Клинико-диагностические особенности синдрома поликистозных яичников у подростков с учетом провоспалительных факторов и оксидативного стресса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хащенко, Елена Петровна

• Хащенко, Елена Петровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Хащенко, Елена Петровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ПОДРОСТКОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Определение и распространенность синдрома поликистозных яичников в подростковом возрасте

1.2. Этиология СПКЯ: участие экологических и генетических факторов

1.3. Хроническое воспаление в патогенезе СПКЯ

1.4. Нарушение митохондриального функционирования и окислительный стресс в генезе СПКЯ

1.5. Патогенез нарушений фолликулогенеза при СПКЯ

1.6. Инсулинорезистентность в патогенезе СПКЯ

1.7. Клиническая картина СПКЯ в подростковом возрасте

1.8. Классификация фенотипов СПКЯ и диагностические критерии синдрома

поликистозных яичников в подростковом возрасте

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Дизайн исследования

2.3. Расчет объема выборки исследования

2.4. Методы исследования

2.4.1 Общеклинические методы исследования

2.4.2 Биохимический профиль крови

2.4.3 Гормональное исследование

2.4.4 Ультразвуковое исследование

2.4.5 Методы исследования функции митохондрий, оксидативного стресса и актиоксидантной защиты

2.4.6 Иммунологические методы исследования

2.4.7 Статистические методы оценки данных

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК

3.1. Краткая характеристика группы контроля

3.2. Сравнительная характеристика стратифицированных групп девочек с СПКЯ в зависимости от стадии полового развития

3.3. Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика общей группы пациенток СПКЯ и девочек контрольной группы

3.3. Сравнительная характеристика девочек с Роттердамскими фенотипами СПКЯ в сравнении с группой контроля

3.4. Сравнительная клинико-анамнестическая характеристика девочек с СПКЯ на фоне и без метаболических нарушений в сравнении с группой контроля

3.5. Сравнительная характеристика лабораторного и инструментального обследования девочек с СПКЯ на фоне и без метаболических нарушений в сравнении с группой контроля

3.6. Сравнительная характеристика лабораторного и инструментального обследования девочек с СПКЯ с учетом метаболических нарушений и ИМТ

в сравнении с группой контроля

ГЛАВА 4. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ОЦЕНКА МИТОХОНДРИАЛЬНОГО АППАРАТА МНК И СИСТЕМНЫХ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ

ФАКТОРОВ ПРИ СПКЯ

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

174

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-диагностические особенности синдрома поликистозных яичников у подростков с учетом провоспалительных факторов и оксидативного стресса»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является наиболее распространенной эндокринопатией среди женщин репродуктивного возраста и наблюдается у 5-10% женщин, обычно проявляясь в подростковом возрасте [108; 118; 148]. Среди подростков СПКЯ встречается в популяции в 2,2-7,5%, среди пациенток с нарушением менструального цикла и гирсутизмом до 68% [9].

СПКЯ не только наиболее частая причина олигоменореи у девушек, но и метаболическое расстройство с широким спектром проявлений, включая инсулинорезистентность, дислипидемию и ожирение, в особенности висцеральное, что повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета (СД) второго типа, бесплодия [140; 141]. В связи с тяжелыми последствиями необходима ранняя диагностика и коррекция симптомокомплекса при его манифестации в подростковом периоде до этапа развития выраженных клинических проявлений [4].

Клиническая картина СПКЯ крайне полиморфна, и в подростковом возрасте симптомы формирующегося СПКЯ могут походить на признаки, сопровождающие нормальное половое созревание, что создает трудности в диагностике [9; 144]. В настоящее время, согласно Роттердамским критериям, выделяют 4 фенотипа СПКЯ [19; 96; 120]. Дифференциальный подход к ведению девочек-подростков при СПКЯ с разными фенотипами является перспективным, в связи с фенотипической разницей в гормональном и метаболическом профиле пациенток, дифференциальной направленностью терапии, ответа на нее и прогнозом заболевания в дальнейшем.

Одним из общепринятых диагностических критериев СПКЯ является поликистозная морфология яичников по УЗИ [123]. Значение этого

ультразвукового параметра в подростковом возрасте является спорным, что связано с частым наличием мультифолликулярных яичников в пубертатном периоде, которые могут быть приняты за поликистозные. Кроме того, применение трансабдоминальных методов УЗИ в этот возрастной период связано с недостаточной диагностической точностью, особенно при ожирении [126]. В качестве альтернативы УЗ-параметру при диагностике предлагается использовать уровень антимюллерова гормона (АМГ), поскольку показана устойчивая положительная корреляция между содержанием гормона в сыворотке и количеством антральных фолликулов у взрослых женщин [37; 160]. В работе 2012 г. Ейе11зеп ТВ. и соавт. продемонстрировали, что при замене в диагностических критериях УЗ-параметра на уровень АМГ> 20 пмоль/л, сохраняется высокая специфичность (97,1%) и чувствительность (94,6%) модифицированного метода диагностики согласно Роттердамским критериям, и 97,2% и 95,5%, соответственно, согласно критериям Общества по Андрогенам и СПКЯ [37; 64]. Поскольку данный метод прост в исполнении, не настолько дорогостоящ как МРТ яичников, является неинвазивным, и по данным предварительных исследований обладает хорошей чувствительностью и специфичностью, его использование в подростковом периоде для диагностики и прогноза обладало бы рядом преимуществ, что требует дальнейших исследований в данном направлении [54; 64; 126].

Остается ряд открытых вопросов по этиологии симптомокомплекса. Растет количество доказательств в поддержку роли хронического воспаления и оксидативного стресса, обусловленного митохондриальной дисфункцией в формировании СПКЯ и его долгосрочных последствий [61; 81]. У женщин с СПКЯ увеличены маркеры перекисного окисления липидов, уровни С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов (ТНФ а, ГЬ-6, 1Ь-18), а также повышены концентрации в крови лимфоцитов и моноцитов по сравнению со «здоровыми» женщинами [70; 81; 140; 141]. По данным метаанализа 2011 года повышенный уровень С-реактивного белка при СПКЯ

не связан с фактом ожирения при этом синдроме [69]. В ряде работ подтверждается положение, что при СПКЯ воспаление является комплексным фактором, напрямую стимулирующим яичники к продукции андрогенов, и возможно, лежащим в основе патогенеза этого синдрома. Также накапливаются данные о взаимосвязи провоспалительного статуса и митохондриальной дисфункции, еще более усугубляющей его последствия [155]. Понимание клеточных процессов, лежащих в основе сложного симптомокомплекса СПКЯ, расширит наше представление о патогенезе развития заболевания и даст новые возможности в дальнейшем к его коррекции. Имеющиеся исследования по данной теме немногочисленны и проведены в основном с участием взрослых пациенток, в связи с этим представляется перспективным изучение роли хронического воспаления и митохондриальной дисфункции при СПКЯ в подростковом возрасте для лучшего понимания патогенеза и выявления возрастных особенностей заболевания.

Таким образом, несмотря на многочисленные исследования, значительную распространенность и социальную значимость проблемы, сохраняются трудности в понимании патогенеза и в своевременной диагностике СПКЯ у подростков, в связи с чем заболевание принимает прогрессирующее течение и занимает существенное место среди причин репродуктивных и метаболических нарушений в дальнейшем. Предлагаемое исследование особенностей СПКЯ в подростковом возрасте на стыке клеточной, молекулярной и клинической медицины позволит изучить молекулярные механизмы развития СПКЯ у подростков на фоне хронического провоспалительного статуса и митохондриальной дисфункции, что углубит представление о патогенезе и позволит оптимизировать диагностические схемы и персонифицированные подходы к терапии.

Цель исследования: уточнение диагностических критериев и клинико-лабораторных особенностей различных фенотипов СПКЯ у девочек

пубертатного периода с учетом параметров хронического провоспалительного статуса и показателей функциональной активности митохондрий.

Задачи исследования:

1. Уточнить клинико-анамнестические особенности и представительство фенотипических вариантов СПКЯ у девочек в возрасте 15-17 лет в сравнении с параметрами физиологического полового развития «здоровых» сверстниц.

2. Оценить влияние календарного возраста, стадии полового развития, избытка массы тела и нарушений углеводного обмена на клинические проявления, эхографическую характеристику, биохимический и гормональный профиль обследованных девочек с СПКЯ.

3. Изучить особенности цитокинового профиля, факторов оксидативного стресса и апоптоза в сыворотке крови у «здоровых» девочек и у пациенток с СПКЯ в возрасте 15-17 лет, имеющих и не имеющих избыток массы тела и нарушение углеводного обмена.

4. Сравнить основные показатели функционирования митохондрий мононуклеарных клеток крови у «здоровых» девочек и у обследованных девочек с СПКЯ, имеющих нормативный и избыточным индекс массы тела, физиологический и нарушенный углеводный обмен.

5. На основании полученных данных оптимизировать алгоритм диагностики СПКЯ у девочек в возрасте 15-17 лет включительно.

Научная новизна работы

В ходе исследования определена значимость уровней АМГ, ИСА, андростендиона, Т, ЛГ/ФСГ и показателей V яичников и ЯМИ в диагностике СПКЯ в возрасте 15-17 лет.

В работе впервые проведена комплексная оценка функциональной активности митохондрий мононуклеарных клеток периферической крови во взаимосвязи с параметрами оксидативного стресса и антиоксидантной защиты при СПКЯ у девочек подросткового возраста с учетом

метаболических нарушений и избыточного веса. В работе проведена оценка показателей системного воспалительного ответа и антиапоптотической защиты во взаимосвязи с функциональной активностью митохондриального аппарата МНК периферической крови у девочек с СПКЯ с учетом метаболических нарушений и избыточного веса в подростковом возрасте.

В работе обоснована патогенетическая роль нарушений митохондриального функционирования в генезе СПКЯ у подростков в зависимости от наличия метаболических нарушений и избыточного веса. Впервые описан адаптивный механизм снижения проявлений оксидативного стресса и перекисного окисления липидов, опосредованный активацией актиоксидантной ветви метаболизма гема, повышение антиапоптотической защиты и снижение системного воспаления у подростков с СПКЯ и нормальным весом. Описан механизм активации оксидативного стресса, опосредованный разобщением митохондрий на фоне угнетения метаболизма гема, митохондриальная дисфункция и активация системного воспалительного ответа, на ряду со снижением антиапоптотической защиты у подростков с СПКЯ и избыточным весом на фоне метаболических нарушений.

Практическая значимость работы

По результатам исследования определены пороговые значения уровней АМГ, ИСА, андростендиона, Т, ЛГ/ФСГ и показателей V яичников и ЯМИ, которые могут быть рекомендованы к определению для диагностики СПКЯ у пациенток в возрасте 15-17 лет.

По результатам клинико-анамнестического и инструментально-лабораторного исследования разработан алгоритм диагностики и ведения пациенток с СПКЯ в подростковом возрасте, что позволит сократить сроки и повысить эффективность ранней диагностики заболевания.

Описаны гормональные и эхографические особенности фенотипов СПКЯ у девочек в подростковом возрасте и предложен

дифференцированный подход к ведению пациенток с учетом фенотипа СПКЯ.

По результатам исследования выявлены факторы функциональной активности митохондрий и показатели системного оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, характерные для определенного фенотипа СПКЯ на фоне и без метаболических нарушений у девочек, которые могут быть использованы для выбора патогенетически обусловленного персонифицированного подхода к терапии заболевания в подростковом возрасте.

Положения, выносимые на защиту

1. Наибольший шанс возникновения СПКЯ в подростковом периоде выявлен у девочек, имеющих неврологическую патологию при рождении и в первый год жизни, сведения о наличии у матери нерегулярных менструаций, эндокринного бесплодия, гипертензии при беременности и в родах. Высокоспецифичными маркерами СПКЯ у девочек в возрасте 15-17 лет включительно являются: олиго-/аменорея с менархе и гирсутизм, объем каждого яичника>10,70 см3 при яичниково-маточном индексе>3,95, соотношение ЛГ/ФСГ>1,23, уровень АМГ>7,20 нг/мл, тестостерона>1,15 нмоль/л и андростендиона>11,45 нг/мл при ИСА>2,75 (чувствительность -75,0-81,0%, специфичность - 83,0-93,0%). Точность диагностики СПКЯ достигает 92% при использовании модели логистической регрессии с = 85,73-(1,73 хДМГ)-(0,12хЛептин).

2. Большая половина (55%) обследованных девочек имеет полную триаду симптомов СПКЯ (фенотип А), треть (30%) - «СПКЯ без ПКЯ» (фенотип В), 10% - СПКЯ без гиперандрогении (фенотип Д) и 5% - СПКЯ при регулярных менструациях (фенотип С). Девочки с фенотипом А имеют гормональные сдвиги, свидетельствующие о нарушенной гипофизарной стимуляции и яичников и надпочечников, с фенотипом В - клиническую и биохимическую гиперандрогению с наибольшим значениями ИСА при

сниженном уровне ТЭСГ; с фенотипом Д - слабую гиперандрогению при повышенном уровне АМГ, с фенотипом С - гиперандрогению, повышенный уровень ЛГ и пролактина

3. Избыточный ИМТ, особенно в сочетании с нарушенным углеводным обменом, у подростков с СПКЯ в возрасте 15-17 лет является фактором усугубления инсулинорезистентности, развития дислипидемии, биохимической гиперадрогении, прокоагулянтной и провоспалительной активации крови, повышения атерогенности и риска системной эндотелиальной дисфункции.

4. У подростков с СПКЯ без отклонений углеводного обмена и нормативным ИМТ в сравнении со «здоровыми» сверстницами обнаружено избыточное снижение оксидативного стресса, опосредованное активацией актиоксидантной ветви метаболизма гема, снижение перекисного окисления липидов и воспалительной активации. Сочетание СПКЯ с метаболическими нарушениями ассоциировано с усилением компенсаторного контроля оксидативного стресса и апоптоза. Избыточный вес у подростков с СПКЯ является наиболее значимым фактором снижения емкости антиоксидантных систем, активации оксидативного стресса, митохондриальной дисфункции и системного воспалительного ответа.

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в выборе направления научного исследования, постановке цели и задач работы, проведении клинического обследования, ведении и лечении пациенток на всех этапах работы, сборе биологического материала. Диссертант провел анализ медицинской документации, сбор анамнеза, соматоскопию, оценку клинических данных, статистическую обработку полученных данных, обобщение и интерпретацию параметров провоспалительного статуса, оксидативного стресса и антиоксидантной защиты, митохондриального функционирования при СПКЯ у девочек в подростковом возрасте.

Соответствие диссертации паспорту полученной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3, 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Апробация материалов диссертации

Работа обсуждена на межклинической конференции отделения гинекологии детского и подросткового возраста (21.12.2016 г.) и заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России (16.01.2017 г., протокол № 1).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены и используются в практической работе 2-ого гинекологического отделения (детского и юношеского возраста) ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Материалы и полученные результаты в ходе работы используются в учебном процессе в виде практических занятий и лекций для клинических ординаторов ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России, а также врачей различных регионов России, работающих в системе специализированной гинекологической помощи детям и подросткам.

По теме исследования опубликовано 17 научных работ, в том числе 13 - в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 174 страницах компьютерного текста в традиционной форме. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы, описания материала и методов, глав по результатам собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка использованной литературы и 1

приложений. Иллюстрированный материал представлен 33 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель включает 178 источников литературы, в том числе 11 отечественных и 167 зарубежных работ.

ГЛАВА 1. ЭТИОПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА СИНДРОМА ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ У ПОДРОСТКОВ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Определение и распространенность синдрома поликистозных яичников в подростковом возрасте

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) (код Е.28.2 в МКБ 10 пересмотра) представляет из себя сложный клинический симптомокомплекс сочетания избытка андрогенов, ановуляторной дисфункции и/или поликистозной морфологии яичников по данным эхографии по определению общества по СПКЯ и Андрогенам в 2015 году и Европейского общества Эндокринологии в 2014 году [23; 158].

Актуальность проблемы определяется тем, что СПКЯ признается наиболее распространенной эндокринопатией среди женщин репродуктивного возраста во всем мире и наблюдается у 5-20% женщин, являясь наиболее частой причиной не только эндокринного бесплодия, но и нарушения обмена веществ, развития сахарного диабета 2-ого типа и риска инфаркта миокарда в дальнейшем [108; 118; 158]. СПКЯ обычно проявляется в подростковом возрасте, и по данным единичных популяционных исследований в подростковом возрасте встречается от 0,8% в США до 3% в Иране, среди пациенток с нарушением менструального цикла и гирсутизмом до 68% [9; 135]. Симптомокомплекс СПКЯ различен в зависимости от периода жизни пациентки: до 35 лет превалируют проявления нарушений менструального цикла по типу олиго-аменореи, а после 35 лет возрастает процент спонтанного восстановления менструального цикла, при этом увеличивается распространенность метаболических и кардиологических нарушений [49; 170]. В связи с тяжелыми прогрессирующими последствиями необходима ранняя диагностика и коррекция симптомокомплекса при его

манифестации в подростковом периоде до этапа развития выраженных клинических проявлений.

1.2. Этиология СПКЯ: участие экологических и генетических

факторов

Несмотря на многочисленные исследования нет единого понимания причин формирования СПКЯ. В настоящее время различные гипотезы предполагают участие экологических и генетических факторов в генезе данного заболевания. Рост распространенности СПКЯ в популяциях, где генофонд остается относительно постоянным, подтверждает, что экологические факторы приобретают все более важную роль. Современные работы по проблеме СПКЯ, в том числе на моделях животных, подтвердили существование конкретных пренатальных факторов риска, обуславливающих развитие фенотипа СПКЯ в дальнейшем [15; 132; 142]. Авторы показали, что воздействие избытка андрогенов, обусловленного генетически или индуцированного факторами окружающей среды в пренатальном периоде, ассоциировано с гиперсекрецией ЛГ и гиперандрогенией у взрослых [13; 15; 131; 171]. Также продемонстрировано, что для девочек с более высокой массой тела при рождении, в особенности от матерей с ожирением, характерно развитие СПКЯ и/или гиперандрогении в дальнейшем [66; 158]. Аналогичная тенденция показана для девочек, родившихся недоношенными или с задержкой внутриутробного развития, в особенности при присоединении быстрого набора веса в первые годы жизни [36; 66; 158].

В тоже время, роль множественных генетических факторов в этиологии СПКЯ подтверждается наличием известных семейных случаев СПКЯ [78]. На биоптатах овариальной ткани и соединительной ткани яичников, жировой ткани сальника, образцах сыворотки, фолликулярной жидкости, Т-лимфоцитов пациенток с СПКЯ были проведены исследования множества возможных генов-кандидатов СПКЯ [142]. В анализе 2009 года с

использованием технологий геномики и протеомики авторы Mohamed-Hussein и Sarahani H. систематизировали данные по изменению экспрессии генов при СПКЯ и составили схемы возможных генетических и молекулярных сетей взаимодействий. Так, были классифицированы и описаны 1081 гена, кодирующих 1066 известных и 15 гипотетических белков, задействованных в развитие симптомакомплекса [115]. Были описаны узлы взаимодействия транслируемых белков, например, один такой узел взаимодействия связан с другими 12 узлами и в него вовлечены 331 гена. Из 468 генов в предложенной авторами сети молекулярного взаимодействия при СПКЯ, 339 (72,4%) вовлечены в связывание с другими белками, такими как факторы транскрипции (34 гена), идентификационные белки (37 генов), белки димеризации (35 генов), рецепторы (50 генов), белковые комплексы (13 генов), циклины (2 гена), ферменты (24 гена), факторы роста (13 генов), фоллистатины (3 гена) и субстраты рецептора инсулина (3 гена). Данная работа подтвердило предположение, что к развитию того или иного комплекса симптомов СПКЯ ведет нарушение экспрессии комбинации множества генов, а прогрессирование заболевания, в свою очередь, обуславливает дальнейшее изменение профиля использования клетками генетической информации [68].

При более детальном уточнении функциональных категорий генов, отличающихся по уровню экспрессии при СПКЯ, кроме наиболее известного влияния на стероидогенез (16 генов, включая биосинтез ретиноевой кислоты, андрогенов, регуляцию секреции гонадотропинов), процессы жирового метаболизма (40 генов), пути передачи сигнализации инсулина и его рецептора (9 генов), апоптоза, в том числе белки теплового шока и шапероны (59 генов), также выявлены гены фибринолиза, тромбообразования, иммунного ответа/воспаления, антиоксидатной системы, клеточного цикла, пролиферации и фолликулогенеза (в первую очередь путь Wnt-сигналов) [115; 136].

Нарушения генетического контроля апоптоза/пролиферации клеток и генетически обусловленные нарушения в соединительной ткани яичников вносит вклад в формирование морфологических проявлений в яичниках при СПКЯ [79]. Были проанализированы 588 генов, ответственных за процессы клеточной инвазии, ремоделирование экстраклеточного матрикса (ЭКМ), взаимодействия клеток с межклеточным матриксом. Авторы показали, что по сравнению с нормой у пациенток с СПКЯ для 14 генов факторов роста и хемокинов, генов внутриклеточной сигнализации, Wnt-сигнализации, межклеточного взаимодействия регистрировалась повышенная экспрессия. Сниженная экспрессия отмечена для 30 генов, ответственных за клеточную адгезию и подвижность, формирование внеклеточного матрикса, ангиогенез, клеточный цикл и рост [99; 116; 164]. В настоящее время СПКЯ представляется комплексным мультигенетическим заболеванием, в формировании симптомов которого в том числе значительную роль играют эпигенетические факторы и влияние окружающей среды [68].

Ряд авторов предлагает внедрение в широкую практику определения 4-х генетических маркеров риска развития СПКЯ (гена андрогенового рецептора, гена CYP11A, гена рецептора активатора пероксисом PPARy2, гена инсулина INS-VNTR). Предрасположенность к гиперадрогении и метаболическим нарушениям, при определенных внешних факторах и внутренних особенностях организма, может реализоваться в картину СПКЯ [36]. Определение генетических факторов риска развития СПКЯ может быть подспорьем в установлении диагноза [26; 36]. Обоснованность данного подхода была подтверждена в некоторых исследованиях по изучению влияния генетических нарушений в участках гена рецептора андрогенов (разное число CAG повторов в гене AR), гена CYP11A, кодирующий цитохром P450scc, полиморфизма Pro12Ala гена рецептора активатора пероксисом PPARy2, гена инсулина (количество повторов VNTR в гене INS), на гормональные показатели и метаболические параметры при СПКЯ [142]. В то же время в метаанализе 2013 года была опровергнута ассоциация

повышения числа СЛО повторов в гене ЛЯ с развитием СПКЯ [26]. Продолжаются исследования генетической детерминированности метаболических нарушений, характеризующихся ожирением, нетолерантностью к углеводам, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью, а также гиперандрогенных проявлений у пациенток с СПКЯ [45; 142]. Данные полиморфизмы считаются не самостоятельными, но дополнительными факторами риска развития СПКЯ, и могут быть рекомендованы для определения.

1.3. Хроническое воспаление в патогенезе СПКЯ

При обсуждении генеза СПКЯ растет число доказательств в поддержку этиологической роли хронического системного воспаления и оксидативного стресса, не связанного с наличием ожирения [43; 44; 93; 131]. Зарубежные работы последних лет с участием девочек-подростков с СПКЯ подтверждают достоверное снижение адипонектина, обладающего

противовоспалительными свойствами, и достоверное повышение при ИР уровней провоспалитеного ИЛ-6 в сыворотке крови [89]. При этом показана активация продукции моноцитами провоспалительных цитокинов в ответ на экспозицию липосахаридов [89; 92]. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов и АФК мононуклеарными клетками и лейкоцитами у взрослых пациенток с СПКЯ на фоне как нормального, так и избыточного веса показана не только в ответ на гипергликемию, но и в отсутствии внешней стимуляции [61; 87; 130]. Хорошо известно, что повышенный уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) наблюдается при риске кардиоваскулярных заболеваний, атеросклерозе, дислипидемии и гипертензии [69; 81]. Авторы полагают, что изменение характера иммунного ответа на провоспалительные стимулы при СПКЯ вносит значительный вклад в развитие хронического воспалительного статуса [89].

Исследования по изучению уровней воспалительных маркеров при СПКЯ с участием подростков единичные. В то же время число аналогичных

работ в поддержку роли активации хронического воспаления в генезе СПКЯ с участием взрослых пациенток в последние годы возросло. Показано, что у взрослых женщин с СПКЯ по сравнению с группой нормы увеличены уровни С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов (ФНО a, IL-6, IL-18), маркеров перекисного окисления липидов, продуктов карбонилирования белков на фоне повышения концентрации в крови лимфоцитов и моноцитов [97; 123; 140; 141]. Повышение уровня некоторых провоспалительных цитокинов, секретируемых в первую очередь жировой тканью у молодых пациенток с нормальным весом на фоне СПКЯ, может быть обусловлено висцеральным ожирением [61; 89]. Также показано, что при СПКЯ яичник инфильтрирован мононуклеарными макрофагами, что служит дополнительным признаком активации воспалительного процесса [81].

Маркеры воспаления при СПКЯ тесно связаны с уровнем циркулирующих андрогенов. В работах in vitro показана способность провоспалительных факторов стимулировать клетки теки яичников к продукции андрогенов. Так, ФНО-a стимулирует пролиферацию клеток теки, продуцирующих андрогены, а также потенциирует атрезию фолликулов и эффект гиперандрогении [81]. В метаанализах 2010 и 2016 гг. показано, что повышенный уровень С-реактивного белка и ФНО-a при СПКЯ не связан с фактом ожирения при этом синдроме у взрослых пациенток [18; 69; 76]. Для ИЛ-18 и ИЛ-6 в работах последних лет показана аналогичная тенденция у пациенток СПКЯ как с нормальным, так и избыточным весом в сравнении с группой контроля, найдена положительная корреляция провоспалительных цитокинов с уровнем гиперандрогении [70; 97; 98]. Эти данные подтверждают положение, что воспаление при СПКЯ само по себе является прямым стимулирующим яичники фактором к продукции андрогенов, а также может лежать в основе патогенеза этого синдрома.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хащенко, Елена Петровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева, В. О. Роль факторов апоптоза в патогенезе олигоменореи и маточных кровотечений пубертатного периода/ В. О. Андреева, А. А. Машталова // Вестник СПбГУ. - 2011. - Т. 11 - № 4. - С. 69-80.

2. Буралкина, Н. А. Параметры овариального резерва девочек 15-17 лет с гармоничным половым и физическим развитием / Н А Буралкина, Е. В. Уварова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2010. - Т. 32 - №2 3. -С. 20-28.

3. Гилязутдинов, И. А. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве: руководство для врачей/ И. А. Гилязутдинов, З. Ш. Гилязутдинова. - М. : МЕДпресс-информ, 2006. - 416 с.

4. Долженко, И. С. Репродуктивное здоровье девочек до 18 лет (состояние, оценка, система мер по его сохранению) : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.01/ Ирина Сергеевна Долженко. - М., 2004. - 262 с.

5. Лямзаев, К. Г. Митохондрии при окислительном стрессе в культуре клеток HeLa: дис. ... канд. биол. наук : 03.00.04/ Константин Геннадьевич Лямзаев. - М., 2007. - 146 с.

6. Мадянов, И. В. Синдром поликистозных яичников у девочек-подростков: клинико-метаболические особенности и перспективы применения метформина / И. В. Мадянов, Т. С. Мадянова // Практическая медицина. - 2010. - Т. 43 - № 4. - С. 86-89.

7. Сапрунова, В. Б. Ультраструктура митохондрий в условиях окислительного стресса: дис. ... д-ра биолог. наук : 03.00.25/ Валерия Борисовна Сапрунова. - М., 2008. - 262 с.

8. Скулачев, В. Мембранная биоэнергетика / В. Скулачев, А. Богачев, Ф. Каспаринский. - М : Издательство Московского университета Москва, 2010. — С. 367 с.

9. Уварова, Е. В. Детская и подростковая гинекология: руководство для врачей / Е. В. Уварова. - М. : Литтерра, 2009. - 238 с.

10. Чеботарева, Ю. Ю. Механизмы формирования синдрома поликистозных яичников в периоде полового созревания, клиническое течение, профилактика и лечение: дис. ... д-ра. мед. наук. : 14.00.01/ Юлия Юрьевна Чеботарева. - Ростов-на-Дону, 2009. - 364 с.

11. Эхографические маркеры синдрома поликистозных яичников у девочек-подростков по данным комплексной трехмерной трансректальной эхографии / Ю. П. Григоренко [и др.] // Гинекология. - 2015. 2. - C. 77-80.

12. A case-control observational study of insulin resistance and metabolic syndrome among the four phenotypes of polycystic ovary syndrome based on Rotterdam criteria / A. S. Jamil [et al.] // Reprod Health. - 2015. - Vol. 12, №№ 7. - P. 1-35.

13. Abbott, D. H. Developmental origin of polycystic ovary syndrome - a hypothesis / D. H. Abbott, D. A. Dumesic, S. Franks // Journal of Endocrinology. - 2002. - Vol. 174, № 1. - P. 1-5.

14. Abbott, D. H. Fetal, infant, adolescent and adult phenotypes of polycystic ovary syndrome in prenatally androgenized female rhesus monkeys / D. H. Abbott, A. F. Tarantal, D. A. Dumesic // Am J Primatol. -2009. - Vol. 71, №№ 9. - P. 776-784.

15. Abbot, D. H. Ontogeny of Polycystic Ovary Syndrome and Insulin Resistance In Utero and Early Childhood / D. H. Abbott, F. Bacha // Fertil Steril. -2013. - Vol. 100, № 1. - P. 2-11.

16. Abnormal response of insulin to glucose loading and assessment of insulin resistance in non-obese patients with polycystic ovary syndrome / T. Takeuchi [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2008. - Vol. 24, № 7. - P. 385-391.

17. Acosta-Martmez M. PI3K: An Attractive Candidate for the Central Integration of Metabolism and Reproduction/ M. Acosta-Martinez //Front Endocrinol (Lausanne). - 2012. - Vol. 2. - P. 110-150.

18. Adipokines, insulin-like growth factor binding protein-3 levels, and insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome / H. Lee [et al.] // Korean J Intern Med. - 2013. - Vol. 28, № 4. - P. 456-463.

19. Adrenocortical steroid response to ACTH in different phenotypes of non-obese polycystic ovary syndrome / N. Cinar [et al.] // J Ovarian Res. - 2012. - Vol. 5. - P. 42-59.

20. Advanced glycation end products: A link between metabolic and endothelial dysfunction in polycystic ovary syndrome? / M. Pertynska-Marczewska [et al.] // Metabolism. - 2015. - Vol. 64, № 11. - P.1564-1573.

21. Aiken, C. E. Transgenerational Developmental Programming of Ovarian Reserve/ C. E. Aiken, J. L. Tarry-Adkins, S. E. Ozanne // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5, № 16175. - P. 1-10.

22. Altered expression of miRNAs in a dihydrotestosterone-induced rat PCOS model / M. M. Hossain [et al.] // J Ovarian Res. - 2013. - Vol. 6. - P. 36-60.

23. American association of clinical endocrinologists, american college of endocrinology, and androgen excess and pcos society disease state clinical review: guide to the best practices in the evaluation and treatment of polycystic ovary syndrome/ N. F. Goodman [et al.] // Endocr Pract. - 2015. - Vol. 21, № 11. - P. 1291-1300.

24. Analysis of GSH and GSSG after derivatization with N-ethylmaleimide / D. Giustarini [et al.] // Nat Proto c. - 2013. - Vol. 8, № 9. - P. 1660-1669.

25. Androgen Profile Through Life in Women With Polycystic Ovary Syndrome: A Nordic Multicenter Collaboration Study / P. Pinola [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2015. - Vol. 100, № 9. -P. 3400-3407.

26. Androgen Receptor CAG Repeats Length Polymorphism and the Risk of Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) / S. Rajender [et al.] // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, № 10. - P. e75709.

27. Anti-Mullerian Hormone and Inhibin-A, but not Inhibin-B or Insulin-Like Peptide-3, may be Used as Surrogates in the Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents: Preliminary Results / A. Yetim [et al.] // J Clin Res Pediatr Endocrinol. - 2016. - Vol. 8, № 3. - P. 288-297.

28. Anti-Mullerian hormone confirms the novel classification of female functional androgenization including polycystic ovary syndrome / B. Wetzka [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2011. - Vol. 165. - P. 323-330.

29. Anti-Mullerian Hormone: Above and Beyond Conventional Ovarian Reserve Markers / Z. Jamil [et al.] // Dis Markers. - 2016. - Vol. 2016, № 2016: 5246217. - P. 1-39.

30. Assessment of Cardiovascular Risk and Prevention of Cardiovascular Disease in Women with the Polycystic Ovary Syndrome: A Consensus Statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society / R. A. Wild [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2010. -Vol. 95, № 5. - P. 2038-2049.

31. Associations Between Insulin Resistance, Free Fatty Acids, and Oocyte Quality in Polycystic Ovary Syndrome During In Vitro Fertilization / Z. Niu [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2014. - Vol. 99, № 11. - P. 2269-2276.

32. Aydin, B. Sex Hormone-Binding Globulin in Children and Adolescents/ B. Aydin, S. J. Winters // J Clin Res Pediatr Endocrinol. - 2016. - Vol. 8, № 1. - P. 1-12.

33. Baillargeon, J. P. Role of insulin in the hyperandrogenemia of lean women with polycystic ovary syndrome and normal insulin sensitivity / J. P. Baillargeon, A. Carpentier // Fertil Steril. - 2007. - Vol. 88, № 4. - P. 1-12.

34. Best methods for identification and treatment of PCOS / P. G. Artini [et al.] // Minerva Ginecol. - 2010. - Vol. 62, № 1. - P. 33-48.

35. Boden, G. Obesity, Insulin Resistance and Free Fatty Acids / G. Boden // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. - 2011. - Vol. 18, № 2. - P. 139-143.

36. Bremer, A. A. Polycystic Ovary Syndrome in the Pediatric Population / A. A. Bremer // Metab Syndr Relat Disord. - 2010. - Vol. 8, № 5. - P. 375-394.

37. Can Anti-Mullerian Hormone Predict the Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome? A Systematic Review and Meta-Analysis of Extracted Data / S. Iliodromiti [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2013. - Vol. 98, № 8. - P. 3332-3340.

38. Carmina, E. The diagnosis of polycystic ovary syndrome in adolescents/ E. Carmina, S. E. Oberfield, R. A. Lobo // Am J Obstet Gynecol. - 2010. - Vol. 203, № 3. - P. 201.e1-5.

39. Changes of sFas and sFasL, oxidative stress markers in serum and follicular fluid of patients undergoing IVF / A. Pekel [et al.] // J Assist Reprod Genet. - 2015.

- Vol. 32, № 2. - P. 233-241.

40. Characteristics and contributions of hyperandrogenism to insulin resistance and other metabolic profiles in polycystic ovary syndrome / R. Huang [et al.] // AOGS. - 2015. - Vol. 94, № 5. - P. 494-500.

41. Chemerin inhibits IGF-1-induced progesterone and estradiol secretion in human granulosa cells/ M. Reverchon [et al.] // Hum Reprod. - 2012. - Vol. 27, №2 6. - P. 1790-800.

42. Chemerin, a Novel Regulator of Follicular Steroidogenesis and Its Potential Involvement in Polycystic Ovarian Syndrome / Q. Wang [et al.] // Endocrinology.

- 2012. - Vol. 153, № 11. - P. 5600-5611.

43. Chlamydia antibodies and self-reported symptoms of oligo-amenorrhea and hirsutism: A new etiologic factor in polycystic ovary syndrome? / L. C. Morin-Papunen [et al.] // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 94, № 5. - P. 1799-1804.

44. Circulating markers of oxidative stress and polycystic ovary syndrome (PCOS): a systemic review and meta-analysis/ M. Murri [et al.] // Human Reproduction Update. - 2013. - Vol. 19, № 3. - P. 268-288.

45. Cmk, D. A. What do we know about metabolic syndrome in adolescents with PCOS? / D. A. Cmk, B. Dilbaz // J Turk Ger Gynecol Assoc. - 2014. - Vol. 15, №2 1.

- P. 49-55.

46. Clinical variability in approaches to polycystic ovary syndrome/ A. E. Bonny [et al.] // J Pediatr Adolesc Gynecol. - 2012. - Vol. 25 - P. 259-261.

47. Comprehensive assessment of expression of insulin signaling pathway components in subcutaneous adipose tissue of women with and without polycystic ovary syndrome / Ning Xu [et al.] // J Clin Transl Endocrinol. - 2015. - Vol. 2, № 3. - P. 99-104.

48. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS). Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group/ B. C. Fauser [et al.] // Human Reproduction - 2012. - Vol. 27, №2 1. - P. 14-24.

49. Consensus on women's health aspects of polycystic ovary syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Workshop Group/ B. C. Fauser [et al.] // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 97, № 1. - P. 28-38.

50. Defects in mitochondrial efficiency and H2O2 emissions in obese women are restored to a lean phenotype with aerobic exercise training/ A. R. Konopka [et al.] // Diabetes. - 2015. - Vol. 64, № 6. - P. 2104-2115.

51. Definition and significance of polycystic ovarian morphology: a task force report from the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society / D. Dewailly [et al.] // Hum Reprod Update. - 2014. - Vol. 20, № 3. - P. 334-352.

52. Development of Obesity and Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents / L. S. Vilmann [et al.] // Horm Res Paediatr. - 2012. - Vol. 78, № 5-6. - P. 269-278.

53. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline / R. S. Legro [et al.] // J Clin Endocrinol Metab.

- 2013. - Vol. 98, № 12. - P. 4565- 4592.

54. Diagnosis of polycystic ovary syndrome (PCOS): revisiting the threshold values of follicle count on ultrasound and of the serum AMH level for the definition of polycystic ovaries / D. Dewailly [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 11. - P. 3123-3129.

55. Diagnostic characteristics and metabolic risk factors of cases with polycystic ovary syndrome during adolescence / Z. Siklar [et al.] // J Pediatr Adolesc Gynecol.

- 2015. - Vol. 28, № 2. - P. 78-83.

56. Diamanti-Kandarakis, E. Insulin Resistance and the Polycystic Ovary Syndrome Revisited: An Update on Mechanisms and Implications/ E. Diamanti-Kandarakis, A. Dunaif // Endocrine Reviews. - 2012. - Vol. 33, № 6. - P. 981-1030.

57. Diamanti-Kandarakis, E. Unravelling the phenotypic map of polycystic ovary syndrome (PCOS): a prospective study of 634 women with PCOS / E. Diamanti-Kandarakis, D. Panidis // Clin Endocrinol (Oxf). - 2007. - Vol. 67, № 5. - P. 735-42.

58. Ding, Y. The Mitochondrial tRNALeu(UUR) A3302G Mutation may be Associated With Insulin Resistance in Woman With Polycystic Ovary Syndrome /

Y. Ding, G. Zhuo, C. Zhang // Reproductive Sciences February. 2016. - Vol. 23, № 2. - P. 228-233.

59. Distinguishing characteristics of metabolically healthy versus metabolically unhealthy obese adolescent girls with polycystic ovary syndrome / J. Y. Kim [et al.] // Fertil Steril. - 2016. - Vol. 105, № 6. - P. 1603-1611.

60. Downregulation of both gene expression and activity of Hsp27 improved maturation of mouse oocyte in vitro / J. J. Liu [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. -2010. - Vol. 8. - P. 47- 69.

61. Duleba, A. J. Is PCOS an inflammatory process? / A. J. Dubela, A. Dokras // Fertil Steril. - 2012. - Vol. 97, № 1. - P. 7-12.

62. Dumesic, D. A. Ontogeny of the ovary in polycystic ovary syndrome / D. A. Dumesic, J. S. Richards // Fertil Steril. - 2013. - Vol. 100, № 1. - P. 23-38.

63. Dynamic Reciprocity Between Cells and Their Microenvironment in Reproduction / J. T. Thorne [et al.] // Biol Reprod. - 2015. - Vol. 92, № 1. - P. 1-25.

64. Eilertsen, T. B. Anti-Mullerian hormone in the diagnosis of polycystic ovary syndrome: can morphologic description be replaced? / T. B. Eilertsen, E. Vanky, S. M. Carlsen // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27, № 8. - P. 2494-2502.

65. Elevated Serum Anti-Müllerian Hormone in Adolescents with Polycystic Ovary Syndrome: Relationship to Ultrasound Features / M. Pawelczak [et al.] // J Pediatr Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 25, № 0. - P. 983-989.

66. Endocrine Antecedents of Polycystic Ovary Syndrome in Fetal and Infant Prenatally Androgenized Female Rhesus Monkeys / D. H. Abbott [et al.] // Biol Reprod. - 2008. - Vol. 79, № 1. - P. 154-163.

67. Epidemiology, diagnosis and management of hirsutism: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society/ H. F. Escobar-Morreale [et al.] // Hum Reprod Update. - 2012. - Vol. 18, № 2. - P. 146170.

68. Epigenetic and Transcriptional Alterations in Human Adipose Tissue of Polycystic Ovary Syndrome / M. Kokosar [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6, № 25312. - P. 1-23.

69. Escobar-Morreale, F. H. Circulating inflammatory markers in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis / F. H. Escobar-Morreale, M. Luque-Ramírez, F. González // Fertil Steril. - 2011. - Vol. 95, №№3. -P. 1048-1058.

70. Expression of the CD11c gene in subcutaneous adipose tissue is associated with cytokine level and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome / T. Tao [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2012. - Vol. 167, №2 5. - P. 705-713.

71. Fang, Hu. Mitochondrial Stress: A Bridge between Mitochondrial Dysfunction and Metabolic Diseases? / H. Fang, L. Feng // Cell Signal. - 2011. -Vol. 23, № 10. - P. 1528-1533.

72. Features of Polycystic Ovary Syndrome in adolescence / P. Tsikouras [et al.] // J Med Life. - 2015. - Vol. 8, № 3. - P. 291-296.

73. Fedorova, M. Protein carbonylation as a major hallmark of oxidative damage: update of analytical stratagies/ M. Fedorova, R. C. Bollineni, R. Hoffmann // Mass Spectrometry Reviews. - 2014. - Vol. 33 - P. 79-97.

74. Final Report National Institute of Health [Electronic resource]// Evidence-based Methodology Workshop on Polycystic Ovary Syndrome. Executive summary. - 2012. - Режим доступа: http://preventionNih.gov/workshops/2012/pcos/resourc-es.aspx, свободный. (дата обращения 27.02.17).

75. Fujii, J. Fundamental roles of reactive oxygen species and protective mechanisms in the female reproductive syste / J. Fujii, Y. Iuchi, F. Okada // Reprod Biol Endocrinol. - 2005. - Vol. 3, № 43. - P. 1-10.

76. Gao, L. High Serum Tumor Necrosis Factor-Alpha Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Meta-Analysis / L. Gao, Y. Gu, Х. Yin // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 10. - P. e0164021.

77. Gard, D. Advanced Glycation End Products: Link between Diet and Ovulatory Dysfunction in PCOS? / D. Garg, Zaher Merhi // Nutrients. - 2015. -Vol. 7, № 12. - P. 10129-10144.

78. Garg, D. The role of AMH in the pathophysiology of polycystic ovarian syndrome / D. Garg, R. Tal // Reprod Biomed Online. - 2016. - Vol. 33, №2 1. - P. 15-28.

79. Genomic and post-genomic approaches to polycystic ovary syndrome -progress so far: Mini Review / C. Hughes [et al.] // Hum Reprod. - 2006. - Vol. 21, № 11. - P. 2766-2775.

80. Glycated LDL increases monocyte CC chemokine receptor 2 expression and monocyte chemoattractant protein-1-mediated chemotaxis / K. Isoda [et al.] // Atherosclerosis. - 2008. - Vol. 198, № 2. - P. 307-312.

81. González, F. Inflammation in Polycystic Ovary Syndrome: Underpinning of insulin resistance and ovarian dysfunction / F. González // Steroids. - 2012. - Vol. 77, № 4. - P. 300-305.

82. González, F. Nutrient-Induced Inflammation in Polycystic Ovary Syndrome: Role in the Development of Metabolic Aberration and Ovarian Dysfunction / F. González // Semin Reprod Med. - 2015. - Vol. 33, № 4. - P. 76-86.

83. High DHEAS/free testosterone ratio is related to better metabolic parameters in women with PCOS / N. Güdücüa [et al.] // Gynecological Endocrinology. -2015. - Vol. 31, № 6. - P. 495-500.

84. Hirsutism and oligomenorrhea are appropriate screening criteria for polycystic ovary syndrome in adolescents / C. Villarroel [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2015. -Vol. 31, № 8. - P. 625-629.

85. Hyperandrogenemia in adolescent girls: origins of abnormal GnRH secretion / C. B. Solorzano [et al.] // BJOG. - 2010. - Vol. 117, № 2. - P. 143-149.

86. Hyperandrogenism Does Not Influence Metabolic Parameters in Adolescent Girls with PCOS / K. Forrester-Dumont [et al.] // Int J Endocrinol. - 2012. - Vol. 2012, № 434830. - P. 1-9.

87. Hyperglycemia-induced oxidative stress is independent of excess abdominal adiposity in normal-weight women with polycystic ovary syndrome/ F. González, [et al.] // Human Reproductio№ - 2012. - Vol. 27, № 12. - P. 3560-3568.

88. Identification of microRNAs controlling human ovarian cell proliferation and apoptosis/ AV. Sirotkin [et al.] // J Cell Physiol. - 2010. - Vol. 223, №2 1. - P. 49-56.

89. Il-6 Serum Levels and Production Is Related to an Altered Immune Response in Polycystic Ovary Syndrome Girls with Insulin Resistance / A. M. Fulghesu [et al.] // Mediators Inflamm. - 2011. - Vol. 2011. - P. 1-16.

90. Impact of stress on oocyte quality and reproductive outcome/ S. Prasad [et al.] // J Biomed Sci. - 2016. - Vol. 23, № 36. - P. 1-12.

91. Increased serum chemerin concentrations in patients with polycystic ovary syndrome: Relationship between insulin resistance and ovarian volume / R. Huang [et at.] // Clin Chim Acta. - 2015. -Vol. 23, № 450. - P.366-369.

92. Induction of Oxidative Stress and Human Leukocyte/Endothelial Cell Interactions in Polycystic Ovary Syndrome Patients with Insulin Resistance / V. M. Victor [et al.]//The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism October. -2011. -Vol. 96, № 10. - P. 3115-3122.

93. Infertility and the Presence of Insulin Resistance Are Associated With Increased Oxidative Stress in Young, Non-obese Turkish Women With Polycystic Ovary Syndrome / V. Turan [et al.] // J Pediatr Adolesc Gynecol. 2015. - Vol. 28.

- P. 119-123.

94. Insulin and hyperandrogenism in women with polycystic ovary syndrome / C. G. Baptiste [et al.] // J Steroid Biochem Mol Biol. - 2010. - Vol. 122, № 0. - P. 1-22.

95. Insulin regulation of GnRH gene expression through MAP kinase signaling pathways / H H Kim [et al.] // Mol Cell Endocrinol. -2005. - Vol. 242, № 1-2. - P. 4249.

96. Insulin resistance and endocrine characteristics of the different phenotypes of polycystic ovary syndrome: a prospective study / D. Panidis [et al.] // Hum. Reprod. - 2012. - Vol.27, № 2. - P. 541-549.

97. Interleukin-6 Levels in Women with Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis / Zheng Peng [et al.] // PLoS One. - 2016.

- Vol. 11, № 2. - P. e0148531.

98. Is interleukin-18 associated with polycystic ovary syndrome? / Y. Yang [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2011. - Vol. 9. - P. 7-18.

99. Jones, M. R. Harnessing Expression Data to Identify Novel Candidate Genes in Polycystic Ovary Syndrome / M. R. Jones, A. A. Chua // PLoS One. - 2011. -Vol. 6, №5. - P. 1-11.

100. Kaludercic, N. The Dual Function of Reactive Oxygen/Nitrogen Species in Bioenergetics and Cell Death: The Role of ATP Synthase/ N. Kaludercic, V. Giorgio // Oxid Med Cell Longev. - 2016. - Vol. 2016: 3869610. - P. 1-91.

101. Kim, J. Role of Mitochondrial Dysfunction in Insulin Resistance/ J. Kim, Y. Wei, J. R. Sowers // Circ Res. - 2008. - Vol. 102, № 4. - P. 401-414.

102. Kar, S. Anthropometric, clinical, and metabolic comparisons of the four Rotterdam PCOS phenotypes: A prospective study of PCOS women / S. Kar // J Hum Reprod Sci. - 2013. - Vol. 6, № 3. - P. 194-200.

103. Kim, S. Y. Physiological antioxidative network of the bilirubin system in aging and age-related diseases / S. Y. Kim, S. C. Park // Front Pharmacol. - 2012. - Vol. 3, № 45. - P. 1-56.

104. Kulshreshtha, B. Family background of Diabetes Mellitus, obesity and hypertension affects the phenotype and first symptom of patients with PCOS / B. Kulshreshtha, S. Singh, A. Arora // Gynecol Endocrinol. - 2013. - Vol. 29, № 12. - P. 1040-1044.

105. Long or highly irregular menstrual cycles as a marker for risk of type 2 diabetes mellitus / C. G. Solomon [et al.] // JAMA. -2001. - Vol. 286, № 19. - P. 24212426.

106. Lysyl oxidase interacts with AGE signalling to modulate collagen synthesis in polycystic ovarian tissue / K. K. Papachroni [et al.] // J Cell Mol Med. - 2010. -Vol. 14, № 10. - P. 2460-2469.

107. Martin, S. S. Leptin Resistance: A Possible Interface of Inflammation and Metabolism in Obesity-Related Cardiovascular Disease / S. S. Martin, A. Qasim, M. P. Reilly // J Am Coll Cardiol. - 2008. - Vol. 52, № 15. - P. 1201-1210.

108. Mediators of chronic inflammation in polycystic ovarian syndrome / E. Deligeoroglou [et al.] // Gynecol Endocrinol. - 2012. - Vol. 28, № 12. - P. 974-978.

109. Metabolic profiles characterizing different phenotypes of polycystic ovary syndrome: plasma metabolomics analysis / Y. Zhao [et al.] // BMC Med. - 2012. -Vol. 10. - P. 153-163.

110. Metabolic syndrome and metabolic risk profile according to polycystic ovary syndrome phenotype/ E. Bil [et al.] // J Obstet Gynaecol Res. - 2016. - Vol. 42, №2 7. - P. 837-843.

111. Metabolically healthy polycystic ovary syndrome (MH-PCOS) and metabolically unhealthy polycystic ovary syndrome (MU-PCOS): a comparative analysis of four simple methods useful for metabolic assessment/M. C. Amato [et al.] // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28, № 7. - P. 1919-1928.

112. MicroRNAs in ovarian function and disorders / Y. Li [et al.] // J Ovarian Res. - 2015. - Vol.8, № 51. - P. 2-8.

113. Mitochondrial damage-associated molecular patterns and vascular function/ F. W. Camilla [et al.] // European Heart Journal. -2014. - Vol. 35, №2 18. -P. 1172-1177.

114. Mitochondrial signaling in the vascular endothelium: beyond reactive oxygen species / A. O. Kadlec [et al.] // Basic Research in Cardiology. - 2016. -Vol. 111, № 3. - P. 26-38.

115. Mohamed-Hussein, Z. A. Construction of a polycystic ovarian syndrome (PCOS) pathway based on the interactions of PCOS-related proteins retrieved from bibliomic data / Z. A. Mohamed-Hussein, S. Harun // Theor Biol Med Model. -2009. - Vol. 6. - P.18-31.

116. Molecular profiling of polycystic ovaries for markers of cell invasion and matrix turnover / S. Oksjoki [et al.] // Fertil Steril. -2005. - Vol. 83, №2 4. - P. 937-944.

117. Montgomery, M. K. Mitochondrial dysfunction and insulin resistance: an update / M. K. Montgomery, N. Turner // Endocrine Connections. - 2015. - Vol. 4. -P. 1-15.

118. Ndefo, U. A. Polycystic Ovary Syndrome. A Review of Treatment Options With a Focus on Pharmacological Approaches / U. A. Ndefo, A. Eaton, M. R. Green // P&T Journal. - 2013. - Vol. 38, № 6. - P. 336-338.

119. Nunnari, J. Mitochondria: In Sickness and in Health / J. Nunnari, A. Suomalainen // Cell. - 2012. - № 148. - P. 1145- 1159.

120. Obesity Differentially Affects Phenotypes of Polycystic Ovary Syndrome / C. Moran [et al.] // Int J Endocrinol. - 2012. - Vol. 2012. - P.1-16.

121. Obesity-Induced Infertility and Hyperandrogenism Are Corrected by Deletion of the Insulin Receptor in the Ovarian Theca Cell/ Sheng Wu [et al.] // Diabetes. - 2014. - Vol. 63, № 4. - P. 1270-1282.

122. Oxidative stress markers are not valuable markers in lean and early age of polycystic ovary syndrome patients / E. Cakir [et al.] // J Endocrinol Invest. - 2011. - Vol. 34, № 7. - P. 178-182.

123. PCOS Forum: research in polycystic ovary syndrome today and tomorrow / R. Pasquali [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2011. - Vol. 74, № 4. - P. 424-433.

124. Pellatt, L. Anti-Müllerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? / L. Pellat, S. Rice, H. D. Mason // Reproduction. - 2010. -Vol. 139, № 5. - P.825-833.

125. Poly Cystic Ovarian Syndrome: an Updated Overview / S. EI. Hayek [et al.] // Front. Physiol. - 2016. - Vol. 7, № 124. - P. 1-82.

126. Polycystic ovarian morphology in adolescents with regular menstrual cycles is associated with elevated anti-Müllerian hormone / C. Villarroel [et al.] // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, № 10. - P. 2861-2868.

127. Polycystic ovarian morphology in postmenarchal adolescents / E. Codner [et al.] // Fertil Steril. - 2011. - Vol. 95, № 2. - P. 702-706.

128. Polycystic ovaries in adolescents and the relationship with menstrual cycle patterns, luteinizing hormone, androgens, and insulin / Van Hooff [et al.] // Fertil Steril. - 2000. - Vol. 74, № 1. - P. 49-58.

129. Polycystic ovary syndrome in adolescence / V. Bruni [et al.] // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2010. - Vol. 1205. - P. 175-184.

130. Polycystic ovary syndrome offspring display increased oxidative stress markers comparable to gestational diabetes offspring/ G. Boutzios [et al.] // Fertil Steril. - 2013. - Vol. 99, № 3. - P. 943-950.

131. Polycystic Ovary Syndrome, Insulin Resistance, and Obesity: Navigating the patophysiologic Labyrinth / J. Rojas [et al.] // Int J Reprod Med. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-17.

132. Polycystic Ovary Syndrome: The influence of environmental and genetic factors / E. Diamanti-Kandarakis [et al.] // HORMONES. - 2006. -Vol. 5, № 1. - P. 17-34.

133. Power of Proteomics in Linking Oxidative Stress and Female Infertility / S. Gupta [et al.] / Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014. - P. 1-26.

134. Powering the Immune System: Mitochondria in Immune Function and Deficiency / M. A. Walker [et al.] // J Immunol Res. - 2014. - Vol. 2014: 164309. - P. 1-36.

135. Prevalence of polycystic ovary syndrome in adolescents / S. B. Christensen [et al.] // Fertility and Sterility. - 2013. - Vol. 100, № 2. - P. 470-477.

136. Proteomic biomarkers for the diagnosis and risk stratification of polycystic ovary syndrome: a systematic review / W. Atiomo [et al.] // BJOG. - 2009. - Vol. 116, № 2. - P. 137-143.

137. Reduced Expression of Nuclear-Encoded Genes Involved in Mitochondrial Oxidative Metabolism in Skeletal Muscle of Insulin-Resistant Women With Polycystic Ovary Syndrome / V. Skov [et al.] // Diabetes. - 2007. - Vol. 56, № 9. - P. 2349-2355.

138. Reduced ovarian glyoxalase-I activity by dietary glycotoxins and androgen excess: a causative link to polycystic ovarian syndrome / E. Kandaraki [et al.] // Mol Med. - 2012. - Vol. 18. - P. 1183-1189.

139. Regulation of mitochondrial respiration and apoptosis through cell signaling: cytochrome c oxidase and cytochrome c in ischemia/reperfusion injury and inflammation / M. Hüttemann [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2012. - Vol. 1817, № 4. - P. 598-609.

140. Repaci, A. The role of low-grade inflammation in the polycystic ovary syndrome / A. Repaci, A. Gambineri, R. Pasquali // Mol Cell Endocrinol. - 2011. - Vol. 335, № 1. - P. 30-41.

141. Sathyapalan, T. Mediators of Inflammation in Polycystic Ovary Syndrome in Relation to Adiposity / T. Sathyapalan, S. L. Atkin // Mediators Inflamm. - 2010. -Vol. 758656. - P. 1-14.

142. Scientific Statement on the Diagnostic Criteria, Epidemiology, Pathophysiology, and Molecular Genetics of Polycystic Ovary Syndrome / D. A. Dumesic [et al.] // Endocr ReVol. - 2015. - Vol. 36, № 5. - P. 487-525.

143. Serum antimullerian hormone (AMH) levels are elevated in adolescent girls with polycystic ovaries and the polycystic ovarian syndrome (PCOS) / R. Hart [et al.] // Fertil Steril. - 2010. - Vol. 94, № 3. - P.1118-1121.

144. Serum Anti-Mullerian Hormone Concentrations Are Elevated in Oligomenorrheic Girls without Evidence of Hyperandrogenism / A. S. Park [et al.] // The JCEM. - 2010. - Vol. 95, № 4. - P. 1786-1792.

145. Serum Copeptin, Pentraxin 3, Anti-Mullerian Hormone Levels With Echocardiography and Carotid Artery Intima-Media Thickness in Adolescents With Polycystic Ovary Syndrome / M. Deveer [et al.] // J Clin Med Res. - 2015. -Vol. 7, № 12. - P. 989-994.

146. Serum Heat Shock Protein 70 Concentration in Relation to Polycystic Ovary Syndrome in a Non-Obese Chinese Population / H. Gao [et al.] // PLoS One. -2013. - Vol. 8, № 6. -P. e67727.

147. Sex hormone binding globulin, but not testosterone, is associated with the metabolic syndrome in overweight and obese women with polycystic ovary syndrome / L. J. Moran [et al.] // Journal of Endocrinological Investigation. - 2013. - Vol. 36. - P. 1004-1010.

148. Shayya, R. Reproductive endocrinology of adolescent polycystic ovary syndrome / R. Shayya, R. J. Chang // BJOG. - 2010. - Vol. 117, № 2. - P. 150-155.

149. Sousa, S. M. Metabolic syndrome, diet and exercise / S. M. De Sousa, R. J. Norman // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2016. - Vol. 37 - P. 140-151.

150. Steroidogenic Regulatory Factor FOS Is Underexpressed in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) Adipose Tissue and Genetically Associated with PCOS

Susceptibility / M. R. Jones [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2012. - Vol. 97, № 9. - P. 1750-1757.

151. Stress during Adolescence Alters Palatable Food Consumption in a Context-Dependent Manner / C. Hardy [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 2. - P. e0148261.

152. Structure and function of mitochondrial complex I / C. Wirth [et al.] // Biochim Biophys Acta. - 2016. - Vol. 1857, № 7. - P. 902-914.

153. TCA Cycle and Mitochondrial Membrane Potential Are Necessary for Diverse Biological Functions / I. Martinez-Reyes [et al.] // Mol Cell. - 2016. -Vol. 61, № 2. - P. 199-209.

154. The Androgen Excess and PCOS Society criteria for the polycystic ovary syndrome: the complete task force report / R. Azziz [et al.] // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 91. - P. 456-488.

155. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review / A. Agarwal [et al.] // Reprod Biol Endocrinol. - 2012. - Vol. 10. - P.49-135.

156. The emerging roles of prohibitins in folliculogenesis / I. Chowdhury [et al.] // Front Biosci (Elite Ed). - 2012. - Vol. 4. - P. 690-699.

157. The physiology and clinical utility of anti-Müllerian hormone in women / D. Dewailly [et al.] // Hum. Reprod. - 2014. - Vol. 20, № 3. - P. 370-385.

158. The polycystic ovary syndrome: a position statement from the European Society of Endocrinology / G. Conway [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2014. - Vol. 171. - P. 1-29.

159. The prevalence of upper lip hair in black and white girls during puberty: a new standard / A. W. Lucky [et al.] // J Pediatr. -2001. - Vol. 138, № 1. - P. 134-136.

160. The relationship of serum anti-Mullerian hormone with polycystic ovarian morphology and polycystic ovary syndrome: a prospective cohort study / R. Homburg [et al.] // Human Reproductio№ - 2013. - Vol. 28, № 4. - P. 1077-1083.

161. The Role of Anti-Müllerian Hormone in the Characterization of the Different Polycystic Ovary Syndrome Phenotypes / D. Romualdi [et al.] // Reprod Sci. - 2016. - Vol. 23, № 5. - P. 655- 661.

162. The Role of Heat Shock Protein 90B1 in Patients with Polycystic Ovary Syndrome / L. Li [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. -P. e0152837.

163. Transcription factor - microRNA synergistic regulatory network revealing the mechanism of polycystic ovary syndrome / H. Y. Liu [et al.] // Mol Med Rep.

- 2016. - Vol. 13, № 5. - P. 3920-3928.

164. Transcriptional Profiling with a Pathway-Oriented Analysis Identifies Dysregulated Molecular Phenotypes in the Endometrium of Patients with Polycystic Ovary Syndrome / J. Y. Kim [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. - 2009.

- Vol. 94, № 4. - P. 1416-1426.

165. Transport of deoxy-d-glucose into lymphocytes of patients with polycystic ovary syndrome / Oleszczak B. [et al.] // Endocrine. - 2014. - Vol. 47, № 2. - P. 618-624.

166. Ultrasound features of polycystic ovaries relate to degree of reproductive and metabolic disturbance in polycystic ovary syndrome / J. P. Christ [et al.] // Fertility and Sterility. - 2015. - Vol. 103, № 3. - P. 787-794.

167. Using the androgen excess-PCOS society criteria to diagnose polycystic ovary syndrome and the risk of metabolic syndrome in adolescents / A. H. Roe [et al.] // J Pediatr. - 2013. - Vol. 162, № 5. - P. 937-941.

168. Wang, Q. Inhibitory Roles of Prohibitin and Chemerin in FSH-Induced Rat Granulosa Cell Steroidogenesis / Q. Wank, A. Leader, B. K. Tsang // Endocrinology. - 2013. - Vol. 154, № 2. -P. 956-967.

169. Wolfe, A. The regulation of reproductive neuroendocrine function by insulin and insulin-like growth factor-1 (IGF-1) / A. Wolfe, S. Divall, S. Wu // Front Neuroendocrinol. - 2014. - Vol. 35, № 4. - P. 558-572.

170. Women with polycystic ovary syndrome gain regular menstrual cycles when ageing/ M. W. Elting [et al.] // Hum Reprod. - 2000. - Vol. 15, № 1. - P. 24-28.

171. Xita, N. Fetal Programming of Polycystic Ovary Syndrome by Androgen Excess: Evidence from Experimental, Clinical, and Genetic Association Studies / N. Xita, A. Tsatsoulis // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. -2006. - Vol. 91, № 5. - P. 1660-1666.

172. Yildiz, B. O. Ovarian and adipose tissue dysfunction in polycystic ovary syndrome: report of the 4th special scientific meeting of the Androgen Excess and PCOS Society / B. O. Yildiz, R. Azziz // Fertil Steril. - 2010. - Vol. 94, № 2. - P. 690-693.

173. Yoshimura, T. Chemokine-like receptor 1 (CMKLR1) and chemokine (CC motif) receptor-like 2 (CCRL2); two multifunctional receptors with unusual properties / T. Yoshimura, J. J. Oppenheim // Exp Cell Res. - 2011. - Vol. 317, № 5. - P. 674-684.

174. Yun, J. Mitohormesis / J. Yun, T. Finkel // Cell Metab. - 2014. - Vol. 19, № 5. - P. 757-766.

175. Zheng, S. H. Leptin Levels in Women With Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review and a Meta-Analysis [Electronic resource] / S. H. Zheng, D. F. Du, X. L. Li // Reprod Sci. - 2016. - Режим доступа: http://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1933719116670265 ?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_ dat=cr_pub%3dpubmed, свободный. (дата обращения 26.02.2017)

176. Zong, W. X. Mitochondria and Cancer / W. X. Zong, J. D. Rabinowitz, E. White // Mol Cell. - 2016. - Vol. 61, № 5. - P. 667-676.

177. Zorov, D. B. Mitochondrial reactive oxygen species (ROS) and ROS-induced ROS release / D. B. Zorov, M. Juhaszova, S. J. Sollott // Physiol Rev. -2014. -Vol. 94, № 3. - P. 909-950.

178. Zuo, T. Roles of Oxidative Stress in Polycystic Ovary Syndrome and Cancers/ T. Zuo, M. Zhu, W. Xu // Oxid Med Cell Longev. - 2016. - Vol. 2016: 8589318. - P. 1-32.