность включения в терапию МС фитопрепаратов пациенткам с акромегалией.

Положения, выносимые на защиту

1. Акромегалия является заболеванием, приводящим наряду с серьезными экстрагенитальными проблемами к выраженным изменениям органов женской репродуктивной системы с высокой частотой гипертрофических

и гиперпластических процессов в органах-мишенях и урогенитальными расстройствами.

2. В алгоритм обследования пациенток с акромегалией необходимо включать гормональные исследования, маммографию или УЗИ молочных желез, оценку качества жизни. УЗИ с применением цветового допплеров-ского картирования сосудов позволяет получить объективную оценку состояния и выявить заболевания органов репродуктивной системы.

3. Совпадение дебюта акромегалии и менопаузы утяжеляет течение климактерия, увеличивает выраженность менопаузальных расстройств. Тяжесть менопаузальных расстройств у женщин, больных акромегалией, обусловлена длительностью основного заболевания, соматическими заболеваниями, преобладанием обменно-метаболических нарушений, а также симптомами, характерными как для самой акромегалии, так и для периода климактерия.

4. Терапия гомеопатическим препаратом у женщин, больных акромегалией, с хирургической менопаузой, способствует снижению менопаузальных расстройств, купированию психосоматических симптомов, снижению выраженности вазомоторных симптомов в основном, приливов, улучшению качества жизни на 31,6% и на 41% у здоровых женщин.

Личный вклад автора в проведенное исследование Автором лично проведено гинекологическое обследование 52 женщин, больных акромегалией, и 70 пациенток с явлениями менопаузального синдрома без данного заболевания. Проведено лечение гомеопатическим препаратом, содержащим ЭЦР, 14 пациенткам с акромегалией и 14 пациенткам из группы сравнения, перенесших операцию в объеме надвлагалищной ампутации матки (НАМ) или экстирпации матки (ЭМ) с придатками или без придатков. Проведен анализ анамнеза, клинических наблюдений и результатов исследования.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XIII Всероссийском научном Форуме «Мать и Дитя» (Москва, 2011), на Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2012), на VII Российской научно-практической конференции «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2015) и на IX Международной конференции молодых ученых-медиков (Казань, 2015).

Апробация диссертации проведена на заседании Ученого Совета Государственного бюджетного учреждения здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» 10 февраля 2015 года.

Внедрение в практическое здравоохранение

Тактика обследования и ведения пациенток с акромегалией внедрена в практику и используется в работе отделения гинекологической эндокринологии ГБУЗ МО МОНИИАГ.

Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических интернов, ординаторов и практических врачей на ФУВ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.

Результаты работы включены в 1 информационно-методическое письмо МЗ МО: «Гинекологические проблемы у женщин с акромегалией в климактерии» (М., 2012).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, 3 из них - в изданиях и рецензируемых журналах, определенных ВАК РФ, 1 статья в иностранном журнале.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Текст иллюстрирован 33 таблицами и 26 рисунками. Библиография включает 210 литературных источников, в том числе 26 - на русском и 184 - на английском языках.

ГЛАВА 1. АКРОМЕГАЛИЯ И ЖЕНСКОЕ ЗДОРОВЬЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вступление.

Как правило, говоря о женском здоровье, в первую очередь, имеют ввиду состояние и функционирование репродуктивной системы женщины. Как известно, в регуляции ее работы участвуют пять звеньев единой нейрогуморальной цепи: экстрагипоталамические структуры, гипоталамус, гипофиз, яичники и органы-мишени (матка, маточные трубы и влагалище) [22].

Стоит отметить, что при изучении гипофизарного уровня в регуляции женской половой системы большое внимание всегда уделяли таким гормонам, как лютеинизирующий (ЛГ), фолликулостимулирующий (ФСГ) гормоны и пролактин (Прл). В последние годы ученые стали активно исследовать влияние на женскую репродуктивную систему еще одного гормона аденогипофиза, гормона роста (соматотропного гормона, ГР), а вместе с ним и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), поскольку как гипо-, так и гиперфункция ГР/ИФР-1 оси приводит к сбоям в деятельности этой сложной системы организма.

Акромегалия - это редкое, хроническое заболевание с полиорганным поражением организма, вызванное хронической избыточной секрецией ГР у лиц с законченным физиологическим ростом, имеющее распространенность 50-70 случаев на 1 млн жителей. Ежегодно регистрируется 3-4 новых случая на 1 млн. населения. Заболевание одинаково часто встречается среди женщин и мужчин, как правило, в возрасте 40-60 лет, а диагностируется примерно через 7 лет от начала заболевания [3, 6].

Избыточная продукция ГР в 99% случаев связана с наличием опухоли передней доли гипофиза. Иммуногистохимически, помимо чистых соматотропи-ном (около 45%), выделяют смешанные аденомы гипофиза, продуцирующие кроме ГР, Прл, ЛГ, ФСГ, тиреотропный гормон (ТТГ). Достаточно редко встречается экстрагипофизарная локализация опухоли (в средостении, бронхах, легких, желудочно-кишечном тракте (ЖКТ)) [6].

Для акромегалии характерно полиорганное поражение. Известно, что среди больных акромегалией распространены ССЗ: АГ, ишемическая болезнь сердца, кардиомиопатии [64, 93]; заболевания ЖКТ (особенно высока частота встречаемости дивертикулов и полипов толстого кишечника) [205]; эндокринные нарушения: заболевания щитовидной железы (ЩЖ) [69], СД и нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [108, 160] и онкологические заболевания [44, 115, 125, 135]. Исходя из этого, ясно, почему для акромегалии характерна высокая степень инвалидизации и смертности, которая в 4-10 раз превосходит таковую в популяции.

Однако современные, и главное, своевременно оказанные методы лечения (оперативное лечение в объеме трансназальной транссфеноидальной аде-номэктомии (ТТА), консервативные методы терапии с применением агонистов соматостатина (АС), агонистов дофамина) привели к тому, что повысилась частота ремиссии заболевания [169, 170], а средняя продолжительность жизни больных с акромегалией приблизилась к общепопуляционному уровню [56, 90, 91, 136, 140].

Зачастую клинические проявления акромегалии имитируют эндокринные и гинекологические заболевания. Растущая аденома гипофиза или интраоперационное повреждение гипофиза могут быть причиной гипопитуитаризма и уменьшения резерва гонадотропинов. Гиперпролактинемия, возникающая у 30-40% пациенток с акромегалией, приводит к дисфункции оси гипоталамус-гипофиз-яичники на нескольких уровнях, включая снижение пульсовой секреции Гн-РГ, а также гипоэстрогению. Однако, чаще всего к явлениям гипопитуитаризма и снижению фертильности при акромегалии вследствие разрыва оси гипоталамус-гипофиз-яичники приводят операции на гипофизе и/или лучевая терапия [13].

Стоит обратить внимание, что основным лечением акромегалии является все-таки оперативное. Ученые по всему миру регулярно анализируют результа-

ты лечения акромегалии, и все сходятся во мнении, что вовремя проведенная высококвалифицированным хирургом ТТА значительно улучшает исходы заболевания для пациентов [27, 100]. При этом некоторые авторы показывают, что частота ремиссии заболевания не зависит от возраста, пола пациентов и предоперационных уровней ГР/ИФР-1 [100, 206]. Тем не менее, части пациентов консервативная терапия требуется обязательно. Pita-Gutierrez и соавт. [152], Jacob и соавт. [105] также показали, что необходимо проводить предоперационное лечение АС при макроаденомах с инвазивным ростом, поскольку это повышает частоту ремиссии заболевания.

1.1. Структура гинекологической заболеваемости у пациенток с

акромегалией.

1.1.1. Нарушения менструального цикла у пациенток с акромегалией.

Среди гинекологических проблем в репродуктивном возрасте у пациенток с акромегалией чаще всего встречаются НМЦ. По данным разных авторов, распространенность данной патологии среди женщин с акромегалией составляет 40-84%.

В исследование, проведенное G.A. Kaltsas и соавт. (1999), вошли 47 пациенток репродуктивного возраста с активной акромегалией. НМЦ были выявлены среди 80,9% пациенток (61,7% имели аменорею, 14,9% -олигоменорею, 4,3% - полименорею). У пациенток с аменореей наблюдались более высокие уровни ГР, сниженный уровень эстрогенов, больший размер опухоли гипофиза, чем у пациенток с нормальным менструальным циклом. Авторы выявили обратную корреляцию между уровнями ГР и ГСПГ, даже у пациенток с достаточным уровнем эстрогенов и выявили отсутствие взаимных корреляций между ГР, эстрадиолом, тестостероном и Прл [110]. Исходя из этого, авторы предположили, что ГР прямо или опосредованно (через повышение уровня инсулина) приводит к снижению уровня ГСПГ и формированию признаков гирсутизма при нормальном уровне общего тестостерона за счет увеличения биодоступности андрогенов [144]. Данные о

низком уровне ГСПГ и о высокой распространенности гирсутизма были описаны у пациенток с акромегалией [106], но это не связывали с эстрогенным статусом женщин. Однако, это важно учитывать, поскольку у пациенток с аменореей есть определенный дефицит эстрогенов, что само по себе может быть причиной низкого уровня ГСПГ.

Таким образом, возможно, существуют другие механизмы патогенеза НМЦ у некоторых женщин с акромегалией, особенно имеющих достаточное количество эстрогенов, помимо дефицита гонадотропинов и гиперпролактине-мии.

Стоит учитывать, что инсулин и ГИ играют более важную роль, чем эстрогены, в модуляции образования ГСПГ и, соответственно, клиренса андрогенов. Показано, что при Ир снижается уровень экспрессии гена ГСПГ, и, соответственно, падает уровень ГСПГ [202].

Как известно, при акромегалии развивается Ир [107, 143], которая приводит к повышенной продукции андрогенов в яичниках и может нарушить функцию яичников и менструальный цикл [77, 190].

Не стоит забывать и существование прямого действия ГР/ИФР-1 на синтез стероидов и функцию яичников. Лабораторные и клинические исследования показали, что ГР непосредственно стимулирует стероидогенез в клетках гранулезы [50], подтверждая гипотезу, что ГР может действовать как ко-гонадотропин как в физиологических, так и фармакологических условиях [103], причем данный эффект сопровождается изменениями циркулирующих уровней ИФР-1. Есть данные, что ГР стимулирует синтез андрогенов и без участия ИФР-1 [31].

ИФР-1 и ИФР-2 действуют как паракринные регуляторы. Их уровни в крови не меняются на протяжении менструального цикла, а в фолликулярной жидкости повышаются ближе к овуляции, наивысший уровень обнаруживают в доминантном фолликуле. Рецепторы ИФР-1 представлены как на тека-клетках, так и на клетках гранулезы. В тека-клетках ИФР-1 усиливает стимулирующие

эффекты действия ФСГ на митоз, ароматазную активность и продукцию ингибина. В преовуляторных фолликулах ИФР-1 повышает индуцированный ЛГ синтез прогестерона в клетках гранулезы. После овуляции ИФР-2 образуется в лютеинизированных клетках гранулезы и аутокринным механизмом усиливает индуцированную ЛГ пролиферацию клеток гранулезы [122, 130].

В норме строма яичников имеет специфические рецепторы к инсулину и ИФР-1 [127]. Считается, что связывание с ними инсулина влияет на образование андрогенов в яичниках [37]. В исследованиях in vitro было показано, что инсулин и ИФР-1 потенцируют индуцированную ЛГ секрецию тестостерона и андростендиона в культивированных тека-клетках человека [40]. Кроме того, инсулин также увеличивает биоактивные концентрации ИФР-1 и андрогенов путем регуляции синтеза их соответствующих связывающих белков: ИФР-связывающих белков (ИФРСБ) и ГСПГ в печени [188].

ИФР-1 синтезируется гранулезными клетками после стимуляции ФСГ, и его активность контролируется каталитическими белками и ИФРСБ, которые действуют как ингибиторы или регуляторы его действия [210].

Кроме того, внутрияичниковая ГР/ИФР-1 связывающая белковая система может содействовать фолликулогенезу и атрезии фолликулов в яичниках независимо от циклической активности гонадотропинов [116]. ИФРСБ-1 действует как антигонадотропное вещество, подавляя действие ИФР-1 и модулируя его активность. Как в нормальных, так и в поликистозных яичниках человека, клетки гранулезы в ответ на ФСГ могут или секретировать ИФРСБ-1, или нет. В то время как добавление ИФР-1 к клеткам гранулезы, инкубированным с тестостероном или тестостероном с ФСГ, полностью угнетает образование ИФРСБ-1 [133]. Сывороточные уровни ИФРСБ-1 у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) значительно ниже, чем у женщин с нормальными яичниками [155].

Все вышеперечисленные данные указывают на то, что снижение ИФРСБ-1, синтезируемого гранулезными клетками, приводит к повышению биоактивности свободных уровней ИФР-1 в тека-клетках и стромальных клетках, приводя к гиперпродукции андрогенов и, в свою очередь, к дефектному созреванию фолликулов и дефектной овуляции [199].

Другой связывающий белок ИФРСБ-3 в фолликулярной жидкости также может играть определенную роль, поддерживая угнетающее действие на ИФР-1 и ИФР-2 [172]. При повышенной концентрации ИФРСБ-3 снижаются концентрации ИФР-1 и ИФР-2 в фолликулярной жидкости и, следовательно, уменьшается их действие.

Следовательно, все указанные выше механизмы могут работать каждый по отдельности или все вместе и, таким образом, могут отвечать за НМЦ и клинические признаки СПЯ, наблюдаемые у некоторых женщин с акромегалией с опухолями небольших размеров. Развитие СПЯ-подобного фенотипа при акромегалии возможно объяснить также лактогенным эффектом действия ГР, поскольку есть сообщения, что пролактин действует на уровне яичников [45]. Кроме того, появляются данные, что после купирования активной фазы акромегалии, у пациенток исчезают признаки СПЯ [94].

По данным М. ОгупЬег§ и соавт. (2010), распространенность дисфункции яичников среди женщин с акромегалией составляет 70% (в исследовании участвовали 47 женщин). Работа этих авторов интересна тем, что, оценивая функцию яичников до и после лечения гиперпролактинемии и/или гиперсоматотро-пизма, они определили точную этиологию НМЦ среди 63,2% обследованных женщин репродуктивного возраста с акромегалией. Исходя из этого, были выделены 4 группы пациенток с акромегалией, имеющих дисфункцию яичников: 1)11 пациенток, причина гипогонадизма у которых была связана с гиперпро-лактинемией (поскольку менструальный цикл восстановился после нормализации уровней пролактина, несмотря на повышенные уровни ГР/ИФР-1); 2) 6 пациенток, причина гипогонадизма у которых была связана с объемным образо-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рифатова, Айгуль Вагизовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдеева Д.М. Анализ факторов риска развития стрессового недержания мочи у женщин / Д.М. Абдеева, В.Е. Балан, Д.Ю. Трофимов, А.Е. Донников // Акушерство, гинекология, репродукция. - 2012. - Т.6. - №2. - С. 41-47.

2. Балан В.Е. Возможности повышения эффективности терапии климактерического синдрома препаратом специального экстракта цимицифуги / В.Е. Балан, Л.А. Ковалева // Проблемы репродукции. - 2009. - №5. - С. 70-73.

3. Гайтон А.К. Медицинская физиология / А.К. Гайтон, Дж. Э. Холл. Пер. с англ.; Под ред. В.И. Кобрина // М. - Логосфера. - 2008. - С. 1033-1039.

4. Григорян O.P. Альтернативные методы терапии в климактерии у женщин с нарушениями углеводного обмена / O.P. Григорян // Эффективная фармакотерапия. - 2014. - №9. - С. 26-32.

5. Дедов И.И. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения / И.И. Дедов, H.H. Молитвославова, Е.И. Марова // Пособие для врачей. - Тверь. - ООО «Триада». - 2003. - С. 40.

6. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.Ф. Фадеев // М. - ГЭОТАР-Медиа. - 2014. - С. 31, 50-57.

7. Древаль A.B. Особенности состояния репродуктивной системы и течение менопаузального периода у женщин с акромегалией / A.B. Древаль, Л.С. Логу-това, Я.З. Зайдиева, A.B. Перфильев, М.А. Чечнева, И.А. Иловайская // Фарма-тека. - 2012. - №3(236). - С. 86-89.

8. Зайдиева Я.З. Effect of low dose hormone replacement therapy on postmenopausal women with leiomyoma / Я.З. Зайдиева, А.И. Гус, Л.С. Минасян, Г.Э. Курбанбекова // Maturitas. - 2009. - Vol. 63. - Suppl. 1 - S.76.

9. Зайдиева Я.З. Гормональная терапия в климактерии: рекомендации для клинической практики / Я.З. Зайдиева // Гинекология. - 2011. - Т. 13. - № 3. - С. 812.

10. Зайдиева Я.З. Гормональная терапия климактерических расстройств у женщин с миомой матки в постменопаузе / Я.З. Зайдиева, М.А. Чечнева, О.С. Го-

ренкова, В.А. Колесникова // Российский вестник акушера-гинеколога. — 2012. — Т.2. - №3. - С. 88-91.

11. Зайдиева Я.З. Гормонопрофилактика и коррекция системных нарушений у женщин в перименопаузе: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М. - 1997. - 36с.

12. Зайдлова-Вуттке Д. Краткий обзор применения цимицифуги (Cimicifuga га-cemosa) в гинекологии / Д. Зайдлова-Вуттке, В. Вуттке // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - Т.9. - № 3. - С. 47-52.

13. Иловайская И.А. Нарушения репродуктивной системы у больных с акромегалией / И.А. Иловайская, H.J1. Макарова // Фарматека. - 2008. - №17. - С. 4549.

14. Манухин И.Б. Здоровье женщины в климактерии / И.Б. Манухин, В.Г. Так-таров, C.B. Шмелева //Литтера. - 2010. - 256с.

15. Микитюк М.Р. Акромегалия и беременность (обзор литературы и собственные наблюдения) / М.Р. Микитюк // Проблемы эндокринной патологии. - 2013. -№1.- С. 75-82.

16. Молитвославова H.H. Акромегалия: особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. - М. - 2011. - 48с.

17. Новик A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. Под редакцией акад.РАМН Шевченко Ю.Л. / A.A. Новик, Т.И. Ионова // Олма Медиа Групп. - 2007. - 320с.

18. Пронин A.B. Состояние органов репродуктивной системы у пациенток с акромегалией: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -М. - 2010. - 30с.

19. Пронин B.C. Диагностические и прогностические факторы, определяющие особенности клинического течения и тактику лечения акромегалии: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М. - 2011. - 47с.

20. Рафаэлян И.В. Эффективность и безопасность применения экстракта цимицифуги рацемозы в терапии климактерического синдрома в течение года / И.В.

Рафаэлян, В.Е. Балан, J1.A. Ковалева // Медицинский совет. - 2014. - №7. - С. 54-57.

21. Рябов С.И. Качество жизни больных, находящихся на лечении гемодиализом / С.И. Рябов, Н.Н. Петрова, И.А. Васильева // Клиническая медицина. -1996.-№8.-С. 29-31.

22. Серов В.Н. Гинекологическая эндокринология / В.Н. Серов, В.Н. Прилеп-ская, Т.В. Овсянникова // МЕДпресс-информ. - М. - 2008. - С. 9-31.

23. Сметник В.П. Медицина климактерия / Под ред. В.П. Сметник // ООО «Издательство Литера». - Ярославль. - 2006. - С. 15-33.

24. Сухих Г.Т. Практические рекомендации по применению заместительной гормональной терапии у женщин в пери- и постменопаузе / Г.Т. Сухих, В.П. Сметник, Л.М. Ильина, С.В. Юренева, В.Н. Коновалова, В.Е. Балан, Я.З. Зай-диева, Л.А. Марченко, Г.А. Мельниченко, К.М. Азизян, О.Н. Ткачева // ООО ИПК "Литера". - Ярославль. - 2009. - 240с.

25. Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ф3 (ред. от 25.06. 2012) «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации».

26. Хафизьянова Р.Х. Математическая статистика в экспериментальной и клинической фармакологии / Р.Х. Хафизьянова, И.М. Бурыкин, Г.Н. Алеева // Медицина. - Казань. - 2006. - 374 с.

27. Abu Dabrh, A.M. Surgical interventions and medical treatments in treatment-naive patients with acromegaly: systematic reviewand meta-analysis / A.M. Abu Dabrh, K. Mohammed, N. Asi, W.H. Farah, Z. Wang, M.H. Farah, L.J. Prokop, L. Katznelson, M.H. Murad // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99. - P. 400314.

28. Ahmad, T. The mitogenic action of insulin-like growth factor I in normal human mammary epithelial cells requires the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase / T. Ahmad, G. Farnie, N. J. Bundred, N.G. Anderson // J. Biol. Chem. - 2004. -Vol. 279.-P. 1713-9.

29. Aloia, J.F. Relationship of menopause to skeletal and muscle mass / J.F. Aloia, D.M. McGowan, A.N. Vaswani, P. Ross, S.H. Cohn // Am. J. Clin. Nutr. — 1991. — Vol. 53.-P. 1378-1383.

30. Anagnostis, P. Psychological profile and quality of life in patients with acromegaly in Greece. Is there any difference with other chronic diseases? / P. Anagnostis, Z.A. Efstathiadou, M. Charizopoulou, D. Selalmatzidou, E. Karathanasi, M. Poula-souchidou, M. Kita // Endocrine. - 2014. - Vol. 47. - P. 564-571.

31.Apa, R. Growth hormone stimulates androsterone synthesis by rat theca-interstitial cells / R. Apa, A. Caruso, C.L. Andreani, F. Miceli F, N. Lazzarin, M. Ma-strandrea, E. Ronsisvalle, S. Mancuso, A. Lanzone // Mol. Cell. Endocrinol. - 1996. -Vol. 118. - P. 95-101.

32. Atmaca, A. Follow-up of pregnancy in acromegalic women: different presentations and outcomes / A. Atmaca, S. Dagdelen, T. Erbas // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2006. - Vol. 114. - P. 135-9.

33. Attanasio, R. Raloxifene lowers IGF-I levels in acromegalic women / R. Attana-sio, M. Barausse, R. Cozzi // Eur. J. Endocrin. - 2003. - Vol. 148. - P. 443-448.

34. Awwad, J. Prevalence, risk factors, and predictors of pelvic organ prolapse: a community-based study / J. Awwad, R. Sayegh, J. Yeretzian, M.E. Deeb // Menopause. - 2012. - Vol. 19.-P. 1235-41.

35. Azzoug, S. Diabetic retinopathy in acromegaly / S. Azzoug, F. Chentli // Indian J. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 18. - P. 407-409.

36. Balili, I. Tamoxifen as a therapeutic agent in acromegaly /1. Balili, A. Barkan // Pituitary.-2014.-Vol. 17.-P. 500-4.

37. Baptiste, C.G. Insulin and hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome / C.G. Baptiste, M.C. Battista, A. Trottier, J.P. Baillargeon // J. Steroid. Bi-ochem. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 122. - P. 42-52.

38. Belardi, V. Insulin and IGFs in obesity-related breast cancer / V. Belardi, E.J. Gallagher, R. Novosyadlyy, D. LeRoith // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. -2013.-Vol. 18.-P. 277-289.

39. Bellantoni, M.F. Effects of oral versus transdermal estrogen on the growth hormone/insulin-like growth factor I axis in younger and older postmenopausal women: a clinical research center study / M.F. Bellantoni, J. Vittone, A.T. Campfield, K.M. Bass, S.M. Harman, M.R. Blackman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1996. - Vol. 81. -P. 2848-2853.

40. Bergh, C. Regulation of androgen production in cultured human thecal cells by insulin-like growth factor I and insulin / C. Bergh, B. Carlsson, J.H. Olsson, U. Sel-leskog, T. Hillensjo // Fértil. Steril. - 1993. - Vol. 59. - P. 323-331.

41. Birzniece, V. Paracrine regulation o growth hormone secretion by estrogen in women / V. Birzniece, A. Sata, S. Sutano, K.K. Ho // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010.-Vol. 95.-P. 3771-6.

42. Birzniece, V. Gender difference in the neuroendocrine regulation of growth hormone axis by selective estrogen receptor modulators / V. Birzniece, S. Sutano, K.K. Ho// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97. - P. E521-7.

43. Blümel, J.E. Obesity and its relation to depressive symptoms and sedentary lifestyle in middle-aged women / J.E. Blümel, P. Chedraui, S. Aedo, J. Fica, E. Me-zones-Holguin, G. Baron, A. Bencosme, Z. Benitez, L.M. Bravo, A. Calle, D. Flores, M.T. Espinoza, G. Gomez, J.A. Hernandez-Bueno, F. Laribezcoa, M. Martino, S. Lima, A. Monterrosa, D. Mostajo, E. Ojeda, W. Onatra, H. Sanchez, K. Tserotas, M.S. Vallejo, S. Witis, M.C. Zuñiga//Maturitas. - 2015. - Vol. 80.-P. 100-105.

44. Bolfi, F. Frequency of various types of neoplasia in a group of acromegalic pa-tiens / F. Bolfi, H.A. Miot, M. Resende, G.M.S.F. Mazeto, F.G. Romeiro, F.d.S. Ya-mashiro, V.d.S. Nunes // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 57. - P. 612-6.

45. Bouilly, J. Prolactin signaling mechanisms in ovary / J. Bouilly, C. Sonigo, J. Auffret, G. Gibori, N. Binart // Mol. Cell. Endocrinol. - 2012. - Vol. 356. - P. 80-7.

46. Buhling, K.J. The use of complementary and alternative medicine by women transitioning through menopause in Germany: Results of a survey of women aged 4560 years / K.J. Buhling, B.V. Daniels, F.S. Studnitz, C. Eulenburg, A.O. Mueck // Complement. Ther. Med. - 2014. - Vol. 22. - P. 94-98.

47. Cagnacci, A. Are climacteric complaints associated with risk factors of cardiovascular disease in peri-menopausal women? / A. Cagnacci, F. Palma, C. Romani, A. Xholli, M. Bellafronte, C. Di Carlo // Gynecol. Endocrinol. - 2015. - Vol. 14. - P. 1-5.

48. Campagnoli, C. Life-style and metformin for the prevention of endometrial pathology in postmenopausal women / C. Campagnoli, C. Abba, S. Ambroggio, T. Brucato, P. Pasanisi // Gynecol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 29. - P. 119-124.

49. Cardim, H.J.P. The insulin-like growth factor-I system and hormone replacement therapy / H.J.P. Cardim, C.M.C. Lopes, D. Giannella-Neto, A.M. Da Fonseca, J.A. Pinotti // Fertility and Sterility. - 2001. - Vol. 75. - P. 282-287.

50. Carlsson, B. Expression of functional growth hormone receptors in human granulosa cells / B. Carlsson, C. Bergh, J. Bentham, J.H. Olsson, M.R. Norman, H. Billig, P. Roos, T. Hillensjo // Hum. Reprod. - 1992. - Vol. 7. - P. 1205-1209.

51. Carmignani, L.O. The effect of dietary soy supplementation compared to estrogen and placebo on menopausal symptoms: a randomized controlled trial / L.O. Carmignani, A.O. Pedro, L.H. Costa-Paiva, A.M. Pinto-Neto // Maturitas. - 2010. - Vol. 67. -P. 262-9.

52. Caron, P. Acromegaly and pregnancy: a retrospective multicenter study of 59 pregnancies in 46 women / P. Caron, S. Broussaud, J. Bertherat, F. Borson-Chazot, T. Brue, C. Cortet-Rudelli, P. Chanson // J. Clin. Endocrinol. Metabol. - 2010. - Vol. 95.-P. 4680^1687.

53. Celik, O. Acromegaly is associated with higher frequency of female sexual dysfunction: experience of a single center / O. Celik, E. Hatipoglu, S.E. Akhan, S. Ulu-daq, P. Kadioglu // Endocr. J. - 2013. - Vol. 60. - P. 753-61.

54. Celik, O. Quality of life in female patients with acromegaly / O. Celik, P. Kadioglu // J. Endocrinol. Invest. - 2013. - Vol. 36. - P. 412-6.

55. Celik, O. Increased incidence of pelvic organ prolapse in women with acromegaly / O. Celik, S.E. Akhan, E. Hatipoglu, P. Kadioglu // Eur. J. Obstet. Gynecol. Re-prod. Biol.-2014.-Vol. 183.-P. 44-47.

56. Chanson, P. Acromegaly / P. Chanson, S. Salenave, P. Kamenicky // Handb. Clin. Neurol.-2014.-Vol. 124.-P. 197-219.

57. Chen, M-N. Efficacy of phytoestrogens for menopausal symptoms: a metaanalysis and systematic review / M.-N. Chen, C-C. Lin, C-F. Liu // Climacteric. -2014.-Vol. 17.-P. 1-10.

58. Cheng, S. Pregnancy in Acromegaly: Experience from Two Referral Centers and Systematic Review of the Literature / S. Cheng, L. Grasso, J.A. Martinez-Orozco, R. Al-Agha, R. Pivonello, A. Colao, S. Ezzat // Clin. Endocrinol. - 2012. - Vol. 76. - P. 264-71.

59. Chong, Y.M. The relationship between the insulin-like growth factor-1 system and the oestrogen metabolising enzymes in breast cancer tissue and its adjacent noncancerous tissue / Y.M. Chong, K. Colston, W.G. Jiang, A.K. Sharma, K. Mokbel // Breast Cancer Res. Treat. - 2006. - Vol. 99. - P. 275-288.

60. Ciarmela, P. Growth factors and myometrium: biological effects in uterine fibroid and possible clinical implications / P. Ciarmela, Md.S. Islam, F.M. Reis, P.C. Gray, E. Bloise, F. Petraglia, W. Vale, M. Castellucci // Hum. Repr. Upd. - 2011. - Vol. 17. -P. 772-790.

61. Clapp, J.F. 3rd. Maternal insulin-like growth factor-I levels (IGF-I) reflect placental mass and neonatal fat mass / J.F. 3rd Clapp, S. Schmidt, A. Paranjape, B. Lopez // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 190. - P. 730-736.

62. Clasey, J.L. Abdominal visceral fat and fasting insulin are important predictors of 24-hour GH release independent of age, gender, and other physiological factors / J.L. Clasey, A. Weltman, J. Patrie, J.Y. Weltman, S. Pezzoli, C. Bouchard, M.O. Thorner, M.L. Hartman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 3845-3852.

63. Cohen, O. Uterine leiomyomata - a feature of acromegaly / O. Cohen, B. Schindel, R. Homburg // Hum. Reprod. - 1998. - Vol. 13. - P. 1945-1946.

64. Colao, A. Determinants of cardiac disease in newly diagnosed patients with acromegaly: results of a 10 year survey study / A. Colao, R. Pivonello, L.F.S. Grasso, R.S. Auriemma, M. Galdiero, S. Savastano, G. Lombardi // Eur. J. Endocrinol. -2011.-Vol. 165.-P. 713-721.

65. Colenda, C.C. Psychiatric disorders and cognitive dysfunction among older, postmenopausal women: results from the Women's Health Initiative Memory Study / C.C. Colenda, C. Legault, S.R. Rapp, M.W. DeBon, P. Hogan, R. Wallace, L. Hershey, J. Ockene, R. Whitmer, L.S. Phillips, G.E. Sarto // Am. J. Geriatr. Psychiatry. -2010.-Vol. 18.-P. 177-186.

66. Cosma, M. Pituitary and/or peripheral estrogen-receptor a regulates follicle-stimulating hormone secretion, whereas central estrogenic pathways direct growth hormone and prolactin secretion in postmenopausal women / M. Cosma, J. Bailey, J.M. Miles, C.Y. Bowers, J.D. Veldhuis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93.-P. 951-958.

67. Cozzi, R. Effects of tamoxifen on GH and IGF-I levels in acromegaly / R. Cozzi, R. Attanasio, G. Oppizzi, P. Orlandi, A. Giustina, S. Lodrini, N. Da Re, D. Dallabon-zana // J. Endocrinol. Invest. - 1997. - Vol. 20. - P. 445-451.

68. Cozzi, R. Estroprogestinic pill normalizes IGF-I levels in acromegalic women / R. Cozzi, M. Barausse, S. Lodrini, G. Lasio, R. Attanasio // J. Endocrinol. Invest. -2003. - Vol. 26. - P. 347-352.

69. D^browska, A. Thyroid diseases in patients with acromegaly / A. D^browska, J. Tarach, M. Kurowska, A. Nowakowski // Arch. Med. Sci. - 2014. - Vol. 4. - P. 837845.

70. Davis, S.R. Understanding weight gain at menopause / S.R. Davis, C. Castelo-Branco, P. Chedraui, M.A. Lumsden, R.E. Nappi, D. Shah, P. Villaseca // Climacteric. - 2012. - Vol. 15. - P. 419-429.

71. Dekkers, O.M. Mortality in acromegaly: A metaanalysis / O.M. Dekkers, N.R. Biermasz, A.M. Pereira, J.A. Romijn, J.P. Vandenbroucke // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 61-67.

72. Di, X. A low concentration of genistein induces estrogen receptor-alpha and insulin-like growth factor-I receptor interactions and proliferation in uterine leiomyoma cells / X. Di, L. Yu, A.B. Moore, L. Castro, X. Zheng, T. Hermon, D. Dixon // Hum. Reprod. - 2008. - Vol. 23. - P. 1873-1883.

73. Dias, M. Acromegaly and pregnancy: a prospective study / M. Dias, C. Bogus-zewski, M. Gadelha, L. Kasuki, N. Musolino, J.G. Vieira, J. Abucham // Eur. J. Endocrinol. - 2013. - Vol. 170. - P. 301-10.

74. Dimopoulou, C. Clinical characteristics of pain in patients with pituitary adenomas / C. Dimopoulou, A.P. Athanasoulia, E. Hanisch, S. Held, T. Sprenger, T.R. Toelle, J. Roemmler-Zehrer, J. Schopohl, G.K. Stalla, C. Sievers // Eur. J. Endocrinol. - 2014. - Vol. 171.-P. 581-91.

75. Doumouchtsis, S.K. Urogenital consequences in ageing women / S.K. Dou-mouchtsis, E.L. Chrysanthopoulou // Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. -

2013.-Vol. 27.-P. 699-714.

76. Duru, C. Urodinamic outcomes after hysterectomy for benign conditions: A systematic review and meta-analysis / C. Duru, S. Jha, H. Lashen // Obstet. Gynecol. Surv. - 2012. - Vol. 67. - P. 45-54.

77. Escobar-Morreale, H.F. Reproductive endocrinology: Menstrual dysfunction-a proxy for insulin resistance in PCOS? / H.F. Escobar-Morreale // Nat. Rev. Endocrinol.-2014.-Vol. 10.-P. 10-1.

78. Fanciulli, G. Growth hormone, menopause and ageing: no definite evidence for 'rejuvenation' with growth hormone / G. Fanciulli, A. Delitala, G. Delitala // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 15. - P. 341-358.

79. Fathalla, H. Endoscopic transphenoidal surgery for acromegaly improves quality of life / H. Fathalla, M.D. Cusimano, O.M. Alsharif, R. Jing // Can. J. Neurol. Sci. -

2014,-Vol. 41.-P. 735-41.

80. Feldman, M. Evidence that the growth hormone receptor mediates differentiation and development of the mammary gland / M. Feldman, W. Ruan, B.C. Cunningham, J.A. Wells, D.L. Kleinberg // Endocrinology. - 1993. - Vol. 133. - P. 1602-8.

81. Felice, D.L. Growth hormone potentiates 17p-estradiol-dependent breast cancer cell proliferation independently of IGF-I receptor signaling / D.L. Felice, L. El-Shennawy, S. Zhao, D.L. Lantvit, Q. Shen, T.G. Unterman, S.M. Swanson, J. Frasor // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154. - P. 3219-27.

82. Fernández-Alonso, A.M. Obesity is related to increased menopausal symptoms among Spanish women / A.M. Fernández-Alonso, J.L. Cuadros, P. Chedraui, M. Mendoza, A.M. Cuadros, F.R. Pérez-López // Menopause Int. - 2010. - Vol. 16. - P. 105-10.

83. Fleseriu, M. Insight into cardiovascular risk factors in patients with acromegaly / M. Fleseriu // Endocrine. - 2014. - Vol. 47. - P. 1-2.

84. Frohman, L.A. Pituitary tumors in pregnancy / L.A. Frohman // Endocrinologist. - 2001. - Vol. 11. - P. 399-406.

85. Fuglsang, J. Aspects of placental growth hormone physiology / J. Fuglsang, P. Ovesen // Growth Horm. IGF Res. - 2006. - Vol. 16. - P. 67-85.

86. Gallego, M.I. Prolactin, growth hormone, and epidermal growth factor activate Stat5 in different compartments of mammary tissue and exert different and overlapping developmental effects / M.I. Gallego, N. Binart, G.W. Robinson, R. Okagaki, K.T. Coschigano, J. Perry, J.J. Kopchick, T. Oka, P.A. Kelly, L. Hennighausen // Dev. Biol. - 2001. - Vol. 229. - P. 163-175.

87. Gao, Z. Up-regulation by IGF-I of proliferating cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression in human uterine leiomyoma cells / Z. Gao, H. Matsuo, Y. Wang, S. Nakago, T. Maruo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 55935599.

88. Girardi, A. Use of phytoestrogens and effects perceived by postmenopausal women: result of a questionnaire-based survey / A. Girardi, C. Piccinni, E. Raschi, A. Koci, B. Vitamia, E. Poluzzi, P.F. De // BMC Complement. Altern. Med. - 2014. -Vol. 14.-P.262.

89. Giudice, L.C. Insulin-like growth factor (IGF), IGF binding protein (IGFBP), and IGF receptor gene expression and IGFBP synthesis in human uterine leiomyomata /

L.C. Giudice, J.C. Irwin, B.A. Dsupin, E.M. Pannier, I.H. Jin, T.H. Vu, A.R. Hoffman//Hum. Reprod. - 1993.-Vol. 8.-P. 1796-1806.

90. Giustina, A. Acromegaly Consensus Group. Expert consensus document: a consensus on the medical treatment of acromegaly / A. Giustina, P. Chanson, D. Kleinberg, M.D. Bronstein, D.R. Clemmons, A. Klibanski, A.J. van der Lely, C.J. Strasburger, S.W. Lamberts, K.K. Ho, F.F. Casanueva, S. Melmed // Nat. Rev. Endocrinol. - 2014. - Vol. 10. - P. 243-8.

91. Giustina, A. Current management practices for acromegaly: an international survey / A. Giustina, M.D. Bronstein, F.F. Casanueva, P. Chanson, E. Ghigo, K.K. Ho, A. Klibanski, S. Lamberts, P. Trainer, S. Melmed // Pituitary. - 2011. - Vol. 14. - P. 125-33.

92. Giustina, A. A consensus on criteria for cure of acromegaly / A. Giustina, P. Chanson, M.D. Bronstein, A. Klibanski, S. Lamberts, F.F. Casanueva, P. Trainer, E. Ghigo, K.K. Ho, S. Melmed // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 3141-3148.

93. Golkowski, F. Goiter, cardiovascular and metabolic disorders in patients with acromegaly / F. Golkowski, A. Krzentowska-Korek, A. Baldys-Waligorska, A. Huba-lewska-Dydejczyk // Endocr. Regul. - 2011. - Vol. 45. - P. 191-7.

94. Goto, J. Effects of growth hormone reduction in a patient with polycystic ovary syndrome complicated with acromegaly / J. Goto, F. Otsuka, K. Inagaki, N. Tsuka-moto, J. Suzuki, T. Miyoshi, T. Ogura, Y. Kamada, H. Makino // Endocr. J. - 2009. -Vol. 56.-P. 157-160.

95. Greene, J.G. Constructing a standard climacteric scale / J.G. Greene // Maturitas. - 1998.-Vol. 29.-P. 25-31.

96. Grynberg, M. Female gonadal function before and after treatment of acromegaly / M. Grynberg, S. Salenave, J. Young, P. Chanson // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2010.-Vol. 95.-P. 4518—4525.

97. Handwerger, S. The roles of placental growth hormone and placental lactogen in the regulation of human fetal growth and development / S. Handwerger, M. Freemark // J. Pediatr. Endocrinol. Metabol. - 2000. - Vol. 13. - P. 343-356.

98. Hankinson, S.E. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer / S.E. Hankinson, W.C. Willett, G.A. Colditz, DJ. Hunter, D.S. Michaud, B. Deroo, B. Rosner, F.E. Speizer, M. Pollak // Lancet. - 1998. - Vol. 351. -P. 1393-1396.

99. Hatipoglu, E. Acromegaly and aging: A comparative cross-sectional study / E. Hatipoglu, M. Yuruyen, E. Keskin, H. Yavuzer, M. Niyazoglu, A. Doventas, D.S. Erdincler, T. Beger, P. Kadioglu, S. Gundogdu // Growth Horm. IGF Res. - 2015. -Vol. 25.-P. 47-52.

100. Hazer, D.B. Treatment of acromegaly by endoscopic transsphenoidal surgery: surgical experience in 214 cases and cure rates according to current consensus criteria / D.B. Hazer, S. I§ik, D. Berker, S. Guler, A. Gurlek, T. Yucel, M. Berker // J. Neuro-surg. - 2013. - Vol. 119. - P. 1467-1477.

101. Heald, A. Progestins abrogate estrogen-induced changes in the insulin-like growth factor axis / A. Heald, P.L. Selby, A. White, J.M. Gibson // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 183. - P. 593-600.

102. Hisano, M. An acromegalic woman first diagnosed in pregnancy / M. Hisano, M. Sakata, N. Watanabe, M. Kitagawa, A. Murashima, K. Yamaguchi // Arch. Gynecol. Obstetr. - 2006. - Vol. 274. - P. 171-173.

103. Hull, K.L. GH as a co-gonadotropin: the relevance of correlative changes in GH secretion and reproductive state / K.L. Hull, S. Harvey // J. Endocrinol. - 2002. -Vol. 172.-P. 1-19.

104. Huynh, H. Enhancement of tamoxifen-induced suppression of insulin-like growth factor I gene expression and serum level by a somatostatin analogue / H. Huynh, M. Pollak // Bioch. Bioph. Res. Comm. - 1994. - Vol. 203. - P. 253-259.

105. Jacob, J.J. Should all patients with acromegaly receive somatostatin analogue therapy before surgery and, if so, for how long? / J.J. Jacob, J.S. Bevan // Clin. Endocrinol. - 2014. - Vol. 81.-P. 812-7.

106. Jadresic, A. The acromegaly syndrome. Relation between clinical features, growth hormone values and radiological characteristics of the pituitary tumours / A. Jadresic, L.M. Banks, D.F. Child, L. Diamant, F.H. Doyle, T.R. Fraser, G.F. Joplin // Q. J. Med. - 1982. - Vol. 51. - P. 189-204.

107. Jap, T. Insulin secretion and sensitivity in acromegaly / T. Jap, L. Ho // Clin. Physiol. Biochem. - 1990. - Vol. 8. - P. 64-69.

108. Jayasena, C. The effect of long term GH and IGF-1 exposure on the development of cardiovascular, cerebrovascular and metabolic co-morbidities in treated patients with acromegaly / C. Jayasena, A. Comninos, H. Clarke, M. Donaldson, K. Meeran, W. Dhillo // Clinical Endocrinology. - 2011. - Vol. 75. - P. 220-225.

109. Kalleinen, N. 24-Hour serum levels of growth hormone, prolactin and Cortisol in pre- and postmenopausal women: the effect of combined estrogen and progestin treatment / N. Kalleinen, P. Polo-Kantola, K. Irjala, T. Porkka-Heiskanen, T. Vahlberg, A. Virkki, O. Polo // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93. - P. 16551661.

110. Kaltsas, G.A. Menstrual irregularity in women with acromegaly / G.A. Kaltsas, J.J. Mukherjee, P.J. Jenkins, M.A. Satta, N. Islam, J.P. Monson, G.M. Besser, A.B. Grossman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84. - P. 2731-5.

111. Kaltsas, G.A. Uterine leiomyomata in women with acromegaly / G.A. Kaltsas, P.J. Jenkins, J. Webb, J.P. Monson, M.G. Besser, A. Grossman // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1347.

112. Kam, G.Y. Estrogens exert routeand dose-dependent effects on insulin-like growth factor (IGF)-binding protein-3 and the acid-labile subunit of the IGF ternary complex / G.Y. Kam, K.C. Leung, R.C. Baxter, K.K. Ho // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 1918-1922.

113. Kasuki, L. Growth of an aggressive tumor during pregnancy in an acromegalic patient / L. Kasuki, L.V. Neto, C.M. Takiya, M.R. Gadelha // Endocrine J. - 2012. -Vol. 59.-P. 313-319.

114. Kleinberg, D.L. IGF-I: an essential factor in terminal end bud formation and ductal morphogenesis / D.L. Kleinberg, M. Feldman, W. Ruan // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. - 2000. - Vol. 5. - P. 7-17.

115. Kurimoto, M. The prevalence of benign and malignant tumors in patients with acromegaly at a single institute / M. Kurimoto, I. Fukuda, N. Hizuka, K. Takano // Endocr. J. - 2008. - Vol. 55. - P. 67-71.

116. Kwintkiewicz, J. The interplay of insulin-like growth factors, gonadotropins, and endocrine disruptors in ovarian follicular development and function / J. Kwintkiewicz, L.C. Giudice // Semin. Reprod. Med. - 2009. - Vol. 27. - P. 43-51.

117. Lacroix, M.C. Human placental growth hormone - a review / M.C. Lacroix, J. Guibourden, J.L. Frendo, F. Muller, D. Evain-Brion // Placenta. - 2002. - Vol. 23. -P. S87-94.

118. Latta, F. Sex differences in nocturnal growth hormone and prolactin secretion in healthy older adults: Relationships with sleep EEG variables / F. Latta, R. Le-proult, E. Tasali, E. Hofmann, M. L'Hermite-Baleriaux, G. Copinschi, E. Van Cauter // Sleep. - 2005. - Vol. 28. - P. 1519-1524.

119. Leach, M.J. Black cohosh (Cimicifuga spp.) for menopausal symptoms / M.J. Leach, V. Moore // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - Vol.9. - CD007244.

120. Lee, S. Association between menopausal symptoms and metabolic syndrome in postmenopausal women / S. Lee, H. Jo, M. Kim, D. Kwon, Y. You, J. Kim // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 285. - P. 541-8.

121. Lee, E.B. The neuropathology of obesity: insights from human disease / E.B. Lee, M.P. Mattson // Acta Neurpathol. - 2014. - Vol. 127. - P.3-28.

122. Leon, S. Reproductive Physiology. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility / S. Leon, A. Marc, Z. Frit // 7th Ed. Lippincott Williams & Wilkins pub. -2005.-P. 188-205.

123. Lermer, M.A. Somatic and affective anxiety symptoms and menopausal hot flashes / M.A. Lermer, A. Morra, R. Moineddin, J. Manson, J. Blake, M.C. Tierney // Menopause.-2011.-Vol. 18.-P. 129-132.

124. Lethaby, A. Phytoestrogens for menopausal vasomotor symptoms / A. Letha-by, J. Marjoribanks, F. Kronenberg, H. Roberts, J. Eden, J. Brown // Cochrane Database Syst. Rev. - 2013. - Vol. 12. - CD001395.

125. Levin, B. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology / B. Levin, D.A. Lieberman, B. McFarland, K.S. Andrews, D. Brooks, J. Bond, C. Dash, F.M. Giardiello, S. Glick, D. Johnson, T.R. Levin, P.J. Pickhardt, D.K. Rex, R.A. Smith, A. Thorson, S.J. Winawer // Gastroenterology. -2008.-Vol. 134.-P. 1570-95.

126. Ley, C.J. Sex- and menopause-associated changes in body-fat distribution / C.J. Ley, B. Lees, J.C. Stevenson // Am. J. Clin. Nutr. - 1992. - Vol. 55. - P. 950954.

127. Lin, M.W. Association of Gly972Arg variant of insulin receptor subtrate-1 and Glyl057Asp variant of insulin receptor subtrate-2 with polycystic ovary syndrome in the Chinese population / M.W. Lin, M.F. Huang, M.H. Wu // J. Ovarian Res. - 2014. -Vol. 7.-P.92.

128. Llanos, A.A. Plasma IGF-1 and IGFBP-3 may be imprecise surrogates for breast concentrations: an analysis of healthy women /A.A. Llanos, T.M. Brasky, R.G. Dumitrescu, C. Marian, K.H. Makambi, B.V.S. Kallakury, S.L. Spear, D.J. Perry, R.J. Convit, M.E. Platek, L.L. Adams-Campbell, J.L. Freudenheim, P.G. Shields // Breast Cancer Res. Treat. - 2013. - Vol. 138. - P. 571-579.

129. Lorand, T. Hormonal action of plant derived and anthropogenic non-steroidal estrogenic compounds: phytoestrogens and xenoestrogens / T. Lorand, E. Vigh, J. Garai // Curr. Med. Chem. - 2010. - Vol. 17. - P. 3542-3574.

130. Majeed, B.M. Serum insulin like growth factor-I and Inhihbin B levels in patients with polycystic ovarian syndrome / B.M. Majeed, R.A. Saleh // Tikrit. Med. J. -2012.-Vol. 18.-P. 126-133.

131. Marshman, E. Insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in mammary gland function / E. Marshman, C.H. Streuli // Breast Cancer Res. - 2002. - Vol. 4. - P. 231-9.

132. Maruo, T. Effects of progesterone on growth factor expression in human uterine leiomyoma / T. Maruo, H. Matsuo, Y. Shimomura, O. Kurachi, Z. Gao, S. Naka-go, T. Yamada, W. Chen, J. Wang // Steroids. - 2003. - Vol. 68. - P. 817-824.

133. Mason, H.D. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) inhibits production of IGF -binding protein-1 while stimulating estradiol secretion in granulosa cells from normal and polycystic human ovaries / H.D. Mason, R. Margara, R.M. Winston, M. Seppala, R. Koistinen, S. Franks // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1993. - Vol. 76. - P. 12751279.

134. McCampbell, A.S. Overexpression of the insulin-like growth factor I receptor and activation of the Akt pathway in hyperplastic endometrium / A.S. McCampbell, R.R. Broaddus, D.S. Loose, P.J.A. Davies // Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12. -P. 6373-6378.

135. Melmed, S. Acromegaly Consensus Group. Guidelines for acromegaly management: an update / S. Melmed, A. Colao, A. Barkan, M. Molitch, A.B. Grossman, D. Kleinberg, D. Clemmons, P. Chanson, E. Laws, J. Schlechte, M.L. Vance, K. Ho, A. Giustina // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94. - P. 1509-17.

136. Melmed, S. A consensus on the diagnosis and treatment of acromegaly complications / S. Melmed, F. Casanueva, A. Klibanski, M. Bronstein, P. Chanson, S. Lamberts, C.J. Strasburger, J.A. Wass, A. Giustina // Pituitary. - 2013. - Vol. 16. - P. 294-302.

137. Mitchell, P.B. Depression and the older medical patient - when and how to intervene / P.B. Mitchell, S.B. Harvey // Maturitas. - 2014. - Vol. 79. - P. 153-159.

138. Molitch, M.E. Pituitary disorders during pregnancy / M.E. Molitch // Endocrinol. Metab. Clin. North. Amer. - 2006. - Vol. 35. - P. 99-116.

139. Moore, A.B. Stimulatory and inhibitory effects of genistein on human uterine leiomyoma cell proliferation are influenced by the concentration / A.B. Moore, L. Castro, L. Yu, X. Zheng, X. Di, M.I. Sifre, G.E. Kissling, R.R. Newbold, C.D. Bort-ner, D. Dixon // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22. - P. 2623-2631.

140. Mosca, S. Cardiovascular involvement in patients affected by acromegaly: an appraisal / S. Mosca, S. Paolillo, A. Colao, E. Bossone, A. Cittadini, F.L. Iudice, A. Parente, S. Conte, G. Rengo, D. Leosco, B. Trimarco, P.P. Filardi // Int. J. Cardiol. -2013.-Vol. 167.-P. 1712-8.

141. Mu, N. Insulin resistance: a significant risk factor of endometrial cancer /N. Mu, Y. Zhu, Y. Wang, H. Zhang, F. Xue // Gynecol. Oncol. - 2012. - Vol. 125. - P. 751-7.

142. Nakhjavani, M. Metabolic syndrome in premenopausal and postmenopausal women with type 2 diabetes: loss of protective effects of premenopausal status / M. Nakhjavani, M. Imani, M. Larry, A. Aghajani-Nargesi, A. Morteza, A. Esteghamati // J. Diabetes Metab. Disord. - 2014. - Vol. 13. - P. 102.

143. Niculescu, D. Insulin-like growth factor-I correlates more closely than growth hormone with insulin resistance and glucose intolerance in patients with acromegaly / D. Niculescu, M. Purice, M. Coculescu // Pituitary. - 2013. - Vol. 16. - P. 168-74.

144. Norman, R. Polycystic ovary syndrome / R. Norman, D. Dewailly, R. Legro, T. Hickey // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 685-697.

145. Oseni, T. Selective estrogen receptormodulators and phytoestrogens / T. Oseni, R. Patel, J. Pyle, V.C. Jordan // Planta Med. - 2008. - Vol. 74. - P. 1656-1665.

146. Paassilta, M. Insulin-like growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) and IGF-I during oral and transdermal estrogen replacement therapy: Relation to lipoprotein(a) levels / M. Paassilta, A. Karjalainen, K. Kervinen, M.J. Savolainen, J. Heikkinen, A.C. Backstrom, Y.A. Kesaniemi // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 149. - P. 157-162.

147. Park, J.C. Endometrial histology and predictable clinical factors for endometrial disease in women with polycystic ovary syndrome / J.C. Park, S.Y. Lim, T.K. Jang, J.G. Bae, J.I. Kim, J.H. Rhee // Clin. Exp. Reprod. Med. — 2011. — Vol. 38.-P. 42^16.

148. Pasquali, R. Body weight, fat distribution and the menopausal status in women. The VMH Collaborative Group / R. Pasquali, F. Casimirri, A.M. Labate, O. Tortelli, G. Pascal, B. Anconetani, M.R. Gatto, R. Flamia, M. Capelli, L. Barbara // Int. J. Ob-es. Relat. Metab. Disord. - 1994. - Vol. 18. - P. 614-621.

149. Peng, L. Expression of insulin-like growth factors (IGFs) and IGF signaling: molecular complexity in uterine leiomyomas / L. Peng, Y. Wen, Y. Han, A. Wei, G. Shi, M. Mizuguchi, P. Lee, E. Hernando, K. Mittal, J.J. Wei // Fertil. Steril. - 2009. -Vol. 91.-P. 2664-2675.

150. Persechini, M.L. Decreased IGF-1 concentration during the first trimester of pregnancy in women with normal somatotroph function / M.L. Persechini, I. Gennero, S. Grunenwald, D. Vezzosi, A. Bennet, P. Caron // Pituitary. - 2014. - DOI 10.1007/sl 1102-014-0596-3 (Epub ahead of print).

151. Pillay, O.C. The association between polycystic ovaries and endometrial cancer / O.C. Pillay, L.F. Te Fong, J.C. Crow, E. Benjamin, T. Mould, W. Atiomo, P.A. Menon, A.J. Leonard, P. Hardiman // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21. - P. 924-929.

152. Pita-Gutierrez, F. Place of preoperative treatment of acromegaly with somatostatin analog on surgical outcome: a systematic review and meta-analysis / F. Pita-Gutierrez, S. Pertega-Diaz, S. Pita-Fernandez, L. Pena, G. Lugo, S. Sangiao-Alvarellos, F. Cordido // PLoS ONE. - 2013. - Vol.8. - P. e61523.

153. Poehlman, E.T. Changes in energy balance and body composition at menopause: a controlled longitudinal study / E.T. Poehlman, M.J. Toth, A.W. Gardner // Ann. Intern. Med. - 1995. - Vol. 123. - P. 673-675.

154. Poluzzi, E. Phytoestrogens in postmenopause: the state of the art from a chemical, pharmacological and regulatory perspective / E. Poluzzi, C. Piccinni, E. Raschi,

A. Rampa, M. Recantini, P.F. De // Curr. Med. Chem. - 2014. - Vol. 21. - P. 417436.

155. Qiao, J. Extra- and intra-ovarian factors in polycystic ovary syndrome: impact on oocyte maturation and embryo developmental competence / J. Qiao, H.L. Feng // Hum. Reprod. Update. - 2011. - Vol. 17. - P. 17-33.

156. Quass, A.M. Effect on isoflavone soy protein supplementation on endometrial thickness, hyperplasia, and endometrial cancer risk in postmenopausal women: a randomised, controlled trial / A.M. Quass, N. Kono, W.J. Mack, H.N. Hodis, J.C. Felix, R.J. Paulson, D. Shoupe // Menopause. - 2013. - Vol. 20. - P. 840-4.

157. Ratner, E.S. Sexual satisfaction in the elderly female population: A special focus on women with gynecological pathology / E.S. Ratner, E.A. Erekson, M.J. Min-kin, K.A. Foran-Tuller // Maturitas. - 2011. - Vol. 70. - P. 210-215.

158. Raus, K. First-time proof of endometrial safety of the special black cohosh extract (Actaea or Cimicifuga racemosa extract) CR BN01055 / K. Raus, C. Brucker, C. Gorkow, W. Wuttke // Menopause. - 2006. - Vol. 13. - P. 678-691.

159. Reid, T.J. Features at diagnosis of 324 patients with acromegaly did not change from 1981 to 2006: acromegaly remains under-recognized and underdiagnosed / T.J. Reid, K.D. Post, J.N. Bruce, M. Nabi Kanibir, C.M. Reyes-Vidal, P.U. Freda // Clin. Endocrinol. - 2010. - Vol. 72. - P. 203-208.

160. Resmini, E. Secondary diabetes associated with principal endocrinopathies: the impact of new treatment modalities / E. Resmini, F. Minuto, A. Colao, D. Ferone // Acta Diabetol. - 2009. - Vol. 46. - P. 85-95.

161. Ribeiro-Oliveira, A.Jr. The changing face of acromegaly - advances in diagnosis and treatment / A.Jr. Ribeiro-Oliveira, A. Barkan // Nat. Rev. Endocrinol. - 2012. -Vol. 8.-P. 605-611.

162. Rice, M.S. Insulin-like growth factor-1, insulin-like growth factor-binding pro-tein-3, growth hormone, and mammographic density in the Nurses' Health Studies / M.S. Rice, S.S. Tworoger, B.A. Rosner, M.N. Pollak, S.E. Hankinson, R.M. Tamimi // Breast Cancer Res. Treat. - 2012. - Vol. 136. - P. 805-812.

163. Romm, A. Botanical Medicine for Womens Health. - 2011. - P. 720.

164. Rosario, P.W. Frequency of acromegaly in adults with diabetes or glucose intolerance and estimated prevalence in the general population / P.W. Rosario // Pituitary. -2011.-Vol. 14. -P. 217-21.

165. Rosario, P.W. Screening for acromegaly by application of a simple questionnaire evaluating the enlargement of extremities in adult patient sseen at primary health care units / P.W. Rosario, M.R. Calsolari // Pituitary. - 2012. - Vol. 15. - P. 179-183.

166. Rosario, P.W. Screening for acromegaly in adult patients not reporting enlargement of tne extremities, but with arterial hypertension associated with another comorbidity of the disease / P.W. Rosario, M.R. Calsolari // Arq. Bras. Endocrinol. Metab.-2014.-Vol. 58.-P. 807-811.

167. Russel-Aulet, M. Aging-related growth hormone (GH) decrease is a selective hypothalamic GH-releasing hormone pulse amplitude mediated phenomenon / M. Russel-Aulet, E.V. Dimaraki, C.A. Jaffe, R. DeMott-Friberg, A.L. Barkan // J. Gerontol. A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2001. - Vol. 56. - P. Ml 24-9.

168. Rutanen, E.M. Insulin-like growth factors in endometrial function / E.M. Ruta-nen // Gynecol. Endocrinol. - 1998. - Vol. 12. - P. 399-^06.

169. Sala, E. Diagnostic features and outcome of surgical therapy of acromegalic patients: Experience of the last three decades / E. Sala, E. Ferrante, M. Locatelli, P. Rampini, G. Mantovani, C. Giavoli, M. Filopanti, E. Verrua, E. Malchiodi, G. Car-rabba, M. Arosio, P. Beck-Peccoz, A. Spada, A.G. Lania // Hormones. - 2014. - Vol. 13.-P. 95-103.

170. Sarkar, S. Endocrinological outcomes following endoscopic and microscopic transsphenoidal surgery in 113 patients with acromegaly / S. Sarkar, S. Rajaratnam, G. Chacko, A.G. Chacko // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2014. - Vol. 126. - P. 190-5.

171. Schneider, H J. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated IGF-1 levels / H.J. Schneider, C. Sievers, B. Sailer, H.U. Wittchen, G.K. Stalla // Clin. Endocrinol. - 2008. - Vol. 69. - P. 432-435.

172. Schoyer, K.D. Serum insulin-like growth factor I (IGF-I) and IGF-binding protein 3 (IGFBP-3) in IVF patients with polycystic ovary syndrome: correlations with outcome / K.D. Schoyer, H.C. Liu, S. Witkin, Z. Rosenwaks, S.D. Spandorfer // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 88. - P. 139-44.

173. Schutte, A.E. Revisiting the relationship between blood pressure and insulinlike growth factor-1 / A.E. Schutte, M. Volpe, G. Tocci, E. Conti // Hypertension. -2014.-Vol. 63.-P. 1070-7.

174. Scippo, M.L. Syncytiotrophoblastic localization of the human growth hormone variant mRNA in the placenta / M.L. Scippo, F. Frankenne, E.L. Hooghe-Peters, A. Igout, B. Velkeniers, G. Hennen // Mol. Cell. Endocrinol. - 1993. - Vol. 92. - P. R7-R13.

175. Seritan, A.L. Self-reported anxiety, depressive, and vasomotor symptoms: a study of perimenopausal women presenting to a specialized midlife assesment center /A.L. Seritan, A.M. Iosif, J.H. Park, D. DeatherageHand, R.L. Sweet, E.B. Gold // Menopause. - 2010. - Vol. 17. - P. 410-415.

176. Shah, N. Oral estradiol administration modulates continuous intravenous growth hormone (GH)-releasing peptide-2-driven. GH secretion in postmenopausal women / N. Shah, W.S. Evans, C.Y. Bowers, J.D. Veldhuis // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 2649-2659.

177. Shahnazi, M. Effect of black cohosh (Cimicifuga Racemosa) on vasomotor symptoms in postmenopausal women: a randomized clinical trial / M. Shahnazi, J. Nahaee, S. Mohammad-Alizadeh-Charandabi, S. Bayatipayan // Journal of Caring Sciences. - 2013. - Vol. 2. - P. 105-113.

178. Sharara, F. Growth hormone receptor messenger ribonucleic acid expression / F. Sharara, L. Nieman // Am. J. Obst. Gynecol. - 1995. - Vol. 173. - P. 814-819.

179. Shimon, I. Estrogen treatment for acromegaly /1. Shimon, A. Barkan // Pituitary. - 2012. - Vol. 15. - P. 601-607.

180. Shiraga, M. Insulin-like growth factor-I stimulates proliferation of mouse uterine epithelial cells in primary culture / M. Shiraga, S. Takahashi, T. Miyake, S. Ta-

keuchi, H. Fukamachi // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1997. - Vol. 215. - P. 412417.

181. Shynlova, O. Insulin-like growth factors and their binding proteins define specific phases of myometrial differentiation during pregnancy in the rat / O. Shynlova, P. Tsui, A. Dorogin, B.L. Langille, S.J. Lye // Biol. Reprod. - 2007. - Vol. 76. - P. 571-578.

182. Shynlova, O. Integration of endocrine and mechanical signals in the regulation of myometrial functions during pregnancy and labour / O. Shynlova, P. Tsui, S. Jaf-fer, S.J. Lye // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2009. - Vol. 144. - P. S2-10.

183. Stone, J.C. Estrogen and selective estrogen receptor modulators (SERMs) for the treatment of acromegaly: a meta-analysis of published observational studies / J.C. Stone, J. Clark, R. Cuneo, A.W. Russell, S.A. Doi // Pituitary. - 2014. - Vol. 17. - P. 284-95.

184. Suda, K. The prevalence of acromegaly in hospitalized patients with type 2 diabetes / K. Suda, H. Fukuoka, G. Iguchi, Y. Hirota, H. Nishizawa, H. Bando, R. Mat-sumoto, M. Takahashi, K. Sakaguchi, Y. Takahashi // Endocr. J. - 2015. - Vol. 62. -P. 53-9.

185. Sung, V. Association between urinary incontinence and depressive symptoms in overweight and obese women /V. Sung, D. West, A. Hernandez, T. Wheeler, D. Myers, L. Subak // Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200. - P. 557.

186. Swartz, C.D. Estrogen-induced changes in IGF-I, Myb family and MAP kinase pathway genes in human uterine leiomyoma and normal uterine smooth muscle cell lines / C.D. Swartz, C.A. Afshari, L. Yu, K.E. Hall, D. Dixon // Mol. Hum. Reprod. -2005.-Vol. 11.-P. 441-450.

187. Tagliafico, A. Increased mammographic breast density in acromegaly: quantitative and qualitative assessment / A. Tagliafico, M. Calabrese, G. Tagliafico, E. Resmini, C. Martinoli, A. Rebora, A. Colao, R. Pivonello, D. Ferone // Eur. J. Endocrinol. - 2011. - Vol. 164. - P. 335-40.

188. Teixeira, R.J. The relationship between ovarian structure and serum insulin, insulin-like growth factor-I (IGF-I) and its binding protein (IGFBP-1 and IGFBP-3) levels in premature pubarche / R.J. Teixeira, V.C. Silva, H.M. Gazolla, S.B. Cunha, M.M. Guimaraes // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. - 2002. - Vol. 15. - P. 69-75.

189. Trott, J.F. Historical perspectives of prolactin and growth hormone as mam-mogens, lactogens and galactagogues—agog for the future! / J.F. Trott, B.K. Vonder-haar, R.C. Hovey // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. - 2008. - Vol. 13. - P. 311.

190. Unal, A. Acromegaly with polycystic ovaries, hyperandrogenism, hirsutism, insulin resistance and acanthosis nigricans: a case report / A. Unal, Y. §ahin, A. Kele§timur // Endocrine Journal. - 1993. - Vol. 40. - P. 207-211.

191. Vallette, S. Oral estroprogestin: an alternative low cost therapy for women with postoperative persistent acromegaly? / S. Vallette, O. Serri // Pituitary. - 2010. - Vol. 13.-P. 311-314.

192. van der Klaauw, A.A., Increased aortic root diameters in patients with acromegaly / A.A. van der Klaauw, J.J. Bax, J.W. Smit, E.R. Holman, V. Delgado, G.B. Bleeker, N.R. Biermasz, F. Roelfsema, J.A. Romijn, A.M. Pereira // Eur. J. Endocrinol.-2008.-Vol. 159.-P. 97-103.

193. van der Lely, A.J. Pregnancy in acromegaly patients treated with pegvisomant / A.J. van der Lely, R. Gomez, J.F. Heissler, A.C. Akerblad, P. Jonsson, C. Camacho-Hiibner, M. Koltowska-Haggstrom // Endocrine. - 2014. - DOI 10.1007/s 12020-0140508-3 (Epub ahead of print).

194. Van der Ven, L.T., Expression of insulin-like growth factors (IGFs), their receptors and IGF binding protein-3 in normal, benign and malignant smooth muscle tissues / L.T. Van der Ven, P.J. Roholl, T. Gloudemans, S.C. Van Buul-Offers, M.J. Welters, B.A. Bladergroen, J.A. Faber, J.S. Sussenbach, W. Den Otter // Br. J. Cancer. - 1997. - Vol. 75.-P. 1631-1640.

195. Verhaeghe, J. Does the physiological acromegaly of pregnancy benefit the fetus? / J. Verhaeghe // Gynecol. Obstet. Invest. - 2008. - Vol. 66. - P. 217-226.

196. Villaseca, P. Non-estrogen conventional and phytochemical treatments for vasomotor symptoms: what needs to be known for practice / P. Villaseca // Climacteric. -2012.-Vol. 15.-P. 115-24.

197. Wagner, K. The GH1/IGF-1 axis polymorphisms and their impact on breast cancer development / K. Wagner, K. Hemminki, A. Forsti // Breast Cancer Res. Treat. - 2007. - Vol. 104. - P. 233-248.

198. Wang, Q. Total and regional body-composition changes in early postmenopausal women: age-related or menopause-related? / Q. Wang, C. Hassager, P. Ravn, S. Wang, C. Christiansen // Am. J. Clin. Nutr. - 1994. - Vol. 60. - P. 843-848.

199. Wang, H.S. IGFs and IGF-binding proteins in the regulation of human ovarian and endometrial function / H.S. Wang, T. Chard // J. Endocrinol. - 1999. - Vol. 161. -P. 1-13.

200. Wassenaar, M.J. Acromegaly is associated with an increased prevalence of colonic diverticula: a case-control study / M.J. Wassenaar, M. Cazemier, N.R. Bier-masz, A.M. Pereira, F. Roelfsema, J.W. Smit, D.W. Hommes, R.J. Felt-Bersma, J.A. Romijn // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2010. - Vol. 95. - P. 2073-9.

201. Weissberger, A.J. Contrasting effects of oral and transdermal routes of estrogen replacement therapy on 24-hour growth hormone (GH) secretion, insulin-like growth factor I, and GH-binding protein in postmenopausal women / A.J. Weissberger, K.K. Ho, L. Lazarus // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1991. - Vol. 72. - P. 374381.

202. Winters, S.J. Sex hormone-binding globulin gene expression and insulin resistance / S.J. Winters, J. Gogineni, M. Karegar, C. Scoggins, C.A. Wunderlich, R. Baumgartner, D.T. Ghooray // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99. - P. E2780-8.

203. Wood, T.L. Introduction: IGFs and IGFBPs in the normal mammary gland and in breast cancer / T.L. Wood, D.J. Yee // Mammary Gland. Biol. Neoplasia. - 2000. -Vol. 5.-P. 1-5.

204. Writing Group for the Women's Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy post-menopausal women. Principal results from the Women's Health Initiative randomised controlled trial // JAMA. - 2002. -Vol. 288.-P. 321-33.

205. Yamamoto, M. The prevalence and associated factors of colorectal neoplasms in acromegaly: a single center based study / M. Yamamoto, H. Fukuoka, G. Iguchi, R. Matsumoto, M. Takahashi, H. Nishizawa, K. Suda, H. Bando, Y. Takahashi // Pituitary. - 2014. - D01:10.1007/sl 1102- 014-0580-y 12 (Epub ahead of print).

206. Yildirim, A.E. Endoscopic endonasal transsphenoidal treatment for acromegaly: 2010 Consensus criteria for remission and predictors of outcomes / A. E. Yildirim, M. Sahinoglu, D. Divanlioglu, F. Alagoz, A.G. Gurcay, E. Daglioglu, H.O. Okay, A.D. Belen // Turk. Neurosurg. - 2014. - Vol. 24. - P. 906-912.

207. Yu, L. Differential expression of receptor tyrosine kinases (RKTs) and IGF-I pathway activation in human uterine leiomyomas / L. Yu, K. Saile, C.D. Swartz, H. He, X. Zheng, G.E. Kissling, X. Di, S. Lucas, S.J. Robboy, D. Dixon // Mol. Med. -2008.-Vol. 14.-P. 264-275.

208. Zhao, Y. The expression of estrogen receptor isoforms alpha, beta and insulinlike growth factor-I in uterine leiomyoma / Y. Zhao, W. Zhang, S. Wang // Gynecol. Endocrinol. - 2008. - Vol. 24. - P. 549-554.

209. Zhou, B. The symptomatology of climacteric syndrome: whether associated with the physical factors or psychological disorder in perimenopausal /postmenopausal patients with anxiety-depression disorder / B. Zhou, X. Sun, M. Zhang, Y. Deng, J. Hu // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 285. - P. 1345-1352.

210. Zhou, P. IGF-I signaling is essential for FSH stimulation of AKT and steroidogenic genes in granulosa cells / P. Zhou, S.C. Baumgarten, Y. Wu, J. Bennett, N. Winston, J. Hirshfeld-Cytron, C. Stocco // Mol. Endocrinol. - 2013. - Vol. 27. - P. 511-23.