Особенности аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у больных с ранним дебютом венозного тромбоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Полякова, Анастасия Павловна

• Полякова, Анастасия Павловна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Полякова, Анастасия Павловна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиопатогенезе венозного тромбоза

1.2. Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе тромбозов

1.2.1. Методы оценки функциональной активности эндотелия

1.2.2. Возможные механизмы развития эндотелиальной дисфункции

1.2.3. Гипергомоцистеинемия и полиморфизм генов обмена метионина и фолатов

1.2.4. Оксидативный стресс

1.2.4.1. Дисбаланс оксидантной и антиоксидантной систем

1.2.4.2. Нарушение липидного обмена и полиморфизм генов регуляции липидного обмена

1.2.5. Нарушение регуляции процессов вазоконстрикции и вазодшатации

1.2.6. Гиперактивация локального иммунного ответа

1.2.7. Снижение тромборезистентности эндотелия сосудистой стенки

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика обследованных групп

2.2. Материал исследования

2.3. Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Распределение аллелей и генотипов генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у больных с венозным тромбозом

3.2. Анализ "ген-генных взаимодействий" в группе больных с венозным тромбозом

3.3. Особенности полиморфизма генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у пациентов с различными клиническими проявлениями венозного

тромбоза

3.3.1. Распределение аллелей и генотипов у пациентов с изолированным ТГВНК

3.3.2. Распределение аллелей и генотипов в группе пациентов с ТГВНК, осложненным

ТЭЛА

3.3.3. Распределение аллелей и генотипов у пациентов с "изолированной " ТЭЛА

3.4. Распределение аллелей и генотипов изучаемых генов у пациентов с рецидивирующим течением венозного тромбоза

3.5. Распределение аллелей и генотипов изучаемых генов у пациентов с ВТ, осложнившимся развитием посттромботической болезни

3.6. Оценка функционального состояния эндотелия у больных с венозным тромбозом

3.7. Анализ взаимосвязи аллельного полиморфизма изученных генов и

биохимических маркеров эндотелиальной дисфункции

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АПФ Ангиотензин-превращающий фермент

АТII Ангиотензин II

АФА Антифосфолипидные антитела

ВТ Венозный тромбоз

ГГц Гипергомоцистеинемия

Гц Гомоцистеин

* иТГВНК Изолированный тромбоз глубоких вен нижних конечностей

иТЭЛА Изолированная тромбоэмболия легочной артерии

КГ Контрольная группа

ЛПНП Липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП Липопротеиды очень низкой плотности

МДА Малоновый диальдегид

НАДН" Восстановленная форма никотинамиддинуклеотида

НАДО . Никотинамиддинуклеотид фосфат

НТ Наследственная тромбофилия

ПАГ Полиакриламидный гель

ПТБ Посттромботическая болезнь

ПЦР Полимеразная цепная реакция

ПЦР-ПДРФ Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов ПЦР

РАС Ренин-ангиотензиновая система

ТГ Триглицериды

тгвнк Тромбоз глубоких вен нижних конечностей

ТЭЛА Тромбоэмболия легочной артерии

Хс Холестерин

чв 5 Частота встречаемости

эд Эндотелиальная дисфункция

ЭДТА Этилендиаминтетрауксусная кислота

АСЕ Ген ангиотензин-превращающего фермента

Ag vWF • Антиген Фактора Виллебранда

AGT Ген ангиотензиногена

AGTR Рецептор ангиотензина II

AGTR1 Ген рецептора ангиотензина II 1 -го типа

APC Активированный протеин С

apo E Аполипопротеин Е

ApoE Ген аполипопротеина Е

CI Доверительный интервал

eNOS Эндотелиальная синтаза оксида азота

EPCR Эндотелиальный рецептор протеина С

FII Фактор II (Протромбин)

FV Фактор V

FV Leiden Мутация в гене фактора V Leiden

FVa Активированная форма фактора V

GSH Глутатион

GSSG Глутатион дисульфид

н2о2- Пероксид-анион

HOC1 Гипохлорная кислота

ICAM-1 (sICAM) Внутриклеточная молекула адгезии

IL-lß Интерлейкин-1 бета

IL-4 Интерлейкин-4

1Ь-6 Интерлейкин-6

1Ь-8 Интерлейкин-8

1Ь-13 Интерлейкин-13

¡N08 Индуцибельная синтаза оксида азота

Ш Килодальтон

ММР Матриксная металлопротеиназа

МТНРЯ Метилентетрагидрофолат редуктаза

ИРкВ Ядерный фактор каппа-В

пШБ Ядерная синтаза оксида азота

N0 Оксид азота

02- Супероксид-анион

ОН" Гидрокси-анион

ОШО" Пероксинитрит

оя Отношение шансов

РАМ Ингибитор активатора плазминогена 1 -го типа

Р0Ы1 Ген парооксоназы 1-го типа

РС Протеин С

РАЯ-1 Протеазой активируемый рецептор

бЕРСЯ Растворимая форма рецептора протеина С

Додецилсульфат натрия

бТМ Растворимая форма тромбомодулина

ТР Тканевой фактор

ТЫБа Фактор некроза опухоли альфа

ТМ Тромбомодулин

1-РА Тканевой активатор плазминогена

УСАМ-1 (эУСАМ) Сосудистая клеточная молекула адгезии 1 Фактор Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, у больных с ранним дебютом венозного тромбоза»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Тромбоэмболические заболевания являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения в России, странах Европы и США [14; 15; 60; 86; 87]. Частота возникновения венозного 'тромбоза (ВТ) и тромбоэмболических осложнений в общей популяции составляет 1-2 случая на тысячу населения ежегодно [88; 133; 192]. Важной чертой ВТ является многофакторный характер его этиопатогенеза [117]. В последние годы убедительно доказано, что наряду с классическими факторами риска (травмы, операции, беременность и пр.) [43; 88; 98; 105; -107; 116; 144; 149; 199] значительную роль в увеличении вероятности возникновения данной патологии играет генетическая предрасположенность [7; 39; 70; 163].

В настоящее время все большее число авторов уделяют внимание функциональному состоянию эндотелия и его роли в патогенезе различных заболеваний, сопровождающихся поражением сосудистого русла (атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, артериальные тромбозы) [49; 54; 169] Согласно классическим представлениям, поражение сосудистой стенки является обязательным звеном патогенеза тромбоза в артериальном русле, тогда как значение этого важнейшего компонента триады Вирхова для развития ВТ долгое время оставалось под вопросом. Однако результаты проведенных в последние годы ретро- и проспективных исследований свидетельствуют о наличии общих патогенетических механизмов при артериальном и венозном тромбозе, главным из которых признается «эндотелиальная дисфункция» (ЭД) [100; 129]. Термином «эндотелиальная дисфункция» обозначают нарушение целостности и/или функциональных свойств сосудистого эндотелия, сопровождающееся вазоконстрикцией и усиленной выработкой веществ, обладающих провоспалительными и протромботическими свойствами [65].

Молекулярные механизмы развития ЭД весьма разнообразны, что объясняется наличием значительного числа факторов, осуществляющих

регуляцию физиологической активности эндотелия. К числу возможных причин развития ЭД относятся: снижение концентрации оксида азота (N0), гипергомоцистеинемия (ГГц), оксидативный стресс, нарушение регуляции процессов вазоконстрикции и вазодилатации вследствие дисбаланса ренин-ангиотензиновой системы (РАС), нарушения липидного обмена, активизация локального иммунного ответа, сопровождающаяся продукцией провоспалительных цитокинов и белков острой фазы воспаления. Многофакторный генез ЭД отражается наличием значительного числа биохимических маркеров, используемых для подтверждения данного состояния, -снижение продукции N0 и активности его эндотелиальной синтазы (еЖ)8), повышение концентрации в плазме крови растворимого тромбомодулина (бТМ), ангиотензина II (АТ II), ингибитора активатора плазминогена (РА1-1), фактора Виллебранда (у\\Ф) и многие другие [12].

Степень разработанности темы. Несмотря на значительное число работ, посвященных изучению роли аллельных вариантов генов, кодирующих компоненты иммунной [138], ренин-ангиотензиновой [72], антиоксидантной [111; 182; 183] и других систем организма, в патогенезе артериального тромбоза, данные об их распространенности и ассоциации с маркерами ЭД при венозном тромбозе практически отсутствуют.

В связи с этим, а также учитывая большое клиническое и социальное значение проблемы тромбоэмболических заболеваний, является актуальным установление особенностей аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с ЭД, в группе больных с ВТ.

Цель исследования

Установить роль аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с эндотелиальной дисфункцией, в патогенезе венозного тромбоза у лиц молодого возраста.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ частот встречаемости аллелей и генотипов ряда генов, ассоциированных с ЭД, в группе больных молодого возраста с ВТ и у здоровых лиц, проживающих в Северо-Западном регионе Российской Федерации.

2. Провести анализ "ген-генных взаимодействий" в группе больных с ранним дебютом ВТ и установить особенности аллельного полиморфизма изучаемых генов у пациентов с классическими формами наследственной тромбофилии (НТ).

3. Выявить особенности распределения аллелей и генотипов изучаемых генов, характерные для пациентов с различными клиническими проявлениями ВТ.

4. Изучить особенности аллельного полиморфизма генов, ассоциированных с ЭД, в группе больных с ВТ в зависимости от тяжести течения заболевания.

5. На основании анализа ряда биохимических маркеров ЭД оценить функциональное состояние сосудистой стенки у больных с ВТ, а также фенотипическое проявление полиморфизма изучаемых генов.

Научная новизна

Впервые определены частоты встречаемости аллельных вариантов ряда генов (TNF-a, IL-lß, IL-6, PONI, TM, EPCR), ассоциированных с ЭД, и их сочетаний у больных ВТ и в группе здоровых лиц Северо-Западного региона России. Выявлено статистически значимое увеличение доли лиц с вариантом Ins/Ins гена АСЕ и снижение частоты встречаемости (ЧВ) аллеля ТМ 1418Т и генотипа 1418(Т/Т) гена ТМ в группе пациентов с ранним дебютом ВТ.

Проведен комплексный анализ и выявлена взаимосвязь между аллельным полиморфизмом генов, участвующих в регуляции функциональной активности эндотелия, и рядом биохимических маркеров ЭД (тромбомодулин, ангиотензин II, фактор Виллебранда, гомоцистеин, холестерин) в группе больных с ВТ.

Установлено, что эндотелиальная дисфункция является одним из важных патогенетических механизмов развития тромботического процесса в венозном русле и выявляется у 71,4% больных с ранним дебютом ВТ.

Показано, что основными предпосылками развития ЭД при венозном тромбозе являются аллельный полиморфизм генов, участвующих в регуляции функциональной активности эндотелия, и оксидативный стресс на фоне гипергомоцистеинемии и/или дислипидемии. Носителями "неблагоприятных" генотипов, ассоциированных с ЭД являются 99,5% пациентов с ВТ. При этом, в 62,8% случаев обнаруживается одновременное присутствие 3 и более таких генотипов.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые данные, которые способствуют расширению знаний о патогенезе ЭД у больных с венозным тромбозом и определению информативного комплекса методов молекулярной диагностики дисфункции эндотелия у этих пациентов с целью выявления группы риска развития тромбоэмболических осложнений и посттромботической болезни (ПТБ), а также разработки индивидуализированного подхода к лечению.

Молекулярно-генетическое обследование пациентов с ранним дебютом ВТ имеет практическое значение для составления индивидуального профиля риска и определения прогноза течения заболевания. Для стратификации риска развития тромбоэмболических осложнений у больных с ТГВНК целесообразно исследование аллельного полиморфизма генов IL-ip, IL-6 и TNF-a. Для определения риска развития ПТБ рекомендуется молекулярно-генетическое тестирование «инсерционно-делеционного» диморфизма гена АСЕ, а рецидива ВТ - анализ полиморфизма генов АСЕ (Ins/Del) и IL-lf3 (-31Т/С).

Методология и методы исследования

В работе были использованы общенаучные (анализ данных, синтез) и частные научные методы (клинические, лабораторные, статистические).

На первом этапе исследования были определены ЧВ вариантов генов, ассоциированных с ЭД, у больных с ВТ и в группе контроля и проанализирована взаимосвязь между особенностями распределения генотипов отдельных генов и риском развития ВТ. Далее для выявления наиболее тромбоопасных сочетаний вариантов различных генов был проведен анализ "ген-генных взаимодействий" в группе пациентов с ВТ, результаты которого были сопоставлены с аналогичными данными в здоровой популяции.

Возможность использования молекулярно-генетических характеристик пациента для прогнозирования течения ВТ была оценена на основании сравнительного анализа особенностей полиморфизма изученных генов в различных клинических подгруппах больных. Кроме того, в группе больных с ВТ была выполнена оценка функционального состояния эндотелия сосудистой стенки путем исследования ряда биохимических показателей, являющихся маркерами ЭД, и проведен анализ их взаимосвязи с полиморфизмом изучаемых генов. Анализ ассоциативных связей выполнялся по единому плану.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Аллельный полиморфизм генов, ассоциированных с ЭД играет значимую роль в патогенезе ВТ у лиц молодого возраста, в том числе, являющихся носителями мутаций в гене фактора V (Gl 691 А, FV Leiden) и гене протромбина (G20210A).

2. Молекулярно-генетические механизмы развития ЭД у больных с ВТ носят гетерогенный характер и оказывают влияние, как на риск возникновения тромбоза, так и на особенности его клинического течения.

3. Генетически обусловленная склонность к повышенной продукции провоспалительных цитокинов ассоциирована с риском развития тромбоэмболических осложнений у больных с ТГВНК.

4. Для группы пациентов с рецидивирующим течением ВТ и/или развившейся посттромботической болезнью характерно значимое увеличение частоты встречаемости генотипа Ins/Ins гена АСЕ.

Степень достоверности и апробация результатов диссертации

Достоверность и обоснованность результатов работы обеспечена комплексным анализом аллельного полиморфизма изучаемых генов, функционального состояния венозного эндотелия и анамнестических данных 207 больных с ВТ с использованием современных методов молекулярно-генетического, биохимического и иммуноферментного анализа, медицинской документации (истории болезни, выписные эпикризы, заключения о проведенных функциональных исследованиях), адекватных методов статистической обработки полученных данных. Апробация результатов диссертационной работы была выполнена 19 декабря 2013 года на межлабораторном заседании в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии ФМБА. Положения диссертационной работы были представлены на Всероссийских научно-практических конференциях: «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2011, 2013 гг.), «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2011, 2012 гг.), «Беломорский симпозиум» (Архангельск, 2011 г.), «Актуальные вопросы сосудистой хирургии» (Санкт-Петербург, 2012 г.), «Фундаментальная наука и клиническая медицина - человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2012г.), «Молекулярные основы клинической медицины - возможное и реальное» (Санкт-Петербург, 2012 г.), «Патология гемостаза - общеклиническая проблема» (Санкт-Петербург, 2013 г.), «Противоречия современной кардиологии. Спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2013 г.), международной научно-практической конференции «Свободные радикалы и антиоксиданты в химии, биологии и медицине» (Новосибирск, 2013 г.), международных конгрессах по тромбозу и гемостазу: XXIII (Киото, 2011 г.) и XXIV (Амстердам, 2013 г.) конгрессы

Международного сообщества тромбоза и гемостаза, 18-ом конгрессе Европейской ассоциации гематологов (Стокгольм, 2013 г).

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационной работы используются при обследовании больных • с ВТ, находящихся на стационарном или амбулаторном лечении в клиническом отделении "Хирургическая гематология", а также получающих консультативную помощь в ФГБУ РосНИИГТ ФМБА России.

Результаты диссертационной работы войдут в качестве фрагмента в Методические рекомендации "Генетические факторы риска венозного тромбоэмболизма у лиц молодого возраста".

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиопатогенезе венозного тромбоза

Тромбоэмболические заболевания являются ведущей причиной смертности и инвалидизации населения в России, странах Европы и США [14; 15; 60; 87; 89]. Частота возникновения ВТ и тромбоэмболических осложнений в общей популяции составляет 1-3 случая на тысячу жителей ежегодно [15; 88; 89; 133; 192]. При этом отмечается рост заболеваемости ВТ в группе лиц молодого (до 45 лет) возраста, составляющих наиболее активную и трудоспособную часть населения, что наносит существенный демографический и экономический ущерб [121]. Наиболее частыми клиническими проявлениями ВТ являются тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК) и тромбоэмболия легочной артерии и/или ее ветвей (ТЭЛА).

Этиопатогенез ВТ носит многофакторный характер. "Классическими" факторами риска его возникновения являются травма, иммобилизация, хирургическое вмешательство, некоторые аутоиммунные и онкологические заболевания [88; 105; 107; 144; 149; 150; 199]. Кроме того, у женщин вероятность развития ВТ увеличивается при беременности, в послеродовом периоде, а также на фоне приема оральных контрацептивов или заместительной гормональной терапии [43; 98; 116] Помимо указанных "приобретенных" факторов риска, большое значение в развитии тромботической патологии имеет наследственная предрасположенность. Известен ряд мутаций в генах, кодирующих различные компоненты плазменного звена гемостаза, носительство которых ассоциируется с повышенным риском развития ВТ [7; 39; 70; 163]. Традиционно к числу детерминант "наследственной тромбофилии" относят лишь мутации в генах факторов II и V, а также приводящие к дефициту естественных антикоагулянтов -антитромбина III, протеинов С и S [3; 131]. Частота обнаружения этих

генетических дефектов у больных с ВТ составляет от 20 до 50% [159]. Более того, по данным Р. Ргапс1ош еХ а1, около одной трети всех случаев ВТ возникают на фоне отсутствия какого-либо из известных факторов риска [151].

В последние годы все чаще поднимается вопрос о взаимосвязи между венозными и артериальными тромбозами. В частности, Р. Ргапёош е1 а1. в 2003 году обнаружили, что у пациентов с идиопатическим ТГВНК чаще, чем в контрольной группе наблюдаются признаки поражения артериальной стенки. При этом клинических проявлений атеросклероза не было отмечено ни в одной из исследуемых групп [151]. В результате последующих исследований в этой области был выявлен ряд механизмов, возможно, общих в патогенезе как артериального, так и венозного тромбоза. Одним из таких механизмов признается эндотелиальная дисфункция [13; 100; 129]. Несмотря на то, что поражение сосудистой стенки является обязательной предпосылкой тромботического процесса [31; 179], в течение долгого времени значение ЭД рассматривалось, в основном, применительно к артериальным тромбозам. Однако результаты проведенных в последние годы исследований ясно свидетельствуют о важной роли этого компонента триады Вирхова в развитии ВТ [21; 22; 78]. Таким образом, дальнейшее выяснение молекулярных механизмов патогенеза ВТ представляется весьма актуальным.

1.2. Эндотелиальная дисфункция и ее роль в патогенезе тромбозов

Эндотелий представляет собой тонкий монослой эпителиальных клеток мезенхиэдального происхождения, отделяющий кровоток от более глубоких слоев стенки сосуда. Он выполняет не только барьерную функцию, но и является крупнейшим паракринным органом, играющим важную роль в поддержании сосудистого гомеостаза, тонуса и анатомической структуры сосудистой стенки 9; 11]. Эти функции эндотелий осуществляет за счет синтеза ряда биологически активных веществ, таких как оксид азота (N0), простациклин, натрийуретический

пептид, эндотелии-1, ангиотензин II (АТ II), тромбоксан А2, факторы роста и пролиферации сосудов, и многие другие [11; 12]. Нарушение баланса продукции этих веществ или/и механизмов их взаимодействия между собой и компонентами системы гемостаза может приводить к патологическим изменениям сосудистой стенки, в частности, снижению ее тромборезистентных свойств. Первоначально под ЭД понимали лишь нарушение тонуса сосудов с преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией. В настоящее же время это понятие расширено и обозначает состояние эндотелия, сопровождающееся вазоконстрикцией и усиленной продукцией веществ, обладающих провоспалительными и протромботическими свойствами [65].

1.2.1. Методы оценки функциональной активности эндотелия

Для оценки функциональной активности эндотелия и выявления ЭД в клинической практике используются инструментальные методы (прямая плетизмография, ультразвуковая диагностика), исследование эндотелий-зависимой вазодилатации с помощью фармакологических проб (например, с ацетилхолином), пробы с реактивной гиперемией, Холодовым или ментальным стрессом. Другим методом оценки выраженности ЭД является лабораторная диагностика, основанная на оценке содержания в крови веществ, синтезируемых эндотелиём. По данным Н. Н. Петрищева [12], они обладают неодинаковой диагностической ценностью, поскольку значительная часть этих веществ образуется не только в эндотелии, но и в других клетках. Среди наиболее значимых и специфичных маркеров ЭД называют десквамированные эндотелиальные клетки, растворимые молекулы адгезии (з1САМ-1, бУСАМ-1), тромбомодулин (ТМ), эндотелиальный рецептор протеина С (ЕРСЯ), фактор Виллебранда (у\\Т) и некоторые другие (таблица 1) [4; 12; 34; 132; 170].

Таблица 1 - Лабораторные маркеры ЭД (H.H. Петрищев, 2007).

Показатель Степень специфичности

Десквамированные эндотелиальные клетки Очень высокая

Е-селектин Очень высокая

8юат-1 Очень высокая

бУСАМ-1 Очень высокая

Тромбомодулин Очень высокая

Эндотелиальный рецептор протеина С Очень высокая

Аннексин-Н Очень высокая

Простациклин Очень высокая

Микрочастицы плазматической мембраны клеток Высокая

Тканевой активатор плазминогена Высокая

Р-селектин Высокая

Аннексин-У Высокая

Фактор Виллебранда Высокая

Ингибитор тканевого фактора Высокая

Протеин 8 Высокая

Оксид азота Высокая

Ингибитор активатора плазминогена 1 типа Средняя

Нитриты и нитраты Средняя

В качестве косвенного метода оценки состояния сосудистой стенки может служить исследование содержания в крови веществ, повреждающих эндотелий, уровень которых коррелирует с выраженностью ЭД. К таким факторам относятся, например, холестерин (Хс), гомоцистеин (Гц), С-реактивный белок, АТII [12].

1.2.2. Возможные механизмы развития эндотелиалъной дисфункции

Несмотря на многочисленные исследования последних лет, механизмы

развития* ЭД до сих пор до конца не выяснены. Считается, что она имеет комплексную природу, так как очень многие биохимические процессы оказывают влияние на целостность и функциональную активность эндотелия. Наиболее вероятными механизмами развития ЭД считаются: повреждение эндотелиальных клеток в условиях оксидативного стресса и ГГц (повышенного уровня Гц в плазме крови); нарушение регуляции процессов вазоконстрикции и вазодилатации вследствие снижения продукции и/или биодоступности NO и повышенной активности РАС; активация локального иммунного ответа и формирование провоспалительного статуса [11; 37; 65; 90; 91; 138; 180; 162]. Еще одним возможным механизмом формирования ЭД является генетически обусловленный дисбаланс про- и антикоагулянтных факторов, синтезируемых эндотелием.

1.2.3. Гипергомоцистеинемия и полиморфизм генов обмена метионина и

фолатов

Гипергомоцистеинемия является доказанным фактором риска ВТ [16; 17; 61]. Гомоцистеин - это серосодержащая аминокислота, которая является промежуточным продуктом метаболизма метионина [37; 184]. Относительно постоянный уровень Гц в плазме крови поддерживается благодаря двум путям его метаболизма: транс-сульфурированию с участием цистатионин-р-синтазы и витамина В6 в качестве кофактора, а также реметилированию с участием ферментов метионин-синтазы и 5,10-метилентетрагидрофолат редуктазы в присутствии активных форм фолата и витамина В12 [193]. Механизм патологического влияния ГГц на сосудистый эндотелий до конца не ясен. Однако имеются данные о том, что повышенный уровень Гц в плазме крови ассоциирован с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации за счет снижения продукции NO, усиления оксидативного стресса и повреждения ДНК клеток [37; 180; 188]. К развитию ГГц может приводить снижение как активности

ферментов, участвующих в метаболизме Гц, так и уровня их кофакторов (фолатов, витаминов В6 и В12) в плазме крови. Тяжелая ГГц (>100 мкмоль/л), наблюдаемая, как правило, при дефиците цистатион-|3-синтазы, встречается достаточно редко и сопровождается серьезными, зачастую не совместимыми с жизнью осложнениями. Легкое и умеренное повышение уровня Гц встречается значительно чаще и связано, преимущественно, с мутациями в гене метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) либо с пищевым дефицитом фолатов, витаминов В6 и В12 [75].

Ген MTHFR расположен в локусе 1р36.3 и состоит из 11 экзонов. Известно несколько аллельных вариантов данного гена, ассоциированных с синтезом фермента со сниженной активностью. Наиболее значимым считается полиморфизм MTHFR (677С/Т), приводящий к замене аланина на валин в фолат-связывающем участке этого белка и образованию термолабильной формы фермента, обладающей сниженной каталитической активностью [37; 184]. Носительство аллеля MTHFR 677Т при определенных условиях может стать причиной развития ГГц и, соответственно, увеличения риска как венозного, так и артериального тромбоза, а также наиболее распространенных форм акушерской патологии - синдрома потери плода, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, эклампсии, гестоза, дефектов нервной трубки плода [10; 16; 28; 85; 153].

1.2.4. Оксидативный стресс

1.2.4.1. Дисбаланс оксидантной и антиоксидантной систем

Дисбаланс оксидантной и антиоксидантной систем приводит к развитию оксидативного стресса (рисунок 1), который характеризуется избыточным накоплением в тканях свободных радикалов - веществ, молекулы которых имеют на своих орбитах свободные электроны и обладают, за счет этого, выраженными окислительными свойствами.

Окисление ДНК, белков, липидов

Подписи: О2" - супероксид-анион; ОН" - гидрокси-анион; Н2О2 - перекись водорода; ОЗН -глутатион; ОББв - глутатион дисульфид.

Рисунок 1 - Механизм образования ,и утилизации активных форм кислорода (ХУакапШБи Т.Н., 2008 в модификации).

К числу свободно-радикальных молекул относятся активные формы кислорода (супероксид-анион, гидрокси-анион, оксид азота (N0"), перекись водорода, пероксинитрит, гипохлорная кислота), а также окисленные липопрот'еиды низкой плотности [11]. Следует отметить, что продукция какой-либо одной свободно-радикальной молекулы может вызывать образование нескольких других. В условиях нормальной жизнедеятельности организма некоторые свободные радикалы выполняют регуляторные функции и имеют определенное адаптационно-компенсаторное значение.

Однако их избыточная продукция преодолевает защитные механизмы антиоксидантной системы и становится сильным патогенным фактором,

подвергая окислению и нарушая функции таких биологических макромолекул, как ДНК, белки, липиды. При этом наблюдаются существенные изменения функции эндотелия сосудов: торможение эндотелий-зависимой вазодилатации; увеличение синтеза адгезивных молекул и факторов роста; усиление агрегации тромбоцитов и тромбообразования; повышение активности апоптоза [5]. Кроме того, происходит усиление пролиферации гладкомышечных клеток, приводящее к гипертрофии и ремоделированию стенки сосудов, утолщению их медиального слоя, нарушению состава межклеточного матрикса и структуры сосудистой стенки в целом. Увеличение массы гладких мышц сосудов способствует усилению их сокращения и сужению просвета в ответ на различные стимулы [11].

1.2.4.2. Нарушение липидного обмена и полиморфизм генов регуляции липидного обмена

Помимо активных форм кислорода, к числу свободных радикалов относят продукты перекисного окисления липидов, в частности, окисленные формы липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Они оказывают ряд характерных воздействий на структуру и функции сосудов [11] (рисунок 2). Различные формы дислипидемии являются признанным фактором риска атеросклероза и артериального тромбоза. В то же время, результаты исследований последних лет, в частности, данные о положительном влиянии статинов на снижение частоты возникновения тромботических осложнений в венозном русле [20; 78; 146; 153] могут свидетельствовать о вовлечении нарушений липидного обмена и в патогенез ВТ. Повышение содержания ЛПНП в плазме крови наблюдается, главным образом, при нарушении их захвата клетками печени и тканей в результате неэффективной работы соответствующих рецепторов. Взаимодействие ЛПНП с рецепторами происходит посредством белков-лигандов (апопротеинов -Аро) [73;. 84].

Рисунок 2 - Влияние окисленных липидов на сосудистую стенку (X. М. Марков, 2005)..

Основным лигандом для рецепторов ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) является апопротеин Е (АроЕ) [73]. Известно три изоформы АроЕ, отличающихся комбинацией аминокислот в 112 и 158 позициях молекулы белка и имеющих разную степень сродства к указанным рецепторам [63; 82; 106]. Эти изоформы кодируются различными аллелями гена АроЕ (е2, еЗ и е4), расположенного в локусе 19ц13.2 (рисунок 3).

Cys Cys

—о-о-

Cys Arg

ш ^Ч г дщнь

I 1 ЩЩШ 1

Arg Arg

-дни flim

HHf ШВШЯшЯШ

WBV ^nv

112 158

Подписи: аллельным вариантам с2, сЗ и s4 гена АроЕ соответствуют три изоформы аполипопротеина Е, которые отличаются друг от друга наличием в положениях 112 и 158 молекулы белка аминокислотных остатков цистеина (Cys) или аргинина (Arg).

Рисунок 3 - Изоформы Аро Е, соответствующие полиморфизму " е2/ еЗ/ е4". (С. И. Капустин, 2007)

Наименьшим сродством к рецептору обладает лиганд АроЕ, соответствующий аллелю s2 (АроЕ с2), а наибольшим - вариант АроЕ s4, что приводит в последнем случае к ускоренному захвату ЛПНП и ЛПОНП клетками печени и, по механизму обратной связи, к усилению их эндогенного синтеза [63; 82]. Кроме того, липопротеиды, несущие на своей поверхности лиганды АроЕ s4, в большей степени подвержены перекисному окислению [103]. По данным большинства авторов, наличие в генотипе аллеля АроЕ*е4 ассоциировано с повышенным риском атеросклероза, ишемического инсульта, острого инфаркта миокарда [62], болезни Альцгеймера [124]. Однако в последние годы стали появляться работы, указывающие на возможную роль полиморфизма гена АроЕ в патогенезе ВТ [8; 104].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полякова, Анастасия Павловна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Андреева Л. И., Кожемякин Л. А., Кишкун А. А. Модификация метода определения перекиси липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой// Лабораторное дело. - 1988. - № 11. - С. 41 - 43.

2. Бабушкина А. В. Ь-аргинин с точки зрения доказательной медицины// Укра'шський медичний часопис. - 2009. - № 74. - С. 43 - 48.

3. Баркаган 3. С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий// Проблемы гематологии. - 1996. - № 3. - С. 5 - 15.

4. Головина О.Г. Роль фактора Виллебранда в реакциях гемостаза и тромбоза // Учёные записки СПбГМУ им. И.П. Павлова. - 2004. - Т.Х1. -№3.-С. 37-45.

5. Горожанская Э. Г. Свободно радикальное окисление и механизмы антиоксидантной защиты в нормальной клетке и при опухолевых заболеваниях// Клиническая лабораторная диагностика. - 2010. - № 6. -С. 28-44. !

6. Денисова А. А., Мартынович Н. Н. Антифосфолипидный синдром// Сибирский медицинский журнал. - 2009. - № 4. - С. 136 - 139.

7. Капустин С. И., Блинов М. Н., Каргин В. Д. и соавт. Генетические детерминанты наследственной тромбофилии в патогенезе венозного тромбоза// Терапевтический архив. - 2003. - № 10. - С. 78 - 80.

8. Капустин С. И., Салтыкова Н. Б., Каргин В. Д. и соавт. Влияние полиморфизма гена аполипопротеина Е на формирование предрасположенности к венозному тромбоэмболизму// Вестник гематологии. - 2007. - № 3. - С. 22 - 27.

9. Лупинская 3. А. Эндотелий: функция и дисфункция/ Лупинская 3. А., Зарифьян А. Г., Гурович Т. Ц., Шлейфер С. Г. - Б.: КРСУ, 2008. - 373 с. ISBN 978-9967-05-448-6

10. Макацария А. Д. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике/ Макацария А. Д., Бицадзе В. О. - М.: Триада-Х, 2003. - 904 с. ISBN 5-824-90097-3, 978-5824-90-097-2

11. Марков X. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия// Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 62 - 72.

12. Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Патогенетическое значение и методы коррекции/ под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб.: ИИЦ ВМА, 2007. -296 е.: ил. ISBN 978-5912-53-010-1

13. Петухов В. А. Эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса (по материалам научного симпозиума)// Consilium Medicum Хирургия. - 2008. - № 1. - С. 3 - 11.

14. Савельев В. С. Флебология: Руководство для врачей/ под ред. В. С. Савельева. - М.: Медицина, 2001 - 664 е.: ил. ISBN 5-225-04702-5

15. Харченко В. И., Какорина Е. П., Корякин М. В., и соавт. Смертность от болезней системы кровообращения в России и в экономически

ч

развитых странах. Необходимость усиления кардиологической службы и модернизации медицинской статистики в Российской Федерации// Российский кардиологический журнал. - 2005. - № 2. - С. 5-18.

16. Шмелева В. М., Капустин С. И., Блинов М. Н., Папаян Л. П. Гипергомоцистеинемия - значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов// Медицинский академический журнал. - 2003. - № З.-С. 28-34.

17. Шмелева В. М., Гуржий А. А., Рыбакова Л. П. Оксидативный стресс -основа эндотелиальной дисфункции при гипергомоцистеинемии. //Клиническая гемостазиология и реология в сердечно-сосудистой

хирургии: Материалы Всероссийской научной конференции. - Москва. -2007.-С. 262-263.

18. Шмелева В. М. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза, автореф.

дис.....докт.мед.наук: 14.01.21/ Шмелева Вероника Михайловна- СПб.,

20Ю -46 с.

19. Шостак Н. А., Кириенко А. И., Леонтьев С. Г. и соавт. Антифосфолипидный синдром в структуре гематогенной тромбофилии у пациентов с венозными тромбозами молодого и среднего возраста// Терапевтический архив. - 2005. - № 5. - С. 47 - 51.

20. Agarwal V., Phung О. J., Tongbram V. et al. Statin use and the prevention of venous thromboembolism: a meta-analysis// International Journal of Clinical Practice. - 2010. - Vol. 64, № 10. - P. 1375 - 1383.

21. Ageno W., Becattini C., Brighton T. et al. Cardiovascular Risk Factors and Venous Thromboembolism: A Meta-Analysis// Circulation. - 2008. - Vol. 117.-P. 93- 102.

22. Ageno W., Dentali F. Venous thromboembolism and arterial thromboembolism. Many similarities, far beyond thrombosis per se// Thromb Haemost.-2008.-Vol. 100, №2.-P. 181-183.

23. Agerholm-Larsen В., Nordestgaard B. G., Tybjarg-Hansen A. ACE Gene Polymorphism in Cardiovascular Disease. Meta-Analyses of Small and Large Studies in Whites// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2000. - Vol. 20, № 2. - P. 484 - 492.

24. *Aken В. E. van, den Heijer M., Bos G. M. J. Recurrent venous thrombosis and markers of inflammation// J Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 83. - P. 536 -539.

25. Aleksic N., Folsom A. R., Cushman M. et al. Prospective study of the A455V polymorphism in the thrombomodulin gene, plasma thrombomodulin,

and incidence of venous thromboembolism: the LITE Study// J Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 1. - P. 88 - 94.

26. Anastasiou G., Gialeraki A., Merkouri E. et al. Thrombomodulin as a regulator of the anticoagulant pathway: implication in the development of thrombosis// Blood Coagulation and Fibrinolysis. - 2012. - Vol. 23. - P. 1-10.

27. Asselbergs F. W., Williams S. JVL, Hebert P. R. et al. Epistatic effects of polymorphisms in genes from the renin-angiotensin, bradykinin, and fibrinolytic systems on plasma t-PA and PAI-1 levels// Genomics. - 2007. -Vol. 89, №3.-P. 362-369.

28. Austin R. C., Lentz S. R., Werstuck G. H. Role of hyperhomocysteinemia in endothelial dysfunction and atherothrombotic disease// Cell Death Differ. -2004.-Vol. 11.-P.S56.

29. Ay C., Bencur P., Vormittag R. et al. The angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and serum levels of angiotensin-converting enzyme in venous thromboembolism. Data from a case control study// J Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 98, № 4. - P. 777 - 782.

30. Baudin, B. Polymorphism in angiotensin II receptor genes and hypertension// Experimental Physiology. - 2005. - Vol. 90, № 3. - P. 277 -282.

31. Becker B. F., Heindl B., Kupatt C., Zahler S. Endothelial function and hemostasis// Z Kardiol. - 2000. - Vol. 89, № 3. - P. 160 - 167.

32. Beckers M. M. J., Ruven H. J. T., Haas F. J. L. M., et al. Single nucleotide polymorphisms in inflammation-related genes are associated with venous thromboembolism// European Journal of Internal Medicine. - 2010. - Vol. 21, №4.-P. 289-292.

33. Bennet A. M., van Maarle M. C., Hallqvist J. et al. Association of TNF-alpha serum levels and TNFA promoter polymorphisms with risk of myocardial infarction// Atherosclerosis. - 2006. - Vol. 187, № 2. - P. 408 -414.

34. Blann A., Seigneur M. Soluble markers of endothelial cell function// Clin Hemorheol Microcirc. - 1997. - Vol. 17, № 1. - P. 3 - 11.

35. Boffa M. C., Karmochkine M. Review : Thrombomodulin: an overview and potential implications in vascular disorders// Lupus. - 1998. - Vol. 7, № 2 (Suppl.).-P. S120-S125.

36. Bonnardeaux A., Davies E., Jeunemaitre X. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms in human essential hypertension// Hypertension. - 1994. - Vol. 24, № 1. - P. 63 - 69.

37. Botto N., Andreassi M.G., Manfredi S., et al. Genetic polymorphisms in folate and homocysteine metabolism as risk factors for DNA damage// Eur J Hum Genet.-2003.-Vol. 11, №9.-P. 671 -678.

38. Brill A., Fuchs T. A., Chauhan A. K. et al. von Willebrand factor-mediated platelet adhesion is critical for deep vein thrombosis in mouse models// Blood. -2011.-Vol. - 117, №4.-P. 1400-1407.

39. Brouwer J. P., Veeger N. J. G. M., Kluin-Nelemans H. C., van der Meer J. The pathogenesis of venous thromboembolism: evidence for multiple interrelated causes// Ann Intern Med. -2006. - Vol. 145, № 11. - P. 807 - 815.

40. Buddingh E. P., van Hylckama V. A., Rosendaal F. R. The angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism: insufficient evidence for a role in deep venous thrombosis.// J Thromb Haemost. - 2005. -Vol. 3.-P. 403-404.

41. Califano F., Giovanniello T., Pantone P. et al. Clinical importance of thrombomodulin serum levels// European Review for Medical and Pharmacological Sciences. - 2000. Vol. 4. - P. 59 - 66.

42. Cameron V. A., Mocatta T. J., Pilbrow A. P., et. al. Angiotensin Type-1 Receptor A1166C Gene Polymorphism Correlates With Oxidative Stress Levels in Human Heart Failure.// Hypertension. - 2006. - Vol. 47. - P. 11551161.

43. Canonico M., Plu-Bureau G., Lowe G. D. O, Scarabin P.-Y. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis// BMJ. - 2008. - Vol. 336. - P. 122-7-1231.

44. Chatterjee A., Catravas J. D. Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation// Vascular Pharmacology. - 2008. - Vol. 49, № 4-6.-P. 134- 140.

45. Chen H., Wilkins L. M., Aziz N., et al. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-lB gene affect transcription according to haplotype context// Human Molecular Genetics. - 2006. - Vol. 15, № 4. - P 519 - 529.

46. Chen Q., Reis S., Kammerer C., et al. Association between the severity of angiographic coronary artery disease and paraoxonase gene polymorphisms in the-National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study// Am J Hum Genet. - 2003. - Vol. 72, № l.-P. 13-22.

47. Christiansen S. C., Naess I. A., Cannegieter S. C. et al. Inflammatory cytokines as risk factors for a first venous thrombosis: a prospective population-based study// PLoS Med. - 2006. - Vol. 3, № 8. - P. e334.

48. Colombo M. G., Paradossi U., Andreassi M. G. et al. Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene Polymorphisms and Risk of Coronary Artery Disease// Clinical Chemistry. - 2003. - Vol. 49, № 3. - P. 389 - 395.

49. Contreras, F., Rivera, M., Vasquez, J. et al. Endothelial dysfunction in arterial hypertension// J Hum Hypertens. - 2000. Vol. 14, Suppl. 1. - P. 20 -25.

50. Conway E. M., Bach R., Rosenberg R. D., Konigsber W. H. Tumor necrosis factor enhances expression of tissue factor mRNA in endothelial cells// Thrombosis research. - 1989. - Vol. 53. - P. 231 - 241.

51. Conway E. M., Rosenberg R. D. Tumor Necrosis Factor Suppresses Transcription of the Thrombomodulin Gene in Endothelial Cells// Molecular and cellular biology. - 1988. - Vol. 8, № 12. - P. 5588 - 5592.

52. Costa L. G., Vitalone A., Cq>le T. B., Furlong C. E. Modulation of paraoxonase (PON1) activity// Biochem Pharmacol. - 2005. - Vol. 69, № 4. -P. 541 -550.

53. Cui G., Wang H., Li R. et al. Polymorphism of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene promoter, circulating TNF-alpha level, and cardiovascular risk factor for ischemic stroke// J Neuroinflammation. - 2012. - Vol. 9, № 1. -P. 235.

54. Davignon J. Role of Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis// Circulationio - 2004. - Vol. 109, № 23, Suppl. 1. - P. 111-27.

55. Depka M. von, Czwalinna A., Wermes C. et al. The deletion polymorphism in the angiotensin-converting enzyme gene is a moderate risk factor for venous thromboembolism// Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 89, № 5. - P. 847 - 852.

56. Dinarello C. A. Biologic basis for interleukin-1 in disease// Blood. - 1996. -Vol. 87.-P. 2095-2147.

57. Dinh D. T., Frauman A. G., Johnston C. I. et al. Angiotensin receptors: distribution, signalling and function// Clinical Science. - 2001. - Vol. 100. -P. 481 -492.

58. Doshi A. A., Ziolo M. T., Wang H. et al. Promoter Polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with reduced mRNA and protein expression in failing human myocardium// Journal of Cardiac Failure. -2010. - Vol. 16, № 4. - P. 314 - 319.

59. Douketis J. D. Risk of fatal pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism// JAMA. - 1998. - Vol. 279, № 6. - P. 458.

60. E>owling N. F., Austin H., Dilley A. et al. The epidemiology of venous thromboembolism in Caucasians and African-Americans: the GATE Study// J Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 1, № 1. - P. 80 - 87.

61. Eichinger S., Stumpflen A., Hifschl M., et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism// Thromb Haemost. - 1998. -Vol. 80, №4.-P. 566-569.

62. Eichner J. E., Dunn S. T., Perveen G. et al. Apolipoprotein E polymorphism and cardiovascular disease: a HuGE review// Am J Epidemiol. -2002. - Vol. 155, № 6. - P. 487 - 495.

63. Eifert S., Rasch A., Beiras-Fernandez A. et al. Gene polymorphisms in APOE, NOS3, and LIPC genes may be risk factors for cardiac adverse events after primary CABG// J Cardiothorac Surg. - 2009. - Vol. 4, № 1. - P. 46.

64. El-Omar E. M., Carrington 'M., Chow W.-Ho, et al. Interleukin-1 polymorphisms associated with increased risk of gastric cancer// Nature. -2000. - Vol. 404, №. 6776. - P. 398 - 402.

65. Endermann D. H. Endothelial Dysfunction// Journal of the American Society of Nephrology. - 2004. - Vol. 15, № 8. - P. 1983 - 1992.

66. -Esmon C. Crosstalk between inflammation and thrombosis// Maturitas. -2004. - Vol. 47, № 4. - P. 305-314.

67. Faraci F. M. Hyperhomocysteinemia, oxidative stress, and cerebral vascular dysfunction// Stroke. - 2004. - Vol. 35, № 2. - P. 345 - 347.

68. Fatini C., Gensini F., Sticchi El et al. ACE DD genotype: an independent predisposition factor to venous thromboembolism// Eur J Clin Invest. - 2003. -Vol. 33, №8.-P. 642-647.

69. Franchini M., Lippi G., Manzato F. Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation// Thrombosis J. - 2006. - Vol. 4, № 1. - P. 4 - 15.

70. Franco R. F., Reitsma P. H. Genetic risk factors of venous thrombosis// Hum Genet. - 2001. - Vol. 109, № 4. - P. 369 - 384.

71. Frangogiannis N. G., Smith C. W., Entman. M. L. The inflammatory response in myocardial infarction// Cardiovascular Research. - 2002. - Vol. 53, № 1. - P. 31 - 47.

72. Freitas A. I., Mendonca I., Brion M., et al. RAS gene polymorphisms, classical risk factors and the advent of coronary artery disease in the Portuguese population// BMC Cardiovascular Disorders. - 2008. - Vol. 8, № 15. - Режим доступа; http://www.biomedcentral.eom/1471-2261/8/15.

73. Gabelli С., Gregg R. E., Zech L. A. et al. Abnormal low density lipoprotein metabolism in apolipoprotein E deficiency// J Lipid Res. - 1986. - Vol. 27, № 3.-P. 326-333.

74. Gandrille S. Endothelial cell protein С receptor and the risk of venous thrombosis// Haematologica. - 2008. - Vol. 93, № 6. - P. 812 - 816.

75. Gaustadnes M., Rudiger N., Rasmussen K., Ingerslev J. Intermediate and severe hyperhomocysteinemia with thrombosis: a study of genetic determinants// Thromb Haemost. - 2000. - Vol. 83, № 4. - P. 554 - 558.

76. Ginsberg J. S., Wells P. S., Brill-Edwards P. et al. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism// Blood. - 1995. - Vol. 86, № 10. -P. 3685-3691. .

77. Germain M., Saut N., Greliche N. et al. Genetics of venous thrombosis: insights from a new genome wide association study// PLoS ONE. - 2011. -Vol. 6, №9.-P. e25581.

78. Gresele P., Momi S., Migliacci R. Endothelium, venous thromboembolism and ischaemic cardiovascular events// Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 103, № l.-P. 56-61.

79. Grignani G., Maiolo A. Cytokines and hemostasis// Haematologica. -2000. - Vol. 85, № 9. - P. 967 - 972.

80. Gu L., Su L., Wu G. et al. Association between TNF-5 238G/A polymorphisms and the risk of ischemic stroke// Int J Neurosci. - 2013. - Vol. 123. № l.-P. 1 -6.

81. Guasch J. F., Bertina R. M., Reitsma P. H. Five novel intragenic dimorphisms in the human Interleukin-1 genes combine to high informativity// Cytokine. - 1996. - Vol. 8, №. 8. - P 598 - 602.

82. Gylling H., Miettinen T. A. Cholesterol absorption and synthesis related to low density lipoprotein metabolism during varying cholesterol intake in men with different apoE phenotypes// J Lipid Res. - 1992. - Vol. 33, № 9. - P. 1361 - 1371.

83. Hall S. K., Perregaux D. G., Gabel C. A., et al. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1 ß gene with secretion of interleukin-lß protein// Arthritis & Rheumatism. - 2004. - Vol. 50, №. 6. - P. 1976-1983.

84. Hegele R. A. Plasma lipoproteins: genetic influences and clinical implications// Nat Rev Genet. - 2009. - Vol. 10, № 2. - P. 109 - 121.

85. Heijer M. den, Koster T., Blom H. J. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis// N Engl J Med. - 1996. - Vol. 334, № 12. - P. 759 - 762.

86. Heit J. A. Venous thromboembolism: disease burden, outcomes and risk factors// J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3, № 8. - P. 1611 - 1617.

87. Heit J. A. The Epidemiology of Venous Thromboembolism in the *

Community// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2008. -Vol. 28, №3.-P. 370-372.

88. Heit J. A., Melton L. J., Lohse C. M. et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients vs community residents// Mayo Clinic Proceedings. - 2001. - Vol. 76, № 11. - P. 1102 - 1110.

89. Heit J. A., Petterson T. M., Owen W. G. et al. Thrombomodulin gene polymorphisms or haplotypes as potential risk factors for venous thromboembolism: a population-based case-control study// J Thromb Haemost. -2005.-Vol.3.- P. 710-717.

90. Higashi Y., Noma K., Yoshizumi M., Kihara Y. Endothelial function and oxidative stress in cardiovascular diseases// Circ J. - 2009. - Vol. 73, № 3. - P. 411-418.

91. Higashi Y., Sasaki S., Nakagawa K. et al. Endothelial function and oxidative stress in renovascular hypertension// N Engl J Med. - 2002. - Vol. 346, №25.-P. 1954- 1962.

92. -Hixson J. E., Vernier D. T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal// J Lipid Res. - 1990. - Vol. 31, №3.-P. 545-548.

93. Hooper W. C., Dowling N. F., Wenger N. K. et al. Relationship of venous thromboembolism and myocardial infarction with the renin-angiotensin system in African-Americans// Am J Hematol. - 2002. - Vol. 70, № 1. - P. 1 - 8.

94. Horakova K., Chylkova A., Kolorz M. et al. Polymorphism G-308A in the promoter of the tumor necrosis factor-a gene and its association with the risk of venous thromboembolism// Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2012. - Vol. 23,№ 4. -P. 316 - 319.

95. Hsieh C.-An, Ko Y.-Lin, Hsu T.-S. et al. Angiotensin-I Converting Enzyme Gene Polymorphisms and the Risk of Venous Thromboembolism in an Ethnically Chinese Population Living in Taiwan// Acta Cardiol Sin. - 2011. -Vol. 27, №4.-P. 252-258.

96. Hubert C., Houot A.-M., Corvol P., Soubrier F. Structure of the Angiotensin I-converting Enzyme Gen// J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266, № 23.-P. 15377- 15383.

97. Jackman R. W., Beeler D. L., Fritze L. et al. Human thrombomodulin gene is intron depleted: nucleic acid sequences of the cDNA and gene predict protein structure and suggest sites of regulatory control// Proc Natl Acad Sci USA. - 1987. - Vol. 84, № 18. - P. 6425 - 6429.

98. James A. H. Venous Thromboembolism in Pregnancy// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2009. - Vol. 29, № 3. - P. 326 - 331.

99. Jansson J.-H., Boman K., Brannstrom M., Nilsson T. K. High Concentration of Thrombomodulin in Plasma Is Associated With Hemorrhage.

A Prospective Study in Patients Receiving Long-term Anticoagulant Treatment// Circulation. - 1997. - Vol. 96, № 9. -P. 2938 - 2943.

100. Jerjes-Sanchez C. Venous and arterial thrombosis: a continuous spectrum of the same disease?// Eur Heart J. 2005. - Vol. 26, № 1. - P. 3 - 4.

101. Jeunemaitre X., Soubrier F., Kotelevtsev Y. V. et al. Molecular basis of human hypertension: Role of angiotensinogen// Cell. - 1992. - Vol. 71, № 1. -P. 169-180.

102. Jiang Z., Zhao W., Yu F., Xu G. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension// Chin Med J (Engl). -2001.-Vol. 114, № 12.-P. 1249- 1251.

103. Jolivalt C., Leininger-Muller B., Bertrand P. et al. Differential oxidation of apolipoprotein E isoforms and interaction with phospholipids// Free Radical Biology and Medicine. - 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 129 - 140.

104. Katrancioglu N., Manduz S., Ozen F., et al. Association between ApoE4 allele and deep venous thrombosis: a pilot study// Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2011. - Vol. 17, № 2. - P. 225 - 228.

105. Knudson M. M., Ikossi D. G. Venous thromboembolism after trauma// Curr Opin Crit Care. - 2004. - Vol. 10, № 6. - P. 539 - 548.

106. Kofler B. M., Miles E. A., Curtis P. et al. Apolipoprotein E genotype and the cardiovascular disease risk phenotype: impact of sex and adiposity (the FINGEN study)// Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 221, № 2. - P. 467 - 470.

107. Lee A. Y. Y. Venous Thromboembolism and Cancer: Risks and Outcomes// Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1-17 -1-21.

108. Le Flem L., Mennen L., Aubry M.-L. et al. Thrombomodulin promoter mutations, venous thrombosis, and varicose veins// Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2001. - Vol. 21. - P. 445 - 451.

109. -Lentz S. R. Mechanisms of homocysteine-induced atherothrombosis// J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3, № 8. - P. 1646 - 1654.

110. Leviev I., James R.W. Promoter polymorphisms of human paraoxonase PON1 gene and serum paraoxonase activities and concentrations// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2000. - Vol. 20, № 2. -P. 516-521.

111. Levonen A., Vahakangas E., Koponen J. K., Yla-Herttuala S. Antioxidant gene therapy for cardiovascular disease: current status and future perspectives// Circulation.-2008.-Vol. 117,№ 16.-P. 2142-2150.

112. Li Y., Zhai Z., Yang Y., et al. Association of the 894G>T polymorphism in the endothelial nitric oxide synthase gene with risk of venous thromboembolism in Chinese population// Thromb Res. - 2011. - Vol. 127, № 4.-P. 324-327.

113. Liaw P. C. Y., Neuenschwander P. F., Smirnov M. D., Esmon C. T. Mechanisms by which soluble endothelial cell protein C receptor modulates protein C and activated protein C function// J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. -275.-P. 5447-5452.

114. Libby P. Inflammation and cardiovascular disease mechanisms// Am J Clin Nutr. - 2006. - Vol. 83, № 2. - P. 456S - 460S.

115. Libby P., Ridker P. M., Maseri A. Inflammation and Atherosclerosis// Circulation. - 2002. - Vol. 105, №. 9. - P. 1135 - 1143.

116. Lidegaard O., Nielsen L. H., Skovlund, C. W. et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohort study// BMJ. - 2011. Vol. 343, №4.-P. d6423.

117. "Lijfering W. M., Rosendaal F. R., Cannegieter S. Risk factors for venous thrombosis - current understanding from an epidemiological point of view// British Journal of Haematology. - 2010. - Vol. 149. - P. 824 - 833.

118. Lobato R. L., White W. D., Mathew J. P. et al. Thrombomodulin gene variants are associated with increased mortality after coronary artery bypass

surgery in replicated analyses// Circulation. - 2011. - Vol. 124, № 11, Suppl. l.-P. S143-S148.

119. Lohi O., Urban S., Freeman M. Diverse substrate recognition mechanisms for rhomboids; thrombomodulin is cleaved by mammalian rhomboids// Curr Biol. - 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 236 - 241.

120. Lyons S. E., Ginsburg D. Molecular and cellular biology of von Willebrand factor// Trends Cardiovasc Med. - 1994. - Vol. 4. - P. 34 - 39.

121. MacDougall D. A., Feliu A. L., Boccuzzi S. J., Lin J. Economic burden of deep-vein thrombosis, pulmonary embolism, and post-thrombotic syndrome// Am J Health Syst Pharm. - 2006. - Vol. 63, № 20, Suppl. 6. - P. S5 - 15.

122. Mackness B., Mackness M. I., Arrol S. et al. Effect of the human serum paraoxonase 55 and 192 genetic polymorphisms on the protection by high density lipoprotein against low density lipoprotein oxidative modification// FEBS Lett. - 1998. - Vol. 423, № 1. - P. 57 - 60.

123. Mannini L., Cecchi E., Fatini C., et al. Clinical haemorheology and microcirculation// Ann 1st Super Sanita. - 2007. - Vol. 43, № 2. - P. 144 -155.

124. Mariani S. M. ApoE and Alzheimer's disease - 10 years later// Medscape General Medicine. - 2004. - Vol. 6, № 3. - P. 47.

125. Marnett L. J. Lipid peroxidation-DNA damage by malondialdehyde// Mutat Res. - 1999. - Vol. 424, № 1-2. - P. 83 - 95.

126. Martinelli I. Von Willebrand factor and factor VIII as risk factors for arterial and venous thrombosis// Semin Hematol. - 2005. - Vol. 42, № l.-P. 49-55.

127. Medina P., Navarro S., Estellés A., España F. Polymorphisms in the endothelial protein C receptor gene and thrombophilia// Thromb Haemost. -2007. - Vol. 98. - P. 564 - 569.

128. Mekinian A., Tamouza R., Pavy S. et al. Functional study of TNF-alpha promoter polymorphisms: literature review and meta-analysis// Eur Cytokine Netw.- 2011. -Vol. 22, №2.-P. 88- 102.

129. Migliacci R., Becattini C., Pesavento R. et al. Endothelial dysfunction in patients with spontaneous venous thromboembolism// Haematologica. - 2007. -Vol. 92, №6.-P. 812-818.

130. Miller S. A., Dykes D. D., Polesky H. F. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells// Nucl Acid Res. - 1988. - Vol. 16,№3.-P. 1215-1218.

131. Murin S., Marelich G. P., Arroliga A. C., Matthay R. A. Hereditary thrombophilia and venous thromboembolism// Am J Respir Crit Care Med. -1998. - Vol. 158, № 5. - P. 1369 - 1373.

132. Nadar S., Blann A. D., Lip G. Y. H Endothelial dysfunction: methods of assessment and application to hypertension// Curr Pharm Des. - 2004. - Vol. 10, №29. -P. 3591 -3605.

133. Naess, I. A., Christiansen S. C., Romundstad P. et al. Incidence and mortality of venous thrombosis: a population-based study// J Thromb Haemost.

- 2007. - Vol. 5, № 4. - P. 692 - 699.

134. Nakamura S., Nakamura I., Ma L. et al. Plasminogen activator inhibitor-1 expression is regulated by the angiotensin type 1 receptor in vivo// Kidney Int.

- 2000. - Vol. 58, № 1. - P. 251 - 259.

135. Navarro S., Medina P., Bonet E. et al. Association of the thrombomodulin gene C.1418CT polymorphism with thrombomodulin levels and with venous thrombosis risk// Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2013. - Vol. 33, № 6. - P. 1435- 1440.

136. Niu W., Qi Y. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension// PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 9. - P. e24266.

137. Norlund L., Holm J., Zöller B., Ohlin A. K. A common thrombomodulin amino acid dimorphism is associated with myocardial infarction// Thromb Haemost. - 1997.-Vol. 77, №2.-P. 248-251.

138. Oever I. A. M. van den, Raterman H. G., Nurmohamed M. T., Simsek S. Endothelial dysfunction, inflammation, and apoptosis in diabetes mellitus// Mediators of Inflammation. - 2010. - Vol. 2010, № 9. - P. 1 - 15.

139. Ohashi J., Naka I., Doi A., et al. A functional polymorphism in the IL IB gene promoter, IL IB -31 C>T, is- not associated with cerebral malaria in Thailand A functional polymorphism in the IL1B gene promoter, IL IB -3 lOT, is not associated with cerebral malaria in Thailand// Malar J. - 2005. -Vol. 4, № l.-P. 38-44.

140. Ono K., Mannami T., Baba S. et al. Lack of association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism and hypertension in Japanese// Hypertens Res. - 2003. - Vol. 26, № 2. - P. 131 - 134.

141. Ombres D., Pannitteri G., Montali A. et al. The Gln-Argl92 polymorphism of human paraoxonase gene is not associated with coronary artery disease in Italian patients// Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - Vol. 18. - P. 1611 -1616.

142. Outinen P. A., Sood S. K., Pfeifer S. I. et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress and growth arrest leads to specific changes in gene expression in human vascular endothelial cells// Blood. - 1999. - Vol. 94, № 3. - P. 959-967.

143. Ozen S., Alikasifoglu M., Bakkaloglu A., et al. Tumour necrosis factor alpha G->A -238 and G->A -308 polymorphisms in juvenile idiopathic arthritis// Rheumatology. - 2002. - Vol. 41, № 2. - P. 223 - 227.

144. Paffrath T., Wafaisade A., Lefering R. et al. Venous thromboembolism after severe trauma: Incidence, risk factors and outcome// Injury. - 2010. -Vol. 41, № l.-P. 97-101.

145. -Raghavan S., Subramaniyam G., Shanmugam N. Proinflammatory effects of malondialdehyde in lymphocytes// Journal of Leukocyte Biology. - 2012. -Vol. - 92, № 5. - P. 1055 - 1067.

146. Pai M., Evans N. S., Shah S. J. et al. Statins in the prevention of venous thromboembolism: A meta-analysis of observational studies// Thrombosis Research. - 2011. Vol. 128, № 5. - P. 422 - 430.

147. Petaja J. Inflammation and coagulation. An overview.// Thrombosis Research. - 2011. - Vol. 127. - P. 34 - 37.

148. Poll T. van der, Levi M., Hack C. E., et al. Elimination of Interleukln 6 Attenuates Coagulation Activation in Experimental Endotoxemia in Chimpanzees// J Exp Med. - 1994. - Vol. 179. - P. 1254 - 1259.

149. Pottier P., Hardouin J. B., Lejeune S. et al. Immobilization and the risk of venous thromboembolism. A meta-analysis on epidemiological studies// Thrombosis Research. - 2009. - Vol. 124, № 4. - P. 468 - 476.

150. Prandoni P. Acquired risk factors for venous thromboembolism in medical patients// Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2005. - P. 458 - 461.

151. Prandoni P., Bilora F., Marchiori A., et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis// N Engl J Med. - 2003. - Vol. 348, № 15.'-P. 1435- 1441.

152. Qu D., Wang Y., Song Y. et al. The Ser219->Gly dimorphism of the endothelial protein C receptor contributes to the higher soluble protein levels observed in individuals with the A3 haplotype// J Thromb Haemost. - 2006. -Vol. 4.-P. 229-235.

153. Ray J. G. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease// Arch Intern Med. - 1998. - Vol. 158, № 19. -P. 2101-2106.

154. Reitsma P. H., Rosendaal F. R. Activation of innate immunity in patients with venous thrombosis: the Leiden Thrombophilia Study// J Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 2, №. 4. - P. 619 - 622.

155. Rigat B., Hubert C., Corvol-P., F. Soubrier. PCR detectrion of the insertion/deletion polymorphism of the human angiotensin converting enzyme gene (DCP1) (dipeptidyl carboxypeptidase 1)// Nucleic Acids Research. -1992.-Vol. 20, №6.-P. 1433.

156. Ro A., Kageyama N., Tanifuji T., Sakuma M. Autopsy-proven untreated previous pulmonary thromboembolism: frequency and distribution in the pulmonary artery and correlation with patients' clinical characteristics// J Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9, № 5. - P. 922 - 927.

157. Rodríguez-Rodrígueza L., González-Juanateyc C., Palomino-Moralesa R. et al. TNFA -308 (rs 1800629) polymorphism is associated with a higher risk of cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis// Atherosclerosis. - 2011. - doi: 10.1016/j .atherosclerosis.2010.10.052

158. Roselli M., Ferroni P., Rolfo C. et al. TNF- gene promoter polymorphisms and risk of venous thromboembolism in gastrointestinal cancer patients undergoing chemotherapy// Annals of Oncology. - 2013. - Vol. 24, № 10. - P. 2571 -2575.

159. Rosendaal F. R., Reitsma P. H. Genetics of venous thrombosis// Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - Vol. 7. - P. 301 - 304.

160. Roumen-Klappe E. M., Janssen M. C. H., van Rosum J., et al. Inflammation in deep vein thrombosis and the development of post-thrombotic syndrome: a prospective study// Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2009. - Vol. 7, № 4. - P. 582 - 587.

161. Saposnik S., Reny J.-L., Gaussem P. et al. A haplotype of the EPCR gene is associated with increased plasma levels of sEPCR and is a candidate risk factor for thrombosis//Blood. - 2004. - Vol. 103.-P. 1311-1318.

162. Schiffrin E. L. A critical review of the role of endothelial factors in the pathogenesis of hypertension// J Cardiovasc Pharmacol. - 2001. - Vol. 38, Suppl. 2.-P. S3-S6. •

163. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis// N Engl J Med.-2001.-Vol. 344. № 16. - P. 1222 - 1231.

164. Simmonds R. E, Lane D. A. Structural and functional implications of the intron/exon organization of the human endothelial cell protein C/activated protein C receptor (EPCR) gene: comparison with the structure of CDl/major histocompatibility complex alphal ^nd alpha2 domains// Blood. - 1999. - Vol. 94.-P. 632-641.

165. Stearns-Kurosawa D. J., Kurosawa S., Mollica J. S. et al. The endothelial cell protein C receptor augments protein C activation by the thrombin-thrombomodulin complex// Cell Biology. - 1996. - Vol. 93. - P. 10212 -10216.

166. Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance// Journal of Biological Chemistry. - 1997. - Vol. 272, № 34. - P. 20963-20966.

167. Steinbrugger I., Haas A., Maier R., et al. Analysis of inflammation- and atherosclerosis-related gene polymorphisms in branch retinal vein occlusion// Mol Vis. - 2009. - Vol. 15.-P. 609-618.

168. Stone N. J. Secondary causes of hyperlipidemia// Med Clin North Am. -1994.-Vol. 78, № l.-P. 117-141.

169. Tabit, C. E., Chung W. B., Hamburg N. M., Vita J. A. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: Molecular mechanisms and clinical implications// Rev Endocr Metab Disord. - 2010. - Vol. 11, № 1. - P. 61 - 74.

170. Takahashi H., Ito S., Hanano M. et al. Circulating thrombomodulin as a novel endothelial cell marker: comparison of its behavior with von Willebrand factor and tissue-type plasminogen activator// Am J Hematol. - 1992. Vol. 41, № l.-P. 32-39.

171. Tregouet D. A., Heath S., Saut N. et al. Common susceptibility alleles are unlikely to contribute as strongly as the FV and ABO loci to VTE risk: results from a GWAS approach// Blood. - 2009. - Vol. 113, № 21. - P. 5298 - 5303.

172. Uitte de Willige S., van Marion V., Rosendaal F. R. et al. Haplotypes of the EPCR gene, plasma sEPCR levels and the risk of deep venous thrombosis// J Thromb Haemost. - 2004. - Vol. 2. - P. 1305 - 1310.

173. Ulfhammer E., Larsson P., Karlsson L., et al. TNF-a mediated suppression of tissue type plasminogen activator expression in vascular endothelial cells is NF-kB- and p38 MAPK-dependent// J Thromb Haemost. - 2006. - Vol. 4, № 8.-P. 1781 - 1789.

174. Unal S., Gumruk F., Aytac S. et al. Interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) levels and IL-6, TNF-polymorphisms in children with thrombosis// J Pediatr Hematol Oncol. - 2008. - Vol. 30, № 1. - P. 26 -31.

175. Vaughan D. E., Lazos S. A., Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. A potential link between the renin-angiotensin system and thrombosis// J Clin Invest. - 1995. - Vol. 95, № 3. - P. 995 - 1001.

176. Velden P. A. van der, Krommenhoek-Van Es T., Allaart C. F. et al. A frequent thrombomodulin amino acid dimorphism is not associated with thrombophilia// Thromb Haemost. - 1991. - Vol. 65, № 5. - P. 511 - 513.

177. Verschuur M., de Jong M., Felida L. et al. A hepatocyte nuclear factor-3 site in the fibrinogen beta promoter is important for interleukin 6-induced expression, and its activity is influenced by the adjacent -148C/T polymorphism// Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280, №. 17. -P. 16763- 16771.

178. Vickers M. A., Green F. R., Terry C., et al. Genotype at a promoter polymorphism of the interleukin-6 gene is associated with baseline levels of plasma C-reactive protein// Cardiovascular Research. - 2002. - Vol. 53, № 4. -P. 1029-1034.

179. Virchow R. L. K. Thrombose und Embolie. Gefässentzündung und septische Infektion. Gesammelte Abhandlungen zur wissenschaftlichen

Medizin. /Frankfurt am Main: Von Meidinger & Sohn. - 1856. - P. 219 - 732. (Translation in Matzdorff A. C, Bell W. R. (1998). Thrombosis and embolie (1846—1856). Canton, Massachusetts: Science History Publications. - 1856.)

180. Virdis A., Ghiadoni L., Cardinal H., et al. Mechanisms responsible for endothelial dysfunction induced by fasting hyperhomocystinemia in normotensive subjects and patients with essential hypertension// J Am Coll Cardiol. - 2001. - Vol. 38, № 4. - P. 1106 - 1115.

181. Voetsch B., Benke K.S., Damasceno B.P. et al. Paraoxonase 192 Gln->Arg polymorphism: an independent risk factor for nonfatal arterial ischemic stroke among young adults// Stroke. - 2002. - Vol. 33, № 6. - P. 1459 - 1464.

182. Voetsch B., Jin R. C., Bierl C., et al. Promoter polymorphisms in the plasma glutathione peroxidase (GPx-3) gene: a novel risk factor for arterial ischemic stroke among young adults and children// Stroke. - 2007. - Vol. 38, № l.-P. 41 -49.

183. Voetsch B., Jin R. C., Bierl C., et al. Role of promoter polymorphisms in the plasma glutathione peroxidase (GPx-3) gene as a risk factor for cerebral venous thrombosis// Stroke. - 2008. - Vol. 39, № 2. - P. 303 - 307.

184. Voetsch B., Loscalzo J. Genetic determinants of arterial thrombosis// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2003. - Vol. 24, № 2. -P. 216-229.

185. Wakamatsu T. H., Dogru M., Tsubota K. Tearful relations: oxidative stress, inflammation and eye diseases// Arq. Bras. Oftalmol. - 2008. - Vol. 71, № 6. -P. 72 - 79.

186. Wang M., Lang X., Zou L. et al. Four genetic polymorphisms of paraoxonase gene and risk of coronary heart disease: a meta-analysis based on 88 case-control studies// Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 214, № 2. - P. 377 -385.

187. Wang W. Y., Zee R. Y., Morris B. J. Association of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism with essential hypertension// Clin Genet. - 1997. -Vol. 51, № l.-P. 31-34.

188. Wang X. L., Duarte N., Cai H"., et al. Relationship between total plasma homocysteine, polymorphisms of homocysteine metabolism related enzymes, risk factors and coronary artery disease in the Australian hospital-based population// Atherosclerosis. - 1999. - Vol. 146, № 1. - P. 133 - 140.

189. Wattanapitayakul S. K., Mihm M. J., Young A. P., Bauer J. A. Therapeutic implications of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism// Trends Pharmacol Sei. - 2001. - Vol. 22, № 7. - P. 361 - 368.

190. Wells P. S., Rodger M. A., Forgie M. A. et al. The ACE D/D genotype is protective against the development of idiopathic deep vein thrombosis and pulmonary embolism// Thromb Haemost. - 2003. - Vol. 90, № 5. - P. 829 -834.

191. Wen D. Z., Dittman W. A., Ye R. D. et al. Human thrombomodulin: complete cDNA sequence and chromosome localization of the gene// Biochemistry. - 1987. - Vol. 26, № 14. - P. 4350 - 4357.

192. -White R. H. The Epidemiology of venous thromboembolism// Circulation. - 2003. - Vol. 107. - P. 1-4 -1-8.

193. Wotherspoon F., Laight D. W., Shaw K. M., Cummings M. H. Review: Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus// The British Journal of Diabetes & Vascular Disease. - 2003. - Vol. 3, № 5. - P. 334-340.

194. Wouwer M. van de, Collen D., Conway E. M.. Thrombomodulin-protein C-EPCR system: integrated to regulate coagulation// Arterioscler Thromb Vase Biol. - 2004. - Vol. 24.-P. 1374- 1383.

195. -Xu M., Sham P., Ye Z. et al. AI 166C genetic variation of the angiotensin II type I receptor gene and susceptibility to coronary heart disease: Collaborative

of 53 studies with 20,435 cases and 23,674 controls// Atherosclerosis. - 2010. -Vol. 213, № l.-P. 191-199.

196. Yaghmaei M., Salimi S., Mokhtari M., Naghavi A. Endothelial nitric oxide synthase gene Glu298Asp polymorphism and risk of preeclampsia in South East of Iran// African Journal of Biotechnology. - 2011. - Vol. 52, № 10. - P. 10712- 10717.

197. Zafarmand M. H., van der Schouw Y. T., Grobbee D. E., et al. The M235T polymorphism in the AGT gene and CHD risk: evidence of a Hardy-Weinberg equilibrium violation and publication bias in a meta-analysis// PLoS ONE. -2008. - Vol. 3, № 6. - P. e2533 - e2549.

198. Zee R., Bubes V., Shrivastava S. et al. Genetic risk factors in recurrent venous thromboembolism: A multilocus, population-based, prospective approach// Clin Chim Acta. - 2009. - Vol. 402, № 1-2. - P. 189 - 192.

199. Zoller B., Li X., Sundquist J., Sundquist K. Autoimmune diseases and venous thromboembolism: a review of the literature// Am J Cardiovasc Dis. -2012. - Vol. 2, № 3. - P. 171 - 183.