Особенности диагностики и лечения онихомикоза, обусловленного недерматомицетами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.12, кандидат наук Кубасова, Наталья Леонидовна

• Кубасова, Наталья Леонидовна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Кубасова, Наталья Леонидовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Актуальные вопросы этиологии, диагностики и лечения

онихомикоза, обусловленного недерматомицетами (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиология онихомикоза стоп

1.2 Этиология онихомикоза кистей

1.3 Лабораторная диагностика онихомикоза

1.4 Типы поражения ногтевых пластин при онихомикозе

1.5 Факторы риска развития онихомикоза

1.6 Чувствительность микромицетов - возбудителей онихомикоза in vitro

1.7 Лечение онихомикоза

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика исследования

2.2 Характеристика обследованных больных

2.3 Кпинико-лабораторные и инструментальные исследования

2.4 Микологическое исследование

2.5 Методология оценки чувствительности возбудителей онихомикоза к антимикотическим препаратам

2.6 Лечение больных онихомикозом

2.7 Методы статистического анализа полученных данных

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Демографическая характеристика обследованных больных с онихомикозом стоп

3.2 Результаты лабораторных исследований крови больных онихомикозом, получавших лечение

3.3 Сопутствующие заболевания у больных онихомикозом, получавших лечение

3.4 Результаты микологического обследования больных

3.5 Этиология онихомикоза стоп

3.6 Этиология онихомикоза кистей у больных, получавших лечение

3.7 Клинические особенности типов изменения ногтевых пластинок при онихомикозе стоп

3.8 Изучение in vitro чувствительности недерматомицетов к антимикотическим препаратам

3.9 Клинические варианты типов поражения ногтевых пластинок стоп

3.10 Клиническая характеристика поражения ногтей кистей у больных онихомикозом

3.11 Факторы риска развития онихомикоза стоп

3.12 Факторы риска развития онихомикоза кистей

3.13 Оценка эффективности комплексного лечения онихомикоза стоп и

кистей

3.14 Клинические случаи онихомикоза стоп, обусловленного недерматомицетами

3.14.1 Клинический случай онихомикоза стоп, обусловленный Fusarium sp

3.14.2 Клинический случай онихомикоза стоп, обусловленный Candida dubliniensis

3.15 Алгоритм лечения онихомикоза, обусловленного недерматомицетами

ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВНОСТЬ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности диагностики и лечения онихомикоза, обусловленного недерматомицетами»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Онихомикозом болеют 2-13% населения планеты, в популяции старше 60 лет - более 20%, старше 70 лет - 50%, среди больных сахарным диабетом - 30% [93, 169].

Возбудителями онихомикоза могут быть дерматомицеты, нитчатые недерматомицеты и дрожжи. Наиболее распространенными возбудителями являются дерматомицеты (Trichophyton spp.), однако, соотношение дерматомицеты/нитчатые недерматомицеты/дрожжи различается в зависимости от географического региона мира и используемых диагностических критериев [77, 88, 118].

В связи с отсутствием общепринятых подходов при определении роли плесневых и дрожжеподобных грибов в качестве возбудителей онихомикоза, недостаточно достоверных данных об этиологии онихомикоза в различных странах мира, равно как и в нашей стране.

Значительные трудности возникают при диагностике и лечении онихомикоза, обусловленного недерматомицетами. Зачастую нитчатые недерматомицеты, выделенные из пораженных ногтевых пластинок рассматривают как контаминанты, попавшие из внешней среды, или вообще не выделяют эти грибы при посеве (при использовании сред с циклогексимидом). Нередко выделенную культуру плесневого гриба считают патогеном, не учитывая рекомендованные подходы к интерпретации результатов. С другой стороны, при выделении из ногтей Candida spp. преувеличивают их роль в этиологии онихомикоза. [84, 137, 160].

Вызванный недерматомицетами онихомикоз трудно поддается лечению по стандартным схемам применения противогрибковых препаратов [99, 114, 151]. До сих пор вопрос о схемах антимикотической терапии больных онихомикозом, обусловленным недерматомицетами, остается открытым. Гипер- и

гиподиагностика онихомикоза также приводит к дополнительным ошибкам в назначении противогрибковой терапии [151, 166].

Степень разработанности темы исследования. Сведения об этиологии обусловленного недерматомицетами онихомикоза, полученные с применением надежных критериев диагностики, в России практически отсутствуют, а за рубежом - малочисленны. Так, например, Gupta et al. (2012 г.) провели мета-анализ 250 публикаций, посвященных диагностике и лечению обусловленного нитчатыми недерматомицетами онихомикоза стоп, и обнаружили лишь 6 исследований, в которых применяли значимые критерии диагностики. Только в трех исследованиях были указаны критерии полной, клинической и микологической излеченности [160].

В Российской Федерации проводили отдельные исследования этиологии и эффективности лечения онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами, используя разные подходы к оценке этиологической значимости выделенных микромицетов [10, 15, 28, 29, 46].

В связи с этим актуальным является изучение этиологии, диагностических и клинических аспектов онихомикоза, обусловленного недерматомицетами.

Цель исследования. Оптимизировать лечение онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами.

Задачи исследования:

1 Изучить этиологию онихомикоза стоп и кистей, обусловленного недерматомицетами, в Российской Федерации.

2 Определить факторы риска развития онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами.

3 Изучить особенности клинических проявлений онихомикоза стоп и кистей обусловленного недерматомицетами.

4 Определить чувствительность недерматомицетов к тербинафину, итраконазолу, флуконазолу.

5 Определить эффективность лечения онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами.

6 Разработать алгоритм лечения онихомпкоза, вызванного недерматомицетами.

Научная новизна исследования:

Впервые выявлены географические различия в этиологии онихомикоза стоп, обусловленного недерматомицетами, в различных федеральных округах Российской Федерации.

Впервые выявлены достоверно значимые факторы риска онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами (травма) и дрожжами (сахарный диабет).

Впервые определена эффективность длительной (в течение 1,5 лет) комплексной терапии онихомикоза стоп и кистей, обусловленного нитчатыми недерматомицетами (пульс-терапия итраконазолом, 5% аморолфин, аппаратная обработка) и дрожжами (флуконазол, 5% аморолфин).

Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты о соотношении микромицетов в этиологии онихомикоза (дерматомицеты / нитчатые недерматомицеты / дрожжи) в различных регионах Российской Федерации вносят вклад в изучение глобальной эпидемиологии онихомикоза. Показана важность определения этиологии онихомикоза для проведения эффективной терапии. Установлено, что длительная комплексная терапия (итраконазол, флуконазол, аморолфин) с аппаратной обработкой ногтей повышает эффективность лечения онихомикоза, обусловленного недерматомицетами. Разработан алгоритм лечения онихомикоза, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжевыми организмами.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедр медицинской микробиологии и дерматовенерологии, в лечебную работу микологической клиники ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, а также в лечебно-диагностическую работу ФГБУЗ «Клиническая больница №122 им. Л.Г. Соколова» ФМБА России, СПб ГБУЗ «Городской кожно-венерологический диспансер».

Методология и методы исследования. Настоящее исследование -проспективное (по времени сбора данных и формированию выборки), многоцентровое, динамическое (по временным параметрам), выполнено в течение 7 лет (с октября 2007 г. по сентябрь 2014 г.). Объект исследования - пациенты с клиническими признаками онихомикоза. Использовали клинические, лабораторные (серологические, микробиологические, патоморфологические, молекулярные), инструментальные методы диагностики. Проводили статистическую обработку результатов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1 Нитчатые недерматомицеты {Scopulariopsis spp., Aspergillus spp., Fusarium spp., Acremonium spp., Chaetomium spp., Alternaria spp., Trichoderma longibrachiatum, Aphanoascits keratinophilus) и дрожжи (Candida spp., Trichosporon spp., Geotrichum candidum) являются распространенными возбудителями онихомикоза стоп в Российской Федерации (от 11% до 23% и от 8% до 22%, соответствен н о).

2 Наиболее распространенным клиническим вариантом (74%) обусловленного недерматомицетами онихомикоза стоп в Российской Федерации является дистально-латеральный тип поражения ногтевых пластинок.

3 Эффективность комплексного лечения онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами (итраконазол, флуконазол в сочетании с аморолфином), достоверно выше при длительной (до 1,5 лет) систематической аппаратной обработке ногтевых пластинок.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов работы обусловлена достаточной презентативной выборкой обследованных больных, использованием современных адекватных методов и критериев статистической обработки. В работе использованы современные методики диагностики онихомикоза и лечения больных. Результаты научной работы были представлены на Всероссийской научно-практической конференции по медицинской микологии (XIII Кашкинские чтения, 2010 г.) и Всероссийской

научно-практической конференции по медицинской микробиологии и клинической микологии (XVII Кашкинские чтения, 2014 г.).

Личное участие автора в получении результатов. Автором самостоятельно проведено обследование 510 больных с подозрением на наличие онихомикоза и лечение 303 пациентов с онихомикозом стоп и кистей. Автор участвовал в организации и проведении многоцентрового исследования этиологии онихомикоза в регионах Российской Федерации, организовал лабораторные исследования, проанализировал отечественную и зарубежную литературу по изучаемой теме, сформировал базу данных, предложил алгоритм лечения онихомикоза, вызванного недерматомицетами, сформулировал выводы и практические рекомендации. После завершения курса комплексной антимикотической терапии осуществлял динамическое наблюдение за пациентами.

Публикации по материалам исследования. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) при Министерстве образования и науки Российской Федерации и 2 публикации в материалах Всероссийских конференций.

Объем и структура работы. Материалы работы изложены на 121 странице машинописного текста и включают введение, обзор данных литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 48 отечественных и 132 иностранных источников литературы. Работа иллюстрирована 25 таблицами, 4 рисунками.

Диссертационная работа выполнена в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина (директор - д.б.н., профессор Н.В. Васильева) государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

ГЛАВА 1 Актуальные вопросы этнологии, диагностики и лечения онихомикоза, обусловленного недерматомицетами (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Этиология онихомикоза стоп

Онихомикозом страдают от 2% до 25% населения планеты [6, 93, 136]. У больных с патологией ногтей частота онихомикоза достигает 50%. [71, 145]. Основными возбудителями онихомикоза стоп являются первично патогенные кератинофильные грибы - дерматомицеты. Кроме того, онихомикоз могут вызывать некоторые другие грибы - нитчатые недерматомицеты и дрожжи [24, 28, 139, 159, 160].

Существуют определенные географические различия в этиологии и эпидемиологии онихомикоза, особенно в отношении частоты, с которой представители той или иной группы грибов вызывают заболевание (таблица 1).

В большинстве регионов мира среди возбудителей онихомикоза стоп преобладали дерматомицеты (от 90% в Испании до 50% в Индии), за исключением Ирана (35%) [71, 138, 142]. Среди дерматомицетов самым частым возбудителем был Т. rubrum. Однако в качестве возбудителей встречаются и другие виды дерматомицетов (Г. mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Microsporum gypseum). Однако причиной онихомикоза стоп эти виды были значительно реже.

На втором месте по встречаемости среди возбудителей онихомикоза стоп были нитчатые недерматомицеты: Aspergillus spp., Fusarium spp., Scopulariopsis spp. и другие. Особенно значительна доля плесневых грибов в этиологии онихомикоза стоп в странах субтропического (Иран), тропического (Индия) географических поясов. Напротив, в странах умеренного пояса нитчатые недерматомицеты вызывают онихомикоз стоп в 6-7% случаев [161, 168]. Обращает на себя внимание Scytalidium dimidiatum, который был причиной 10% случаев онихомикоза стоп в субэкваториальной стране Колумбии. Отмечают, что

этот вид встречается в тропических и субтропических странах Африки, Карибских островов, Азии, Индии и Центральной Америки [53].

В последнее время участились сообщения о новых видах плесневых грибов в качестве возбудителей онихомикоза стоп. Так, в 2009 г.впервые описан случай онихомикоза стоп вызванный Aspergillus ochraceopetaliformis. В 2010 г. Zotti М. с соавторами сообщили о двух случаях онихомикоза стоп, вызванного новым видом Aspergilluspersii в Италии.

В умеренном климате распространенность дрожжей при онихомикозе стоп составляет около 10%, за исключением Дании (20,4%) [107].

Дрожжи, как возбудители онихомикоза стоп, преимущественно Candida spp., составляли от 29,7% (Колумбия) до 2% (Иран). Спектр дрожжей, вызывающих онихомикоз стоп, включал более 9 видов из рода Candida spp., Trichosporon spp., Malassezia spp. Из них в качестве наиболее частых возбудителей встречаются Candida albicans (от 14% в Дании до 2% в Иране, Израиле и Колумбии) и С. parapsilosis (от 14% в Израиле, 9% в Колумбии, до 1% в Европе) [165].

Имеются редкие сообщения о случаях онихомикоза с участием Malassezia spp. [53]. В Колумбии (экваториальный пояс) Malassezia spp. вызывали до 1% случаев онихомикоза стоп.

11

Таблица 1 - Возбудители онихомикоза стоп в различных регионах мира.

Географический пояс Страна Возбудители

/iepMaxoMHucTLi (%) Дрожжи (%) Нитчатые недерматомицеты (%)

Умеренный

Эстония [168] Итого: T rubrum (70) /' mentagrophytes (4) T interdigitale (1,5) /' violaceum (1) Epidermophyton floccosum (0,5) Microsporium cams (0,5) 77,5% С albtcans{5) С parapsilais (1,5) С famata{ 0,5) С rugosa (0,5) С globosa (0,5) Candida sp (0,9) 8,9% Scopulariopsis brevicauhs (1,5) Acremomum spp. (1,9) Aspei gil/us spp. (1) Chrysosporium spp. (1) Fusarium spp. (1) Scedosporium proliflcans (0,5) 6,9%

Дания [161] Игого: T rubrum (56) T. mentagrophytes (18) T rubrum + T mentagrophytes (0,4) 74,4% С albicans (14) Trichosporon cutaneum (6,4) 20,4% Scopulariopsis brevicaulis (6) 6%

Испания [13В] (Мадрид) Итого: T rubrum (74,2) T mentagrophytes var. interdigitale (12,9) T tonsurans (3,2) 90,3% С albicans (3,2) 3,2% Scopulariopsis brevicaulis (6,5) 6,5%

Бельгия, Нидерланды, Люксембург, Швейцария, Веш рия, Великобритания, Польша [107] Итого: T rubrum (53,3) T. mentagrophytes (12,9) E floccosum (1,2) 67,4% С albicans (8,1) С parapsilosis (1,2) 9,3% Aspergillus spp. (4,2) S brevicaulis (2,8) 7%

Продолжение таблицы 1

Географический пояс Страна Возбудители

flepMaTOMHueTbi (%) Дрожжи (%) Нитчатые недерматомицеты (%)

Субтропический

Иран [71] T rubrum (21) T mentagrophytes var. interdigitale (6) Epidermophyton floccosum (6) Microsporum gypseum (2) С albicans (2) Aspergillus flavus (26) A nidulans (5,6) A fumigatm (4) Aspergillus spp. (9) Acremonium spp (4) Cladosporium spp. (2) Scopulariopsis spp (2) Fusarium spp. (6) Penicillium spp (4)

Итого: 35% 2% 62,6%

Греция [164] Итого: T rubrum (40) / mentagrophytes var. intei digitale (13) Trichophyton spp. (2,5) M cams (0,7) E floccosum (1,8) 58% С albicans (11) Candida spp. (15) 26% Scopulariops is spp (10) Acremonium spp. (3,5) Aspergillus spp (0,7) Alternaria spp (0,7) Scedosporium spp (0,4) 6,8%

Продолжение таблицы 1

Гео! рафический пояс Страна Возбудители

Дерматомице1Ы (%) /JpOflCWH (%) Нитчаше недерматомицегы (%)

Израиль [165] (центр А) Итого: Т 1 ubi um (75) Т mentagrophytes (1) Е floccosum (0,5) М cams (0,2) 76,7% C albicans (1,4) C pat apsilosis (14) C tropicalis (0,5) C glabrata (0,5) C kiusei (0,2) C pseudotropicalis (0,5) C parapsilosis + C tropicalis (0,2) Candida sp (4) 21,3% Fusarium spp. (0,2) Aspergillus spp.+ С parapsilosis (0,2) 0,4%

Израиль [165] (центр В) Итого: Т rubrum (82) Г mentagrophytes (3) Е floccosum (0,6) 85,6% C albicans (2) C parapsilosis (5) C tropicalis (1,3) C famata (2) C glabrata (0,7) C husei (0,7) C guilheimondn (0,7) C albicans+ C tropicalis (0,7) Candida sp (1,3) 14,4% Scopulariopsis bievicauhs (1,3) 1,3%

Продолжение таблицы 1

Географический пояс Страна Возбудители

Дерматомицеты (%) Дрожжи (%) Нитчатые недерматомицеты (%)

Тропический

Индия [1421 Итого: Т rubrum (30) Т verrucosum (4) Epidermophyton floccosum (4) 38% С albicans (11) 11% Aspergillus spp (11) Fusat mm spp (7) PeniciUntm spp (7) Феогифомицеш (11) Мукоромицеш (7) Неидент ифипированные плесени (7) 50%

Субэкваториальный

Колумбия [53] Итого: Т lubrum (39) Т mentagrophytes (9) Е floccosum (2) 50% С albicans (2) С parapsi/osis (9) С guilliermondu (7) С famata (5) С humicola (0,9) Candida sp (4) Malassezia spp (0,9) Trichospoi on spp.(0,9) 29,7% Fusarium spp (8) Scytahdium dimidiatum (10) Paecilomyces spp (0,9) Penicilltum spp (0,9) 11еиден гифицированные гиалогифомицеты (0,9) 20,7%

Таким образом, на основании исследований, проведенных в различных регионах мира, можно заключить, что в этиологии онихомикоза стоп имеются географическихе различия. Выявлена глобальная тенденция об увеличении роли дрожжей и нитчатых недерматомицетов в странах с более теплым или мягким климатом. В России имеются единичные сообщения об этиологической структуре онихомикоза стоп, обусловленного дрожжами и нитчатыми недерматомицетами. Однако в этих работах не всегда указаны критерии надёжной диагностики онихомикоза, обусловленного недерматомицетами.

1.2 Этиология онихомикоза кистей

Во всех географических регионах мира среди возбудителей онихомикоза кистей преобладали дрожжи: от 83% в Греции и Колумбии до 55% в Дании. Исключение составила Индия (тропический пояс), где на первом месте были плесневые грибы. Среди Candida spp., вызывающих онихомикоз кистей, как правило, преобладает Candida albicans (от 15% до 66% случаев). Однако, в исследовании проведенном в Израиле, установлено, что частым возбудителем онихомикоза кистей также является С. parapsilosis (23%), С. albicans составляет 15%, С. tropicalis 7% [165]. Другие виды дрожжей С. famata, С. glabrata, C.guilliermondii, С. krusei были причиной онихомикоза кистей значительно реже.

Второе место по встречаемости в качестве возбудителя онихомикоза кистей занимают дерматомицеты, преимущественно Т. rubrum (от 36% до 12%). Исключение составили результаты проведенного исследования в Иране, где на втором месте после Candida spp. были нитчатые недерматомицеты (15,6%) (таблица 2).

Таблица 2 - Возбудители онихомикоза кистей в различных регионах мира

Географический пояс Страна Возбудители

flcpMaTOMHUCTLi (%) Дрожжи (%) Нитчатые недсрматомицеты (%)

Умеренный

Дания [161] Итого: T rubrum (3) 3% С albicans (55) 55% Scopulai lopsis brevicauhs (9) 9%

Субтропический

Иран [71] Итого: / rubrum (4) T mentagiophytes var intei digitale (0,8) Epidermophyton floccosum (1,5) 6,3% С albicans (66) С parapsilosis (6) С guilliermondu (5) С 11 opicalis (2) 79% Aspergillus flavus (8) A nidulans (1,5) A fumigatus (0,8) Aspergillus spp (3) Scopulariopsis spp (1,5) Penicilhum spp (0,8) 15,6%

Греция [164] Итого: T rubrum (12) T mentagiophytes var. interdigita/e (0,5) Trichophyton spp. (1) M cams (0,5) E floccosum (1) 15% С albicans (58) Candida spp. (25) 83% Scopulai юрпч spp (1) Acremomum spp (1) 2%

Продолжение таблицы 2

Географическии пояс Возбудители

Страна Дерматомицеты (%) Дрожжи (%) Нитчатые недерматомицеты (%)

Израиль [165] Т i übt um (22) С albicans (15) Fusarium spp. (0,4)

(центр А) Т mentagrophytes (0,4) С parapsilosis (26) Fusarium spp.+

Т violaceum (0,4) С tropicalis (8) Candida spp (0,4)

С famata(\,4) Aspergillus spp.+

С glabrata (0,3) C parapsilosis (0,7)

С krusei (0,3)

С pseudotropica/is (0,7)

С parapsilosis -г

tropicalis (1,4)

С parapsilosis +

С albicans (1,4)

С albicans +

С tropicalis (0,7)

Candida sp. (20)

Итого: 22,8% 74,9% 1,5%

Продолжение таблицы 2

Географический пояс Страна Возбудители

Дерматомицеты (%) flpOÄMCH (%) Нитчатые недерматомицеты (%)

Израиль [165] (центр В) Т. rubrum (36%) C. albicans (22) C. parapsi/osis (23) C. tropicalis (7) C.famata (1,5%) C. glabrata (0,7%) C. parapsilosis + C. tropicalis (2%) C.parapsilosis + C. albicans (1,5%) C. albicans +

Итого: 36% C. tropicalis (3%) Candida sp.(2%) 62,7%

Тропический

Индия [142] Т. rubrum (25) Candida albicans (25) Aspergillus sp. (10) Fusarium sp. (6) Penicillium sp. (4) Acremonium sp. (2) Феогифомицеты (10) Мукоромицеты (4) Неидентифицированныс плесени (13)

Итого: 25% 25% 49%

19

Продолжение таблицы 2

Географический пояс Страна - Возбудители

Дерматомицеты (%) Дрожжи (%) I (итчатые недерматомицеты (%)

Субэкваториальный

Колумбия [53] Итого: Т. rubrum (14%) 14% Candida albicans (44) C. parapsilosis (9) С. guilliermondii (3) C.famata (9) С. tropicalis (6) Candida sp. (9) Malassezia spp. (3) 83% Неидентифицированные гиалогифомицеты (3) 3%

Нитчатые недерматомицеты вызывают онихомикоз кистей реже - от 1,5% до 15%, за исключением Индии (49%) [141, 142]. Следует заметить, что этиология онихомикоза кистей существенно отличается от этиологии онихомикоза стоп, так как роль дерматомицетов при онихомикозе кистей не является лидирующей. Мы не обнаружили сведений об этиологии онихомикоза кистей в России.

1.3 Лабораторная диагностика онихомикоза

При лабораторной диагностике онихомикоза используют основные микологические методы: прямую микроскопию соскобов с ногтевых пластинок, культуральное и реже - гистологическое исследование. Согласно стандарту лечения больных с онихомикозом в России (Приказ №747 от 11.12.2007 г. Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации), для диагностики требуется только микроскопическое исследование. Молекулярно-генетические методы выявления возбудителей онихомикоза находятся на стадии внедрения в рутинную практику микробиологической лаборатории. Чаще всего микроскопию проводят с помощью гидроксида калия (КОН). Для лучшей визуализации элементов грибов, добавляют в патологический материал флюорохром - калькофлюор белый, и препарат просматривают в люминесцентном микроскопе [1]. Однако, микроскопическое исследование позволяет сделать заключение только о грибковой природе инфекции, но не о виде гриба-возбудителя. Кроме того, прямая микроскопия иногда дает ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Проблемы культуральной диагностики связаны, во-первых, с низкой чувствительностью (от 30% до 70%) [65, 137]. Во-вторых, культуральная диагностика онихомикоза длительна по времени (до 1 месяца). Для культурального исследования, как правило, используют посев материала на плотную среду Сабуро. Видовую идентификацию грибов обычно проводят при микроскопическом исследовании выросшей культуры на основании морфологических признаков. В последнее время внедряются молекулярно-

биологические методы видовой идентификации (дезоксирибонуклеиновая кислота (ДЫК)-секвенирование и Matrix-Assisted Laser Desorption Ionization (MALDI-TOF) -масс-спектрометрия) [109, 110, 180]. Однако, ограниченное число лабораторий выполняют современные диагностические молекулярно-биологические методы, такие как ПЦР и (MALDI-TOF) -масс-спектрометрия. Это приводит к проблемам использования общепринятого диагностического алгоритма [145].

Особые трудности представляет диагностика онихомикоза, обусловленного недерматомицетами, так как плесневые грибы широко распространены в окружающей среде и могут быть выделены при посеве патологического материала ногтевой пластинки в качестве контаминантов. В мировой практике существует несколько подходов к диагностике онихомикоза, обусловленного недерматомицетами.

В 1966 г. Walshe М.М. и English М.Р. предложили критерии диагностики плесневого онихомикоза [177], с последующей модификацией [84]: 1) наличие нитей гриба при прямой микроскопии соскобов с ногтей; 2) отсутствие роста дерматомицета при посеве; 3) рост одного и того же вида недерматомицета в повторных посевах патологического материала (ногтевых пластинок) или в 5 из 20 точек посева.

Gupta et al., в 2000 году предложили альтернативный вариант критериев диагностики: рост культуры одного и того же недерматомицета в 11-ти из 15-ти точек засева фрагментов ногтевой пластинки при положительной прямой микроскопии и отсутствия роста дерматомицета [101].

Shemer A. et al. в 2009 г. описали модифицированный критерий для диагностики онихомикоза, вызванного нитчатыми недерматомицетами. Авторы предложили при выделении культуры плесневого гриба в соскобе с ногтя вновь обследовать больного при повторном визите и взять 3 отдельные пробы материала из пораженного ногтя. Если из всех образцов вырастет тот же вид плесневого гриба - диагноз онихомикоза, обусловленного недерматомицетом, можно считать установленным [129].

В литературе имеются существенные разногласия в использовании критериев диагностики онихомикоза, вызванного недерматомицетами. Обычно применяют 6 главных критериев: 1) положительная прямая микроскопия; 2) выделение культуры; 3) повторное выделение культуры; 4) количество выросших колоний; 5) отсутствие роста дерматомицета; 6) положительный результат гистологического исследования [160].

В настоящее время рекомендуют использовать комбинации из 3 основных применяемых критериев в диагностике онихомикоза, обусловленного недерматомицетами [160].

Гистологическое исследование ногтевых пластинок является высокочувствительным методом диагностики и выявляет онихомикоз в 98% случаев [136]. Однако, этот метод, как и метод микроскопии не позволяет определить видовую принадлежность возбудителя. К тому же это более дорогостоящий, трудоемкий и длительный метод исследования, чем прямая микроскопия биоматериала. Проведение гистологического исследования при диагностике онихомикоза экономически невыгодно, но в некоторых случаях при подозрении на онихомикоз, обусловленный недерматомицетами, может быть единственным методом его доказательства при отсутствии посева [75].

Некоторые авторы предлагают определять кератинолитическую активность педерматомицетов, выделенных из ногтевых пластинок, с целью оценки их этиологической роли на модели ex vivo [16].

С внедрением методов молекулярной диагностики в микробиологическую практику стали разрабатываться способы диагностики онихомикоза для точного (даже на уровне вида) и быстрого обнаружения возбудителей в патологическом материале на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР).

В России наиболее доступен способ диагностики онихомикоза с использованием тест-системы «ТрифАм» ООО НПФ «Гентех» (Москва, Россия) [23]. Недостаток способа — выявление в патологическом материале только двух представителей дерматомицетов: Trichophyton rubrum и Trichophyton interdigitale.

Способ диагностики онихомикоза с помощью мультиплексной ПЦР, позволяющий определять родовую принадлежность дерматомицетов (использование универсальных пандерматофитных праймеров) и только один вид Trichophyton rubrum, наиболее частого этиологического агента онихомикоза, в одной реакции, независимо описан в двух работах с применением различных систем праймеров [70, 76] Недостаток этого способа - возможность идентификации только дерматомицетов, и при его применении не решается проблема определения других этиологических агентов онихомикоза, таких как дрожжевые грибы и нитчатые недерматомицеты, а как следствие - его узкая специфичность.

В работе Graser Y. et al., 2012 проведен анализ способов диагностики онихомикоза с помощью тест-систем, представленных на коммерческом рынке. Авторы указывают, что основным недостатком представленных ПЦР тест-систем является узкая специфичность, идентификация только грибов-дерматомицетов [95].

Наиболее полный спектр этиологических агентов онихомикоза позволяет выявлять коммерческая ПЦР тест-система Mentype Mycoderm PCR Amplification Kit (Biotype Diagnostic) [72].

Таким образом, на сегодняшний день, несмотря на возможность обнаружить возбудителей онихомикоза современными молекулярно-генетическими методами, ПЦР-тесты, позволяющие выявлять весь спектр патогенных грибов-возбудителей онихомикоза, отсутствуют.

В случае с нитчатыми микромицетами, определение видовой принадлежности традиционными методами, основанными на морфологических особенностях грибов, затруднено вследствие изменчивости признаков. Из молекулярных методов определения таксономической принадлежности клинически значимых микромицетов наиболее точным в настоящее время считается секвенирование региона Internal transcribed spacer (ITS) [123]. Внутривидовая изменчивость по региону ITS составляет около 2%, однако в ряде случаев разрешающей способности этой геномной последовательности

оказывается недостаточно, поэтому ставится вопрос об идентификации микромицетов по альтернативным маркерам. Среди них — частичная последовательность гена бета-тубулина [132]. Например, амплификация с пангрибковыми праймерами региона ITS, включённого в многокопийный оперой рРНК, с дальнейшим определением последовательности является полезным методом определения видов рода Altemaria. Надёжно определённые последовательности региона ITS, проверенные экспертами, и полезные для сравнения, это: A. alternata AF229461, AF229460 и AF071394, и A. infectoria AF229458, AF229480 и AJ2760558. Кроме того, де Хоог и Хоррэ опубликовали надёжную процедуру дифференциации значимых для медицины представителей рода Alternaria от значимых для медицины представителей рода Ulocladiwn. Метод основан на ПЦР и использует общие праймеры, с последующей ферментной рестрикцией ампликонов. Однако, два наиболее распространённых клинических вида, A. alternata и A. infectoria, легко различаются по длине ампликона с праймеров ITS1 и ITS4: у первого вида длина домена ITS примерно 570 п.н., а у второго — примерно 600 п.н. [146]. Для дрожжевых грибов альтернативным маркером является D1/D2 регион гена большой рибосомальной ДНК. Молекулярно-генетическая идентификация с помощью ДНК секвенирования проводится согласно рекомендациям Института Клинических и Лабораторных стандартов США (Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI)), документ MM 18-A (ISBN 1-56238-664-6).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кубасова, Наталья Леонидовна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Аравийский, Р. А. Диагностика микозов. Пособие для врачей. / Р. А. Аравийский, Н. Н. Климко, Н. В. Васильева. - Санкт-Петербург: Издательский дом СПбМАПО, 2004. - 185 с.

2 Васильева Н.В. Онихомикозы у больных псориазом, получавших кортикостероидную и цитостатическую терапию / К.В.Свиридова, Г.А. Чилина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2009. - №2. - С. 5.

3 Васильева Н.В. Онихомикозы у больных псориазом / К.В.Свиридова, Г.А. Чилина // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - Т. 11, №2. - С. 61.

4 Васильева Н.В., Климко H.H., Цинзерлинг В.А. Диагностика и лечение инвазивных микозов: современные рекомендации // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2010. - Т. 2, №4.-С. 5-18.

5 Выборнова И. В. Определение чувствительности Candida spp. к флуконазолу двумя вариантами диско-диффузионного метода / И. В. Выборнова, Н. В. Васильева, Т. С. Богомолова // Проблемы медицинской микологии. - 2007. -Т.9, №2. - С. 5-7.

6 Дубенский В.В. Распространенность и структура дерматомикозов среди студентов Тверской медицинской академии / В.В Дубенский, Е.Г Некрасова // Дерматовенерология. - 2013. -№3. - С. 23-26.

7 Касымов О.И Клинико-иммунологические особенности онихомикоза у лиц «

пожилого и старческого возрастов / О.И. Касымов, Б.М. Салимов, А.О. Касымов // Научно-практический журнал ТИППМК. - 2012. - №2. - С. 17-22.

8 Климко H.H. Антимикотическая терапия. Избранные вопросы терапии инфекционных заболеваний / под ред. Ю.В. Лобзина. - СПб. - 2005. - 106 с.

9 Климко H.H. Микозы: диагностика и лечение. Руководство для врачей -М.: Премьер МТ. - 2007. - 336 с.

10 Кожичкина H.B. Плесневой оннхомикоз (диагностика, клиника, лечение, профилактика): дис... канд. мед. наук: 14.00.11 / Кожичкина Наталья Владимировна. - Москва, 2005. - 98 с.

11 Корнишева В.Г. Микозы кожи и подкожной клетчатки, патогенез клиника, лечение: автореф. дисс... док. мед. наук: 03.00.24 / Корнишева Вера Гавриловна -Санкт-Петербург, 1998. - 34 с.

12 Корнишева В.Г. Клинические особенности микоза и онихомикоза стоп при сахарном диабете 2 типа / В.Г. Корнишева, С.Г. Белова, Г.А. Соколова // Успехи медицинской микологии. - 2001. - Т. 2. - С.71.

13 Корнишева В.Г. Алгоритм лечения микоза стоп у больных сахарным диабетом второго типа - тербинафин, флуконазол / В.Г. Корнишева, С.Г. Белова // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2009. - №1. - С. 27-31.

14 Котрехова Л.П. Сахарный диабет и онихомикоз стоп — этиология, клиника, лечение / Л.П. Котрехова // Вестник дерматологии и венерологии. -2008.-№6.-С. 89-93.

15 Кубанов A.A. Результаты многоцентрового скринингового исследования этиологической структуры возбудителей онихомикоза в Российской Федерации /А. А. Кубанов, II. В. Фриго // Вестник дерматологии и венерологии. - 2007. - № 4. - С. 6-11.

16 Кубасова Н.Л. Кератинолптическая активность некоторых микромицетов, выделенных из ногтевых пластин пациентов с опихомикозом / М.А. Пупкова, Н.В. Васильева // Проблемы медицинской микологии. - 2010. - Т. 12, № 3. - С. 29-38.

17 Кубасова Н.Л. Особенности этиологии и лечения онихомикоза кистей, обусловленного недерматомицетами / Н.Л. Кубасова // Проблемы медицинской микологии. - 2010. - Т. 12, №2. - С. 103.

18 Кубасова Н.Л. Особенности диагностики и лечения онихомикоза стоп, обусловленного нитчатыми недерматомицетами и дрожжами / Н.Л, Кубасова, Н.В. Васильева, O.A. Клиценко // Проблемы медицинской микологии. — 2010. — Т. 12, №3. - С.25-28.

19 Кунгуров H.B. Организационно-процессуальные аспекты оказания дерматовенерологической помощи в условиях реформирования здравоохранения / Н.В. Кунгуров, Н.В. Зильберберг. - Екатеринбург: Изд-во Урал, ун-та, 2007. - 276 с.

20 Курбанов Б. М. Микогенная сенсибилизация у больных псориазом: автореф. дисс... канд. мед. наук: 03.00.24 / Курбанов, Бахтиер Муйдинжонович -Санкт-Петербург, 1999. - 23 с.

21 Ломоносов K.M. Онихомикоз: этиология, диагностика, клиническая картина и лечение. / K.M. Ломоносов, A.A. Цыкин // Дерматология. Consilium Medicum. - 2008. - №2. - С. 32-35.

22 Микологическое исследование объектов окружающей среды и определение противогрибкововой активности различных веществ: методические рекомендации №2 / Т.В. Богданова, Т.С. Богомолова, Н.В. Васильева и др. - СПб. -2008.- 16 с.

23 Многоцентровое исследование точности нового метода ПЦР-диагностики онихомикозов / А.Ю. Сергеев, С.Н. Щербо, П.Г. Богуш и др. // Успехи медицинской микологии. - 2006. - T. VIII. - С. 105-106.

24 Новый взгляд на этиологию онихомикозов / А.Ю. Сергеев, Е.В. Кудрявцева, Н.Е. Жарикова и др. // Успехи медицинской микологии. - 2006 - Т. VIII-С. 38-39

25 Новые подходы к терапии онихомикоза у пожилых / Е.В. Орлов, И.Г. Шакурова, O.E. Николашина и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2002. -№ 1.-С. 57-58.

26 Оценка безопасности терапии онихомикоза флуконазолом / H.A. Воробьева, A.M. Олферьев, C.B. Лобикова и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2003. - № 1. - С. 38-42.

27 Перечень основных методов и критериев диагностики микозов / H.H. Климко, Н.В. Васильева, Н.П. Блинов и др. // Российский журнал кожных и венерических больных. - 2006. - №2. - С. 24-27.

28 Проект «Ахиллес»: эпидемиология, этиология микоза стоп и онихомикоза в конце 20 века / А.Ю. Сергеев, О.Н. Бунина, Е.В. Мокина и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 2. - С. 47-50.

29 Пупкова М.А. Этиологическая роль недерматомицетов в патогенезе онихомикоза / М.А. Пупкова, H.JI. Кубасова // Проблемы медицинской микологии. - 2008. - Т. 10,№2. - С. 72-73.

30 Разнатовский К.И. Современные данные об этиопатогенезе и комплексной терапии дерматомикозов / К.И. Разнатовский, Л.П. Котрехова, А.К. Ляшко // Consilium medicum. (экстравыпуск). - 2005. - С. 10-13.

31 Разнатовский К.И. Дерматомикозы. Руководство для врачей / К.И. Разнатовский, А.Н. Родионов, Л.П. Котрехова. - Санкт-Петербург: Издательский дом СПб МАПО, 2003. - 158 с.

32 Рациональная антимикотическая терапия микозов стоп у пациентов с метаболическим синдромом / С. Г. Лыкова, О. Б. Немчанинова, О. С. Петренко и др. // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2005. - № 6. - С. 5860.

33 Рецидивы, реинфекция и эффективность лечения онихомикозов в 2013г. / А.Ю. Сергеев, Е.В. Мокина, Н.В. Савченко и др. // Международный научно-практический рецензируемый журнал. Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2013. - №3. - С. 90-99.

34 Родионов А.Н. Руброфития - наиболее распространенный микоз России (клиника, диагностика, патогенез, лечение) / А.Н. Родионов // Проблемы медицинской микологии. - 2000. - Т. 2, № 2. - С. 48.

35 Рукавишникова В.М. Микозы стоп / В.М. Рукавишникова. - М.: МСД. -1999.-317 с.

36 Рыбин А.В Особенности течения онихомикоза, вызванного грибами рода Aspergillus у больных псориазом: дис... канд. мед. наук: 14.01.10 / Рыбин, Андрей Владимирович. - Санкт-Петербург, 2011. - 137 с.

37 Салимов Б.М. Эпидемиология, некоторые вопросы патогенеза и совершенствование терапии онихомикоза: дис... канд. мед. наук: 14.00.11 / Салимов Бахром Махкамбоевич. - Душанбе, 2009. - 119 с.

38 Свиридова К. В. Особенности диагностики и лечения онихомикоза при псориазе: дисс... канд. мед. наук: 03.00.24 / Свиридова Карина Викторовна -Санкт-Петербург, 2009. - 134 с.

39 Сергеев А.Ю. Грибковые заболевания ногтей / А.Ю. Сергеев. - М.: Медицина для всех. - 2001. - 164 с.

40 Сергеев А.Ю. Кандидоз. Природа инфекции, механизмы агрессии и защиты, лабораторная диагностика, клиника и лечение / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. - М.: Триада -X, 2000. - 105с.

41 Сергеев Ю. В. Онихомикозы; грибковые инфекции ногтей / Ю. В. Сергеев, А. Ю. Сергеев. -М.: ГЭОТАР, 1998. - 126 с.

42 Сергеев Ю.В. Проект «Горячая линия»: итоги и результаты / Ю.В.Сергеев, А.Ю. Сергеев // Успехи медицинской микологии. - 2003. - Т. 2. - С. 153-154.

43 Сергеев А.Ю. Современная эпидемиология и этиология онихомикозов, концепции патогенеза и новые подходы к диагностике, лечению и профилактики: автореф. дисс...док. мед. наук: 14.00.11 / Сергеев Алексей Юрьевич - М., 2002. -45 с.

44 Чеботарев В.В. Современные исследования, расширяющие возможность лечения онихомикоза тербинафином (ламизилом) / В.В. Чеботарев, Н.В. Чеботарева. - Ставрополь, 2009. - 66 с.

45 Цыкин А.А Онихомикозы: ДНК диагностика, совершенствование комбинированной терапии: автореф. дисс... канд. мед. наук: 14 00 11 / Цыкин, Алексей Александрович - М., 2008. - 24 с.

46 Файзуллина Е.В. Онихомикозы: эпидемиология, факторы риска, пути оптимизации медицинской помощи / Е.В. Файзуллина - Казань: Медицина, 2010. -204 с.

47 Файзулина Е.В. Современные тенденции эпидемиологии онихомикоза / Е.В. Файзулина // Проблемы медицинской микологии. - 2014. - Т.16,№ 1. - С. 1822.

48 Этиология онихомикоза стоп в г. Санкт-Петербурге и г. Москве. Результаты проспективного открытого многоцентрового исследования / Н.В. Васильева, К.И. Разнатовский, H.JI. Кубасова и др. // Проблемы медицинской микологии. - 2009. - Т. 11, №2. - С. 14-18.

49 A double-blind, randomized study to compare the efficacy and, safety of terbinafine (Lamisil) with fluconazole (Diflucan) in the treatment of onychomycosis / V. Havu, H. Heikkila, K. Kuokkanen et al. // Br J Dermatol - 2000. - Vol.142 - P.97-102.

50 A pilot evaluation of pulse itraconazole vs. terbinafine for treatment of Candida toenail onychomycosis / E. M. Warshaw, D. Nelson, S. M. Carver et al.// International Journal of Dermatology. - 2005. - Vol.44. - P. 785-788.

51 A randomized trial of amorolfine 5% solution nail lacquer combined with oral terbinafine compared with terbinafine alone in the treatment od dermatophytic toenail onychomycosis affecting the matrix region / R. Baran, M. Feuilhade, P. Combernale et al. // Br J Dermatol. - 2000. - Vol. 142(6). - P. 1177-1183.

52 Agar sublimation test for the in vitro determination of the antifungal activity of morpholine derivatives / A. Polak, A. Jackel, A. Noack et al. // Mycoses. - 2004. -Vol.47.-P. 184-192.

53 Alvarez MI Onychomycosis in Cali, Colombia / MI Alvarez, LA Gonzarlez, LA Castro // Mycopathologya. - 2004. - Vol. 158. - P. 181 -186.

54 An open randomized comparative study of oral itraconazole pulse and terbinafine pulse in the treatment of onychomycosis / M Minati, P Panda, T Satyabrata, et al. // Indian J Dermatol Venereol Leprol. - 2005. - Vol. 71. - P. 262-266.

55 Arenas R. Open randomized comparison of itraconazole versus terbinafine in onychomycosis / R. Arenas, J. Dominguez-Cherit, L. Fernandez // Int J Dermatol. -1995.-Vol. 34. - P.138-143.

56 Aspergillus terreus complex an emergent opportunistic agent of Onychomycosis / M.S. Fernandez, F.D. Rojas, M.E. Cattana et al. //Mycoses. — 2013. — Vol. 56,-P. 477-481.

57 Autosomal dominant pattern of distal subungual onychomycosis caused by Trichophyton rubrum / N. Zais, A. Tosti, G. Rebell et al. // Acad Dermatol. - 1996. -Vol. 34.-P. 301-304.

58 Avner S. Combination of oral terbinafine and topical ciclopirox compared to oral terbinafine for the treatment of onychomycosis / S. Avner, N. Nir, T. Henri // J Dermatol Treat.-2005. - Vol.16. - P. 327-330.

59 Balfour JA Terbinafine. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in superficial mycoses / JA. Balfour, D. Faulds // Drugs. - 1999. - Vol. 43. - P. 259-284.

60 Baran R. Combination of fluconazole and urea in a nail lacquer for treating Onychomycosis / R. Baran, F. Coquard // J Dermatol Treat. - 2005. - Vol. 16. - P. 5255.

61 Baran R. Onychomycosis / R. Baran, J. Faergemann, R. Flay // J Am. Acad. Dermatol. - 2007. - Vol. 57(5). - P. 879-882.

62 Baran R. Review of antifungal therapy and the severity index for assessing onychomycosis: Part I. / R. Baran, R.J. Hay, J.I. Garduno // J Dermatol Treat. - 2008. -Vol. 19.-P. 72-81.

63 Baran R. Rewiew of antifungal therapy part II Treatment rationale including specific patient populations / R. Baran, R.J. Hay, J.I. Garduno // J Dermatol Treat. -2008.-Vol. 19.-P. 168-175.

64 Baran R. Topical and oral combination therapy for toenail onychomycosis / R. Baran, I.R. Bristow // J Am Podiatr. Med Assoc. - 2006. - Vol. 96. - P. 116-119.

65 Baran R. Topical antifungal drugs for the treatment of onychomycosis: an overview of current strategies for monotherapy and combination therapy / R. Baran, A. Kaoukhov // J Eur Acad Dermatol Venerol. - 2005. - Vol.19. - P. 21-29

66 Baran R Uncommon clinical patterns of Fusarium nail infection: report of three cases / R. Baran, A. Tosti, BM.Piraccini // Br J Dermattol. - 1997. - Vol. 136. - P. 424427.

67 Onychomycosis: therapy directed by morphology and mycology / K. Barber, J. Barber// Skin Therapy Letter. - 2009. - Vol. 14, №1. - P. 1-3.

68 Bonifaz A. Onychomycosis by molds. Report of 78 cases. / A. Bonifaz, P. Cruz-Aguilar, R.M. Ponce // Eur. J. Dermatol. - 2007. - Vol. 17 (1). - P. 70-72.

69 Brash J. Persisting onychomycosis caused by Fusarium solani in an immunocompetent patient / J. Brash, G. KoppI // Mycoses. - 2009. - Vol. 52. - P. 285286.

70 Brillowska-Dabrowska A. Five-hour diagnosis of dermatophyte nail infections with specific detection of Trichophyton rubrum / A. Brillowska-Dabrowska, D.M. Saunte, M.C. Arendrup // J. Clin. Microbiol. - 2007. - Vol. 45(4). - P. 1200-1204.

71 Chadeganipour M. Study of onychomycosis in Isfahan, Iran /M. Chadeganipour, S. Nilipour, G. Ahmadi // Mycoses. - 2010. - Vol.53. - P. 153-157.

72 Clinical evaluation of a novel commercial multiplex-based PCR diagnostic test for differential diagnosis of dermatomycoses / L. Mehlig, C. Garve, A. Ritschel et al. // Mycoses. - 2014. - Vol.57. - P. 27-34

73 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Reference method for antifungal disk diffusion susceptibility testing of yeasts; approved guideline // CLSI document M44-A. - 2004. - CLSI, Wayne, PA, USA

74 Combination therapy of once-weekly fluconazole (100, 150, or 300 mg) with topical application of ketoconazole cream in the treatment of onychomycosis / X. Chen, M. I-Iiruma, Y. Shiraki et al. // Jpn J Infect Dis. - 2004. - Vol. 57(6). - P. 260-263.

75 Comparison of direct smear, culture and histology for the diagnosis of onychomycosis / M Karimzadegan-Nia., A. Mir-Amin-Mohammadi, N. Bouzari et al. // Australasian Journal of Dermatology. - 2007. - Vol. 48. - P. 18-21.

76 Comparison of a new commercial test, Dermatophyte-PCR kit, with conventional methods for rapid detection and identification of Trichophyton rubrum in

nail specimens / N. Kondori, A.-L. Abrahamsson, N. Ataollahy et al. // Medical Mycology. - 2010. - Vol.48. - P. 1005-1008.

77 Cribier B.J. Terbinafine in the treatment of onychomycosis: a review of its efficacy in high-risk populations in patients with nondermatophyte infections / B.J. Cribier, R. Bakshi // Br J Dermatol. - 2004. - Vol. 150. - P. 414-420.

78 Darkes M.J.M. Terbinafine: a review of its use in onychomycosis in adults / M. J. M. Darkes, L. J Scott, K. L Goa // Am J Clin Dermatol. - 2003. - Vol. 4(1). - P.39-65.

79 Debruyne D. Pharmakokinetics of antifungal agents in onychomycosis / D. Debruyne, A. Coquerel // Clin. Pharmakokinetic. -2001.- Vol. 40(6). - P. 441 -472.

80 Dermatophytoses in. Split and Dalmatia, Croatia, 1996-2002 / A. Babic-Erceg, Z. Barisic, M. Erceg et al.Mycoses. - 2004. - Vol. 47(7). - P.297-299.

81 Doncker P. D. Itraconazole pulse therapy for the treatment of Candida onychomycosis / P. D. Doncker, E. Haneke // JEADV. - 2001. - Vol. 15. - P. 112-115.

82 Efficacy and safety of terbinafine for nondermatophyte and mixed nondermatophyte and dermatophyte toenail onychomycosis / M.G. Lebwohl, C.R. Daniel, J. Leyden et al. // Int J Dermatol. - 2001. - Vol. 40. - P.358-360.

83 Elewski B. The safety and efficacy of terbinafine in patients with diabetes and patients who are HIV positive / B. Elewski, S. Smith // Cutis. - 2001. - Vol. 68. - P.23-29.

84 English M.P. Nails and Fungi / M.P. English // Br. J. Dermatol. - 1976. - Vol. 94. - P.697-701.

85 Epidemiology: surveillance of fungal infections / D. Ellis, D. Marriott, R.A. Hajjeh et al. // Med Mycol. - 2000. - Vol. 38. - P. 173-182.

86 Elewski B.E., Tavakko A. Safety and tolerability of oral antifungal agents in the treatment of fungal nail disease. //Therapeutics and clinical risk managment. - 2005. -Vol. 1, №1. - P. 299-306.

87 Evans E.G.V. For the LION Study Group Double blind randomized study of continuous terbinafine compared with intermittent itraconazole in treatment of toenail of

onychomycosis / E.G.V. Evans, B. Sigurgeirsson // Br. Med. J. - 1999. - Vol. 318, № 7. -P. 1031-1035.

88 Finch J.J. Toenail onychomycosis: current and future treatment options / J.J. Finch, E.M. Warshaw //Dermatologic therapy. - 2007. - Vol. 20, - P. 31-46.

89 First Spanish case of onychomycosis caused by Chaetomium globosum / C Aspiroz, J Gene, A. Rezusta et al. // Medical Mycology. - 2007. - Vol. 45. - P. 279282.

90 Fusarium diagnosis and definition of cure Onychomycosis. / R.K. Scher, A.T. Tavakanov, B. Sigurgeirsson et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2007. - Vol. 56(6).-P. 939-944.

91 Fusarium species detected in onychomycosis in Colombia / N. C. Lopez, C. Casas, L. Sopo et al.// Mycoses. - 2009. - Vol. 52(4). - P.350-356.

92 Fusarium spp. as agents of onychomycosis in immunocompetent hosts / E. Guilhermetti, G. Takahachi, C.S. Shinobu et al. // International Journal of Dermatology. -2007. - Vol. 46. - P. 822-826.

93 Ghannoum M. A second look at efficacy criteria for onychomycosis: clinical and mycological cure / M. Ghannoum, N. Isham, V. Catalan // British Journal of Dermatology.-2014.-Vol. 170.-P. 182-187.

94 Global Antifungal Surveillance Group Results from the ARTEMIS DISK global antifungal surveillance study, 1997 to 2007: a 10.5 year analysis of susceptibilities of Candida species to fluconazole and voriconazole as determined by CLSI standardized disk diffusion / M. A. Pfaller, D. J. Diekema, D. L. Gibbs, et al. // Journal of Clinical Microbiology. - 2010. - Vol. 48, Suppl. 4. - P. 1366-1377.

95 Graser Y. Diagnostic PCR of dermatophytes - an overview / Y. Graser, V. Czaika, T. Ohst//JDDG. -2012. - Vol. 10.-P. 721-725.

96 Guanni C. Non-dermatophytic onychomycosis. An underestimated entiry. A study of 51 cases / C. Guanni, A. Cerri, C. Crosti // Mycoses. - 2000. - Vol. 43. - P. 2933.

97 Gupta A.K. Comparision of efficacy criteria across onychomycosis trials: need for standardization / A.K. Gupta, J. Ryder, R.C. Summerbell // Int.J.Dermatol. - 2003. -Vol. 42(4).-P. 312-315.

98 Gupta A.K. Combinatoin Therapy Study Group Ciclopirox topical solution 8% combined with oral terbinafine to treat onychomycosis. A randomized evaluator-blinded study / A.K. Gupta Hi Drug dermatol. - 2005. - Vol. 4. - P. 481-485.

99 Gupta A.K, Drummond-Main C, Paquet M. Evidence-based optimal fluconazole dosing regimen for onychomycosis treatment./ A.K Gupta, C Drummond-Main, M. Paquet III Dermatolog Treat. - 2013. - Vol. 4(3). - P. 75-80.

100 Gupta AK Efficacy of itraconazole, terbinafine, fluconazole griseofulvin abd ketoconazole in the treatment of Scopulariopsis brevicaulis causing onychomycosis of the toes / A.K. Gupta, T. Gregurek-Novak // Dermatology. - 2001. - Vol. 202. - P. 235238.

101 Inoculum counting (Walshe / English criteria) in the clinical diagnosis of onychomycosis caused by nondermatophytic filamentous fungi/ A.K Gupta, E.A Cooper, Mc Donald et al. /J.Clin Microbiol - 2000. - Vol. 39. - P. 2115-2121.

102 Gupta A.K. In vitro activités of posaconazole, ravuconazole, terbinafine, itraconazole and fluconazole against dermatophyte, yeast and non-dermatophyte species / A.K. Gupta, Y. Kohli, R. Batra // Medical Mycology. - 2005. - Vol. 43. - P. 179-185.

103 Gupta A.K. Medical devices for the treatment of onychomycosis / A.K. Gupta, F.C. Simpson //Dermatologie therapy. - 2012. - Vol. 25.-P. 574-581.

104 Gupta A.K. Single-blind, Randomized, prospective study on terbinafine and itraconazole for treatment of dermatophyte toenail onychomycosis in the elderly / A.K. Gupta, N. Konnikov, C.W. Lynde // J Am Acad Dermatol. - 2001. - Vol. 44. - P. 479484.

105 Gupta A.K. Therapies for onychomycosis: a review / A.K. Gupta, L.Q. Tu // Dermatologie Clinics. - 2006. - Vol. 24. - P. 375-379.

106 Haneke E. Efficacy of itraconazole pulse treatment in onychomycosis / E. Haneke, J. Ring, D. Abeck // HGZ Hautkr. - 1997. - Vol. 72. - P. 737- 40.

107 I-Ianeke E. The scope of onychomycosis: epidemiology and clinical features / E. Haneke, D. Roseeuw // International Journal of Dermatology. - 1999. - Vol. 38. - P.7-12.

108 Harman S. Testing of antifungal combinations against yeasts and dermatophytes / S. Harman, HR. Ashbee, EGV. Evans // The Journal of Dermatological Treatment.-2004.-Vol. 15.-P. 104-107.

109 Identification of dermatophytes by matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry / S. de Respinis, M. Tonolla, S. Pranghofer et al. // Med Mycol. - 2013. - Vol. 51(5). - 514-521.

110 Identification of filamentous fungi isolates by MALDI-TOF mass spectrometry: clinical evaluation of an extended reference spectra library / P.T. Becker, A. de Bel, D.Martiny et al.//Med. Mycol. - 2014. - Vol. 52 (8). - 826-834.

111 Ilk.it M. Onychomycosis in Adana, Turkey: A 5-year study. / M. Ilkit // International Journal of Dermatology - 2005. - Vol. 44 (10) - P. 851-854.

112 Inberg A. Intermittent low dose itraconazole treatment for onychomycosis-long term follow-up / A. Inberg//Med Mycol. - 2001.-Vol. 39.-P. 471-473.

113 Infection in the elderly / T.H. Htwe, A. Mushtaq, S.B. Robinson et al. // Infectious Disease Clinics of North America - 2007. - Vol. 21. - P. 711-743.

114 Intermittent versus continuous terbinafine in the treatment of toenail onychomycosis: A randomized, double-blind comparison / B. Sigurgeirsson, B.E. Elewski, P. A. Rich et al. // Journal of Dermatological Treatment. - 2006. - Vol. 17. -P.38-44.

115 In vitro activities of caspofungin compared with those of fluconazole and itraconazole against 3959 clinical isolates of Candida spp. including 157 fluconazole-resistant isolates / MA. Pfaller, DJ. Diekema, SA. Messer et al. // Antimicrob Agents Chemother. - 2003. - Vol. 47. - P. 1068-1071.

116 In vitro interactions of licensed and novel antifungal drugs against Fusarium spp. / M. Ortoneda, J. Capilla, FJ. Pastor et al. // Diag Microbiol Infect Dis. - 2004. -Vol. 48.-P. 69-71.

117 In vitro susceptibility testing of amorolfine in pathogenic fungi isolated from dermatomycosis patients in China / R.Y. Li, Z. Wan, A.P. Wang et al. // Mycoses. -2004. - Vol. 47(9). - P. 402-406.

118 In vitro of voriconazole against dermatophytes Scopulariopsis br. and other opportunistic fungi as agent of onychomycosis A.J. Carrillo -Munoz, G. Giusiano, J.Guarro et al. // International Journal of Antimicrobal Agents. - 2007. - Vol. 30. - P. 157-161.

119 Jensen JC. Clinical pharmacokinetics of terbinafine (Lamisil) / JC. Jensen // Clin Exp Dermatol.- 1989.-Vol. 14. - P. 110-113.

120 Kumar S, Kimball AB. / New antifungal therapies for the treatment of onychomycosis // Expert Opin Investig Drugs. - 2009. - Vol. 18. - P.727-734.

121 Lecha M. Amorolfine and itraconazole combination for severe toenail onychomycosis: results of an open randomized trial in Spain / M. Lecha // Br J Dermatol. - 2001. - Vol. 145(60). - P. 21-26.

122 L.I.O.N. Study: Efficacy and tolerability of continuous terbinafine (Lamisil) compared to intermittent itraconazole in the treatment of toenail onychomycosis. Lamisil vs. Itraconazole in onychomycosis / B. Sigurgeirsson, S. Billstein, T. Rantanen et al. // Br J Dermatol. - 1999. - Vol. 141. - P. 5-14.

123 Liu D. Molecular detection of human fungal pathogens / D. Liu (eds). - CRC Press Taylor & Francis Group, 2011. - 958 p.

124 Long-terme ffectiveness of treatment with terbinafine vs itraconazole inonychomycosis: a 5-year blinded prospective follow-up study / B. Sigurgeirsson, J.H. Olafsson, J.T. Steinsson et al. // Arch Dermatol. - 2002. - Vol. 138. - P. 353-357.

125 Methods for Diagnosing Onychomycosis. A Comparative Study and Review of the Literature / Lawry A. M; Iianeke E., Strobeck K. et al. // Arch Dermatol. - 2000. -Vol. 136.-P. 1112.

126 Management of Chronic Paronychia / V.Relhan, K. Goel, S. Bansal et al // Indian Journal of Dermatology.-2014.-Vol. 59(1).-P. 15-20.

127 Murray S.C. Onychomycosis of toenails: orthopaedic and podiatric considerations / S.C. Murray, R.P.R. Dawber // Australasian Journal of Dermatology. -2002.-Vol.43.-P.105-112.

128 New classification of onychomycoses / R. Baran, R.J. Hay, A. Tosti et al. // Br J Dermatol. - 1998.-Vol. 139.-P. 567-571.

129 New criteria fort he laboratory diagnosis of nondermatophyte moulds in onychomycosis / A. Shemer, B. Davidovici, M.H. Grunwald et al. // British Journal of Dermatology. - 2009. - Vol. 160. - P. 37-39.

130 Non - dermatophyte onychomycosis / A.K. Gupta, J.E. Ryder, R. Baran et al. // Dermatol Clin. - 2003. - Vol. 21 (2). - P. 257-268.

131 Non-dermatophytic molds as agents of onychomycosis in Izmir, Turkey - a prospective study / S. Hilmioglu-Polat, D.Y. Metin, R. Inci et al. // Mycopathologia. -2005.-Vol. 160.-P. 125-128.

132 Nucleotide sequence analysis of beta tubulin gene in a wide range of dermatophytes / A. Rezaei-Matehkolaei, H. Mirhendi, K. Makimura et al. // Med. Mycol.-2014.-Vol. 52.-P. 674-688.

133 Occurence of Scopulariopsis and Sceudosporium in nails and keratinous skin. A 5-year retrospective multi-centr study / J. Issakainen, II. I-Ieikkil, E. Vainio et al. // Medical Mycology. - 2007. - Vol. 45. - P. 201-220.

134 Once-weekly fluconazole (150, 300, or 450 mg) in the treatment of distal subungual onychomycosis of the toenail / R.K. Scher, D. Breneman, P. Rich et al. / J Am Acad Dermatol. - 1998. - Vol. 38. - P.77-86.

135 Once-weekly fluconazole (150, 300, or 450 mg) in the treatment of distal subungual onychomycosis of the fingernail / L. Drake, D. Babel, DM. Stewart et al. // J Am Acad Dermatol. - 1998. - Vol. 38(6). - P.87-94.

136 Onychomycosis / R. Baran, R. Hay, E. Haneke et al. // Informa. - 2006. - P. 150-152.

137 Onychomycosis: a critical study of techniques and criteria for confirming the etiologic significance of nondermatophytes / R. Summerbell, E. Cooper, C. Richard et al. // Med.Mycol. - 2005. - Vol. 43. - P. 39-59.

138 Onychomycosis: a prospective survey of prevalence and etiology in Madrid. / A. Palacio, M.S.Cuetara, M. Garau et al. // J Dermatol Treat. -2006. - Vol. 45. - P. 874-876.

139 Onychomycosis by molds. Report of 78 cases / A.K Gupta, H.C. Jain, C.W. Lynde et al.//J Clin. Microbiology.-2001. - Vol. 39(6).-P. 2115-2121.

140 Onychomycosis caused by Fusarium solani and Fusarium oxysporum in Sao Paulo Brasil / P. Goboy, F. Nunes, V. Silva et al. // Mycopatologia. - 2003. - Vol. 157(3).-P. 287-290.

141 Onychomycosis: Clinico-mycologic study of 130 patients from Himachal Pradesh, India / A. K. Gupta, N. L. Sharma, M. Kanga et al. // Indian J Dermatol Vernereol Leprol. - 2007. - Vol. 73(6). - P. 389-392.

142 Onychomycosis in central India: a clinicoetiologic correlation / A. Garg, V. Venkatesh, M. Singh et al. // International Journal of Dermatology. - 2004. - Vol. 43(7). - P. 498-502.

143 Onychomycosis: Fusarium diagnosis and definition of cure. / Scher R.K, Tavakanov A.T, Sigurgeirsson B, et al. // J. Am. Acad. Dermatol. -2007. - Vol. 56, №6.-P. 939-944

144 Onychomycosis caused by Fusarium proliferatum / N. Hattori, A. Shirai, Y. Sugiura et al. // British journal of Dermatology. - 2005. - Vol. 153. - P. 647-649.

145 Onychomycosis: modern diagnostic and treatment approaches / G. Tchernev, P.K. Penev, P. Nenoff et al. //Wien Med Wochenschr. -2013. - Vol. 163. - P. 1-12.

146 Pastor F. Alternaria infections: laboratory diagnosis and relevant clinical features / F. Pastor, J. Guarro // Clin Microbiol Infect. - 2008. - Vol. 14 - P. 734-746.

147 Petranyi G. Antifungal activity of the allylamine derivative terbinafine in vitro / G. Petranyi, JG. Meingassner, H. Meith // Antimicrob Agents Chemother. - 1987. -Vol. 31.-P. 1365-1368.

148 Pollak R. Safety of oral terbinafine for toenail onychomycosis / R. Pollak, S.A. Billstein // J Am Podiatr Med Assoc. - 1997. - Vol. 87. - P. 565-570.

149 Prevalence and epidemiology of onychomycosis in patients visiting physicians' offices: a multicenter Canadian survey of 15,000 patients / AK. Gupta, HC Jain, C.W.

Lynde et al. / Journal of American Academy of Dermatology. - 2000. - Vol. 43. - P. 244-248.

150 Prevalence and epidemiology of toenail onychomycosis in diabetic subject: a multicentre survey / A.K. Gupta, N. Konnikov, P. MacDonald et al. // Br J Dermatol. -1998.-Vol. 139.-P. 665-671.

151 Ranawaka R.R. Onychomycosis caused by Fusarium spp. in SriLanka / R.R. Ranawaka, N. de Silva, R.W. Ragunathan // J Dermatol Treat. - 2008. - Vol. 19. - P. 308-312.

152 Rataporn Ungpakorn. Nondermatophyte infections of the skin and nails: Implications for therapy. // Abstracts of The 17th Congress of the International Society for Human and Animal Mycology. - 2009. - P. 224

153 Romano C. Retrospective study of onychomycosis in Italy: 1985-2000 / C. Romano, C. Gianni, E. M. Difonzo //Mycoses. - 2005. - Vol. 48(1). - P.42-44.

154 Ryder NS. In vitro activities of terbinafine against cutaneous isolates of Candida albicans and other pathogenic yeasts / NS. Ryder, S. Wagner, I. Leitner // Antimicrob Agents Chemother. - 1998. - Vol. 42. - P. 1057-1061.

155 Salleslag D. A case of fusariosis in an immunocompromised patient successfully treated with liposomal amphotericin B / D. Salleslag // Acta biomed. -2006. - Vol. 77(2). - P.32-35.

156 Sergeev AY. Pulsed combination therapy: the new option for onychomycosis / AY. Sergeev, YV. Sergeev//Mycoses.-2001.-Vol. 44, Suppl. l.-P. 68-69.

157 Shemer A. Update: medical treatment of onychomycosis // Dermatologic Therapy. - 2012. - Vol. 25. - P. 582-593.

158 Sigurgeirsson B. Risk factors associated with onychomycosis / B. Sigurgeirsson, O. Steingrimsson // Journal European Acad Dermatol Venereol. - 2004. -Vol. 18.-P. 48-51.

159 Summerbell R.C. Onychomycosis tinea pedis and tinea manuum caused by non-dermatophytic filamentous fungi / R.C. Summerbell, J. Kane, S. Krajden // Mycoses. - 1989. - Vol. 32. - P. 609-619.

160 Systematic review of nondermatophyte mold onychomycosis: diagnosis, clinical types, epidemiology, and treatment / A.K. Gupta, C. Drummond-Main, E.A. Cooper et al. // J Am Acad Dermatol. - 2012. - Vol. 66. - P. 494-502.

161 Svejgaard E. L. Onychomycosis in Denmark: prevalence of fungal nail infection in general practice / E. L. Svejgaard, J. Nilsson // Mycoses. - 2004. - Vol. 47(3). -P.131-135.

162 The effect of food on the pharmacokinetics of multiple-dose terbinafine in young and elderly healthy subjects / J. Nedelman, J.A. Cramer, B. Robbins et al. // Biopharm Drug Dispos. - 1997.-Vol. 18. - P. 127-138.

163 The epidemiology of onychomycosis possible role of smoking and peripheral arterial disease / A.K. Gupta, M.A. Gupta, R.C. Summerbell et al. // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2000. - Vol. 14. - P. 466-469.

164 The epidemiology of onychomycoses in Crete, Greece, between 1992 and 2001. / D.J. Ioannidou, S Maraki, S.K. Krasagakis et al. // Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology. - 2006. - Vol. 20. - P. 170-174.

165 The frequency of Candida parapsilosis in onychomycosis. An epidemiological survey in Israel / R. Segal, A. Kimchi, A. Kritzman et al. // Mycoses. - 2000. - Vol. 43(9). - P.349-353.

166 The safety of terbinafine in patients over the age of 60 years: a multicenter trial in onychomychosis of the feet / E.B. Smith, L.F. Stein, D.P. Fivenson et al. // Int J Dermatol. - 2000. - Vol. 39. - P.859-864.

167 The use of terbinafine in the treatment of onychomycosis in adults and special populations: a review of the evidence / A.K. Gupta, J.E. Ryder, L.E. Lynch et al. // J Drugs Dermatol. - 2005. - Vol. 4(3). - P. 302-308.

168 Toenail onychomycosis in Estonia / H. Jarv, P. Naaber, S. Kaur et al. //Mycoses. - 2004. - Vol ,47( 1 ). - P.57-61.

169 Toenail onychomycosis: an important global disease burden / J. Thomas, G. A. Jacobson, C. K.Narkowicz et al. // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. -2010.-Vol. 35.-P. 497-519.

170 Tosti A. Patients at risk of onychomycosis -risk factor identification and active prevention / A. Tosti, R. Hay, R. Arenas-Guzman // Journal European Academy of Dermatology and Venerology.-2005.-Vol. 19(1). - P. 13-16.

171 Tosti A. Onychomycosis caused by non-dermatophyte molds clinical features and response to treatment of 59 cases / A. Tosti, BM. Piraccini, S. Lorenzi // J. Am. Acad. Dermatol. - 2000. - Vol. 42(2) - P. 217-224.

172 Treatment options - development of consensus guidelines / M. Lecha, I. Effendy, F. de Chauvin et al. //JEADV. -2005. - Vol. 19(1). -P.25-33.

173 Treatment of refractory fingernail onychomycosis caused by nondermatophyte mold with methylaminolevulinate photodynamic therapy / Y. Gilaberty, C. Aspiroz, M.P. Martes et al. // J Am Acad Dermatol. - 2011. - Vol. 65(3). - P. 669-671.

174 Vasilyeva N.V. Characteristics of diagnostics and treatment of onychomycosis in patients with psoriasis / N.V. Vasilyeva, K.V.Sviridova // The book of Abstracts of the 211,1 Word Congress of Dermatology. - Buenos Aires. - 2007. - P. 2271.

175 Voriconazol in the management of nosocomial invasive fungal infections / Peman J, M Salavert, E Canton et al // Ther Clin Risk Manag. - 2006. - Vol. 2. - P. 130.

176 Veraldi S. Onychomycosis caused by Aspergillus versicolor / S. Veraldi, A. Chiaratti, H. Harak // Mycoses. - 2010. - Vol. 53(4). - P.363-365.

177 Walshe M.M. Fungi in nails / M.M Walshe., M.P English // British Journal of Dermatology. - 1966. - Vol. 78. - P. 198-207.

178 Welsh O. Onychomycosis / O. Welsh, L. Vera-Cabrera, E. Welsh //Clinics in dermatology. - 2010. - Vol. 28. - P. 151 -159.

179 Yeasts as Important Agents of Onychomycosis: In Vitro Activity of Propolis Against Yeasts Isolated from Patients with Nail Infection./A. R.Khosravi, FI. Shokri, D. Nikaein, P. Mansouri et al. //Jour of alternative and complementary medicine. - 2013. -Vol. 19(1). - P.57-62.

180 Walberg M. 18S rDNA Polymerase Chain Reaction and Sequencing in

*

Onychomycosis Diagnostics // Acta Derm Venereol. - 2006. - Vol. 86. - P. 223-226.