Основные аспекты регуляции лептином и грелином клеток иммунной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Орлова, Екатерина Григорьевна

• Орлова, Екатерина Григорьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Орлова, Екатерина Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение 5 Глава 1. Иммуномодулирующие эффекты лептина и грелина в

регуляции основных клеток врожденного и адаптивного иммунитета 14 (обзор литературы)

1Л. Роль лептина в регуляции клеток врожденного и адаптивного

иммунитета 14 1ЛЛ. Молекулярные механизмы регуляция лептином

функциональной активности моноцитов 21 1Л.2. Молекулярные механизмы регуляция лептином

функциональной активности лимфоцитов

1.2. Регуляция грелином функциональной активности основных клеток врожденного и адаптивного иммунитета

1.3. Роль лептина и грелина в контроле репродуктивных процессов

1.4. Механизмы формирования иммунной толерантности при физиологически протекающей беременности 55 Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Объекты исследования

2.3. Биологически активные вещества

2.4. Оценка фагоцитарной активности моноцитов

2.5. Оценка окислительной активности моноцитов в реакции 68 люминолзависимой хемилюминесценции

2.6. Определение продукции N0 моноцитами

2.7. Изучение активности секреторной миелопероксидазы моноцитов

2.8. Изучение активности эластазы моноцитов

2.9. Определение активности катепсина в моноцитов

2.10. Определение активности индоламин-2,3-Диоксидазы моноцитов

2.11. Оценка фенотипа лимфоцитов и тимоцитов

2.12. Индукция формирования адаптивных ТЬ17/Тге§ из наивных 74 С04+Т-лимфоцитов периферической крови

2.13. Влияние гормонов на формирования естественных Тге§, ТЫ7, 76 инвариантных №СТ-клеток тимуса

2.14. Модуляция гормонами функциональной активности 78 естественных Т^

2.15. Оценка апоптоза лимфоцитов и тимоцитов

2.16. Оценка пролиферации лимфоцитов и тимоцитов

2.17. Определение уровня цитокинов в супернатантах клеточных 80 культур

2.18. Оценка внутриклеточной продукции цитокинов лимфоцитами и 80 тимоцитами

2.19. Статистический анализ 81 Глава 3. Молекулярные и клеточные механизмы иммуномодулирующей активности лептина и грелина в регуляции функций клеток врожденного иммунитета

3.1. Роль лептина и грелина в регуляции функциональной активности моноцитов периферической крови

3.1.1. Механизмы иммуномодулирующей активности лептина в отношении моноцитов

3.1.2. Регуляция грелином функциональной активности моноцитов. Роль Са2+-зависимых механизмов

3.1.3. Совместные эффекты лептина и грелина в регуляции интегральных функций моноцитов

3.2. Роль лептина и грелина в регуляции фенотипа 1ЧГК- и 1ЧКТ-клеток периферической крови 114 Глава 4. Роль лептина и грелина в регуляции функций основных клеток адаптивного иммунитета

4.1. Роль гормонов в контроле активации зрелых Т-лимфоцитов периферической крови

4.2. Роль лептина и грелина в регуляции функциональной активности Т-регуляторных клеток (Treg)

4.3. Роль лептина и грелина в регуляции дифференцировки СЭ4+Т-лимфоцитов периферической крови в адаптивные ТЫ 7

4.4. Молекулярные механизмы регуляции лептином и/или грелином дифференцировки С04+-Т-лимфоцитов в адаптивные субпопуляции ТЬ17/Тгев 168 Глава 5. Роль лептина и грелина в регуляции тимического этапа формирования клеток адаптивного иммунитета

5.1. Роль лептина и грелина в регуляции фенотипического созревания, пролиферации, апоптоза тимоцитов и продукции ключевых цитокинов

5.2. Роль лептина и/или грелина в регуляции тимического этапа формирования естественных ТЫ 7 и Treg и контроле их функциональной активности

5.3. Роль лептина и/или грелина в регуляции тимического этапа формирования инвариантных ТЧПКТ-клеток тимуса 202 Заключение 207 Выводы 218 Список сокращений и условных обозначений 221 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Основные аспекты регуляции лептином и грелином клеток иммунной системы»

ВВЕДЕНИЕ

Пептидные гормоны - лептин и грелин, являются функциональными антагонистами, регулирующими энергетический гомеостаз, иммунную и репродуктивную системы [293, 294]. Действуя на уровне гипоталамуса, лептин и грелин оппозитно контролируют чувство голода и аппетит, регулируя потребление пищи, метаболизм жировой ткани, процессы роста и развития [293, 294]. Оба гормона обладают выраженной иммунорегуляторной активностью [110-112, 183, 213, 314]. Рецепторы к лептину и грелину обнаружены на большинстве клеток иммунной системы [110-112, 213, 183, 314]. Основные исследования иммуномодулирующих эффектов лептина и грелина проводились на моделях ожирения и воспаления, когда концентрации гормонов значительно превышают физиологические [109-112, 118, 133, 181]. Лептин является провоспалительным гормоном и способствует преобладанию клеточно-опосредованного иммунного ответа [111, 213]. Грелин проявляет противовоспалительную активность, оказывая антагонистическое действие по отношению к лептину, блокируя лептин-индуцированные провоспалительные реакции [109-112]. Оба гормона способны реципрокно регулировать экспрессию рецепторов друг друга на клетках-мишенях [110-112, 183]. Сочетанное действие лептина и грелина как в клетке, так и на уровне организма приводит к формированию кооперативных эффектов, определяющих энергетический и иммунный гомеостаз [183, 294, 315].

При беременности энергетический обмен, метаболизм жировой ткани и иммунореактивность организма матери претерпевают существенные изменения, а уровень лептина и грелина в периферической крови значительно нарастает, поскольку оба гормона регулируют имплантацию, активно вырабатываются плацентой, контролируют рост и развитие плода [294]. Однако механизмы реализации иммунорегуляторных эффектов лептина и грелина в физиологических концентрациях и комбинациях, характерных для беременности, практически не исследованы. Изучение роли лептина и грелина в контроле функциональной активности клеток, обеспечивающих

неспецифическую резистентность и адаптивный иммунитет, может существенно расширить представления о гормональной регуляции иммунных реакций в целом, формировании толерантности при беременности, опухолевом росте, причинах репродуктивных дисфункций при нарушениях жирового обмена.

Цель исследования: изучить иммуномодулирующие эффекты лептина и грелина, а также их физиологических сочетаний в концентрациях, характерных для беременности, в регуляции основных клеток врожденного и адаптивного иммунитета.

Задачи исследования

1. Изучить влияние лептина и грелина и их комбинаций, на фагоцитарную, окислительную и секреторную активность моноцитов периферической крови.

2. Исследовать эффекты лептина и грелина, и их комбинаций, в регуляции фенотипа NK- и NKT-клеток периферической крови.

3. Оценить роль лептина, грелина, а также их комбинаций в контроле экспрессии активационных маркеров, апоптоза и продукции цитокинов Т-лимфоцитами периферической крови.

4. Изучить влияния лептина, грелина, а также их совместные эффекты на формирование регуляторных субпопуляций С04+Т-лимфоцитов (Treg, Thl7) периферической крови, а также роль протеинкиназы А и фосфатидилинозитол-3-киназы в реализации эффектов гормонов.

5. Исследовать роль гормонов в регуляции фенотипического созревания, апоптоза и продукции цитокинов тимоцитами.

6. Оценить влияние лептина, грелина и их комбинаций на тимический этап формирования регуляторных клеток (Treg, Thl7, инвариантных NKT-клеток).

Методология и методы исследования. Работа выполнялась на базе лаборатории иммунорегуляции ИЭГМ УрО РАН (зав. лаб., заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор Ширшев C.B.) с 2004 по 2014 г.г. Работа

проводилась в рамках плана НИР «Механизмы гормональной регуляции иммунной системы» № Государственной регистрации - 0120.0 809371. Работа поддержана грантом Фонда содействия отечественной науке «Выдающиеся ученые. Кандидаты и доктора наук» (2008-2009); именной стипендией Пермского края I категории (2008), грантом РФФИ 11-04-01109 «Роль лептина и грелина в контроле функциональной активности ИЛ17-продуцирующих и Т-регуляторных лимфоцитов», грантом РФФИ 11-04-96015-р-урал-а «Изучение гормональной регуляции тимического этапа дифференцировки регуляторных Т-лимфоцитов», грантом РФФИ 13-04-00571 «Роль лептина и грелина в контроле созревания и функций дендритных клеток и их участия в индукции регуляторных Т-лимфоцитов в период физиологически протекающей беременности». Часть исследований выполнена в рамках программ президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология», «Изучение молекулярных механизмов иммуномодулирующего действия гормонов репродукции» (2009-2011) и «Клеточные и молекулярные механизмы гормонального контроля функциональной активности иммунной системы в период гестации» (2012-2015).

Все представленные в работе исследования проводились согласно Хельсинской Декларации BMA 2000г. и протоколу Конвенции Совета Европы о правах человека и биомедицине 1999 г. Для решения поставленных задач в качестве объекта исследования использовали фракционированную суспензию мононуклеарных клеток, а также разные популяции лимфоцитов, выделенные из периферической крови практически здоровых небеременных женщин-добровольцев репродуктивного возраста (от 19 до 37 лет). Критериями отбора доноров являлись: отсутствие хронических, аутоиммунных, аллергических заболеваний, отсутствие приема гормональных, иммуномодулирующих препаратов (по данным словесного опроса), индекс массы тела (ИМТ) менее 25 (нормостеники), информированное согласие на использование биологического материала в научных целях. В соответствии с поставленной целью, исследуемые гормоны использовали в концентрациях, отражающих их

содержание в периферической крови по триместрам беременности. Для оценки иммуномодулирующих эффектов лептина и грелина на функции основных клеток врожденного и адаптивного иммунитета, выделенные клетки культивировали с гормонами в условиях in vitro. Далее в соответствии с поставленными задачами выполнялся комплекс экспериментальных иммунологических исследований. Контролем служили пробы, куда вместо гормонов вносили физиологический раствор, используемый для растворения гормонов. Для исследования влияния гормонов на тимический этап дифференцировки лимфоцитов использовали тимоциты детей до года, которые выделяли из фрагментов тимуса, полученных в ходе сердечно-сосудистых операций в соответствии с существующей хирургической практикой.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора. Высокий уровень достоверности результатов диссертационной работы, а также обоснованность выводов определяется достаточным числом наблюдений, продуманным методическим и методологическим дизайном исследования, использованием современных иммунологических и лабораторных методов исследования, позволяющих решить поставленные задачи, а также адекватных методов статистического анализа при помощи прикладных компьютерных программ «Statistica for Windows 6.0», «Microsoft Excel 2007».

Материалы диссертации представлены и обсуждены на VIII Научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (г. Санкт-Петербург, 2005); III конференции иммунологов Урала (г. Уфа, 2006), VII Международной конференции «Загрязнение окружающей среды. Адаптация. Иммунитет», (г. Пермь - Н.Новгород - Пермь, 2008г.); IV Всероссийской конференции «Иммунология репродукции» (г. Пермь, 2010); IX Российской конференции иммунологов Урала, посвященной 90-летию профессора Л.Я. Эберта (г. Челябинск, 2011); I Всероссийской с международным участием школе-конференции молодых ученых «Современные проблемы микробиологии, иммунологии и биотехнологии», (г.

Пермь, 2011), V Российской конференции «Иммунология репродукции. Теоретические и клинические аспекты» (г. Иваново, 2012); X конференции иммунологов Урала (г. Тюмень, 2012); Объединенном иммунологическом форуме (г. Нижний Новгород, 2013).

Личный вклад соискателя составляет более 80% и состоит в непосредственном участии во всех этапах диссертационного исследования. Планирование научной работы выполнено автором совместно с научным консультантом, заведующим лабораторией иммунорегуляции ИЭГМ УрО РАН, заслуженным деятелем науки РФ, д.м.н., профессором Ширшевым C.B. Формулировка цели и задачей диссертационного исследования, определение общей концепции, разработка дизайна и методологии исследования, анализ и систематизация данных литературы, выполнение комплекса иммунологических исследований проведены лично автором. Ряд исследований по изучению функциональной активности моноцитов периферической крови проводилось автором совместно с сотрудниками Лаборатории Иммунорегуляции ИЭГМ УрО РАН д.б.н., с.н.с. Замориной С.А.; к.б.н., н.с. Некрасовой И.В, за что автор выражает им искреннюю благодарность. Статистическая обработка и интерпретация полученных данных, написание и оформление рукописи диссертации выполнены лично соискателем. Подготовка публикаций по теме диссертации осуществлялась автором совместно с научным консультантом. Результаты диссертационной работы представлялись в виде докладов на научных конференциях лично соискателем. Автор благодарит за предоставленную возможность и содействие сотрудников и заведующего ЛЭИ ИЭГМ УрО РАН к.м.н. Бахметьева Б.А. в выполнении исследований методом проточной цитометрии. Автор выражает искреннюю благодарность доценту кафедры гистологии, эмбриологии, цитологии ГБОУ ВПО «Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России, к.м.н. Логиновой Н.П. за помощь в организации работы по исследованию тимоцитов.

Положения, выносимые на защиту

1. Самостоятельные эффекты лептина и грелина на функциональную активность моноцитов имеют разнонаправленный характер и зависят от концентрации гормона, активационного статуса клетки, типа фагоцитируемого объекта. Действие гормонов в комбинациях нивелирует индивидуальные угнетающие эффекты гормонов на фагоцитарную активность в отношении бактериальных объектов, спонтанную и стимулированную продукцию активных форм кислорода. Физиологическое сочетание лептина и грелина, соответствующее I-II триместру беременности, угнетает продукцию окиси азота моноцитами, а во II-III триместрах беременности - усиливает индуцированную активность фермента индоламин-2,3-диоксигеназы моноцитов.

2. Эффекты лептина и грелина на NK-клетки, главным образом, однонаправлены и сохраняются при совместном действии гормонов. Основные эффекты проявляются в концентрациях и комбинациях, характерных для II-III триместров беременности, и приводят к увеличению числа NK-клеток с регуляторным фенотипом. Гормоны преимущественно не влияют на экспрессию молекул CD16/CD56 на NKT-клетках.

3. Лептин и грелин разнонаправлено регулируют функциональную активность Т-лимфоцитов периферической крови. Совместное действие лептина и грелина либо нивелирует самостоятельные эффекты гормонов, либо способствует преобладанию действия одного из них. Лептин снижает уровень активированных Th-клеток и апоптоз лимфоцитов. Грелин повышает количество активированных Th-клеток и апоптоз лимфоцитов. Комбинации гормонов не влияют на апоптоз лимфоцитов, но препятствуют апоптозу С04+Т-лимфоцитов периферической крови. Грелин и комбинация лептина с грелином стимулируют синтез интерлейкина-4 Т-лимфоцитами.

4. Лептин и грелин разнонаправлено регулируют формирование адаптивных регуляторных субпопуляций СВ4+Т-лимфоцитов периферической крови. Лептин усиливает формирование Thl7, но препятствует образованию

Treg. Грелин способствует преобладанию Treg, но угнетает поляризацию в Thl7. Реализация регуляторных эффектов лептина и грелина на Thl7/Treg девиацию задействует протеинкиназу А и фосфатидилинозитол-3-киназу. Комбинации гормонов либо не влияют, либо усиливают образование Treg.

5. Лептин и грелин не влияют на фенотипическое созревание тимоцитов, но стимулируют продукцию интерлейкина-4 тимоцитами. Исследуемые гормоны угнетают кортикостероид-индуцированный апоптоз тимоцитов, препятствуют образованию Treg в тимусе и оказывают разнонаправленные эффекты на формирование Thl7 и инвариантных NKT-клеток. Лептин усиливает, грелин угнетает, а комбинации гормонов не влияют на генерацию Thl7 и инвариантных NKT-клеток в тимусе.

Научная новизна. Впервые показано, что лептин и грелин, а также их физиологические комбинации, отражающие уровень гормонов в периферической крови при беременности, являются значимыми регуляторами функций основных клеток врожденного и адаптивного иммунитета. На основании детального изучения влияния гормонов на функциональную активность моноцитов впервые показано, что самостоятельные эффекты лептина и грелина разнонаправлены и зависят от концентрации гормона, активационного статуса клетки, типа фагоцитируемого объекта. Гормональные комбинации нивелируют индивидуальное угнетающее действие гормонов на фагоцитарную и окислительную активность моноцитов. Комбинация лептина и грелина, соответствующая I-II триместру беременности, угнетает продукцию окиси азота моноцитами, а II-III триместру беременности - усиливает индуцированную активность индоламин-2,3-диоксигеназы моноцитов. Основные эффекты гормонов на NK-клетки однонаправлены, сохраняются в комбинациях и приводят к увеличению числа NK-клеток с регуляторным фенотипом. Раскрыты новые механизмы гормональной регуляции Т-клеточного звена иммунитета. Лептин и грелин, смещая направленность иммунных реакций по ТЬ2-типу путем усиления выработки интерлейкина-4, а также регулируя Treg/Thl7 девиацию и апоптоз CD4+T-

лимфоцитов, являются значимыми факторами формирования толерантности. Впервые проанализирована роль фосфатидилинозитол-3-киназы и протеинкиназы А в ТЫ7/Тге§ девиации под влиянием гормонов на уровне С04+-лимфоцитов периферической крови. Впервые показано, что гормоны не влияют на фенотипическое созревание тимоцитов, но контролируют формирование регуляторных клеток в тимусе и угнетают стимулированный апоптоз тимоцитов. Исследуемые гормоны стимулируют продукцию интерлейкина-4 и экспрессию рецептора к интерлейкину-7 на тимоцитах.

Теоретическая и практическая значимость работы. В теоретическом плане работа расширяет существующие представления о гормональном контроле функций основных клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Показано, что совместное действие гормонов в физиологических концентрациях, характерных для беременности, либо нивелирует самостоятельные эффекты лептина и грелина, либо способствует преобладанию действия одного из них. Полученные данные о самостоятельных и совместных иммунорегуляторных эффектах лептина и грелина объясняют роль гормонов в перестройке иммунных реакций в аспекте беременности, а также актуальны для анализа причин репродуктивных дисфункций при нарушениях жирового и энергетичекого обмена. Определены механизмы участия лептина и грелина в регуляции функций клеток врожденного и адаптивного иммунитета, ассоциированных с формированием иммунной толерантности. Проанализировано участие гормонов в формировании регуляторных клеток в тимусе и на периферии, имеющих ключевое значение при беременности, аутоиммунных патологиях, онкологических заболеваниях. Выявленные закономерности гормональной регуляции тимического развития лимфоцитов предполагают новый взгляд на процессы, сопровождающие физиологическую инволюцию тимуса. Изученные молекулярные механизмы реализации эффектов лептина и грелина, и их комбинаций открывают новые возможности для фармакологического манипулирования направленности дифференцировки клеток, а также

прогнозирования действия других гормонов с учетом их рецепции и внутриклеточной сигнализации. В практическом плане полученные данные по механизмам действия лептина и грелина следует учитывать при клиническом использовании гормонов. Работа открывает новые перспективы для исследований в области нейроэндокринной регуляции иммунитета, а также применения лептина и грелина в качестве иммуномодуляторов.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные данные внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии ФГБОУ ВПО «Пермского государственного национального исследовательского университета» в программе спецкурсов «Общая эндокринология» и «Иммунология репродукции», а также на кафедре нормальной физиологии ГБОУ ВПО «Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера» Минздрава России в программе курса «Нормальной физиологии».

Публикации. Соискатель имеет более 90 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликованы 44 научные работы общим объемом 7 печатных листов, в том числе 28 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень Российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 12 работ в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов, 4 статьи в вузовских сборниках.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 261 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованных сокращений и библиографического указателя, включающего 338 источников, в том числе 44 отечественных, 294 зарубежных. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 60 рисунками.

Глава 1. ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕПТИНА И ГРЕЛИНА В РЕГУЛЯЦИИ ОСНОВНЫХ КЛЕТОК ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО

ИММУНИТЕТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Роль лептина в регуляции клеток врожденного и адаптивного иммунитета

Лептин является пептидным гормоном с мол. массой 16 кДа, который синтезируется, главным образом, адипоцитами и циркулирует в крови как в свободной, так и в связанной форме [126]. Основная биологическая роль лептина связана с регуляцией энергетического баланса организма, потребления пищи и ограничением избыточного накопления жировой массы. Содержание лептина в плазме крови прямо коррелирует с количеством жировой ткани, а также варьирует в зависимости от особенностей обменных процессов, изменения концентрации некоторых гормонов и цитокинов [59, 80, 122, 126].

По результатам многочисленных исследований установлено, что содержание лептина в крови у лиц женского пола достоверно выше, чем у мужчин, независимо от возраста, степени ожирения и типа жироотложения [95, 159]. В целом, концентрация лептина у женщин приблизительно на 40% выше, чем у мужчин [257]. Опубликованные нормативные показатели содержания лептина в периферической крови, согласно различным методикам его определения, составляют: у женщин 1,1-27,6 нг/мл, у мужчин - 0,5-13,8 нг/мл. Эти половые различия, вероятно, связаны со стимулирующим эффектом эстрогенов и прогестерона и подавляющим действием андрогенов [88, 159, 257].

Продукция лептина увеличивается при воспалительных и инфекционных заболеваниях (4,2-132 нг/мл), которые сопровождаются анорексией и потерей веса [122, 272]. При ожирении наблюдается значительное повышение концентрации лептина - 16,4-166,1 нг/мл [95]. Среднее содержание лептина в периферической крови в I триместре беременности составляет 10±1,2 нг/мл, а

во II-III триместрах - 35±2,5 нг/мл [152]. Данные, приведенные в таблице 1, показывают среднее содержание лептина в периферической крови при различных физиологических состояниях.

Таблица 1 - Содержание лептина в периферической крови человека при различных физиологических состояниях

Физиологическое состояние Концентрация лептина в периферической крови, М±ш, Источник литературы

В норме У женщин 7,36±3,73 нг/мл; у мужчин 3,84±1,79 нг/мл Considine et al., 1996; Rosenbaum et al., 2001

Беременность I триместр 10±1,2 нг/мл; II-III триместр 35±2,5 нг/мл Hardie et al., 1997

Воспаление 39,2±6,3 нг/мл Fantuzzi, Faggioni, 2000; Sarrafet al., 1997

Ожирение 54,54±29,23 нг/мл Considine et al., 1996

Основные исследования по изучению физиологической роли лептина были проведены на моделях ожирения у мышей гомозиготных линий ob/ob (дефект выработки лептина) и db/db (мутация рецептора к лептину) [59, 80, 122, 126, 335]. У данных животных помимо гиперфагии и ожирения были выявлены гормональный дисбаланс, угнетение репродуктивной функции, гемопоэза и клеточно-опосредованного иммунного ответа [59, 68, 80, 122, 126, 335]. Подобные нарушения были обнаружены и у людей, гомозиготных носителей мутации ob гена, причем, экзогенное введение рекомбинантного лептина полностью предотвращало развитие вышеперечисленных дисфункций [59, 80, 122, 126, 335].

Установлено, что лептин регулирует активность клеток при взаимодействии со специфическими мембранными рецепторами (Ob-R) [50, 66, 71, 129, 135, 254, 272]. На системном уровне основным механизмом регуляции лептином энергетического баланса организма является угнетение продукции нейропептида Y и активация синтеза меланоцитстимулирующего гормона при взаимодействии с Ob-R гипоталамуса, что приводит к снижению аппетита,

повышению тонуса симпатической нервной системы и, как следствие, усилению основного обмена в периферических органах и тканях [20, 50, 51, 121, 122, 126]. Помимо этого, на уровне гипоталамуса лептин стимулирует выработку тиреотропного гормона, гонадотропинов, что усиливает секрецию тиреоидных и половых стероидных гормонов, принимающих активное участие в регуляции метаболических процессов [19, 50, 59, 126]. В то же время повышенный уровень инсулина, половых стероидных и глюкокортикоидных гормонов угнетает секрецию лептина адипоцитами, замыкая отрицательную обратную связь [50, 59, 126].

Участие лептина в регуляции иммунных реакций определяется его непосредственным влиянием на клетки иммунной системы, экспрессирующих ОЬ-Я. Так, помимо центральной нервной системы, клеток легких, печени, почек, поджелудочной железы и гонад [122, 126, 177], трофобласта и фетальных тканей [50, 177], ОЬ-Ы экспрессируются моноцитами/макрофагами [206, 330], Т- и В-лимфоцитами [133, 269], нейтрофилами [226, 330, 331] и натуральными киллерами (№С) [335]. Такое широкое представительство ОЬ-Я на лимфомиелоидных клетках объясняется его структурным сходством с представителями семейства цитокиновых рецепторов I класса [129, 141]. Благодаря этому, лептин регулирует формирование не только иммунного ответа и процессы воспаления, но и гемопоэз [134, 214, 294]. Анализ литературы убедительно показывает, что лептин является провоспалительным гормоном, который способствует преобладанию клеточно-опосредованных иммунных реакций, вследствие усиления продукции цитокинов Т-хелпер - 1 (ТЫ) типа [214, 267]. Дальнейшая систематизация знаний о молекулярных основах иммуномодулирующего действия лептина необходима для понимания механизмов регуляции иммунных реакций при различных физиологических и патологических состояниях.

ОЬ-Я имеют структурное и функциональное сходство с I классом цитокиновых рецепторов, которые включают общий сигнальный белок - gpl 30 [66, 214]. К этому семейству также относятся рецепторы к интерлейкинам

(1Ь)-2, 1Ь-6, 1Ь-11, 1Ь-12, онкостатину М, гранулоцитарному колониестимулирующему фактору (О-СЗБ), гормону роста, пролактину и др. [66, 214]. ОЬ-Я формируют гомодимеры, каждый из которых связывает одну молекулу лептина, в результате чего формируется тетрамерный комплекс, состоящий из 2-х ОЬ-Я и 2-х молекул лептина [66, 214].

Выявлено несколько изоформ ОЬ-Я, образующихся в результате альтернативного сплайсинга и отличающихся по структуре внутриклеточного сигнального домена [66, 214]. Внеклеточный домен ОЬ-Я состоит из 816 аминокислотных остатков и имеет два цитокин-подобных связывающих мотива [285]. По строению внутриклеточного домена выделяют короткую (включает 32-97 аминокислотных остатка), длинную (включает 302 аминокислотных остатка), а также растворимую форму ОЬ-Я [141, 285]. Взаимодействие лептина с короткой формой ОЬ-Я не приводит к активации транскрипционных факторов [71, 141, 285]. Полагают, что короткая форма ОЬ-Я осуществляет перенос гормона через гематоэнцефалический барьер, тогда как растворимая форма ОЬ-Я транспортирует лептин в сыворотке крови [141, 285].

Подобно другим gpl30-co держащим цитокиновым рецепторам, лигирование длинной формы ОЬ-Я инициирует внутриклеточный сигнальный каскад, сходный с таковым для 1Ь-6 [65]. Схематическое изображение трансдукции сигнала с ОЬ-Я представлено на рисунке 1.

Leptin

ObRI

шмшешшшщ!

ЕШГ^УШШШШШи'Ш

JAK2

WP

Mgrabon апс irvBsion i

Growth ard sjrvival

Traricrlptior of SOCS3

ana othe- STAT3 indiicea genes,

eg ., vegf

ir activation of cell cyce inhibitor pRb

Transcription of early response gercs с fos, с jun, egr 1

NFkB

Transcription of NFKB indtced genes

Рисунок 1 — Схематическое изображение трансдукции сигнала с Ob-R при связывании с лептином [136]

Первым этапом в лептин-индуцированной трансдукции сигнала является активация тирозиновых протеинкиназ Janus-семейства (JAK-киназы), ассоциированных с Ob-R [65]. JAK-киназы фосфорилируют остатки тирозина во внутриклеточном домене Ob-R, а также белки сигнальной трансдукции и активаторы транскрипции (STAT-белки) [141, 285]. Активированные STAT-белки, в свою очередь, вступают во взаимодействие с фосфорилированными остатками тирозина Ob-R. Лигирование Ob-R приводит к активации различных STAT-белков в разных типах клеток [141, 285]. В мононуклеарных лейкоцитах JAK-киназы фосфорилируют, главным образом, STAT-3 [268]. В цитоплазме активированные STAT-3 образуют димеры путем связывания SH2-содержащего домена одной молекулы с остатками фосфорилированного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Орлова, Екатерина Григорьевна, 2015 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Бакуев, М.М. Особенности секреции миелопероксидазы в хемилюминесцентном ответе нейтрофилов человека при контакте со стимуляторами различной природы / М.М. Бакуев, М.З. Саидов, A.A. Бутаков // Иммунология. - 1991. - Т. 1. - С. 15-18.

2. Боровиков, В. Statistica. Искусство анализа данных на компьютере; для профессионалов, 2-е издание / В. Боровиков // Питер. - СПб. - 2003. - С. 688.

3. Глянц, С. Медико-биологическая статистика, Пер. с англ. / С. Глянц // Практика. - М. - 1999. - С. 459.

4. Дёрфлинг, П. Выделение макрофагов из суспензии спленоцитов // Иммунологические методы / П. Дёрфлинг Под ред. Г. Фримеля, Пер. с нем. А.П. Тарасова // Медицина. - М. - 1987. - С. 373-378.

5. Долгушин, И.И. Нейтрофильные ловушки и методы оценки функционального статуса нейтрофилов / И.И. Долгушин, Ю.С. Андреева,

A.Ю. Савочкина // РАМН. - М. - 2009. - 208 с.

6. Каплин, В.Н. Методические аспекты изучения фагоцитоза / В.Н. Каплин,

B.Ф. Кузнецов, Т.П. Обернебесова // I съезд иммунологов России: Тез. Докл. (23-25 июня 1992 г.). - Новосибирск. - 1992. - С. 200-201.

7. Каплин, В.Н. Нетрадиционная иммунология инфекции / В.Н. Каплин // Изд.-во Пермской государственной медицинской академии. - Пермь. -1996.-С. 163.

8. Кеворков, H.H. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета / H.H. Кеворков, Ю.И. Шилов, C.B. Ширшев, В.А. Черешнев // УИФ Наука. - Екатеринбург. - 1993. - С. 169.

9. Кетлинский, С.A. Thl7 - новая линия дифференцировки Т хелперов: обзор данных / С.А. Кетлинский // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т.8, №2. - С. 3-15.

Ю.Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев // изд-во Фолиант. - Екатеринбург. - 2008. - С. 552.

11 .Кириенкова, Е.В. Метаболические и сердечно-сосудистые эффекты грелина / Е.В. Кириенкова, JI.C. Литвинова, В.И. Селедцов и др. // Ожирение и метаболизм. - 2012. - №1. - С.3-8.

12.Кондратьева, И.А. Практикум по иммунологии: Учеб. пособие для студ. высш. учеб. заведений / И.А. Кондратьева, A.A. Ярилин, С.Г. Егорова и др. // Издательский центр «Академия». - М. - 2004. - 272 с.

13.Куклина, Е.М. Влияние хорионического гонадотропина на дифференцировку тимоцитов в присутствии эпителиальных клеток.тимуса / Е.М. Куклина, C.B. Ширшев, Н.И. Шарова, A.A. Ярилин // Онтогенез. -2003.-Т.34.-№1.-С. 48-54.

14.Куклина, Е.М. Роль фактора транскрипции NFAT в иммунном ответе / Е.М. Куклина, C.B. Ширшев // Биохимия. - 2001. - т. 66. - вып. 5. - С. 581591.

15.Куклина, Е.М. Репродуктивные гормоны в контроле баланса Thl/Th2 -цитокинов / Е.М. Куклина, C.B. Ширшев // Известия АН. Серия биологическая. - 2005.- №3. - С. 1-8.

16.Левкович, М.А. Иммунопатогенетические механизмы угрозы прерывания беременности: автореф. дис. ... доктора мед. наук: 14.00.36 / М.А. Левкович; ФГБУ Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи.- Ростов-на-Дону. - 2009.

17.Митенькина, Е.В. Сериновые протеиназы в комплексной оценке тяжести преэклампсии: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Е.В. Митенькина, Пермская государственная медицинская академия. - Пермь. -2003.

18.Михнина, Е. А. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности: автореф. дис. ... доктора мед. наук / Е. А. Михнина; Научно-исследовательский институт

акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта Северо-Западного отделения РАМН. - Санкт-Петербург. - 2009.

19.Мицич, Д. Роль лептина в нарушении репродуктивной функции при ожирении / Д. Мицич, Г. Цвийович, А. Кендерешки и др. // Ожирение и метаболизм. - 2006. - №3. - С.2-8.

20.Панков, Ю.А. Лептин и его медиаторы в регуляции жирового обмена / Ю.А. Панков // Ожирение и метаболизм . -2010. - №2. - С.3-9.

21.Романцова, Т.П. Лептин и грелин: антагонизм и взаимодействие в регуляции энергетического обмена / Т.И. Романцова, Г.Е. Волкова // Ожирение и метаболизм. - 2005. - №2. т С.2-9.

22.Сибиряк, C.B. Оценка апоптоза в иммунологических исследованиях: Краткое методическое руководство / C.B. Сибиряк, C.B. Хайдуков, A.B. Зурочка, В.А. Черешнев // Екатеринбург. - 2008. - 60 с.

23.Сотникова, Н.Ю. Регуляция fas-индуцированного апоптоза мононуклеарных клеток периферической крови и плаценте при задержке развития плода / Н.Ю. Сотникова, A.B. Кудряшова, Л.В. Посисеева, М.В. Веденеева // Цитокины и воспаление. - 2006. -Т.5. - №3. - С. 10-15.

24.Талаев, В.Ю. Действие клеток плацентарного барьера на созревание дендритных клеток in vitro / В.Ю. Талаев, A.B. Матвеичев, М.А. Ломунова и др.//Иммунология. - 2010. - №3. - С. 125-131.

25.Трунова, Л.А. Иммунология репродукции / Л.А. Трунова // Наука. -Новосибирск. - 1984. - 157 с.

26.Хайдуков, C.B. Цитометрический анализ в клинической иммунологии / C.B. Хайдуков, A.B. Зурочка, В.А. Черешнев // Российская акад. наук, Уральское отд-ние, Ин-т иммунологии и физиологии [и др.]. Екатеринбург. -2011.-220 с.

27.Хонина, H.A. Иммунная дисфункция при бесплодии неясного генеза (обзор литературы) / H.A. Хонина, Н.М. Пасман, Е.Р. Черных // Проблемы репродукции. - 2010. - №1. - С.57 - 62.

28.Черешнев, В.А. Экспериментаьные модели в патологии: учебник / В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева и др. // Перм. гос. нац. исслед. ун-т,- П.-2014.-324 с.

29.Шарова, Н.И. Экспрессия цитокиновых генов и секреция цитокинов эпителиальными и лимфоидными клетками тимуса человека / Н.И. Шарова, А.Д. Донецкова, А.П. Топтыгина и др. // Иммунология. - 2008. - Т. 29, - №6. - С. 329-334.

30.Ширшев, C.B. Вторичные мессенджеры в реализации иммуномодулирующих эффектов хорионического гонадотропина / C.B. Ширшев, H.H. Кеворков // Мол. биология. - 1993. - Т. 27,.- №3..т С. 500506.

31.Ширшев, C.B. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / C.B. Ширшев // УрО РАН. - Екатеринбург. - 1999. - 381 с.

32.Ширшев, C.B. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции / C.B. Ширшев // УрО РАН. - Екатеринбург. - 2002. - Т. 2. -557 с.

33.Ширшев, C.B. Цитокиновая сеть плаценты / C.B. Ширшев // Успехи современной биологии. - 2003. - Т. 123, №4. - С. 350-364.

34.Ширшев, C.B. Гормоны репродукции в регуляции апоптоза нейтрофилов / C.B. Ширшев, Е.М. Куклина, A.A. Ярилин // Биохимия. - 2003. - Т. 68, №6.

- С. 840-848.

35.Ширшев, C.B. Роль репродуктивных гормонов в контроле апоптоза Т-лимфоцитов / C.B. Ширшев, Е.М. Куклина, A.A. Ярилин // Биохимия. -2003. - Т. 68, №4. - С. 577-583.

36. Ширшев, C.B. Регуляция окислительного потенциала нейтрофилов репродуктивными гормонами в зависимости от уровня активации клеток / C.B. Ширшев, Е.М. Куклина // Докл. Академии Наук. - 2005. - Т. 401, №6.

- С. 825-828.

37.Ширшев, C.B. Иммунология материнско-фетальных взаимодействий / C.B. Ширшев // УрО РАН. - Екатеринбург. - 2009. - 582 с.

38.Ширшев, С.В. цАМФ-зависимые механизмы эндокринного контроля иммунной системы при беременности / С.В. Ширшев // Успехи соврем, биологии. - 2010. - Т. 130, - №2. - С. 26-30.

39.Ширшев, С.В. Роль Ерас-белков в механизмах цАМФ-зависимой иммунорегуляции / С.В. Ширшев // Биохимия. - 2011. - Т. 76, - №9. - С. 981-998.

40.Ширшев, С.В. Способ определения фагоцитарной активности нейтрофилов периферической крови человека по степени гашения биолюминесценции / С.В. Ширшев, Е.М. Куклина, С.А. Заморина и др. // Патент РФ № 2292553. - 2007.

41.Шмагель, К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев // Медицинская книга. - М. - Изд-во НГМА. - Н.Новгород. -2003.-226 с.

42.Эккерт, Р. Иммунологические методы / Р. Эккерт под ред. Г. Фримеля // Медицина. - М. - 1987. - С. 226-254.

43.Ярилин, А.А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе / А.А. Ярилин // Цитокины и воспаление. - 2003. - №2. -С. 12-18.

44.Ярилин, А.А. Иммунология / А.А. Ярилин // ГОЭТАР-Медиа. - М. - 2013. -752 с.

45.Amal, Е. Modulation of Treg cells/T effector function by GITR signaling is context-dependent / E. Amal, A.L. Epstein, G.L. Stephens et al // Eur. J. Immunol. - 2013. Vol. 43. - P. 2421-2429.

46.Abrahams, V.M. Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy / V.M. Abrahams et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2004. - Vol. 51, №4. - P. 275-282.

47.Acosta-Rodriguez, E.V. Interleukins lbeta and 6 but not transforming growth factor-beta are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells / E.V. Acosta-Rodriguez, G. Napolitani, A. Lanzavecchia, F. Sallusto // Nat Immunol. - 2007. - Vol. 8, №9. - P. 942-949.

48.Aderem, A.A. Mechanisms of phagocytosis in macrophages / A.A. Aderem, D.M. Underhill //Ann. Reviews. - 1999. - Vol.17. - P. 593-623.

49.Agrawal, S. Leptin activates human B cells to secrete TNF-a, IL-6, and IL-10 via JAK2/STAT3 and p38MAPK/ERKl/2 signaling pathway /S. Agrawal, S. Gollapudi, H. Su, S. Gupta // J. Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 31, № 3.. p. 472478.

50.Ahima, R.S. Leptin / R.S. Ahima , J.S. Flier //Ann. Rev. Physiol. - 2000. - Vol. 62.-P. 413-437.

51. Alonzi, T. Essential role of STAT3 in the control of the acute-phase response as revealed by inducible gene inactivation [correction of activation] in the liver /. T. Alonzi et al. // Mol. Cell Biol. - 2001. - Vol. 21, № 5. - p. 1621-1632.

52.Amu, S. Regulatory B cells prevent and reverse allergic airway inflammation via FoxP3-positive T-regulatory cells in a murine model / S. Amu, S. P. Saunders, M. Kronenberg et al. // J. Allergy and Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125, №. 5. - P. 1114.e8-l 124.e8.

53.Anderson, L.L. Physiology of ghrelin and related peptides / L.L. Anderson, S. Jeftinija, C.G. Scanes et al. // Domest. Anim. Endocrinol. - 2005. - Vol. 29. - P. 111-144.

54.Aniansson, H. Comparison between luminol- and lucigenin-dependent chemiluminescence of polymorphonuclear leukocytes / H. Aniansson, O. Stendahl, C. Dahlgren // Acta pat. Microbiol. Immunol. Scand. Sect. C. Immunol.-1984.-V.92.-P.357-365.

55.Annunziato, F. The phenotype of human Thl7 cells and their precursors, the cytokines that mediate their differentiation and the role of Thl7 cells in inflammation / F. Annunziato, L. Cosmi, F. Liotta et al.// Int Immunol. - 2008. -Vol. 20, №11. - P. 1361-1368.

56.Ariyasu, H. Stomach is a major source of circulating ghrelin, and feeding state determines plasma ghrelin-like immunoreactivity levels in humans / H. Ariyasu, K. Takaya, T. Tagami et al. // J.Clinical Endocrinol & Metab. - 2001. - Vol.86. - Is.10. - P.4753-4758.

57.Arthur, J.S. MSK activation and physiological roles / J.S. Arthur // Front Biosci. - 2008. - Vol.13. - P. 5866-5879.

58.Ashkenasi, A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenasi, V.M. Dixit // Science. - 1998. - Vol. 281, № 5381. - P. 1305-1308.

59.Attoub, S. Leptin promotes invasiveness of kidney and colonic epithelial cells via phosphoinositide 3-kinase-, rho-, and rac-dependent signaling pathways / S. Attoub, V.Noe, L.Pirola et al. // FASEB J. - 2000. - Vol. 14. - P. 2329-2338.

60.Baatar, D. The effects of ghrelin on inflammation and the immune system / D. Baatar, K. Patel, D.D. Taub // Mol Cell Endocrinol. - 2011. - Vol. 340. - P. 44-58.

61.Baecher-Allan, C. CD4+CD25high regulatory cells in human peripheral blood / C. Baecher-Allan, J.A.Brown, G.J.Freeman, D.A. Hafler // J. Immunol. - 2001. -Vol.167. - P. 1245- 1253.

62.Ballou, L.M. Galphaq binds to pi 10alpha/p85alpha phosphoinositide 3-kinase and displaces Ras / L.M. Ballou, M. Chattopadhyay , Y Li , S. Scarlata , R.Z. Lin // J. Biochem. - 2006. - Vol.394. - P. 557-562.

63.Banchereau, J. Dendritic cells and the control of immunity / J. Banchereau, R.M. Steinman // Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 245-252.

64.Barreiro, M.L. Cellular location and hormonal regulation of ghrelin expression in rat testis / M.L. Barreiro, F. Gaytan, J.E. Caminos, L. et al. // Biol. Reprod. -2002. - Vol..67, №6. - P.1768-1776.

65.Bates, S.H. The role of leptin—>STAT3 signaling in neuroendocrine function: an integrative perspective / S.H. Bates, M.G. Myers // J. Mol. Med. - 2004. -Vol. 82.-P. 12-20.

66.Baumann, H. The full-length leptin receptor has signaling capabilities of interleukin 6-type cytokine receptors / H. Baumann, K.K. Morella, D.W. White et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1996. - Vol. 93. - P. 8374-8378.

67.Bendelac, A. The biology of NKT cells / A. Bendelac, P.B. Savage, L. Teyton // Annu. Rev. Immunol. - 2007. - Vol.25. - P. 297-336.

68.Bennett, B.D. A role for leptin and its cognate receptor in hematopoiesis / B.D. Bennett, G.P. Solar, J.Q. Yuan et al. // Current Biol. - 1996. - Vol. 6. - P. 11701180.

69.Berthelot, J. Regulatory B cells play a key role in immune system balance / J. Berthelot, C. Jamin, K. Amrouche, B. Goff, Y. Maugars, P. Youinou // Joint Bone Spine - 2013. - Vol. 80, №9. - P. 18-22.

70.Bijl, M. Anti-CD3-induced and anti-Fas-induced apoptosis in systemic lupus erythematosus (SLE) / M. Bijl, G. Horst, P.C. Limburg, C.G. Kallenberg // Clin. Exp. Immunol. - 2001. - Vol. 123. - P. 127-132.

71.Bjorbaek, C. Divergent signaling capacities of the long and short isoforms of the leptin receptor / C. Bjorbaek, S. Uotani, B. Silva, J. Flier // J. Biol. Chem. -1997. - Vol. 272. - P. 32686-32695.

72.Bodor, J. Cyclic AMP underpins suppression by regulatory T cells / J. Bodor, T. Bopp, M. Vaeth, M. Klein et al. // Eur J Immunol. - 2012. - Vol. 42, № 6. - P. 1375-1384.

73.Bouloumie, A. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells / A.Bouloumie, T.Marumo, M.Lafontan, R.Busse // J. FASEB - 1999. - Vol. 13. -P.1231-1238.

74.Boyson, J.E. CD Id and invariant NKT cells at the human maternal-fetal interface / J.E. Boyson, B. Rybalov, L.A. Koopman et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2002. - Vol.99. - P. 13741-13746.

75.Braun, D. A two-step induction of indoleamine 2,3 dioxygenase (IDO) activity during dendritic-cell maturation / D. Braun, R.S. Longman, M.L. Albert // Blood. - 2005. - Vol. 106. - P. 2375-2381.

76.Brisslert, M. Phenotypic and functional characterization of human CD25+ B cells / M. Brisslert, M. Bokarewa, P. Larsson, K. Wing, L.V. Collins, A. Tarkowski // J. Immunology. - 2006. - Vol. 117. - P. 548-557.

77.Brzozowski, T. Exogenous and endogenous ghrelin in gastroprotection against stress-induced gastric damage / T. Brzozowski, P.C. Konturek, S.J. Konturek et al. // Regul. Pept. - 2004. - Vol. 120. - P.39-51.

78.Budak, E. Interactions of the hormones leptin, ghrelin, adiponectin, resistin, and PYY3-36 with the reproductive system / E. Budak, M. Fernández Sánchez, J. Bellver et al. // Fértil Steril. - 2006. - Vol. 85, №6. - P. 1563-1581.

79.Buss, J. Associations of ghrelin with eating behaviors, stress, metabolic factors, and telomere length among overweight and obese women: preliminary evidence of attenuated ghrelin effects in obesity? / J. Buss, P.J. Havel, E. Epel et al. // Appetite. - 2014. - Vol.76. - P. 84-94.

80.Busso, N. Leptin signaling deficiency impairs humoral and cellular immune responses and attenuates experimental arthritis / N. Busso, A. So, V.Chobaz-Peclat et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168. - P. 875-882.

81.Campbell, J.J. Unique subpopulations of CD56+ NK and NK-T peripheral blood lymphocytes identified by chemokine receptor expression repertoire / J.J. Campbell, S. Qin, D. Unutmaz et al. // J Immunol. - 2001. - Vol. 166. - P. 6477- 6482.

82.Campbell, E.J. Elastase and cathepsin G of human monocytes. Quantification of cellular content, release in response to stimuli, and heterogeneity in elastase-mediated proteolytic activity / E.J. Campbell, E.K. Silverman, M.A. Campbell // Immunol. - 1989. - Vol. 143, №9. - P. 2961-2968.

83.Calleja-Agius, J. Investigation of systemic inflammatory response in first trimester pregnancy failure /J. Calleja-Agius, E. Jauniaux, A.R. Pizzey, S. Muttukrishna // Hum. Reprod. - 2012. - Vol. 27. - № 2. - P. 349-357.

84.Carmen, V. Maternal serum ghrelin levels in early IVF pregnancies: lack of prognostic value for viable pregnancy and altered post-prandial responses / V. Carmen, J. Roa, L. Pinilla et al. // Human Reproduction. - 2008. - Vol.23, №.4. -P. 958- 963.

85.Carter, N.A. Interleukin-10 produced by B cells is crucial for the suppression of Thl7/Thl responses, induction of T regulatory type 1 cells and reduction of collagen-induced arthritis / N.A. Carter, E.C. Rosser, C. Mauri // Arthritis Research and Therapy. - 2012. - Vol. 14, №. 1. - A. R32.

86.Carter, N.A. Mice lacking endogenous IL-10-producing regulatory B cells develop exacerbated disease and present with an increased frequency of Thl/Thl7 but a decrease in regulatory T cells / N. A. Carter, R. Vasconcellos, E. C. Rosser et al. // J. of Immunology. - 2011. - Vol. 186, №. 10. - P. 55695579.

87.Cecchetti, S. Functional role of phosphatidylcholine-specific phospholipase C in regulating CD16 membrane expression in natural killer cells / S.Cecchetti, F. Spadaro, L. Lugini, F. Podo, C. Ramoni // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol.37. - P. 2912-2922.

88.Chan, J.L. Regulation of circulating soluble leptin receptor levels by gender, adiposity, sex steroids, and leptin: observational and interventional studies in humans // J.L.Chan, S. Bluher, N. Yiannakouris et al. // Diabetes. - 2002. - Vol. 51. -P. 2105-2112.

89. Chaouat, G. The Thl/Th2 paradigm: still important in pregnancy? / G. Chaouat // Semin. Immunopathol. - 2007. - Vol. 29, № 2. - P. 95-113.

90.Chen, P.C. Leptin Regulates KATP Channel Trafficking in Pancreatic (3-Cells by a Signaling Mechanism Involving AMP-activated Protein Kinase (AMPK) and cAMP-dependent Protein Kinase (PKA) / P.C. Chen, Y.N. Kryukova, S.L. Shyng // J. Biol. Chem. - 2013. - Vol.288. - P. 34098-34109.

91.Clark, D.A. TH1/TH2,3 imbalance due to cytokine-producing NK, gammadelta T and NK-gammadelta T cells in murine pregnancy decidua in success or failure of pregnancy / D.A. Clark, K. Croitoru // Am J. Reprod Immunol. -

2001. - Vol.45, №5. - P. 257-265.

92.Claycombe, K. A role for leptin in sustaining lymphopoiesis and myelopoiesis / K. Claycombe, L.E. King, P.J. Fraker // Proc. Natl. Acad Sci USA.- 2008. -Vol.105, №6. - P. 2017-2021.

93.Cohen, G. Effect of leptin on polymorphonuclear leucocyte functions in healthy subjects and haemodialysis patients / G. Cohen, J. Raupachova, D. Ilic, J. Werzowa, W.H. Horl // J. Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. - Vol. 26. - P. 2271-2281.

94.Coller, S.P. Signaling pathways initiated in macrophages after engagement of type A scavenger receptors / S.P. Coller, D.M. Paulnock // J. Leukoc. Biol. -2001.-Vol. 70. -№ l.-P. 142-148.

95. Considine, V. The hypothalamic leptin receptor in humans: identification of incidental sequence polymorphisms and absence of the db/db mouse and fa/fa rat mutations / V. Considine, E. L. Considine, C. J. Williams, T. M. Hyde, J. F. Caro // Diabetes. - 1996. - Vol.45. - P.992- 994.

96.Cooper, M.A. Human natural killer cells: a unique innate immunoregulatory role for the CD56(bright) subset./ M.A. Cooper, T.A. Fehinger, S.C. Turner et al. // Blood. - 2001. - Vol.97; t P. 46-51. . ... . __

97.Cooper, M.A. The biology of human natural killer-cell subsets / M.A. Cooper, T.A. Fehniger, M.A. Caloguri // Trends Immunol. - 2001. - Vol.11. - P. 633640.

98.Correa-Silva, S.R. Decreased GH secretion and enhanced ACTH and Cortisol release after ghrelin administration in Cushing's disease: comparison with GH-releasing peptide-6 (GHRP-6) and GHRH / S.R. Correa-Silva, S.O. Nascif, A.M. J. Lengyel // Pituitary. - 2006. - Vol. 92. - P. 101-107.

99.Cosmi, L. Human CD8+CD25+ thymocytes share phenotypic and functional features with CD4+CD25+ regulatory thymocytes. / L. Cosmi, F. Liotta, E.Lazzeri, M. Francalanci et al. // Blood. - 2003. - Vol. 102, №12. - P. 41074114.

100. Dafopoulos, K. Blood ghrelin, resistin, and adiponectin concentrations during the normal menstrual cycle / K. Dafopoulos, D. Sourlas, A. Kallitsaris, S. et al //Fértil. Steril. - 2009. - Vol. 92. - P.1389-1394.

101. Dahigren, C. Myeloperoxidase modulates the phagocytic activity of polymorphonuclear neutrophil leukocytes. Studies with cells from a myeloperoxidase deficient patient / C. Dahigren, O. Stendahl // J. Clin. Invest. -1984.-Vol. 73.-P. 366-373.

102. Date, Y. Ghrelin, a novel growth hormone-releasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats

and humans / Y. Date, M. Kojima, H. Hosoda et al. // Endocrinology. - 2000. Vol.141. -P.4255-4261.

103. Davies, S.P. Specificity and mechanism of action of some commonly used protein kinase inhibitors / S.P. Davies, H. Reddy, M. Caivano, P. Cohen // J. Biochem - 2000. - Vol. 351. - P. 95-105.

104. De Rosa, V. A key role of leptin in the control of regulatory T cell proliferation / V. De Rosa, C. Procaccini, G. Cali et al. // Immunity. - 2007. -Vol. 26.-P. 143-145.

105. Dekker, L.V. Protein kinase C-beta contributes to NADPH oxidase activation in neutrophils / L.V. Dekker, M. Leitges, G. Altschuler, N. Mistry, A. McDermott, J. Roes, A. W. Segal // J. Biochem - 2000. - Vol. 347. - P.285-289.

106. Delporte, C. Structure and Physiological Actions of Ghrelin / C. Delporte // Scientifica. - 2013.- Vol.3 - P. 1-25.

107. Deng, J. Leptin exacerbates collagen-induced arthritis via enhancement of Thl7 cell response / J. Deng, Y. Liu, M. Yang et al. // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol.64, №11. - P. 3564-3573.

108. Denhardt, D.T. Signal-transducing protein phosphorylation cascades mediated by Ras/Rho proteins in the mammalian cell: the potential for multiplex signalling / D.T. Denhardt //Biochem. J. - 1996. - Vol. 318. - P.729-747.

109. Dixit, V.D. Leptin induces growth hormone secretion from peripheral blood mononuclear cells via a protein kinase C- and nitric oxide-dependent mechanism / V.D. Dixit, M.Mielenz, D.D.Taub, N. Parvizi // Endocrinol. -2003. - Vol. 144. - P. 5595-5603.

110. Dixit, V.D. Ghrelin and immunity: a young player in an old field / V.D. Dixit, D.D. Taub // Exp. Gerontol. - 2005. - Vol. 40. - P. 900-910.

111. Dixit, V.D. Ghrelin inhibits leptin- and activation-induced proinflammatory cytokine expression by human monocytes and T cells / V.D. Dixit, E.M. Schaffer, R.S. Pyle et al. // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol.1. - P. 57-66.

112. Dixit, V.D. Reduction of T cell-derived ghrelin enhances proinflammatory cytokine expression: implications for age-associated increases in inflammation / V.D. Dixit, H. Yang, A. Cooper-Jenkins et al. // Blood. - 2009. - Vol.113. - P. 5202-5205.

113. Dreyer, M.G. Leptin activates the promoter of the interleukin-1 receptor antagonist through p42/44 mitogen-activated protein kinase and a composite nuclear factor kappa B/PU.l binding site / M.G. Dreyer, C.E.Juge-Aubry, C.Gabay et al. // J. Biochem. - 2003. - Vol.370. - P. 591.

114. Dujardin, H.C. Regulatory potential and control of Foxp3 expression in newborn CD4+ T cells / H.C. Dujardin, O. Burlen-Defranoux, L. Boucontet et al. // Proc. Natl. Acad Sci USA.- 2004. - Vol. 101, №40. P. 14473-14478.

115. Dumur, C.I. A new death domain associated with gestational trophoblastic diseases induces apoptosis in distinct cell types / C.I. Dumur, J.A. Almenara, S. Durand et al. // Int. J. Oncol. - 2001. - Vol.19. - P. 1161-1167.

116. El-Eter, E. In vivo and in vitro antioxidant activity of ghrelin: Attenuation of gastric ischemic injury in the rat / E. El-Eter, A. Al. Tuwaijiri, H. Hagar, M. Arafa // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2007. - Vol.22, №11. - P. 1791-1799.

117. Fadok, V.A. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF / V.A. Fadok, D.L. Bratton, A.Konowal et al. //J. Clin. Invest. - 1998. - Vol.101. - P. 890-898.

118. Faggioni, R. IL-1 beta mediates leptin induction during inflammation / R. Faggioni, G. Fantuzzi, J. Fuller, Konowal et al. // Am. J. Physiol. - 1998. - Vol. 274. - P. 204-208.

119. Fainboim, L. Mechanisms involved in the expansion of Tregs during pregnancy: role of IL-2/STAT5 signalling / L. Fainboim, L. Arruvito // J.Reprod. Immunol.-2011- V.88, №2,- P.88-93.

120. Fallarino, F. Murine plasmacytoid dendritic cells initiate the immunosuppressive pathway of tryptophan catabolism in response to CD200

receptor engagement / F. Fallarino, C. Asselin-Paturel, C. Vacca et al. // J Immunol. - 2004. - Vol. 173. - P.3748-3754.

121. Fantuzzi, G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation / G. Fantuzzi // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115, №. 5. - P. 911-919.

122. Fantuzzi, G. Leptin in the regulation of immunity, inflammation, and hematopoiesis / G. Fantuzzi, R. Faggioni // J. Leukoc. Biol. - 2000. - Vol. 68. -P. 437-446.

123. Favaro, E. The ghrelin gene products and exendin-4 promote survival of human pancreatic islet endothelial cells in hyperglycaemic conditions, through phosphoinositide 3-kinase/Akt, extracellular signal-related kinase (ERK)l/2 and cAMP/protein kinase A (PKA) signalling pathways / E. Favaro, R. Granata, I. Miceli et al. // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55. - P. 1058-1070.

124. Fernandez-Fernandez, R. Novel signals for the integration of energy balance and reproduction / R. Fernandez-Fernandez, A.C. Martini, V.M. Navarro et al. // Mol. Cell Endocrinol. - 2006. - Vol. 25, № 254-255. - P. 127-132.

125. Filigheddu, N. Ghrelin and des-acyl ghrelin promote differentiation and fusion of C2C12 skeletal muscle cells / N. Filigheddu, V.F. Gnocchi, M. Coscia et al. // J. Mol. Biol. Cell. - 2007. - Vol.18, № 3. - P. 986-994.

126. Flier, J.S. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways / J.S. Flier, E. Maratos-Flier // Cell. - 1998. - Vol. 92. - P. 437-440.

127. Fong, T.M. Localization of leptin binding domain in the leptin receptor / T.M. Fong, R.R. Huang, M.R. Tota, et al. // Mol. Pharmacol. - 1998. - Vol. 53. - P. 234 - 240.

128. Forman, H.J. Signaling by the Respiratory Burst in Macrophages / H.J. Forman, M. Torres // IUBMB Life. - 2001. - Vol.51. - P. 365 - 371.

129. Fruhbeck, G. Intracellular signalling pathways activated by leptin / G. Fruhbeck / G. Fruhbeck // J. Biochem. - 2006. - Vol. 393. - P. 7-20.

130. Fuchs, T.A. Novel cell death program leads to neutrophil extracellular traps / T. A. Fuchs, U. Abed, C. Goosmann, et al. // J. Cell Biology. - 2004. - Vol. 176, №2. - P. 231-241.

131. Fuglsang, J. Ghrelin and its relationship to growth hormones during normal pregnancy / J. Fuglsang, Skjasrbaek, U. Espelund, J. Frystyk // Clin. Endocrinol. -2005.-Vol. 62.-P. 554- 559.

132. Fujimaki, W. Comparative study of regulatory T cell function of human CD25CD4 T cells from thymocytes, cord blood, and adult peripheral blood / W. Fujimaki, N. Takahashi, K. Ohnuma et al. // Clin Dev Immunol. - Vol. 2008. -P. 1-12.

133. Fujita, Y. Leptin inhibits stress-induced apoptosis of T lymphocytes / Y. Fujita, M. Murakami, Y. Ogawa et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2002. - Vol. 128. -P. 21-26.

134. Gainsford, T. Leptin can induce proliferation, differentiation, and functional activation of hemopoietic cells / T. Gainsford, T.A.Willson, D.Metcalf, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 14564-14568.

135. Gainsford, T. A role for leptin in hemopoieses? / T. Gainsford, W.S. Alexander // Mol. Biotechnol. - 1999. - Vol. 11, №2 - P. 149-158.

136. Garofalo, C. Leptin and cancer / C. Garofalo, E. Surmacz //J. Cellular Physiology - 2006. - Vol. 207 - P. 12-22

137. Gauna, C.B. Unacylated ghrelin is not a functional antagonist but a full agonist of the type la growth hormone secretagogue receptor (GHS-R) / C. Gauna, B. van de Zande , A. van Kerkwijk et al. // Mol. Cell. Endocrinol. -2007,- Vol. 274. - P.30-34.

138. Girardi, G. The complement system in the pathophysiology of pregnancy / G. Girardi, R. Bulla, J.E. Salmon, F. Tedesco // Mol. Immunol. - 2006. - Vol. 43, № 1-2.-P. 68-77.

139. Gonzalez-Rey, E. Therapeutic action of ghrelin in a mouse model of colitis / E. Gonzalez-Rey, A. Chorny, M. Delgado // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 30. -P. 1707-1720.

140. Gorczynski, R.M. The same immunoregulatory molecules contribute to successful pregnancy and transplantation / R.M. Gorczynski, S. Hadidi, G. Yu, D.A. Clark // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - Vol.48. - P. 18-26.

141. Gorska, E. Wasik Leptin receptors / E. Gorska, K. Popko, A. Stelmaszczyk-Emmel et al. // J. Med Res. - 2010. - Vol. 15 - P.50-54.

142. Granado, M. Anti-inflammatory effect of the ghrelin agonist growth hormone-releasing peptide-2 (GHRP-2) in arthritic rats / M. Granado, T. Priego, A.I. Martin et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 288. -P.486-492.

143. Granata, R. Acylated and unacylated ghrelin promote proliferation and inhibit apoptosis of pancreatic beta-cells and human islets: involvement of 3',5'-cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A, extracellular signalregulated kinase 1/2, and phosphatidyl inositol 3-Kinase/Akt signaling / R. Granata, F. Settanni, L. Biancone et al. // Endocrinology. - 2007. - Vol.148. - P. 512-529.

144. Grant, C. Foxp3 represses retroviral transcription by targeting both NF-kappaB and CREB pathways / C. Grant, U. Oh.Fugo, N. Takenouchi, et al. // PLoS. Pathog. - 2006. - Vol. 2, №4 - e.33.

145. Greenberg, S. Diversity in phagocytic signalling / S. Greenberg // J. Cell. Sci. -2001.-Vol. 114.-P. 1039.

146. Gregori, S. Dendritic cells in networks of immunological tolerance / S. Gregori // Tissue Antigens. - 2011. - Vol.77. - P.89-99.

147. Gruver, A.L. Leptin receptor is expressed in thymus medulla and leptin protects against thymic remodeling during endotoxemia-induced thymus involution / A.L. Gruver, M.S. Ventevogel, G.D.Sempowski // J. Endocrinol. -2009.-Vol. 203. - P.75-85.

148. Gualillo, O. Ghrelin, a novel placental-derived hormone / O. Gualillo, J. Caminos, M. Blanco et al. // Endocrinology. - 2001. - Vol. 142. - P.788-794.

149. Guebre-Xabier, M. Altered hepatic lymphocyte subpopulations in obesity-related murine fatty livers: potential mechanism for sensitization to liver damage / M. Guebre-Xabier, S. Yang, H.Z. Lin, R. Schwenk, U. Krzych, A.M. Dieh //Hepatology. - 2000. - Vol. 31 - P. 633-640.

150. Gupta, S. Increased activation and cytokine secretion in B cells stimulated with leptin in aged humans / S. Gupta, S. Agrawal, S. Gollapudi // Immun. Ageing. - 2013. - Vol. 23, № 10. - P. 10-13.

151. Hahn, S.A. Soluble GARP has potent antiinflammatory and immunomodulatory impact on human CD4+ T cells / S.A. Hahn, H.F. Stahl, C. Becker et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122. - P. 1182-1191.

152. Hardie L. Circulating leptin in women: longitudinal study in menstrual cycle and during pregnancy / L. Hardie, P. Trayhurn // Clin. Endocrinol. - 1997. -Vol.47. -P.101 - 106.

153. Hattori, N. GH, GH Receptor, GH Secretagogue Receptor, and Ghrelin Expression in Human T Cells, B Cells, and Neutrophils / N. Hattori, T.Saito, T.Yagyu et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol.86. - P. 4284- 4291.

154. Hehir, M.P. Uterorelaxant effect of ghrelin on human myometrial contractility / M.P. Hehir, S.V. Glavey, J.J. Morrison // Am. J. Obstet. Gynecol. -2008.-Vol. 198. - P.323el-323el5.

155. Heikkinen, J. Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human deciduas / J. Heikkinen, M. Mottonen, A. Alanen, O. Lassila // Clin. Exp. Immunol. - 2004. - Vol. 136. - P. 373-378.

156. Hick, R.W. Leptin selectively augments thymopoiesis in leptin deficiency and lipopolysaccharide-induced thymic atrophy / R.W. Hick, A.L. Gruver, M.S. Ventevogel et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol.177. - P. 169-176.

157. Hong, H.S. Loss of CCR7 expression on CD56(bright) NK cells is associated with a CD56(dim)CD16+ NK cell-like phenotype and correlates with HIV viral load / H.S. Hong, F. Ahmad, J.M. Eberhard // PLoS One. - 2012. -Vol. 7. - P. e44820.

158. Hori, S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3 / S. Hori, T. Nomura, S. Sakaguchi // Science. - 2004. - Vol. 299. - P. 1057-1061.

159. Horlick, M.B. Effect of puberty on the relationship between circulating leptin and body composition / M.B. Horlick, M. Rosenbaum, M. Nicolson et al. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol.85. -P.2509- 2518.

160. Horvath, T.L. Minireview: Ghrelin and the regulation of energy balance - a hypothalamic perspective / T.L. Horvath, S. Diano, P. Sotonnyi et al. // Endocrinology. - 2001. - Vol.142. - P.4163-4169.

161. Hosoda, H. Ghrelin and the regulation of food intake and energy balance / H. Hosoda, M. Kojima, K. Kangawa // Mol. Interventions. - 2002. - Vol.2. - P. 494-503.

162. Hosoda, H. Structural divergence of human ghrelin. Identification of multiple ghrelin-derived molecules produced by post-translational processing / H. Hosoda, M. Kojima, T. Mizushima et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol.278. - P.64-70.

163. Howard, J.K. Leptin protects mice from starvation-induced lymphoid atrophy and increases thymic cellularity in ob/ob mice / J.K. Howard, G.M. Lord, G. Matarese et al. // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol.104. - P. 1051-1059.

164. Hubert, P. The cross-talk between dendritic and regulatory Tcells: good or evil? / P. Hubert, N. Jacobs, J.-H. Caberg, J. Boniver, P. Delvenne // J. of Leukocyte Biol. - 2007. - Vol. 82. - P. 787-794.

165. Hunt, J.S. Macrophages in human uteroplacental tissues: a review / J.S. Hunt // Am. J. Reprod. Immunol. - 1989. - Vol. 21, №3-4. - P. 119-22.

166. Ichiyama, K. Foxp3 inhibits RORgammat-mediated IL-17A mRNA transcription through direct interaction with RORgammat / K. Ichiyama, H. Yoshida, Y. Wakabayashi et al. // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, №25. - P. 17003-17008.

167. Jeong, Y. Curcumin Suppresses the Induction of Indoleamine 2,3-Dioxygenase by Blocking the Janus-activated Kinase-Protein Kinase C -STAT1 Signaling Pathway in Interferon-g-stimulated Murine Dendritic Cells / Y.-I Jeong, S. W. Kim, I. D. Jung, J. S. Lee et al. // J.Biol. Chem.-2009.-V.284,-P. 3700-3708.

168. Jiang, S. Regulatory T cells and transplantation tolerance / S.Jiang, R.I. Lechler, X.S. He, J.F. Huang // Hum Immunol. - 2006. - Vol. 67, № 10. -P.765-776.

169. Jung, I.D. Differential regulation of indoleamine 2,3-dioxygenase by lipopolysaccharide and interferon gamma in murine bone marrow derived dendritic cells / I.D. Jung , C.M. Lee, Y.I. Jeong et al. // FEBS Lett. 2007.-V.581.-№7.-P. 1449-1456.

170. Karmiris, K. Circulating levels of leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin in inflammatory bowel disease / K. Karmiris, I.E. Koutroubakis, C. Xidakis et al. // Inflamm. Bowel Dis. - 2006. - Vol. 12, № 2. - P. 100-105.

171. Kayisli, U.A. Human chorionic gonadotropin contributes to maternal immunotolerance and endometrial apoptosis by regulating Fas-Fas ligand system / U.A. Kayisli, B. Selam, O. Guzeloglu-Kayisli et al. // J. Immunol. -2003. - Vol. 171, №5.-P. 2305-2313.

172. Keskin, D.B. TGFbeta promotes conversion of CD16+ peripheral blood NK cells into CD 16- NK cells with similarities to decidual NK cells / D.B. Keskin, D.S. Allan, B. Rybalov et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2007. - Vol. 104. - P.3378-3383.

173. Kessel, A Human CD19(+)CD25(high) B regulatory cells suppress proliferation of CD4(+) T cells and enhance Foxp3 and CTLA-4 expression in T-regulatory cells / A. Kessel, T. Haj, R. Peri et al. // J. Autoimmun. Rev. -2012.-Vol. 11.-P. 670-677.

174. Kilts, J. D. ß (2) adrenergic and several other G protein coupled receptors in human atrial membranes activate both G (s) and G (i) / J.D. Kilts, M.A. Gerhardt, M.D. Richardson et al. // J. Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 705-716.

175. Kim, M.S. The mitogenic and antiapoptotic actions of ghrelin in 3T3-L1 adipocytes / M.S. Kim, C.Y. Yoon, P.G. Jang et al. // Mol. Endocrinol. - 2004. -Vol. 18. - P.2291-2301.

176. Kim, S.Y. Preferential effects of leptin on CD4 T cells in central and peripheral immune system are critically linked to the expression of leptin

receptor / S.Y.Kim, J.H. Lim, S.W. Choi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 394. - P.562-568.

177. Kitawaki, J. Expression of leptin receptor in human endometrium and fluctuation during the menstrual cycle / J. Kitawaki, H. Koshiba, H. Ishihara et al. // J.Clin Endocrinol Metab. - 2000. - Vol.85. - P.1946-1950.

178. Klinker, M.W. Multiple mechanisms of immune suppression by B lymphocytes / M.W. Klinker, S.K. Lundy // Mol. Med. - 2012. - Vol. 18. - P. 123-137.

179. Kohno, D. Leptin suppresses ghrelin-induced activation of neuropeptide Y neurons in the arcuate nucleus via phosphatidyl inositol 3-kinase- and phosphodiesterase 3-mediated pathway / D. Kohno, M. Nakata, F. Maekawa et al. // Endocrinology. - 2007. - Vol. 148. - P. 2251-2263.

180. Kohno, D. Ghrelin directly interacts with neuropeptide-Y-containing neurons in the rat arcuate nucleus: Ca2+ signaling via protein kinase A and N-type channel-dependent mechanisms and cross-talk with leptin and orexin / D. Kohno, H.Z. Gao, S. Muroya et al. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P.948-956.

181. Kojima, M. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach / M. Kojima, H. Hosoda, Y. Date et al. // Nature. - 1999. - Vol. 402. -P. 656-660.

182. Koldehoff, M. Thoughts on feto- maternal tolerance: is there a lesson to be learned from allogeneic haematopoietic stem cell transplantation? / M. Koldehoff, A.H. Elmaagacli // Cell Biol. Int. - 2013. -Vol. 37. - P. 766-767.

183. Komori, T. Regulation of ghrelin signaling by a leptin-induced gene, negative regulatory element-binding protein, in the hypothalamic neurons / T. Komori, A. Doi, H. Furuta et al. // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285. -P.37884-37894.

184. Konturek, P.C. Role of leptin in ulcer healing / P.C. Konturek, T. Brzozowski, Z. Sulekova et al. // Eur. J. Pharmacol. - 2001. - Vol. 414. - P. 8797.

185. Koopman, L.A. Human decidual natural killer cells are a unique NK subset with immunomodulatory potential / L.A. Koopman, H.D. Kopcow, B. Rybalov et al. // J. Exp. Med. - 2003. - Vol. 198. - P. 1201- 1212.

186. Korbonits, M. Ghrelin - a hormone with multiple functions / M. Korbonits, A.P. Goldstone, M. Gueorguiev, A.B. Grossman // Front. Neuroendocrinol. -2004.-Vol. 25.-P. 27-68.

187. Korbonits, M. Presence of ghrelin in normal and adenomatous human pituitary / M. Korbonits, M. Kojima, K. Kangawa, A.B. Grossman // Endocrine. - 2001. - Vol. 14.-P. 101-104.

188. Koshiba, H. Progesterone inhibition of functional leptin receptor mRNA expression in human endometrium / H. Koshiba, J. Kitawaki, H. Ishihara et al. // Mol. Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 7, № 6. - P. 567-572.

189. Kwan, J. CCR7 directs the migration of thymocytes into the thymic medulla / J. Kwan, N. Killeen // J. Immunol. - 2004 - Vol. 172 - P. 3999-4007.

190. Lam, Q.L. Leptin signaling maintains B-cell homeostasis via induction of Bcl-2 and Cyclin D1 / Q.L. Lam, S. Wang, O.K. Ko, P.W. Kincade, L. Lu // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol.107, № 31. - P. 13812-13817.

191. Laurence, A. STAT3 transcription factor promotes instability of nTreg cells and limits generation of iTreg cells during acute murine graft-versus-host disease / A. Laurence, S. Amarnath, J. Mariotti et al. // Immunity. - 2012. - Vol. 37. - P.209-222.

192. Lehtoviita, A. The CD4(+)CD8(+) and CD4(+) subsets of FOXP3(+) thymocytes differ in their response to growth factor deprivation or stimulation. / A. Lehtoviita, L.H. Rossi, E. Kekalainen et al. // Scand. J. Immunol. - 2009. -Vol. 70. - P.377-383.

193. Leung, P.K. The truncated ghrelin receptor polypeptide (GHS-Rlb) acts as a dominant-negative mutant of the ghrelin receptor / P.K. Leung, K.B. Chow, P.N. Lau et al. // Cell Signal. - 2007. - Vol. 19. - P. 1011-1022.

194. Li, Z. Murine leptin deficiency alters Kupffer cell production of cytokines that regulate the innate immune system / Z. Li, H. Lin, S. Yang, A.M. Diehl // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 123. - P. 1304.

195. Liu, F. Placental trophoblasts shifted Thl/Th2 balance toward Th2 and inhibited Thl7 immunity at fetomaternal interface / F. Liu, J. Guo, T. Tian et al. -APMIS.-2011.-Vol. 119, №9.-P. 597-604.

196. Liu, Y. Role of IL-10-producing regulatory B cells in control of cerebral malaria in Plasmodium berghei infected mice / Y. Liu, Y. Chen, Z. Li et al. // Eur. J. of Immunology. - 2013. - Vol. 43, № 11. - P. 2907-2918.

197. Liu, Y.S. Study on the relationship between Thl7 cells and unexplained recurrent spontaneous abortion / Y.S. Liu, L. Wu, X.H. Tong et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 65, №.5. - P. 503-511.

198. Loffreda, S. Leptin regulates proinflammatory immune responses / S. Loffreda, S.Q. Yang, H.Z. Lin et al. // FASEB J. - 1998. - Vol. 12. - P. 57-65.

199. Lord, G.M. Leptin modulates the T-cell immune response and reverses starvation-induced immunosuppression / G.M. Lord, G. Matarese, J.K. Howard et al. //Nature. - 1998. - Vol. 394. - P. 897-901.

200. Louis, G.W. Molecular mapping of the neural pathways linking leptin to the neuroendocrine reproductive axis / G.W. Louis, M. Greenwald-Yarnell, R. Phillips et al. // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152. - P.2302-2310.

201. Lutz, M.B. Immature, semi-mature and fully mature dendritic cells: witch signals induce tolerance or immunity? / M.B. Lutz, G. Schüler // Trends Immunol. - 2002. - V.23. - P.235-244.

202. Mackay, D.J. Rho GTPases / D.J. Mackay, A. Hall // J. Biol. Chem. - 1998. -Vol. 273. - P. 20685-20688.

203. Maddur, M.S. Thl7 Cells: Biology, Pathogenesis of Autoimmune and Inflammatory Diseases, and Therapeutic Strategies /M.S. Maddur, P. Miossec , S.V. Kaveri , Bayry J. // Am. J. Pathol.- 2012 - V.181 - P.8-18.

204. Mager, U. Expression of ghrelin gene in peripheral blood mononuclear cells and plasma ghrelin concentrations in patients with metabolic syndrome / U.

Mager, M. Kolehmainen, V.D. de Mello et al. // Eur. J. Endocrinol. - 2008. -Vol. 158. -P.499-510.

205. Mailliard, R.B. IL-18-induced CD83+CCR7+ NK helper cells / R.B. Mailliard, S.M. Alber, H. Shen et al. //J. Exp. Med. - 2005. - Vol. 202. - P. 941-953.

206. Maingrette, F. Leptin increases lipoprotein lipase secretion by macrophages: involvement of oxidative stress and protein kinase C / F. Maingrette, G. Renier // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - P. 2121-2128.

207. Makovey, J., Naganathan V, Seibel M, Sambrook P. Gender differences in plasma ghrelin and its relations to body composition and bone - an opposite-sex twin study / J. Makovey, V. Naganathan, M. Seibel, P. Sambrook //Clin. Endocrinol. - 2007. - Vol. 66. - P.530-537.

208. Mancuso, P. Leptin augments alveolar macrophage leukotriene synthesis by increasing phospholipase activity and enhancing group IVC iPLA2 (cPLA2gamma) protein expression / P. Mancuso, C. Canetti, A. Gottschalk et al. //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2004. - Vol. 287. - P. 497-502.

209. Mancuso, P. Leptin-deficient mice exhibit impaired host defense in Gramnegative pneumonia / P. Mancuso, A. Gottschalk, S.M. Phare et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168. - P. 4018-4024.

210. Martin-Romero, C. Human leptin activates PI3K and MAPK pathways in human peripheral blood mononuclear cells: possible role of Sam68 / C. Martin-Romero, V. Sanchez-Margalet // Cell. Immunol. - 2001. - Vol. 212. - P. 83-91.

211. Martin-Romero, C. Human leptin enhances activation and proliferation of human circulating T lymphocytes/ J. Santos-Alvarez, R. Goberna, V. Sanchez-Margalet // Cell. Immunol. - 2000. - Vol. 199. - P. 15-24.

212. Masuzaki, H. Nonadipose tissue production of leptin: leptin as a novel placenta-derived hormone in humans / H. Masuzaki, Y. Ogawa, N. Sagawa et al. // Nat Med. - 1997. - Vol. 3. - P. 1029-1033.

213. Matarese, G. Leptin increase in multiple sclerosis associates with reduced number of CD4(+)CD25+ regulatory T cells / G. Matarese, P.B. Carried, A. La Cava et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2005. - Vol. 102. - P.5150-5155.

214. Matarese, G. Leptin and the immune system: how nutritional status influences the immune response / G. Matarese // Eur Cytokine Netw. - 2000. -Vol. 11.-P.7-14.

215. Matarese, G. Regulatory T cells in obesity: the leptin connection / G. Matarese, C. Procaccini, V. De Rosa et al //Trends. Mol. Med. - 2010. - Vol. 16, №6. - P.247-256.

216. Matsumoto, J. Expression of surface CD Id in the extravillous trophoblast cells of early gestational placenta is downregulated in a manner dependent on trophoblast differentiation / J. Matsumoto, K. Kawana, T. Nagamatsu et al // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - Vol. 371. - P.236-241.

217. Mattioli, B. Leptin promotes differentiation and survival of human dendritic cells and licenses them for Thl priming / B. Mattioli, E. Straface, M.G. Quaranta et al. // J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 6820-6828.

218. Mazzocchi, G. Ghrelin enhances the growth of cultured human adrenal zona glomerulosa cells by exerting MAPK-mediated proliferogenic and antiapoptotic effects / G. Mazzocchi, G. Neri, M. Rucinski et al. // Peptides. - 2004. - Vol. 25. - P.1269-1277.

219. McCord, N. System y+ arginine transport and NO production in peripheral blood mononuclear cells in pregnancy and preeclampsia / N. McCord, P. Ayuk, M. McMahon et al// Hypertension. - 2006. - Vol. 47. - P. 109-115.

220. Memmott, R.M. Akt-dependent and -independent mechanisms of mTOR regulation in cancer / R.M. Memmott, Ph.A. Dennis // Cell Signal. - 2009. -Vol. 21.-P. 656-664.

221. Mikhail, A.A. Leptin stimulates fetal and adult erythroid and myeloid development / A.A. Mikhail, E.X. Beck, A. Shafer et al. // Blood. - 1997. - Vol. 89, № 5. _p. 1507-1512.

222. Miles, K. A tolerogenic role for Toll-like receptor 9 is revealed by B-cell interaction with DNA complexes expressed on apoptotic cells / K. Miles, J. Heaney, Z. Sibinska et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109, № 3. - P. 887-892.

223. Mittag, A. Polychromatic (eight-color) slide-based cytometry for the phenotyping of leukocyte, NK, and NKT subsets / A. Mittag, D. Lenz, A.O. Gerstner et al. // Cytometry. - 2005. - Vol. 65, №2. - P. 103-115.

224. Miwa, N. IDO expression on decidual and peripheral blood dendritic cells and monocytes/macrophages after treatment with CTLA-4 or interferon-gamma increase in normal pregnancy but decrease in spontaneous abortion / N. Miwa, S. Hayakawa, S. Miyazaki et al // Mol. Hum. Reprod. - 2005. - Vol. 11. -P.865-870. "

225. Moffett-King, A. Natural killer cells and pregnancy / A. Moffett-King // Nat. Rev. Immunol. - 2002. - Vol. 2. - P.656- 663.

226. Moore, S.I. Leptin modulates neutrophil phagocytosis of Klebsiella pneumoniae. / G.B. Huffnagle, G.H. Chen, E.S. White, P. Mancuso // Infect. Immun. - 2003. - Vol. 71. - P. 4182.

227. Morikawa, K. Modulatory effect of antibiotics on cytokine production by human monocytes in vitro / K. Morikawa, H. Watabe, M. Araake, S. Morikawa // Antimicrobial agent and chemotherapy. - 1996. - V. 40, №6. - P. 1366-1370.

228. Moriuchi, H. Cathepsin G, a neutrophil-derived serine protease, increases susceptibility of macrophages to acute humanimmunodeficiency virus type 1 infection / H. Moriuchi, M. Moriuchi, A.S. Fauci // Journal of virology. - 2000. - Vol. 74, № 15. - P. 6849-6855.

229. Muccioli, G. Beyond the metabolic role of ghrelin: a new player in the regulation of reproductive function / G. Muccioli, T. Lorenzi, M. Lorenzi et al. //Peptides.-2011.-Vol. 32.-P. 2514-2521.

230. Muccioli, G. Neuroendocrine and peripheral activities of ghrelin: implications in metabolism and obesity / G. Muccioli, M. Tschop, M. Papotti et al. // Eur J Pharmacol. - 2002. - Vol. 440- P. 235-254.

231. Muzzio, D. The role of pregnancy-associated hormones in the development and function of regulatory B cells / D. Muzzio, M. Zygmunt, F. Jensen // Front. Endocrinol. - 2014. - Vol. 5, № 39. - P. 1-5.

232. Nagaeva O. Dominant IL-10 and TGF-beta mRNA expression in gammadeltaT cells of human early pregnancy decidua suggests immunoregulatory potential / Nagaeva Ol, Jonsson L, Mincheva-Nilsson L.// Am. J. Reprod. Immunol. - 2002 - Vol.48. - P. 9-17.

233. Nagaya, N. Hemodynamic and hormonal effects of human ghrelin in healthy volunteers / N. Nagaya, M. Kojima, M. Uematsu et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. 1483-1487.

234. Najib, S. Human leptin promotes survival of human circulating blood monocytes prone to apoptosis by activation of p42/44 MAPK pathway / S. Najib, V. Sanchez-Margalet // Cell Immunol. - 2002. - Vol. 220. - P. 143-149.

235. Nakahara, K. Maternal ghrelin plays an important role in rat fetal development during pregnancy / K. Nakahara, M. Nakagawa, Y. Baba et al. // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - P. 1333-1342.

236. Nakashima, A. The balance of the immune system between T cells and NK cells in miscarriage / A. Nakashima, T. Shima, K. Inada et al. // Am. J. Reprod. Immunol.-2012.-Vol. 67, №4.-P. 304-310.

237. Nakazato, M. A role for ghrelin in the central regulation of feeding / M. Nakazato, N. Murakami, Y. Date et al. // Nature. - 2001. - Vol.409 - P. 194198.

238. Nishihara, M. IL-6-gpl30-STAT3 in T cells directs the development of IL-17+ Th with a minimum effect on that of Treg in the steady state / M. Nishihara, H. Ogura, N. Ueda et al. // Int. Immunol. - 2007. - Vol.19, № 6. - P. 695-702.

239. Noh, G. Regulatory B cells and allergic diseases / G. Noh, J.H. Lee // Allergy Asthma Immunol. Res. - 2011. - Vol. 3. - P. 168-177.

240. O'Shea, J.J. Signal transduction and Thl7 cell differentiation / M. Scott Steward-Tharp, A. Laurence et al. // Microbes and Infection. - 2009. - Vol. 11. - P.599-611

241. O'Brien, M. Ghrelin in the human myometrium / M. O'Brien, E. Padraig, J. J. Morrison et al. // Reproductive Biology and Endocrinology. - 2010. - Vol. 8. -P. 55-66.

242. O'Connor, C.M. Alpha 1-Proteinase inhibitor, elastase activity, and lung disease severity in cystic fibrosis / C.M. O'Connor, K. Gaffney, J. Keane et al. // Am. Rev. Respir. Dis. - 1993. - Vol. 148, № 6. - P. 1665-1670.

243. Otero, M. Synergistic induction of nitric oxide synthase type II: in vitro effect of leptin and interferon-gamma in human chondrocytes and ATDC5 chondrogenic cells / M. Otero, J.J. Gomez Reino, O. Gualillo // Arthritis Rheum. -2003.-Vol.48.-P. 404-409.

244. Ou, D. Beta-cell antigen-specific CD56(+) NKT cells from type 1 diabetic patients: autoaggressive effector T cells damage human CD56(+) beta cells by HLA-restricted and non-HLA-restricted pathways. / D. Ou, D.L. Metzger, X. Wang et al. // Hum. Immunol. - 2002. - Vol. 63. - P. 256-270.

245. Petersenn, S. Structure and regulation of the growth hormone secretagogue receptor / S. Petersenn // Minerva Endocrinol. - 2002. - Vol. 27. - P. 243-256.

246. Pletinckx, K. Role of dendritic cell maturity/costimulation for generation, homeostasis, and suppressive activity of regulatory T cells / K. Pletinckx, A. Dohler, V. Pavlovic, M.B. // Lutz Front Immunol. - 2011. - Vol. 2. - 39 P.

247. Probst-Kepper, M. FOXP3: required but not sufficient, the role of GARP (LRRC32) as a safeguard of the regulatory phenotype / M. Probst-Kepper, R. Balling, J. Buer // Curr Mol Med. - 2010. - Vol. 10, № 6. - P. 533-539.

248. Procaccini, C. An oscillatory switch in mTOR kinase activity sets regulatory T cell responsiveness / C. Procaccini, V. De Rosa, M. Galgani, et al. // Immunity. - 2010. - Vol. 6. - P. 929-941.

249. Procaccini, C. Leptin-induced mTOR activation defines a specific molecular and transcriptional signature controlling CD4+ effector T cell responses / V. De

Rosa, M. Galgani, F. Carbone et al. // Journal of Immunology. - 2012. - Vol. 189.-P. 2941-2953.

250. Puccetti, P. IDO and regulatory T cells: a role for reverse signalling and non-canonical NF-kappaB activation / P. Puccetti, U. Grohmann // Nat. Rev. Immunol. - 2007. - Vol. 7, № 10. - P. 817-823.

251. Rak-Mardyla, A. ERK 1/2 and PI-3 kinase pathways as a potential mechanism of ghrelin action on cell proliferation and apoptosis in the porcine ovarian follicular cells / A. Rak-Mardyla, E.L. Gregoraszczuk // J. Physiol Pharmacol.- 2010. - Vol. 61, № 4. - P. 451-458.

252. Refici, M.L. Fcgamma-receptor signaling augments the LPS-stimulated increase in serum tumor necrosis factor-alpha levels / M.L. Refici, D.W. Metzger, B.P. Arulanandam et al. //Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2001. - Vol. 280. - P. R1037-1044.

253. Rissoan, M.C. Reciprocal control of T helper cell and dendritic cell differentiation / M.C. Rissoan, V. Soumelis, N. Kadowski // Science. - 1999. -Vol. 283. - P. 1183 - 1185.

254. Rocha, M. Physiologic estradiol levels enhance hypothalamic expression of the long form of the leptin receptor in intact rats / M. Rocha, C. Bing, G. Williams, M. Puerta // J. Nutr. Biochem. - 2004. - Vol. 15. - P. 328-334.

255. Rolle, L Cutting edge: IL-10-producing regulatory B cells in early human pregnancy / L. Rolle, M. Memarzadeh Tehran, A. Morell-Garcia et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2013. - Vol. 70- P. 448-453.

256. Roncador, G. Analysis of FOXP3 protein expression in human CD4+CD25+ regulatory T cells at the single-cell level / G. Roncador, P.J. Brown, L. Maestre et al. // Eur. J. Immunol. - 2005. - Vol.35. - P. 1681-1691.

257. Rosenbaum, M. Sexual dimorphism in circulating leptin concentrations is not accounted for by differences in adipose tissue distribution / M. Rosenbaum, A. Pietrobelli, J.R. Vasselli et al. // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 2001. -Vol. 25, №9.-P. 1365-1371.

258. Rouet-Benzineb, P. Leptin counteracts sodium butyrate-induced apoptosis in human colon cancer HT-29 cells via NF-kappaB signaling / P. Rouet-Benzineb, T. Aparicio, S. Guilmeau et al. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. -P. 16495-16502.

259. Sagawa, N. Possible role of placental leptin in pregnancy: a review / N. Sagawa, S. Yura, H. Itoh et al. // Endocrine. - 2002. - Vol. 19, № 1. - P. 65-71.

260. Sagawa, N. Role of leptin in pregnancy-a review / N. Sagawa, S. Yura, H. Itoh et al. // Placenta. - 2002. - Supp. A23. - P. 80-86.

261. Saito, S. The balance between cytotoxic NK cells and regulatory NK cells in human pregnancy / S. Saito, A. Nakashima, S. Myojo-Higuma, A. Shiozaki // J. Reprod. Immunol.- 2008. - Vol.77. - P. 14-22.

262. Saito, S. What is the role of regulatory T-cells in the success of implantation and early pregnancy? / S. Saito, T. Shima, A. Nakashima et al. // J. Assist. Reprod. Genet. - 2007. - Vol. 24, № 9. - P. 379-386.

263. Saito, S. Regulatory T cells and regulatory natural killer (NK) cells play important roles in feto-maternal tolerance / S. Saito, A. Shiozaki, Y. Sasaki et al. // Semin. Immunopathol. - 2007. - Vol.29, №2. - P. 115-122.

264. Saito, S. Thl/Th2/Thl7 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy/ S. Saito, A. Nakashima, T. Shima, M. Ito // Am. J. Reprod. Immunol. - 2010.- Vol. 601, №63.-P. 601- 610.

265. Sakaguchi, S. Regulatory T cells and immune tolerance / S. Sakaguchi, T. Yamaguchi, T. Nomura, M. Ono // Cell. - 2008. - Vol. 133. - № 5. - P. 775787.

266. Samstein, R.M. Extrathymic generation of regulatory T eels in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict / R.M. Samstein, S.Z. Josefowicz, A. Arvey et al.//Cell. - 2012. - Vol. 150, № l.-P. 29-38.

267. Sánchez-Margalet, C. Role of leptin as an immunomodulator of blood mononuclear cells: mechanisms of action. / C. Sánchez-Margalet, J. Martin-Romero, R. Santos-Alvarez et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2003. - Vol. 133. - P. 11-19.

268. Sanchez-Margalet, V. Human leptin signaling in human peripheral blood mononuclear cells: activation of the JAK-STAT pathway / V. Sanchez-Margalet, C. Martin-Romero // Cell Immunol. - 2001. - Vol. 211, № 1. - P. 3036.

269. Sanchez-Margalet, V. Leptin receptor (Ob-R) expression is induced in peripheral blood mononuclear cells by in vitro activation and in vivo in HIV-infected patients / V. Sanchez-Margalet, C. Martin-Romero, C. Gonzalez-Yanes et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2002. - Vol. 129, № 1. - P. 119-24.

270. Santner-Nanan, B. Systemic increase in the ratio between Foxp3+ and IL-17-producing CD4+ T cells in healthy pregnancy but not in preeclampsia / B. Santner-Nanan, M.J. Peek, R. Khanam, L. Richarts et al. // J Immunol. - 2009. -V. 183, №11.-P. 7023-30.

271. Santos-Alvarez, J. Human leptin stimulates proliferation and activation of human circulating monocytes / J. Santos-Alvarez, R. Goberna, V. Sanchez-Margalet // Cell Immunol. - 1999. - Vol.194. - P. 6-11.

272. Sarraf, P. Multiple cytokines and acute inflammation raise mouse leptin levels: potential role in inflammatory anorexia / P. Sarraf, R.C. Frederich, E.M. Turner et al.//J. Exp. Med. - 1997. - Vol.i85. - P. 171 - 175.

273. Sasaki, Y. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases / Y. Sasaki, M. Sakai, S. Miyazaki et al. // Mol Hum Reprod. - 2004. - Vol. 10. - P. 347-353.

274. Sauer, S. T cell receptor signaling controls Foxp3 expression via PI3K, Akt, and mTOR / S. Sauer, L. Bruno, A. Hertweck et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, № 22. - P. 7797-7802.

275. Schellekens, H. Taking two to tango: a role for ghrelin receptor heterodimerization in stress and reward / H. Schellekens, T.G. Dinan, J.F. Cry an // Front Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - A. 148.

276. Segerer, S.E. The glycoprotein-hormones activin A and inhibin A interfere with dendritic cell maturation / S.E. Segerer, N. Miiller, J. van den Brandt et al. // J. Reprod. Biol, and Endocrinol. - 2008. - Vol. 6, № 17 - P. 1-10.

277. Sivan, E. Leptin is present in human cord blood / E. Sivan, W.M. Lin, C.J. Homko et al. // Diabetes. - 1997. - Vol. 46, № 5. - P. 917-9.

278. Soares, J.B. Ghrelin, des-acyl ghrelin and obestatin: three pieces of the same puzzle / J.B. Soares, F. Leite-Moreira // Peptides. - 2008. - Vol. 29, № 7. - P. 1255-1270.

279. Somerset, D.A. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+CD4+ regulatory T-cell subset / D.A. Somerset, Y. Zheng, M.D. Kilby et al. // Immunology. - 2004. - V. 112. - P. 38-43.

280. Soriano-Guillén, L. Ghrelin levels in obesity and anorexia nervosa: effect of weight reduction or recuperation / L. Soriano-Guillén, V. Barrios, A. Campos-Barros, J. Argente // J. Pediatr. - 2004. - Vol. 144, № 1. - P. 36-42.

281. Souza-Moreira, L. Therapeutic effect of ghrelin in experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting antigen-specific Thl/Thl7 responses and inducing regulatory T cells Brain / L. Souza-Moreira, V. Delgado-Maroto, M. Morel 1 et al. // Behavior and Immunity. - 2013, № 30 - P.54- 60.

282. Spencer, S.J. Ghrelin regulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and restricts anxiety after acute stress / S.J. Spencer, L. Xu, M.A. Clarke et al. // Biol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 72, № 6. - P. 457-465.

283. de Souza, M.J. Fasting ghrelin levels in physically active women: relationship with menstrual disturbances and metabolic hormones / M.J. de Souza, H.J. Leidy, E. O'Donnell et al // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. -Vol. 89.-P. 3536-3542.

284. Stenqvist, A.C. Exosomes secreted by human placenta carry functional Fas ligand and TRAIL molecules and convey apoptosis in activated immune cells, suggesting exosome-mediated immune privilege of the fetus / A.C. Stenqvis, O. Nagaeva, V. Baranov, L. Mincheva-Nilsson // J. Immunol. - 2013. - Vol. 191, № 11.-P. 5515-5523.

285. Sweeney, G. Leptin signalling / G. Sweeney // Cell. Signalling. - 2002. -V.14. - P. 655.

286. Sanchez-Pozo, C. Leptin stimulates the oxidative burst in control monocytes but attenuates the oxidative burst in monocytes from HIV-infected patients / C. Sanchez-Pozo, J. Rodriguez-Bano, A. Dominguez-Castellano et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2003. - Vol. 134. - P. 464-469.

287. Tanaka, M. Role of central leptin signaling in the starvation-induced alteration of B-cell development / M. Tanaka, T. Suganami, M. Kim-Saijo et al. // J. Neuroscience. - 2011. - Vol. 31, № 23. - P. 8373-8380.

288. Tang, Q. The Foxp3+ regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation / Q. Tang, J.A. Bluestone // Nat. Immunol. - 2008. - V. 9, №3. - P. 239-44.

289. Tartaglia, L.A. The leptin receptor / L.A. Tartaglia // J. Biol. Chem. - 1997. -Vol. 272. - P. 6093-6096.

290. Tawadros, N. Facilitation of decidualization by locally produced ghrelin in the human endometrium / N. Tawadros, Salamonsen L.A., Dimitriadis E. Chen C.//Mol. Human Reprod. - 2007. - Vol.13. - No.7 - P. 483-489.

291. Tena-Sempere, M. Ghrelin as a pleotrophic modulator of gonadal function and reproduction / M. Tena-Sempere // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. 2008. - Vol. 4, № 12. - P. 666-74.

292. Tena-Sempere, M. Leptin in male reproduction: the testis paradigm / M. Tena-Sempere, M.L. Barreiro // Mol. Cell Endocrinol. - 2002. - Vol. 188, № 1-2.-P. 9-13.

293. Tena-Sempere, M. Roles of ghrelin and leptin in the control of reproductive function / M. Tena-Sempere // Neuroendocrinology. - 2007. - Vol. 86. - P.229-241.

294. Tena-Sempere, M. Interaction between energy homeostasis and reproduction: central effects of leptin and ghrelin on the reproductive axis / M. Tena-Sempere // Horm. Metab. Res. - 2013. - Vol. 45. - P.919-927.

295. Tesmer, J.J. Molecular basis for P-site inhibition of adenylyl cyclase / J.J. Tesmer, C.W. Dessauer, R.K. et al. //Biochemistry. 2000. - Vol. 39, № 47. - P.

14464-14471.

296. Thornton, A.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production / A.M. Thornton, E.M. Shevach // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 188, № 2. - P. 287-296.

297. Tian, Z. Impaired natural killer (NK) cell activity in leptin receptor deficient mice: leptin as a critical regulator in NK cell development and activation / Z. Tian, R. Sun, H. Wei, B. Gao // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2002. -Vol. 298, №3. - P. 297-302.

298. Tomasello, E. Mapping of NKp46(+) Cells in Healthy Human Lymphoid and Non-Lymphoid Tissues / E. Tomasello, N. Yessaad, E. Gregoire et al. // Front. Immunol. - 2012. - Vol. 3. - P. 344-358.

299. Tone, Y. Smad3 and NFAT cooperate to induce Foxp3 expression through its enhancer / Y. Tone, K. Furuuchi , Y. Kojima et al. // Nat. Immunol. - 2008. - Vol. 9, №2.-P. 194-202.

300. Truitt, K.E. Stimulation of CD28 triggers an association between CD28 and phosphatidylinositol 3-kinase in Jurkat T cells / K.E. Truitt, C.M. Hicks, J.B. Imboden // J. Exp. Med. - 1994, №179. - P. 1071- 1076.

301. Turner, C. Effect of ghrelin administration on phagocytic activity in acute cold-restraint stress exposed rats / C. Turner, H.M. Bilgin, B.D. Obay et al. // Regul. Pept. - 2007. - Vol. 2-3. - P. 113-117.

302. Uemura, Y. Role of human non-invariant NKT lymphocytes in the maintenance of type 2 T helper environment during pregnancy / Y. Uemura, M. Suzuki, T.Y. Liu et al. // Int. Immunol. - 2008. - Vol. 20, № 3. - P. 405-412.

303. Vacca, P. Origin, phenotype and function of human natural killer cells in pregnancy / P. Vacca, L. Moretta, A. Moretta, M.C. Mingari // Trends in Immunology. -2011.-- Vol. 32, № 11. - P. 517-523.

304. van den Heuvel, M.J. Decline in number of elevated blood CD3(+) CD56(+) NKT cells in response to intravenous immunoglobulin treatment correlates with successful pregnancy / M.J. van den Heuvel, C.G. Peralta, K. Hatta et al. // Am. J. Reprod. Immunol. - 2007. - Vol. 58. - P.447-459.

305. van der Lely, A.J. Biological, physiological, pathophysiological, and pharmacological aspects of ghrelin / A.J. van der Lely, M. Tschop, M.L. Heiman, E. Ghigo // Endocr. Rev. - 2004. - Vol. 25. - P. 426-457.

306. van der Velde, M. An age-dependent interaction with leptin unmasks ghrelin's bone-protective effects / M. van der Velde, B.C. van der Eerden, Y. Sun et al. // Endocrinology. - 2012. - Vol. 153, № 8. - P.3593-3602.

307. Veldhuis, J.V. Integrating GHS into the Ghrelin System / J.V. Veldhuis, C.Y. Bowers // Int. J. Pept. - 2010 - P. 879503

308. Vidal, C. Flow cytometry detection of platelet procoagulation activity and microparticles in patients with unstable angina treated by percutaneous coronary angioplasty and stent implantation / C. Vidal, C. Spaulding, F. Picard et al. // Thromb. Haemost. - 2001. - Vol. 86, № 3. - P.784-790.

309. Vidal, C. Parietaria pollinosis in an Atlantic area: clinical and palynological data / C. Vidal, A. Dopazo, M.J. Aira // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. -2001.-Vol. 11, № 2. -P.107-111.

310. Voo, K.S. Identification of IL-17-producing FOXP3+ regulatory T cells in humans / K.S. Voo, Y.H. Wang, F.R. Santori et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2009. - Vol. 106, № 12. - P. 4793-4798.

311. Walker, M.R. Induction of FoxP3 and acquisition of T regulatory activity by stimulated human CD4+CD25-T cells / M.R. Walker, D.J. Kasprowicz, V.H. Gersuk et al. // J. Clin. Invest.- 2003,- V.l 12,- P.1437-1443.

312. Wang, L. IL-6 induces NF-kappa B activation in the intestinal epithelia / L. Wang, B. Walia, J. Evans et al. // J. Immunol. - 2003. - Vol. 171. - P. 31943201.

313. Waring, P. Cell death induced by the Fas/Fas ligand pathway and its role in pathology / P. Waring, A. Miillbacher // Immunol. Cell Biol. - 1999. - Vol. 77, №4.-P. 312-317.

314. Waseem, T. Exogenous ghrelin modulates release of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in LPS-stimulated macrophages through distinct

signaling pathways / T. Waseem, M. Duxbury, H. Ito et al. // Surgery. - 2008. --Vol. 143. - P.334-342.

315. Watterson, K.R. Anorexigenic and orexigenic hormone modulation of mammalian target of rapamycin complex 1 activity and the regulation of hypothalamic agouti-related protein mRNA expression / K.R. Watterson, D. Bestow, J. Gallagher et al. // Neurosignals. - 2013. - Vol. 21, № 1-2. - P. 28-41.

316. Webster, S.J. Distinct Cell Death Programs in Monocytes Regulate Innate Responses Causes of Invasive Bacterial Disease Following Challenge with Common / S. J. Webster, M. Daigneault, M. A. Bewley et al. // The Journal of Immunology. - 2010. - Vol. 185. - P. 2968-2979.

317. Wegmann, T. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? / T.G. Wegmann, H. Lin, L.Guilbert, T.R. Mosmann // Immunol. Today.- 1993. - Vol. 14, №7. -P.353-356.

318. Wilczynski, J.R. The characterization and role of regulatory T cells in immune reactions / J.R. Wilczynski, M. Radwan, J. Kalinka // Front Biosci. -2008 Jan 1. - Vol. 13. - P. 2266-2274.

319. Williams, Z. Inducing tolerance to pregnancy / Z. Williams // N. Engl. J. Med.-2012.-Vol. 376, № 12.-P. 1159-1161.

320. Wrann, C.D. Short-term and long-term leptin exposure differentially affect human natural killer cell immune functions / C.D. Wrann, T. Laue, L. Hiibner et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 302, № 1. - P. 108116.

321. Wren, A.M. The novel hypothalamic peptide ghrelin stimulates food intake and growth hormone secretion / A.M. Wren, C.J. Small, H.L. Ward et al. // Endocrinology. - 2000 - Vol. 141. - P. 4325-4328.

322. Xie, Q. IL-17: a potential therapeutic target for rheumatoid arthritis / Q. Xie, S.C. Wang, J. Li // Clin Rheumatol. - 2012- №7 - P. 1145-1146.

323. Yamagishi, S.I. Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase A / S.I. Yamagishi, D. Edelstein, X.L. Du et al. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, №. 27. - P. 2509625100.

324. Yamamoto, Y. Involvement of mannose receptor in cytokine interleukin-lbeta (IL-lbeta), IL-6, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor responses, but not in chemokine macrophage inflammatory protein lbeta (MIP-lbeta), MIP-2, and KC responses, caused by attachment of Candida albicans to macrophages / Y. Yamamoto, T.W. Klein, H. Friedman // Infect. Immun. -1997.-Vol. 65.-P. 1077-1082.

325. Yanaba, K. A regulatory B cell subset with a unique CDldCD5+ phenotype controls T cell-dependent inflammatory responses / K. Yanaba, J.-D. Bouaziz, K. M. Haas et al. // Immunity. - 2008. - Vol. 28, № 5. - P. 639-650.

326. Yang, S.P. Carvedilol, a new antioxidative beta-blocker, blocks in vitro human peripheral blood T cell activation by downregulating NF-kappaB activity / S.P. Yang, L.J. Ho, Y.L. Lin et al.// Cardiovasc. Res. - 2003. - Vol. 59. - P. 776-787.

327. Yi, H. The phenotypic characterization of naturally occurring regulatory CD4+CD25+ T cells / H. Yi, Y. Zhen, L. Jiang et al. // Cell. Mol. Immunol. -2006.- Vol.3. - P. 189-195.

328. Yildiz, B.O. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity / B.O. Yildiz, M.A. Suchard, M.L. Wong et al. // Proc .Natl. Acad. Sci. USA.- 2004. - Vol. 101, № 28. - P. 10434-10439.

329. Yip, L. Immunological aspects of pregnancy / L. Yip, J. McCluskey, R. Sinclair // Clin. Dermatol. - 2006. - Vol. 24, № 2. - P. 84-87

330. Zarkesh-Esfahani, H. High-dose leptin activates human leukocytes via receptor expression on monocytes / H. Zarkesh-Esfahani, A.G. Pockley, R.A. Metcalfe et al. // J. Immunol. - 2001. - Vol. 167. - P. 4593-4599.

331. Zarkesh-Esfahani, H. Leptin indirectly activates human neutrophils via induction of TNF-alpha / H. Zarkesh-Esfahani, A.G. Pockley, Z. Wu et al. // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172. - P. 1809-1814.

332. Zenclussen, A.C. Adaptive immune responses during pregnancy / A.C. Zenclussen / Am J Reprod Immunol. - 2013. - Vol. 69, № 4. - P. 291-303.

333. Zeng, H. The interplay between regulatory T cells and metabolism in immune regulation / H. Zeng, H. Chi // Oncoimmunology. - 2013. - Vol. 2, № 11.-P. e26586.

334. Zhang, J.V. Obestatin, a peptide encoded by the ghrelin gene, opposes ghrelin's effects on food intake / J.V. Zhang, P.G. Ren, O. Avsian-Kretchmer et al. // Science. - 2005. - Vol. 310. - P. 996-999.

335. Zhao, Y. Expression of leptin receptors and response to leptin stimulation of human natural killer cell lines / Y. Zhao, R. Sun, L. You, C. Gao, Z. Tian // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 300. - P. 247-252.

336. Zheng, Y. Acquisition of suppressive function by activated human CD4+ CD25- T cells is associated with the expression of CTLA-4 not FoxP3 / Y. Zheng, C.N. Manzotti, F. Burke et al // J. Immunol. - 2008. - Vol. 181. - P. 1683-1691.

337. Zheng, X.L. Activation of apolipoprotein Al gene expression by protein kinase A and kinase C through transcription factor/ X.L. Zheng, S. Matsubara, C. Diao et al. //J. Biol. Chem.- 2000.-V. 275, №41.- P.31747-31754.

338. Zimmer, J. NK cells and Treg cells: a fascinating dance cheek to cheek / J. Zimmer, J.E. Andres, F. Hentges // Eur. J. Immunol. - 2008. - Vol. 38. - P. 2942- 2945.