Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующей активности репродуктивных гормонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор биологических наук Куклина, Елена Михайловна

• Куклина, Елена Михайловна
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Куклина, Елена Михайловна

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы иммунной толерантности матери к плоду. 13 Гипотезы и факты

1.2. Характеристика иммунной системы в период 15 беременности

1.3. Роль хорионического гоНадотропина в регуляции 23 процессов иммунитета

1.4. Женские половые стероиды как регуляторы иммунных 37 реакций

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Гормоны и ингибиторы

2.2. Объекты исследования

2.3. Культивирование клеток

2.4. Методы исследования

2.5. Статистическая обработка результатов

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ГОРМОНОВ РЕПРОДУКЦИИ НА 60 ДИФФЕРЕНЦИРОВКУ ТИМОЦИТОВ

Глава 4. РОЛЬ РЕПРОДУКТИВНЫХ ГОРМОНОВ В 82 КОНТРОЛЕ АКТИВНОСТИ ЗРЕЛЫХ Т-ЛИМФОЦИТОВ

4.1. Влияние репродуктивных гормонов на пролифертивную 82 активность Т-лимфоцитов

4.2. Гормон-зависимая регуляция апоптоза Т-лимфоцитов

4.3. Влияние репродуктивных гормонов на продукцию цитокинов Т-лимфоцитами периферической крови

Глава 5. ГОРМОНЫ РЕПРОДУКЦИИ В РЕГУЛЯЦИИ ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ АКТИВНОСТИ НЕЙТРОФИЛОВ

5.1. Влияние репродуктивных гормонов на фагоцитарную 121 активность нейтрофилов

5.2. Гормон-зависимая регуляция окислительной активности 126 нейтрофилов

5.3. Роль репродуктивных гормонов в регуляции апоптоза 139 нейтрофилов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующей активности репродуктивных гормонов»

Актуальность проблемы. Беременность в силу экспрессии плодом отцовских антигенов является феноменом естественной аллотрансплантации и требует эффективных регуляторных механизмов для предупреждения реакций иммунного отторжения. Известно, что материнская иммунная система способна распознавать фетальные антигены и реагировать на них [90, 178, 288], причем за счет проникновения фетальных [18, 173] и плацентарных [119] клеток в кровоток матери эти реакции проявляются не только на локальном, но и на системном уровне, однако в норме они не имеют негативных последствий.

В объяснении причин толерантности матери к генетически чужеродному плоду длительное время преобладала гипотеза о системной иммуносупрессии во время беременности. Многочисленными исследованиями было показано угнетение в этот период как адаптивного [245, 353], так и врожденного иммунитета [54, 85, 110, 141, 202], а также снижение противоинфекционной резистентности организма [70, 204, 413], и до середины 80-х годов эти изменения рассматривались как необходимое условие благополучного развития беременности.

Впоследствии, однако, выяснилось, что взаимодействие между иммунной и репродуктивной системами не сводится к антагонизму. Напротив, наличие иммунного ответа на фетальные антигены является условием успешной реализации процессов репродукции [273]. В 1987 году на основе противоабортивного эффекта аллоиммунизации родительскими лимфоцитами была выдвинута теория плацентарного иммунотрофизма, в соответствии с которой распознавание иммунокомпетентными клетками матери фетальных антигенов ведет к продукции цитокинов, стимулирующих рост и функции плаценты [411]. Эта теория также нашла многократное экспериментальное подтверждение [48, 49, 95, 413].

Согласно современным представлениям, изменения иммунной системы при беременности не ограничиваются тотальной супрессией - они гораздо сложнее и разнообразнее, и обеспечивают не только фетопротекцию, но и фетостимуляцию, а также уровень иммунореактивности организма, достаточный для эффективной противоинфекционной защиты.

Изучение факторов и механизмов, ответственных за эти изменения, - актуальная проблема репродуктивной иммунологии, и важнейшим направлением исследований в рамках данной проблемы является анализ роли репродуктивных гормонов в контроле процессов иммунитета.

Целью работы было исследование модулирующей активности гормонов беременности хорионического гонадотропина, эстрадиола, прогестерона и их физиологических сочетаний в отношении основных эффекторов адаптивного и врожденного иммунитета, а также определение внутриклеточных механизмов действия гормонов.

В соответствии с этой целью в работе решались следующие задачи: 1. Изучить влияние гормонов репродукции на тимический этап дифференцировки Т-лимфоцитов.

2. Оценить роль репродуктивных гормонов в контроле активации зрелых Т-лимфоцитов.

3. Изучить регуляторные эффекты репродуктивных гормонов в отношении нейтрофилов.

4. Исследовать гормональную регуляцию активности Т-клеток на фоне аутологичных нейтрофилов и наоборот, определить ответ нейтрофилов на действие репродуктивных гормонов в присутствии аутологичных Т-лимфоцитов.

5. Оценить внутриклеточные механизмы реализации гормональных эффектов с учетом основных мессенджерных систем клетки.

Научная новизна работы. Впервые изучены комбинированные иммуномодулирующие эффекты основных гормонов беременности - хорионического гонадотропина (ХГ), эстрадиола и прогестерона. Показано участие репродуктивных гормонов в регуляции тимического этапа дифференцировки Т-лимфоцитов. Изучены механизмы гормонального контроля продукции основных Txl- и Тх2-цитокинов, определяющие изменение их баланса при беременности. Продемонстрирована разнонаправленная регуляция гормонами активности нейтрофилов в зависимости от типа стимуляции. Выявлена способность репродуктивных гормонов регулировать апоптоз Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Впервые проанализированы молекулярные механизмы реализации иммуномодулирующих эффектов репродуктивных гормонов с учетом основных мессенджерных систем клетки, причем для стероидных гормонов сделана попытка дифференцировать геномные эффекты от негеномных.

Теоретическая и практическая значимость. Работа существенно расширяет представления о гормональном контроле иммунной системы при беременности, раскрывая новые клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующей активности репродуктивных гормонов. Продемонстрировано, в частности, что гормоны репродукции способны стимулировать Т-клеточное звено иммунитета на этапе тимической дифференцировки, что позволяет по-новому интерпретировать изменения, происходящие в тимусе во время беременности. Показано, что апоптоз Т-лимфоцитов и нейтрофилов чувствителен к действию репродуктивных гормонов и изменение его уровня может служить одним из способов гормональной регуляции активности этих клеток. Выявлена зависимость гормонального контроля нейтрофилов от уровня их активации. Определены основные внутриклеточные механизмы реализации эффектов ХГ, эстрадиола и прогестерона в Т-лимфоцитах и нейтрофилах, дающие достаточно четкое представление о путях гормональной регуляции функциональной активности этих клеток и позволяющие прогнозировать эффекты других гормонов и белков беременности на основе инициируемых ими внутриклеточных сигналов. Выявлены различия в эффектах, которые ХГ, эстрадиол и прогестерон проявляют индивидуально и в физиологических сочетаниях и показано, что в зависимости от дозы, типа клеток-мишеней и уровня их активации гормоны могут действовать аддитивно, в антагонизме, а также проявлять взаимные пермиссивные и/или сенсибилизирующие эффекты. Выявлено изменение гормональной регуляции Т-лимфоцитов в присутствии аутологичных нейтрофилов и наоборот, показана способность Т-лимфоцитов модулировать ответ нейтрофилов на действие гормонов. Эти данные открывают новые перспективы в исследовании нейроэндокринного контроля иммунной системы.

Выявленные иммуномодулирующие эффекты ХГ, эстрадиола, прогестерона и их сочетаний могут иметь место не только при беременности, но и при различных физиологических и патологических состояниях, сопровождаемых эктопическим синтезом этих гормонов в организме или в случае терапии с использованием ХГ и женских половых стероидов. Они будут интересны и найдут применение в работе гинекологов, акушеров, эндокринологов, и других специалистов, работающих в данной области.

Положения, выносимые на защиту:

1. В физиологическом сочетании, соответствующем I триместру беременности, ХГ, эстрадиол и прогестерон вызывают фенотипическое и функциональное созревание интактных тимоцитов, а также усиливают дифференцировку этих клеток, индуцируемую тимическим эпителием.

2. Гормональная регуляция зрелых Т-лимфоцитов напрямую зависит от их активационного статуса. Гормоны усиливают спонтанную пролиферацию Т-клеток, но существенно снижают их пролиферативный ответ на митоген, хотя и несколько повышают численность активированных Т-клеток за счет угнетения их апоптоза. Физиологические сочетания ХГ и стероидных гормонов не изменяют продукцию Т-лимфоцитами

ИФНу, но стимулируют синтез и секрецию ИЛ-4, приводя в конечном счете к сдвигу баланса секретируемых Тх1/Тх2-цитокинов в пользу Тх2-типа.

3. Эффекты репродуктивных гормонов в отношении нейтрофилов проявляются только в сочетании доз, соответствующих III триместру беременности, и также определяются наличием и уровнем активации этих клеток - в спонтанном варианте или в случае слабой стимуляции гормоны повышают окислительный потенциал нейтрофилов, тогда как в условиях интенсивной стимуляции, напротив, снижают его. Апоптоз нейтрофилов подавляется репродуктивными гормонами независимо от уровня клеточной активации.

4. Гормональная регуляция активности Т-лимфоцитов изменяется в присутствии аутологичных нейтрофилов. В свою очередь, Т-лимфоциты модулируют ответ нейтрофилов на действие репродуктивных гормонов. Результатом такого взаимодействия может быть как отмена гормональных эффектов в совместной культуре, так и их усиление, в зависимости от дозы гормонов, типа клеток и конкретной функции.

5. Индивидуальные модулирующие эффекты ХГ и в Т-лимфоцитах, и в нейтрофилах опосредуются сАМР-зависимым сигналом, тогда как действие стероидных гормонов реализуется двумя путями -геномным и негеномным, первый из которых ведет, как правило, к ингибированию функций этих клеток, тогда как второй - к стимуляции. При этом негеномные эффекты эстрадиола и прогестерона в основном опосредуются кальцием. Гормональная комбинация в зависимости от дозы гормонов, типа клеток, уровня их дифференцировки и активации может не только нивелировать или полностью блокировать индивидуальные гормональные эффекты, но и, напротив, обеспечивать их проявление.

Апробация работы и публикации. Результаты работы были представлены на следующих международных и всероссийских конференциях и конгрессах: Международной конференции «Проблемы загрязнения окружающей среды-98» (Москва, 1998); Международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, 1998); 6-м Международном экспертном форуме по иммунотерапии и генной терапии (Флоренция, Италия, 1998); III Международном конгрессе по патофизиологии (Лахти, Финляндия, 1998); 11 Международном конгрессе по иммунологии (Стокгольм, Швеция, 2001); IV, V и VI Всероссийских научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург. 2000-2002).

По теме диссертации опубликовано 27 научных работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 236 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав экспериментальной части, заключения и выводов. Работа содержит 33 рисунка и 27 таблиц. Список литературы включает 423 источника.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Куклина, Елена Михайловна

ВЫВОДЫ

1. Хорионический гонадотропин, эстрадиол и прогестерон в сочетании физиологических доз, соответствующих I триместру беременности, обладают дифференцировочной активностью в отношении интактных дубль-позитивных тимоцитов, а также усиливают дифференцировку этих клеток, индуцированную тимическим эпителием. Самостоятельное действие оказывает только хорионический гонадотропин, тогда как стероидные гормоны не изменяют или незначительно нивелируют его эффекты.

2. Гормоны оказывают разнонаправленное действие на пролиферативную активность Т-лимфоцитов периферической крови в зависимости от уровня клеточной активации: усиливают спонтанную пролиферацию, но существенно подавляют пролиферативный ответ активированных Т-клеток. Стимулирующий эффект обеспечивается эстрадиолом, а супрессивный - в равной степени всеми тремя гормонами.

3. В сочетании доз, соответствующих I триместру беременности, хорионический гонадотропин, эстрадиол и прогестерон подавляют активационный апоптоз CD4+, но не CD8+ Т-лимфоцитов. Угнетение Т-клеточного апоптоза сопровождается снижением экспрессии Т-лимфоцитами мембранной молекулы CD95. Апоптоз Т-лимфоцитов, индуцированный моноклональными антителами к CD95, также подавляется гормональной комбинацией, соответствующей III триместру беременности. Супрессивный эффект в данном случае обеспечивается прогестероном.

4. Сочетания физиологических доз хорионического гонадотропина, эстрадиола и прогестерона, соответствующие как I, так и III триместрам беременности, не влияют на продукцию Т-лимфоцитами ИФНу, но стимулируют синтез и секрецию клетками ИЛ-4. Стимулирующий эффект гормональных комбинаций обеспечивается в равной степени всеми тремя гормонами.

5. Фагоцитарная активность нейтрофилов не изменяется на фоне физиологических сочетаний хорионического гонадотропина со стероидными гормонами несмотря на достоверные модулирующие эффекты отдельных гормонов.

6. Гормональная регуляция окислительного потенциала нейтрофилов зависит от наличия и уровня клеточной активации: в спонтанном варианте или в случае слабой стимуляции стимуляции (латексными частицами) гормоны в физиологическом сочетании, соответствующем III триместру беременности, усиливают продукцию кислородных метаболитов, тогда как в условиях интенсивной стимуляции клеток (опсонизированным зимозаном), напротив, снижают ее. Стимулирующий эффект при этом обеспечивается стероидными гормонами, а ингибирующий - хорионическим гонадотропином.

7. В сочетании доз, соответствующих III триместру, гормоны подавляют апоптоз интактных и стимулированных липополисахаридом нейтрофилов. Апоптоз, индуцированный моноклональными антителами к CD95, ингибируется всеми исследованными гормонами и их сочетаниями.

8. При совместном действии хорионический гонадотропин, эстрадиол и прогестерон в зависимости дозы, типа клеток-мишеней, уровня их дифференцировки и активации, могут проявлять взаимные аддитивные, антагонистические или сенсибилизирующие эффекты.

9. Нейтрофилы модулируют ответ Т-лимфоцитов на действие репродуктивных гормонов. В свою очередь, Т-лимфоциты изменяют чувствительность нейтрофилов к гормональной регуляции, причем результатом таких изменений может быть как отмена, так и, напротив, усиление гормональных эффектов.

Ю.Иммуномодулирующее действие хорионического гонадотропина как в Т-лимфоцитах, так и в нейтрофилах связано с активацией сАМР-зависимого сигнала. Стероидные гормоны реализуют свои эффекты в этих клетках двумя путями - геномным и негеномным, причем первый, как правило, ведет к ингибированию, а второй - к стимуляции, и конечный результат определяется соотношением этих механизмов.

Заключение

Иммунная система во время беременности претерпевает существенную перестройку, которая, с одной стороны, необходима для предупреждения реакций отторжения генетически чужеродного (полуаллогенного) плода, а с другой - является причиной нарушения противоинфекционной защиты организма в этот период. Исследование факторов и механизмов, ответственных за такую перестройку, является одной из основных проблем репродуктивной иммунологии. В рамках настоящей работы изучена модулирующая активность трех важнейших репродуктивных гормонов -хорионического гонадотропина, эстрадиола и прогестерона, - в отношении основных эффекторов адаптивного (Т-лимфоциты) и врожденного (нейтрофилы) иммунитета. При этом сделана попытка моделирования гормонального фона, характерного для разных триместров беременности, с использованием физиологических сочетаний перечисленных гормонов.

Анализ регуляции Т-клеточного звена иммунитета включал наряду с оценкой активности зрелых Т-лимфоцитов изучение тимического этапа их дифференцировки, ключевого в формировании основных субпопуляций этих клеток. В результате было показано, что гормоны репродукции в сочетании, соответствующем I триместру беременности эффективно стимулируют созревание внутритимусных Т-клеточных предшественников (тимоцитов), действуя при этом как напрямую, так и через тимический эпителий, в основном за счет повышения его секреторной активности. Дифференцировочный эффект данной гормональной комбинации обеспечивался ХГ, тогда как эстрадиол и прогестерон, не обладая самостоятельным модулирующим действием, при совместном введении частично отменяли эффекты ХГ в отношении интактных тимоцитов, но не препятствовали стимулирующему действию гонадотропина на дифференцировку этих клеток, индуцированную эпителием тимуса.

Следует отметить, что дифференцировочная активность репродуктивных гормонов в отношении тимоцитов показана впервые и позволяет по-новому взглянуть на изменения, происходящие в тимусе при беременности. Многочисленными исследованиями отмечено снижение в этот период массы и клеточности тимуса [103, 329, 353] с преимущественным истощением кортикального слоя за счет апоптоза кортикальных тимоцитов [103, 329, 305, 353]. Все эти изменения до сих пор интерпретировались как атрофические, тогда как они могут быть следствием не атрофии, а, напротив, стимуляции дифференцировочных процессов, которые в норме сопровождаются массированным апоптозом кортикальных тимоцитов в ходе клональной селекции. Целью таких процессов является, возможно, делеция Т-клеточных клонов, потенциально реактивных в отношении отцовских или фетальных антигенов. В пользу данного предположения говорит и то факт, что дифференцировочную активность исследуемые гормоны проявляют только в комбинации, характерной для I триместра беременности, а именно в конце первого триместра начинается экспрессия плодом антигенов МНС [349, 371], распознавание которых инициирует реакции иммунного отторжения. Впрочем, учитывая способность женских половых стероидов, в частности, эстрадиола вызывать снижение массы и клеточности тимуса [149, 330], не влияя на дифференцировку кортикальных тимоцитов, возможно, в период беременности в тимусе параллельно идет два противоположных процесса -дифференцировочный и атрофический, имеющие одинаковое проявлление на морфологическом уровне.

Функции зрелых Т-лимфоцитов также эффективно регулировались репродуктивными гормонами, причем характер и направленность гормональных эффектов зависела от активационного статуса клетки. Спонтанная пролиферация Т-лимфоцитов усиливалась на фоне сочетания гормонов, соответствующего I триместру беременности, тогда как пролиферативный ответ Т-клеток на митоген существенно угнетался гормональными комбинациями, характерными как для I, так и для III триместров. При этом и ХГ, и оба стероидных гормона вносили вклад в данный процесс, обладая самостоятельными супрессивными эффектами. Альтернативный процесс Т-клеточной активации, апоптоз, также подавлялся репродуктивными гормонами, но только в комбинации, соответствующей I триместру беременности, и только в популяции CD4+-Т-лимфоцитов. Тот факт, что при наличии сильного антиапоптотического эффекта ингибирование пролиферативного ответа было наименее выражено, позволяет говорить о некоторой реципрокности в гормональной регуляции пролиферации и апоптоза Т-лимфоцитов.

Известно, что в период беременности пролиферативный ответ Т-клеток на митогены и аллоантигены существенно снижен, более того, показано, что это снижение обеспечивается сывороточными факторами [245, 334], в том числе и исследуемыми репродуктивными гормонами [165, 174, 327, 373]. Данные по регуляции апоптоза Т-лимфоцитов в этот период не столь многочисленны, но также демонстрируют снижение этого показателя [177], которое, в соответствии с полученными результатами, возможно, ограничивается субпопуляцией CD4+-T-клеток.

Анализ продукции клетками основных Txl- (ИФНу) и Тх2- (ИЛ-4) цитокинов также выявил модулирующие эффекты репродуктивных гормонов. В физиологических сочетаниях, соответствующих как I, так и III триместрам беременности, гормоны не влияли на уровень ИФНу в культуре, но в то же время повышали концентрацию ИЛ-4, причем все три гормона, обладая самостоятельными модулирующими эффектами, вносили вклад в стимуляцию синтеза и секреции ИЛ-4. Результатом такой регуляции был существенный сдвиг баланса в пользу цитокинов Тх2-типа.

Изменение соотношения Тх1/Тх2-цитокинов в настоящее время рассматривается как один из основных механизмов регуляции иммунной системы при беременности. Эти изменения показаны как in vivo [203], так и in vitro, на лимфоцитах периферической крови беременных [243, 401]. При этом отсутствие указанных изменений или их меньшая выраженность, как правило, ассоциированы с патологиями беременности - спонтанными абортами или преждевременными родами [243, 381]. Полученные нами результаты указывают на ключевую роль ХГ, эстрадиола и прогестерона в контроле цитокиновой продукции при беременности и обеспечении сдвига баланса Тх1/Тх2-цитокинов.

Таким образом, исследуемые репродуктивные гормоны способны контролировать перестройку иммунной системы при беременности как на стадии тимического созревания Т-лимфоцитов, так и на уровне активации зрелых Т-клеток (рис. 31). Действие гормонов не сводится к тотальной иммуносупрессии, а, напротив, является стимулирующим в отношении как дифференцировки тимоцитов, так и некоторых функций зрелых Т-клеток, в частности, их спонтанной пролиферации и продукции Тх2-цитокинов. Снижение уровня апоптоза С04+-Т-лимфоцитов под действием гормонов также можно рассматривать как позитивную регуляцию Т-клеточного звена.

Представления о том, что иммунная и репродуктивная система действуют в антагонизме и подавление иммунных реакций является необходимым условием благополучного развития беременности, давно отошли в прошлое. Еще в 1987 году на основе противоабортивного эффекта аллоиммунизации родительскими лимфоидными клетками у мышей была выдвинута гипотеза плацентарной иммунотрофики, согласно которой распознавание материнскими Т-клетками аллоантигенов фетоплацентарной единицы приводит к их активации и продукции цитокинов, усиливающих рост и функции плаценты [410-412]. Позже, с открытием двух типов Т-хелперов, продуцирующих разные наборы цитокинов и обеспечивающих таким образом преимущественную стимуляцию клеточноопосредованных (Txl-зависимых) или гуморальных (Тх2-зависимых) имунных реакций, выяснилось, что основная роль в этом процессе наряду с общими гемопоэтическими цитокинами, ИЛ-3 и ГМ-КСФ [48, 49], принадлежит цитокинам Тх2-типа, в частности, ИЛ-10 [95, 413], тогда как повышение уровня Txl-цитокинов (ИФНу, ФНОа) напротив, приводит к гибели плода [94].

Возвращаясь к полученным данным, можно сказать, что в отсутствие активации совместное действие ХГ, эстрадиола и прогестерона должно приводить к повышению численности периферических Т-лимфоцитов как за счет усиления их дифференцировки, так и за счет повышения пролиферативной активности интактных Т-клеток. Благодаря этим изменениям, возможно, обеспечивается повышенный фоновый уровень продукции Тх2-цитокинов, оказывающих трофическое действие на плаценту и плод. В то же время, в условиях стимуляции Т-лимфоцитов гормоны существенно подавляют пролиферацию этих клеток. Тотальное снижение пролиферации необходимо, по-видимому, для предупреждения антифетальных иммунных реакций, а за счет увеличения доли Т-хелперов (CD4+) и сдвига баланса секретируемых цитокинов в пользу Тх2-типа при этом, вероятно, обеспечивается не только фетопротективный, но и фетотрофический эффект. Однако для материнского организма эти изменения связаны с изменением иммунорезистентности, которое проявляется в угнетении клеточноопосредованного (Txl-зависимого) иммунитета и некоторой стимуляции гуморального (Тх2-зависимого) звена [203].

АДАПТИВНЫЙ ИММУНИТЕТ

ВРОЖДЕННЫЙ ИММУНИТЕТ

Тимоциты Дифференцировка пролиферация интактные апоптоз л н S а пролиферация о ■е- S S ч апоптоз н активированные S о 1 g ИЛ-4

5fi в В * &Е с В ИФНу окислительная ктивность интактные латекса •в-to о а л яс Н тз эритроцитов барана 1 W о -8-S Р латекс 9 о ё активированные опсонизиро-ванный зимозан Я О 1 н 85 »

Рис. 33. Гормоны репродукци в регуляции функциональной активности Т-лимфоцитов и нейтрфилов

Наряду с изменением адаптивного иммунитета, снижение защитных свойств организма в период гестации может быть связано с регуляцией неспецифических механизмов резистентности, в частности, со снижением активности основных эффекторов неспецифической защиты, нейтрофилов. А учитывая активное участие этих клеток в трансплантациионном иммунитете и процессах ремоделирования тканей, регуляция их функциональной активности репродуктивными гормонами приобретает особое значение.

Как показали исследования, ХГ, эстрадиол и прогестерон в сочетании, соответствующем III триместру беременности, снижают апоптоз нейтрофилов, что позволяет рассматривать их в качестве важнейших факторов, обусловливающих выживание этих клеток в конце беременности [404].

Фагоцитарная активность нейтрофилов несмотря на достоверные эффекты отдельных гормонов не изменялась на фоне их физиологических сочетаний, тогда как гормональная регуляция окислительного потенциала зависела от наличия и способа стимуляции клеток: в спонтанном варианте или в случае слабой активации латексными частицами эффекты гормонов были стимулирующими, а при интенсивной активации опсонизированным зимозаном - напротив, ингибирующими. Все эффекты гормоны оказывали в сочетании, соответствующем III триместру, причем стимулирующее действие гормональной комбинации обеспечивалось стероидами, тогда как ингибирующее - главным образом ХГ.

Особого внимания заслуживает регуляция продукции нейтрофилами окиси азота, которая стимулировалась гормонами в спонтанном варианте, но не изменялась в случае стимуляции. Учитывая незначительный эффект гормонов на спонтанную продукцию окиси азота, можно предполагать, что NO в данном случае играет исключительно регуляторную роль: она может вызывать снижение адгезии и хемотаксиса гранулоцитов, ингибирование агрегации тромбоцитов и пролиферации лимфоцитов [2], подавление активности 5-липоксигеназы и НАДФН-оксидазы макрофагов [14]. Таким образом, гормон-зависимая стимуляция NO-синтазы интактных нейтрофилов обеспечивает подавление функций лейкоцитов, а также, по-видимому, служит механизмом предупреждения спонтанных абортов, причиной которых во втором триместре беременности чаще всего является тромбообразование

7].

В целом, в отсутствие патогена или в случае слабой стимуляции благодаря совместному действию ХГ, эстрадиола и прогестерона численность нейтрофилов и уровень их активации, по-видимому, возрастают в III триместре беременности. В то же время, в условиях ответа на патоген окислительный потенциал нейтрофилов существенно снижается, хотя численность этих клеток и в этом случае несколько увеличивается за счет угнетения их апоптоза (рис. 31).

Обсуждая физиологическое значение данных эффектов следует, очевидно, учитывать, что нейтрофилы наряду с основной функцией - обеспечением неспецифической защиты организма, играют важную роль в трансплантационном иммунитете [Olszewski 1996], а также принимают непосредственное участие в процессах репродукции - инфильтрация этими клетками шейки матки и секреция гранулярных ферментов, в первую очередь коллагеназы и эластазы, являются необходимым условием цервикальной дилатации и инициации родов [406, 418].

Повышение численности нейтрофилов именно в III триместре, а также незначительное возрастание их активности, возможно, необходимо для обеспечения достаточного уровня секреции протеаз, расщепляющих экстраклеточный матрикс и участвующих в ремоделировании соединительной ткани [406, 418]. Незначительное увеличение при этом окислительной активности нейтрофилов, по-видимому, не является губительным для плода или же действие кислородных радикалов нейтрализуется какими-то факторами. Кроме того, повышение фонового уровня активации нейтрофилов при беременности может служить механизмом, компенсирующим угнетение адаптивного иммунитета в этот период. В то же время, подавление окислительного ответа нейтрофилов на интенсивную стимуляцию необходимо, по-видимому, для предупреждения деструкции плацентарных тканей кислородными метаболитами и инициации отторжения плода [82], хотя и является одной из причин снижения антимикробной резистентности материнского организма.

В целом, ХГ, эстрадиол и прогестерон способны эффективно изменять как специфические, так и неспецифические защитные реакции организма. Благодаря сбалансированному действию этих гормонов, по-видимому, реализуется общая стратегия регуляции, результатом которой является предупреждение антифетальных иммунных реакций, но в то же время обеспечивается достаточный уровень антимикробной резистентности материнского организма.

Отдельно хотелось бы остановиться на вопросе о соотношении индивидуальных и комбинированных эффектов репродуктивных гормонов, и несмотря на их разнообразие попытаться выявить в действии гормонов какие-то закономерности.

На основании полученных данных можно выделить как минимум четыре типа взаимной гормональной регуляции.

Первый тип - это ситуация, при которой индивидуальные эффекты ХГ или стероидных гормонов не изменяются при их совместном действии. Так регулируется дифференцировка тимоцитов в присутствии тимического эпителия (достоверные эффекты - ХГ 100 МЕ/мл и I триместр беременности, стимуляция), спонтанная пролиферация (эстрадиол 10 нг/мл и III триместр, стимуляция) и анти-С095-зависимый апоптоз (прогестерон 100 нг/мл и III триместр, угнетение) Т-лимфоцитов, а также люминесцентный ответ нейтрофилов на латекс (прогестерон 100 нг/мл и III триместр, стимуляция). Вероятнее всего, в данном случае эффект гормональной комбинации обеспечивается соответствующим гормоном. К этому же типу регуляции можно отнести и влияние гормонов на ФГА-индуцированную пролиферацию Т-лимфоцитов (угнетение), продукцию ИЛ-4 (стимуляция) и aHTH-CD95-зависимый апоптоз нейтрофилов (угнетение), при которой модулирующей активностью обладают практически все гормоны и их сочетания. Тем не менее, следует отметить, что эффекты гормональных комбинаций в данном случае, как правило, сопоставимы с индивидуальными гормональными эффектами, так что при совместном внесении гормоны или ослабляют действие друг друга, или один из гормонов первым реализует свой эффект, и к действию других клетка уже нечувствительна. Как видно из перечисленных данных, этот тип регуляции нельзя приписать какому-то одному гормону, типу клеток, уровню их активации или какой-то определенной клеточной функции.

Второй и наиболее часто встречаемый тип регуляции -нивелирование или полная отмена индивидуальных эффектов гормонов при их совместном действии. Он относится к действию гормонов на дифференцировку интактных тимоцитов (ХГ 100 МЕ/мл - стимуляция, I триместр - нет эффекта), активационный апоптоз С08+-Т-лимфоцитов (ХГ 100 МЕ/мл - стимуляция, I триместр - нет эффекта), продукцию ИФНу (ХГ 100 МЕ/мл -угнетение, I триместр - нет эффекта; прогестерон 100 нг/мл -стимуляция, III триместр - нет эффекта), нейтрофильный фагоцитоз латексных частиц (ХГ 100 МЕ/мл - стимуляция; комбинация стероидов, I и III триместры, - стимуляция; комбинация ХГ со стероидами, I и III триместры, - нет эффекта), люминесцентный ответ на зимозан (ХГ 100 МЕ/мл - угнетение, I триместр - нет эффекта), стимулированную продукцию нейтрофилами окиси азота (ХГ 10 МЕ/мл - угнетение, эстрадиол 10 нг/мл, обе дозы прогестерона - стимуляция; стероиды с ХГ - нет эффекта). Следует отметить, что практически во всех перечисленных случаях самостоятельным модулирующим действием обладал только один гормон, тогда как другие были неэффективны, так что объяснить отсутствие эффекта соответствующей гормональной комбинации взаимным гашением индивидуальных гормональных сигналов нельзя. Никаких закономерностей, связанных с определенным типом клеток, их активационным статусом или конкретной функцией здесь также не прослеживается, однако в механизмах взаимной гормональной регуляции, пожалуй, есть система: в подавляющем большинстве случаев стероидные гормоны при совместном действии отменяют модулирующие эффекты ХГ. Обратная регуляция, то есть отмена действия стероидов гонадотропином, показана только в двух тестах, но при этом отмечена как для эстрадиола (синтез NO, нейтрофилы), так и для прогестерона (синтез NO, нейтрофилы; синтез ИФНу, Т-лимфоциты). Нивелирование эффектов ХГ в присутствии стероидов может реализовываться как минимум двумя механизмами — за счет регуляции стероидными гормонами плотности и аффинности рецепторов для ХГ на клеточной мембране или перекрывания гормональных сигналов на внутриклеточном уровне. Обе версии имеют свое подтверждение, хотя следует сразу оговориться, что поскольку речь идет о репродуктивных гормонах, данные по их взаимной регуляции получены в основном для традиционных мишеней - тканей гонад. Показано, в частности, что прогестерон на генетическом уровне подавляет экспрессию рецептора для ХГ (ЛГ/ХГ-Р) в клетках Лейдига [124]. Для эстрадиола такого эффекта не выявлено, но он не исключен. Что касается взаимодействия гормональных сигналов на внутриклеточном уровне, можно предложить следующую схему развития событий: как показано в данной работе, подавляющее большинство эффектов ХГ и в Т-лимфоцитах, и в нейтрофилах реализуется за счет активации аденилатциклазы и повышения уровня сАМР в цитоплазме, тогда как негеномные эффекты стероидных гормонов, как правило, связаны с активацией кальциевого и фосфоинозитидного сигналов [67, 326], а сАМР-зависимая и кальциевая система в иммунокомпетентных клетках действуют в антагонизме [12, 100] и их взаимная активация вероятнее всего приведет к нивелированию или отмене индивидуальных гормональных эффектов. Именно за счет перекрывания гормональных сигналов реализуется, очевидно, и ХГ-зависимая отмена модулирующих эффектов эстрадиола и прогестерона. Полученные данные согласуются с показанным ранее антагонизмом в действии ХГ и эстрадиола на процессы кооперации Т- и В-лимфоцитов в условиях сингенного переноса у мышей, при котором эстрадиол отменял иммуносупрессивный эффект высокой дозы гонадотропина [194].

Третий тип взаимной гормональной регуляции - наличие модулирующего действия комбинации ХГ и стероидных гормонов при отсутствии индивидуальных гормональных эффектов. Таким образом регулируется активационный апоптоз CD4+-T-лимфоцитов (достоверный эффект - III триместр, угнетение), спонтанная окислительная активность нейтрофилов (III триместр, стимуляция) и апоптоз этих клеток в условиях стимуляции ЛПС (III триместр, угнетение). Наиболее вероятный механизм данной регуляции -пермиссивные или сенсибилизирующие эффекты как ХГ в отношении стероидов, так и стероидов в отношении ХГ. Известно, в частности, что ХГ стимулирует синтез и экспрессию рецепторов для прогестерона клетками гранулезы [122, 300] и таким образом может повышать (или обеспечивать) их чувствительность к данному гормону, а эстрадиол, в свою очередь, в зависимости от дозы способен как нивелировать, так и усиливать эффекты ХГ в лютеоцитах [158].

Отдельно следует отметить ситуацию, при которой выявлено достоверное модулирующее действие комбинации стероидных гормонов при отсутствии самостоятельных эффектов эстрадиола и прогестерона. Такой тип гормональной регуляции характерен только для нейтрофилов и относится к фагоцитозу латексных частиц (достоверные эффекты - комбинации стероидов, соответствующие как I, так и III триместрам беременности, стимуляция), а также к спонтанной окислительной активности этих клеток (III триместр, стимуляция). Поскольку стимулирующие эффекты стероидов в отношении нейтрофилов, как показано в данной работе, реализуются, негеномным путем и связаны в основном с активацией кальциевого сигнала, в данном случае скорее всего имеет место синергизм или просто аддитивное действие этих гормонов, при котором индивидуальные гормональные сигналы слишком слабы, но их суммирование обеспечивает проявление достоверного эффекта. Не исключена и взаимная регуляция стероидов на уровне экспрессии гормональных рецепторов. Так, показано, что эстрадиол способен индуцировать экспрессию прогестероновых рецепторов в матке, примируя ее таким образом к действию прогестерона [388].

И наконец, четвертый тип регуляции, который выявлен только для спонтанного апоптоза нейтрофилов, - изменение стимулирующего эффекта ХГ (10 МЕ/мл) на ингибирующий в присутствии стероидов (III триместр, угнетение). Объяснить этот эффект на основе имеющихся литературных данных сложно, однако надо отметить, что ранее уже была показана способность эстрадиола изменять иммуномодулирующие эффекты ХГ на противоположные

9]

Таким образом, при совместном действии ХГ, эстрадиол и прогестерон могут в зависимости от целого ряда факторов проявлять взаимные аддитивные, синергичные, сенсибилизирующие или антагонистические эффекты.

Обращает на себя внимание и тот факт, что действие репродуктивных гормонов на Т-лимфоциты изменяется на фоне аутологичных нейтрофилов, в частности, в совместной культуре не воспроизводится антиапоптотический эффект гормональной комбинации, соотвествующей III триместру, в отношении анти-СD95-МкАт-стимулированных Т-клеток. Т-лимфоциты, в свою очередь, также модулируют эффекты репродуктивных гормонов в нейтрофилах. Так, гормон-зависимое усиление люминесцентного ответа нейтрофилов на латексную стимуляцию (III триместр) не выявляется в присутствии аутологичных Т-клеток. В то же время, антиапоптотический эффект данной гормональной комбинации в отношении нейтрофилов статистически значимо возрастает в совместной культуре. К сожалению, этих данных слишком мало для поиска каких-то закономерностей, однако их необходимо учитывать при интерпретации и сопоставлении результатов, полученных, скажем, на фракционированных клетках и цельной крови.

Еще один вопрос, который следует обсудить - молекулярные механизмы действия гормонов. Анализ полученных данных показывает, что практически все выявленные эффекты гонадотропина как в Т-лимфоцитах, так и в нейтрофилах, реализуются за счет активации сАМР-зависимого сигнала: таким путем осуществляется угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на ФГА, усиление активационного апоптоза этих клеток, регуляция продукции ИЛ-4 (стимуляция) и ИФНу (угнетение), подавление люминесцентного ответа нейтрофилов на зимозан и усиление их спонтанного апоптоза. В этой связи важно отметить, что ранее нами было показано сАМР-повышающее действие низкой дозы ХГ в нейтрофилах и высокой дозы - в Т-лимфоцитах [11], а также в Т-спленоцитах мышей [28], причем повышение концентрации цАМФ в этих клетках сопровождалось снижением их функциональной активности [28, 29]. Участие сАМР в опосредовнии супрессивных эффектов ХГ вполне закономерно, поскольку активационный и сАМР-зависимый сигнал и в Т-лимфоцитах [12], и в нейтрофилах [82, 235, 261, 277] находятся в антагонизме (рис. 32, 33). Разная направленность сАМР-зависимого действия ХГ на продукцию Тх1 (ИФНу)- и Тх2 (ИЛ-4)-цитокинов также объяснима и может быть связана как с дивергенцией антигенного сигнала в разных Т-хелперных субпопуляциях [12], так

ХГ

Рис. 32. Механизмы регуляции активированных Т-лимфоцитов репродуктивными гормонами.

Е2 - эстрадиол, ER - рецептор для эстрадиола ядерный, ERm - рецептор для эстрадиола мембранный, IL-2 — интерлейкин 2, IL-2R - рецептор для IL-2, Рк - прогестерон, PR - рецептор для прогестерона ядерный, PRm - рецептор для прогестерона мембранный, R - рецептор для ХГ.

Сплошные линии - активация, прерывистые - ингибирование. и с оппозитной регуляцией Тх1/Тх2-цитокиновых генов одними и теми же транскрипционными факторами, в первую очередь NFAT [195, 210, 372]. Что касается проапоптотических эффектов ХГ в обеих клеточных популяциях, то их зависимость от сАМР объяснить трудно, поскольку и в активированных Т-лимфоцитах [316], и в нейтрофилах [301] сАМР-повышающий сигнал связан с угнетением апоптоза. Скорее всего, эти эффекты являются следствием не прямого действия гормонов, а опосредуются какими-то гуморальными факторами, продуцируемыми клетками в ответ на действие ХГ.

Данные по молекулярным механизмам иммуномодулирующих эффектов стероидных гормонов не столь однозначны и при их интерпретации необходимо учитывать, что реализация этих эффектов может осуществляться двумя путями - геномным и негеномным. Геномный механизм предполагает участие ядерных (точнее - цитоплазматических) рецепторов, которые при связывании с гормоном транслоцируются в ядро и, действуя как транскрипционные факторы, регулируют экспрессию различных генов. Это классический механизм действия стероидных гормонов. В Т-лимфоцитах показана экспрессия ядерных рецепторов как для эстрадиола [339, 370], так и для прогестерона [77, 310]. Для нейтрофилов таких данных пока нет, вероятнее всего потому, что эти клетки не рассматриваются обычно как мишень для модуляции женскими половыми стероидами. Негеномные эффекты стероидов реализуются через мембранные рецепторы и связаны в основном с повышением Са в цитоплазме и активацией фосфоинозитидного предукция активных кислородных метаблитов

ХГ продукнн» N0

Нейтрофил

Рис. 33. Механизмы регуляции активности нейтрофилов репродуктивными гормонами.

Ег - эстрадиол, ERm - рецептор для эстрадиола мембранный, IL-2 - интерлейкин 2, IL-2R -рецептор для IL-2, NOS - NO-синтаза, Рг - прогестерон, PRm - рецептор для прогестерона мембранный. R - рецептор для ХГ.

Сплошные линии - активация, прерывистые - кнгибирование. обмена [67, 123, 326]. Этот механизм действия стероидных гормонов открыт сравнительно недавно и широко представлен в репродуктивных тканях [326]. На Т-лимфоцитах экспрессия таких рецепторов косвенно подтверждена и для эстрадиола [67], и для прогестерона [99, 123]. На нейтрофилах мембранных рецепторов для стероидов не выявлено, однако нет и данных, исключающих экспрессию таких рецепторов. Уже сам факт, что эстрадиол и прогестерон в краткосрочной культуре, не предусматривающей реализацию геномных эффектов, способны регулировать активность нейтрофилов, свидетельствует о наличии соответствующих мембранных рецепторов на этих клетках.

Известно, что активация как Т-лимфоцитов [12], так и нейтрофилов [136, 147] связана в первую очередь с мобилизацией кальциевого и фосфоинозитидного обменов. Сигналы, инициируемые стероидами в этих клетках через мембранные рецепторы, таким образом, аналогичны активационным. С этой точки зрения вполне закономерно, что эстрадиол повышает спонтанную пролиферацию Т-лимфоцитов. Пролиферативный ответ Т-клеток на митоген, правда, подавляется гормоном, но этот эффект не зависит от кальция и реализуется, по-видимому, геномным путем. Стимуляция синтеза IL-4 стероидными гормонами также не зависит от кальция и связана скорее всего с повышением его экспрессии на транскрипционном уровне. В то же время, прогестерон-зависимая регуляция синтеза IFNy в соответствии с данными ингибиторного анализа реализуется на двух уровнях, геномном и негеномном, причем геномный путь ведет к ингибированию, а негеномный (Са зависимый) - к стимуляции, и именно соотношение между ними определяет конечный эффект гормона (рис. 32).

В краткосрочной культуре нейтрофилов геномный путь реализации сигнала исключен и единственный возможный механизм непосредственного действия стероидов на эти клетки - через мембранные рецепторы (рис. 33). А сигналы с мембранных рецепторов для стероидных гормонов, как указывалось ранее, аналогичны активационному. Именно этим, по-видимому, и объясняется, что практически все индивидуальные эффекты эстрадиола и прогестерона, равно как и их комбинаций в нейтрофилах - стимулирующие: гормоны повышают фагоцитарную активность этих клеток (комбинация эстрадиола с прогестероном), окислительный ответ на зимозан (прогестерон) и латекс (прогестерон и его комбинация с эстрадиолом), а также синтез нейтрофилами окиси азота (эстрадиол, прогестерон).

Таким образом, эффекты стероидных гормонов в иммунокомпетентных клетках реализуются как на геномном, так и на негеномном уровнях, причем геномные эффекты обоих стероидов, как правило, ингибирующие, тогда как негеномные все без исключения - стимулирующие.

Завершая разговор о механизмах гормональной регуляции, хотелось бы еще раз подчеркнуть, все исследованные гормоны обладают выраженной иммуномодулирующей активностью. Характер и направленность их действия определяются целым рядом факторов - дозой самих гормонов, типом клеток-мишенией, уровнем их дифференцировки, а также наличием и способом активации. И что самое важное - по отдельности гормоны ведут себя не так, как в сочетании, причем гормональная комбинация в зависимости от перечисленных выше факторов может как нивелировать индивидуальные эффекты гормонов, так и, напротив, обеспечивать их проявление. Поэтому перспектива такого рода исследований - в

А моделировании гормонального и цитокинового фона, характерного для беременности. Только такой подход позволит вплотную приблизиться к пониманию механизмов эндокринного контроля иммунных реакций в этот период.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Куклина, Елена Михайловна, 2003 год

1. Авдонин П.В., Ткачук В.А. Рецепторы и внутриклеточный кальций. М.: Наука, 1994. -288 с.

2. Белова JI.A. Биохимия процессов воспаления и поражения сосудов. Роль нейтрофилов // Биохимия. -1997. -Т. 62. -С. 659-668.

3. Гулянский JI.H. Модулирование человеческим хорионическим гонадотропином некоторых реакций клеточного иммунитета in vitro И Иммунология. 1988. N 3. С. 55-58.

4. Гулянский JI.H., Исаева С.А. Продукция Р-субъединицы хорионического гонадотропного гормона во время системной реакции трансплантат против хозяина // Иммунология. -1990. -N 6. -С. 74-75.

5. Димитров Д.Я. Хориальный гонадотропин человека. М.: Медицина,1979. -143 с.

6. Каплин В.Н. Нетрадиционная иммунология инфекций. Пермь: изд-во Перм. гос. мед. академии, 1996. -163 с.

7. Карш Ф., Линкольн Д.А., Линкольн Дж.А., де Кретсер Д., Бэйрд Д., Шорт Р., Хип Р., Флинт А., Коуи А. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих: Пер. с англ./ Под ред. К. Остина и Р. Шорта. -М.: Мир, 1987. -305 с.

8. Кеворков Н.Н., Ширшев С.В. Хорионический гонадотропин как модулятор клеточных взаимодействий в индукции первичного иммунного ответа // Пробл. эндокринологии. -1987. Т. 33, N 2. -С. 60-62.

9. Кеворков Н.Н., Шилов Ю.И., Ширшев С.В., Черешнев В.А. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета. Екатеринбург: Наука, 1993. -173 с.

10. Кузнецова JI.B. Уровень хорионического гонадотропина в сыворотке крови плода человека и новорожденного // Педиатрия. -1982. -N 7. -С. 6-8.

11. Куклина Е.М. Влияние хорионического гонадотропина на антигеннезависимую дифференцировку Т-лимфоцитов и функциональную активность нейтрофилов человека: Дис. . канд. биол. наук. Пермь: Ин-т экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, 1999. 250 с.

12. Куклина Е.М., Ширшев С.В. сАМР-зависимая сигнальная трансдукция в контроле активации Т-лимфоцитов // Биохимия. -2000.-Т. 65.-С. 741-752.

13. Левковитс И., Пернис Б. Иммунологические методы исследований. М.: Мир, 1983.-190 с.

14. Меныцикова Е.Б., Зенков Н.К. Окислительный стресс при воспалении // Успехи современной биологии. -1997. -Т. 117. -С. 155-171.

15. Никонова М.Ф., Григорьева Т.Ю., Литвина М.М., Дейгин В.И., Ярилин А.А. Трипептид неоген усиливает апоптоз Т-лимфоцитов человека при их ответе на митоген // Иммунология. -2000. -N 4. -С. 35-37.

16. Прозоровская К.Н., Стефани Д.В., Широкинская О.Н. Иммуноглобулины сыворотки крови и молозива беременных женщин // Акушерство и гинекология. -1975. -N 4. -С. 19-22.

17. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Москва: Мир, 1989. -653с.

18. Трунова JI.A. Иммунология репродукции. Новосибирск: Наука, 1984. -157 с.

19. Трунова JT.A., Колесникова О.П., Иванова JI.A. Состояние клеточного иммунитета при физиологически протекающей беременности // Акушерство и гинекология. -1979. -N 8. -С. 38-41.

20. Фогел И.Н. Особенности клеточного и гуморального иммунитета при физиологически протекающей беременности // Акушерство и гинекология. -1980. -N 7. -С. 6-8.

21. Шарова Н.И., Дзуцев А.Х., Литвина М.М., Харченко Т.Ю., Ярилин А.А. Результаты взаимодействия лимфоидных и эпителиальных клеток тимуса человека in vitro. Активация и апоптоз // Иммунология. -2000. -N 3. -С. 7-11.

22. Шилов Ю.И., Кеворков Н.Н. Дифференцированное влияние женских половых гормонов стероидной природы на Т- и В-зависимые системы иммунитета // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1980. -N 4. -С. 73-75.

23. Ширшев С.В. Чувствительность иммунокомпетентных клеток к гормональному сигналу на фоне митогенного воздействия // Бюл. эксперим. биологии и медицины -19931. -V. 65. -Р. 497-499.

24. Ширшев С.В. Зависимость иммуномодулирующих эффектов ХГ от исходной функциональной активности спленоцитов, релизующих адоптивный иммунный ответ // Пробл. эндокринологии. -19932. -Т. 39, N6. -С. 41-53.

25. Ширшев С.В. Цитокины плаценты в регуляции иммуноэндокринных процессов при беременности // Успехи современной биологии. -1994. -Т. 114, N 2. -С. 223-240.

26. Ширшев С.В. Механизмы действия хорионического гонадотропина на спленоциты, реализующие супрессию гуморального иммунного ответа // Биохимия. -19951. -Т. 60, N 11. -С. 1765-1774.

27. Ширшев С.В. Механизмы иммуномодулирующего действия гормонов репродукции: Дис. . д-ра мед. наук. Пермь: Ин-т экологии и генетики микроорганизмов УрО РАН, 19952. 400 с.

28. Ширшев С.В. Молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия хорионического гонадотропина на Т- и В-лимфоциты интактной селезенки // Биохимия. -1997. -Т. 62, N 5. -С. 514-522.

29. Ширшев С.В. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия хорионического гонадотропина // Успехи современной биологии. -1998. -Т. 118, N 1. -С. 69-85.

30. Ширшев С.В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. Екатеринбург: УрО РАН, 1999. -382 с.

31. Ширшев С.В., Кеворков Н.Н. Вторичные мессенджеры в реализации иммуномодулирующих эффектов ХГ // Мол. биология. -19931. -Т. 27, N3.-С. 500-511.

32. Ширшев С.В., Кеворков Н.Н. Костимулирующий эффект ХГ на лимфокинактивированные спленоциты. Новый аспектиммуномодулирующего действия гормона беременности // Бюл.эксперим. биологии и медицины. -1993 . -Т. 66, N 8. -С. 163-175.

33. Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А. Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов. Киев: Наукова думка, 1991. -246 с.

34. Abbas А.К., Murphy A.M., Sher A. Functional diversity of helper T lymphocytes // Nature (bond.). -1996. -V. 383. -P. 787-793.

35. Abo T. Extrathymic pathways of T-cell differentiation and immunomodulation // Int. Immunopharmacol. -2001. -V. 1. -P. 12611273.

36. Acevedo H.F., Campbell-Acevedo E.A., Kloos W.E. Expression of human choriogonadotropin-like material in coagulase-negative Staphylococcus species // Infect. Immun. -1985. -V. 50, N 3. -P. 860868.

37. AlAfaleq A.I., Homeida A.M. Effects of low doses of oestradiol, testosterone and dihydrotestosterone on the immune response of broiler chicks // Immunopharmacol. Immunopathol. -1998. -V. 20, N 2. -P. 315-327.

38. Albrecht E.D. The role for estrogen in progesterone production during baboon pregnancy // Am. J. Obstet. Gynecol. -1980. -V. 136. -P. 569574.

39. Alexander H., Zimmermann G., Lehmann M., Pfieffer R., Schone E., Leiblein S., Ziegert M. HCG secretion by peripheral mononuclear cells during pregnancy // Domest. An. Endocrinol. -1998. -V. 15, N 5. -P. 377-387.

40. Alfhan H., Haglund C., Dabek J., Stenman U.H. Concentrations of human choriogonadotropin, its beta-subunit, and the core fragment of the beta-subunit in serum and urine of men and nonpregnant women // Clin. Chem. -1992. -V. 38, N 10. -P. 1981-1987.

41. Alfthan H., Stenman U.H. Pathophysiological importance of various molecular forms of human choriogonadotropin // Mol. Cell. Endocrinol. -1996. -V. 125, N 1-2. -P. 107-120.

42. Allen L.S., McClure J.E., Goldstein A.L. Estrogen and thymic hormone interactions in the female mouse // J. Reprod. Immunol. -1984. -V.6. -P. 25-37.

43. Alturu D., Polam S., Atluru S., Woloschak G.E. Regulation of mitogen-stimulated human T cell proliferation, interleukin-2 production, and interleukin-2 receptor expression by protein kinase С inhibitor, H-7 // Cell Immunol. -1990. -V. 129. -P. 310-320.

44. Anderson G., Moore N.C., Owen J.J.T., Jenkinson E.J. Cellular interactions in thymocyte development // Annu. Rev. Immunol. -1996. -V. 14. -P. 73-99.

45. Armstrong D.T., Chaouat G. Effect of lymphokines and immune complexes on murine placental cell growth in vitro // Biol. Reprod. -1989.-V. 40.-P. 466.

46. Athanassakis I., Bleackley R.C., Paetkau V., Guilbert I., Barr P.J., Wegmann T.G. The immunoregulatory effect of T cells and T cell lymphokines on murine fetally-derived placental cells // J. Immunol. -1987.-V. 138.-P. 37.

47. Azhar S., Hajra A.K., Menon K.M. Gonadotropin receptors in plasma membranes of bovine corpus luteum. II. Role of membrane phospholipids // J. Biol. Chem. -1976. -V. 251, N 23. -P. 7405-7412.

48. Baines M.J., Pross H.F., Miller K.J. Effects of pregnancy on the maternal lymphoid system in mice // -1977. -V. 4. -P. 457-461.

49. Backus B.T., Affronti L.F. Tumor-associated bacteria capable of producing a human choriogonadotropin-like substance // Infect. Immun. -1981.-V. 32,N3.-P. 1211-1215.

50. Bagchi M.K., Tsai M.J, O'Malley B.W., Tsai S.Y. Analysis of the mechanism of steroid hormone receptor-dependent gene activation in cell-free system // Endocr. Rev. -1992. -V. 13. -P. 525-535.

51. Baley J.E., Schacter B.Z. Mechanisms of diminished natural killer activity in pregnant women and neonates // J. Immunol. -1985. -V. 134, N 5. -P. 3042-3048.

52. Bamberger A.M., Schulte H.M., Thuneke I., Erdmann I., Bamberger C.M., Asa S.L. Expression of the apoptosis-inducing Fas ligand (FasL) in human first and third trimester placenta // Placenta. -1998. -V. 19. -P. 269-277.

53. Barriga C., Rodriguez A.B., Ortega E. Increased phagocytic activity of polymorphonuclear leukocytes during pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1994. -V. 57, N 1. -P. 43-46.

54. Bartocci A., Papademetrion V., Schick E. et al. Effect of crude and purified human chorionic gonadotropin on murine delayedtype hypersensitivity: A role for prostaglandins // Cell. Immunol. -1982. -V. 71, N2. -P. 326-333.

55. Barton G.M., Rudensky A.Y. Requirement for diverse, low-abundance peptides in positive selection of T cells // Science. -1999. -V. 283. -P. 67-70.

56. Bass D.A., Parce J.W., Dechatelet L.R., Szejda P., Seeds M.C., Thomas M. Flow cytometric studies of oxidative product formation by neutrophils : a graded response to membrane stimulation // J. Immunol. -1983. -V. 130. -P. 1910-1919.

57. Beck D., Ginsburg H., Naot Y. The modulating effect of human chorionic gonadotropin on lymphocyte blastogenesis // Am. J. Obstet. Gynecol. -1977. -V. 129, N 1. -P. 14-20.

58. Beck K.J., Herschel S., Hungershofer R., Schwinger E. The effect of steroid hormones on motility and selective migration X- and Y-bearing human spermatozoa // Fertil. Steril. -1976. -V. 27. -P. 407-412.

59. Bell S.C., Billington W.D. Major anti-paternal alloantibody induced by murine pregnancy is non-complement-fixing IgGl // Nature. -1980. -V. 288.-P. 387-388.

60. Bell S.C., Billington W.D. Humoral immune responses in murine pregnancy. III. Relationship between anti-paternal alloantibody levels in maternal serum, placenta and fetus // J. Reprod. Immunol. -1983. -V. 5,N 5. -P. 299-310.

61. Belmaker R.H., Livne A., Agam G., Moscovich D.G., Grisarn N., Schreiber G., Avissar S., Danon A., Kofman O. Role of inositol-1-phosohatase inhibition in the mechanism of action af litium // Pharmacol, and Toxicol. -1990. V. 66, N 3. -P. 76-83.

62. Benbernou N., Esnault S., Shin H.C., Fekkar H., Guenounou M. Differential regulation of IFN-gamma, IL-10 and inducible nitric oxide synthase in human T cells by cyclic AMP-dependent signal transduction pathway // Immunology. -1997. -V. 91. -P. 361-368.

63. Benten W.P., Lieberherr M., Giese G., Wunderlich F. Estradiol binding to cell surface raises cytosolic free calcium in T cells // FEBS Lett. -1998. -V. 422. -P. 349-353.

64. Bergh A., Damber J.E., van Rooijen N. The human chorionic gonadotrophin-induced inflammation-like response is enhanced in macrophage-depleted rat testes // J. Endocrinol. -1993. -V. 136, N 3. -P. 415-420.

65. Bernier M., Clerget M., Mombrial C.F., Saez J.M. Processing of human choriogonadotropin and its receptors by cultured pig Leydig cells. Role of cyclic AMP and protein synthesis // Eur. J. Biochem. -1986. -V. 155, N2.-P. 323-330.

66. Biedermann K., Flepp M., Fierz W., Joller-Jemelka H., Kieihues P. Pregnancy, immunosupression and reactivation of latent toxoplasmosis // J/ Perinat. Med. -1995. -V. 23, N 3. -P. 191-203.

67. Billingham R.E., Medawar P.B. Actively acquired tolerance of foreign cells // Nature. -1953. -V. 172. -P. 603-606.

68. Birkeland S.A., Kristoffersen K. Lymphocyte transformation with mitogens and antigens during normal human pregnancy: a longitudinal study // Scand. J. Immunol. -1980. -V. 11. -P. 321-325.

69. Birken S. Chemistry of human choriogonadotropin // Ann. Endocrinol. (Paris). -1984. -V. 45, N 4-5. -P. 297-305.

70. Blackmore P.F., Beebe S.J., Danforth D.R., Alexander N. Progesterone and 17a-hydroxiprogesterone. Novel stimulators of calcium influx in human sperm // J. Biol. Chem. -1990. -V. 265. -P. 1376-1380.

71. Bodor J., Habener J.F. Role of transcriptional repressor ICER in cyclic AMP-mediated attenuation of cytokine gene expression in human thymocytes // J. Biol. Chem. -1998. -V. 273. -P. 9544-9551.

72. Bonagura V.R., Ma A., McDowell J., Lewison A., King D.W., Suciu-Foca N. Anti-clonotypic autoantibodies in pregnancy // Cell. Immunol. -1987.-V. 108.-P. 356-365.

73. Borel I.M., Freire S.M., Rivera E., Canellada A., Binaghi R.A., Margni R.A. Modulation of the immune response by prrogesterone-induced lymphocyte factors // Scand. J. Immunol. -1999. -V. 49. -P. 244-250.

74. Bourinbaiar A.S., Lee-Huang S. Anti-HIV effect of beta subunit of human chorionic gonadotropin (beta hCG) in vitro II Immunol. Lett. -1995.-V. 44, N l.-P. 13-18.

75. Bourinbaiar A.S., Nagorny R. Effect of human chorionic gonadotropin (hCG) on reverse transcriptase activity in HIV-1 infected lymphocytes and monocytes // FEMS Microbiol. Lett. -1992. -V. 75, N 1. -P.27-30.

76. Braunstein G.D., Kamdar V., Rasor J. Widespred distribution of a chorionic gonadotropin like substance in normal human tissues // J. Clin. Endocrinol. Metabol. -1979. -V. 49. -P. 917-925.

77. Buonocore G., Gioia D., De Filippo M., Picciolini E., Bracci R. Superoxide anion release by polymorphonuclear leukocytes in wholeblood of newborns and mothers during the peripartal period // Pediatr. Res. -1994. -V. 36, N 5. -P. 619-622.

78. Buyon J.P. The effects of pregnancy on autoimmune diseases // J. Leuk. Biol. -1998. -V. 63, N 3. -P. 281-287.

79. Buyon J.P., Korchak H.M., Rutherford L.E., Ganguly M., Weissmann G. Female hormones reduce neutrophil responsiveness in vitro // Arthritis Rheum. -1984. -V. 27, N 6. -P. 623-630.

80. Cai T.Q., Weston P.G., Lund L.A., Brodie В., McKenna D.J., Wagner W.C. Association between neutrophil functions and periparturient disorders in cows // Am. J. Vet. Res. -1994. -V. 55, N 7. -P. 934-943.

81. Caticha O., Odell W.D. Characterization and purification of hCG like protein binding site in Candida albicans // Endocrinol. Res. -1994. V. 2. -P. 1-19.

82. Carlsten H., Verdrengh M., Taube M. Additive effects of suboptimal doses of estrogen and cortisone on the suppression of T lymphocyte dependent inflammatory responses in mice // Inflamm. Res. -1996. -V. 45.-P. 26-30.

83. Catt K.J., Dufan M.L., Vatukaitis J.L. Appearance of HCG in pregnancy plasma following the initiation of implantation of rhe blastocyst // J. Clin. Endocrinol. Metabol. -1975. -V. 40, N 3. -P. 537-540.

84. Catt K.J., Harwood J.P., Clayton R.N., Davies T.F., Chan V., Dufau M.L. Regulation of peptide hormone receptors and gonadal steroidogenesis // Recent Prog. Horm. Res. -1980. -V. 36. -P. 557-622.

85. Ceppellini R., Bonnard V.D., Coppo F. Et al. Mixed leukocyte cultures and HLA antigens. Reactivity of young fetus, newborns at delivery // Transplant. Proc. -1971. -V. 3. -P. 58-63.

86. Chacon Cruz E., Oelberg D.G., Davis P., Buescher E.S. Membrane depolarization and depletion of intracellular calcium stores are associated with delay of apoptosis in human neutrophils // J. Leukoc. Biol. -1998. -V. 64. -P. 759-766.

87. Challis J.R.G., Matthews S.G., Gibb W., Lye S.J. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm // Endocr. Rev. -2000. -V. 21.-P. 514-550.

88. Chao T.C., Van Alten P.J., Walter R.J. Steroid sex hormones and macrophage function: modulation of reactive oxygen intermediates and nitrite release // Am. J. Reprod. Immunol. -1994. V. 32, N 1. -P. 43-52.

89. Chaouat G., Menu E., Clark D.A., et al. Control of fetal survival in CBAxDBA/2 mice by lymphokine therapy // J. Reprod. Fertil. -1990. -V. 89. -P. 447-458.

90. Chen R.E.W., Loke Y.W. Antibody isotype produced by pregnant mice immunised with fetal allogenic lymphocytes is mainly IgGl // J. Reprod. Immunol. -1987. -V. 10, N 3. -P. 189-199.

91. Chen W., Bahl O.P. High expression of the hormone binding active extracellular domain (1294) of rat lutropin receptor in Escherichia coli // Mol. Cell. Endocrinol.- 1993. -V. 91. -P. 35-41.

92. Chow C.-W., Davis R.J. Integration of calcium and cyclic AMP signaling pathways by 14-3-3 // Mol. Cell. Biol. -2000. -V. 20. -P. 702-712.

93. Ciocca D.R., Roig L.M. Estrogen receptors in human nontarget tissues: biological and clinical implications // Endocr. Rev. -1995. -V. 16. -P. 35-62.

94. Clark M.R., Azhag S., Menon K.M. Ovarian adenosine 3':5'-cyclic monophosphate-dependent protein kinase(s). Regylation by choriogonadotropin and lutropin in rat ovarian cells // Biochem. J. -1976. -V.158, N 2. -P. 175-182.

95. Clarke A.G., Gil A.L., Kendall M.D. The effects of pregnancy on the mouse thymic epithelium // Cell. Tissue Res. -1994. -V. 275, N 2. -P. 309-318.

96. Colotta F., Re F., Polentarutti N., Sozzani S., Nantovani A. Modulation of granulocyte survival and programmed cell death by cytokines and bacterial products // Blood -1992. -V. 80. -P. 2012-2020.

97. Cosma J., Leonhardt H., Influence of the thymus-gonad interaction on skinallograft rejection in rats // Acta Endocrinol. -1977. -V. 85. -P. 258-258.

98. Cron R.Q., Bort S.J., Wang Y., Brunwand M.W., Lewis D.B. T cell priming enhances IL-4 gene expression by increasing nuclear factor of activated T cells // J. Immunol. -1999. -V. 162. -P. 860-870.

99. Crouch S.P.M., Fletcher J. Effect of ingested pentoxifylline on neutrophil superoxide anion production //Infect. Immun. -1992. -V. 60. -P. 4504-4511.

100. Crouch S.P.M., Crocker I.P., Fletcher J. The effect of pregnancy on polymorphonuclear leukocyte function // J. Immunol. -1995. -V. 155. -P. 5436-5443.

101. Dahlgren C., Stendahl O. Role of myeloperoxidase in luminol-dependent chemiluminescence of polymorphonuclear leukocytes // Infect. Immunol. -1983. -V. 39. -P. 736-742.

102. Dana R., Malech H.L., Levy R. The requirement for phospholipase A2 for activation of the assembled NADPH oxidase in human neutrophils // Biochem. J. -1994. -V. 297. -P. 217-223.

103. Davis J.S., West L.A., Farese R.V. Effects of LH on phosphoinositide metabolism in rat granulosa cells // J. Biol. Chem. -1984. -V. 259. -P. 32768-32774.

104. Delia Bianka V., Grzeskowiak M., Dusi S., Rossi F. J. Transmembrane signaling pathways involved in phagocytosis and associated activation of NADPH oxidase mediated by Fc gamma Rs in human neutrophils // Leukoc. Biol. -1993. -V. 53. -P. 427-438.

105. Dhein J., Walczak H., Baumler C., Debatin K.-M., Krammer P.H. Autocrine T cell suicide mediated by APO-1 (Fas/CD95) // Nature. -1995.-V. 373.-P. 438-441.

106. Djelic N., Djelic D. Enhanced sister-chromatid exchange rate in human lymphocytes exposed to 17 beta estradiol in vitro // Arch. Med. Res. -2002.-V. 33.-P. 148-151.

107. Donglas D.W., Thomas Z., Carr M et al. Trophoblast in the circulating blood during pregnancy // J. Obstet. Gynecol. -1959. -V. 78. -P. 960973.

108. Dorman P.J., Searle R.F. Alloantigen presenting capacity of human decidual tissue // J. Reprod. Immunol. -1988. -V. 13. -P. 101-112.

109. Dufau M.L. Endocrine regulation and communicating function of the Leydig cell // Annu. Rev. Physiol. -1988. -V. 50. -P. 483-508.

110. Duffy D.M., Molskness T.A., Stouffer R.L. Progesterone receptor messenger ribonucleic acid and protein in luteinized granulosa cells of rhesus monkeys are regulated in vitro by gonadotropins and steroids // Biol. Reprod. -1996. -V. 54. -P. 888-895.

111. E1-Hefnawy Т., Huntaniemi I. Progesterone can participate in down-regulation of the luteinizing hormone receptor gene expression and function in cultured murine Leydig cells // Mol. Cell. Endocrinol. -1998.-V. 137.-P. 127-138.

112. Elliott L.H., Levay A.K. Costimulation with dexamethasone and prostaglandin E2: a novel paradigm for the induction of T cell anergy // Cell Immunol. -1997.-V. 180.-P. 124-131.

113. Endo Т., Kanayama K. Changes in the weight of the thymus after birth and in pregnancy in mice // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol. -1998.-V. 101.-P. 307-310.

114. Evagelatou M., Webster A.D., Farrant J. Effects of 17 beta-oestradiol on function of lymphocytes from normal donors and patients with common variable immunodeficiency (CVID) // Clin. Exp. Immunol. -1994. -V. 98, N 2. -P. 203-209.

115. Faas M.M., Bouman A., Moesa H., Heineman M.J., de Leij L., Schuiling G. The immune response during the luteal phase of ovarian cycle: a Th2-type response? // Fertil. Steril. -2000. -V. 74. -P. 10081013.

116. Faas M.M., Schuiling G.A., Bailer J.F., Bakker W.W. Glomerular inflammation in pregnant rats after infusion of low dose of endotoxin.

117. An immunohistological study in experimental pre-eclampsia // Am. J. Pathol.-1995.-V. 147, N5.-P. 1510-1518.

118. Fabbro A., Vastano В., Patella A., Salsano F. Attualita u tema di immunologia del repporto materno-fetale // Patol. E Clin. Obstet. -1988. -V. 16, N 2. -P. 129-136.

119. Fabris N. Immunological reactivity during pregnancy in the mouse // Experientia. -1973. -V. 29, N 5. -P. 610-612.

120. Fabris N., Piantanelli L., Muzzioli M. Differential effect of pregnancy or gestagens on humoral and cell-mediated immunity // Clin. Exp. Immunol. -1977. -V. 28, N 2. -P. 306-314.

121. Fehling H.J., Boehmer H. Early a(3 T cell development in the Thymus of normal ang genetically altered mice // Curr. Opin. Immunol. -1997. -V. 9. -P. 263-275.

122. Feinberg B.B., Anderson D.J., Steller M.A., Fulop V., Berkowitz R.S., Hill J.A. Cytokine regulation of trophoblast steroidogenesis // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1994. -V. 78, N 3. -P. 586-591.

123. Fellman M., Andersson R., Andersson T. Signaling properties of CR3 (CD1 lb/CD 18) and CR1 (CD35) in relation to phagocytosis ofcomplement-opsonized particles // J. Immunol. -1993. -V. 151. -P. 330-338.

124. Forsberg J.G. Estrogen effects on lymphoid tissue in neonatal and adult female mice // Acta Anat. (Basel). -1995. -V.153, N 1. -P. 20-30.

125. Forsberg J.-G. The different responses of the female mouse thymus to estrogen after treatment of neonatal, prepubertal, and adult animals // Acta Immunol. -1997. -V. 157, N 4. -P. 275-290.

126. Fougerolles A.R., Baines M.G. Modulation of the natural killer cell activity in pregnant mice alters the spontaneous abortion rate // J/ Reprod. Immunol. -1987.-V. 11.-P. 147-153.

127. Fuchs Т., Hammarstrom L., Smith C.I.E., Brundin J. Sex-dependent induction of human supressor T-cells by chorionic gonadotropin // J. Reprod. Immunol. -1982. -V. 4, N 4. -P. 185-190.

128. Fuchs Т., Hammarstrum L., Smith C.I., Brundin J. In vitro induction of human supressor T cells by a chorionic gonadotropin preparation //J. Reprod. Immunol. -1981. -V. 3, N 2. -P. 75-84.

129. Fujii-Hanamoto H., Seiki K., Sakable K., Ogawa H. Progestin receptor in the thymus of ovariectomized immature rats // J. Endocrinol. -1985. -V. 107. -P. 223-229.

130. Fuller C.L., Ravichandran K.S., Braciale V.L. Phosphatidylinositol 3-kinase-dependent and -independent cytolytic effector functions // J. Immunol. -1999. -V. 162. -P. 6337-6340.

131. Garland L.G. New Pathways of phagocyte activation: the coupling of receptor-linked phospholipase D and the role of tyrosine kinase in primed neutrophils // FEMS Microbiol. Immunol. -1992. -V. 5. -P. 229-237.

132. Gilbody J.S., Wheeler M.J., Wolstencroft R., Greenstein B.D. Dose-related effects of oestradiol on rat thymic and splenic T-lymphocyte responsiveness to mitogens // Int. J. Immunopharmacol. -1992. -V. 14, N2.-P. 167-172.

133. Gill T.J., Thomas J. Genetic factors in fetal losses // AJRIM: Amer. J. Reprod. Immunol, and Microbiol. -1987. -V. 15. -P. 133-137.

134. Gilmore W., Weiner L.P., Correale J. Effect of estradiol on cytokine secretion by proteolipid protein-specific T cell clones isolated frommultiple sclerosis patients and normal control subjects // J. Immunol. -1997. -V. 158, N 1. -P. 446-451.

135. Granja C., Lin L.-L., Yunis E.J., Relias V., Dasgupta J.D. PLC gamma 1, a possible mediator of T cell receptor function // J. Biol. Chem. -1991. -V. 266. -P. 16277-16280.

136. Green D.R., Scott D.W. Activation-induced apoptosis in lymphocytes // Curr. Opin. Immunol. -1994. -V. 6. -P. 476-487.

137. Gregoraszczuk E.L., Zieba D. Endocr. J. -1994. -V. 41. -P. 57-62.

138. Gregory C.D., Lee H., Ress G.B. Natural killer cells in normal pregnancy: Analysis using monoclonal antibodies and single-cellcytotoxicity assays // Clin. Exp. Immunol. -1985. -V. 62, N 1. -P. 121127.

139. Grossmann C.J., Sholiton L.J.,Nathan P. Rat thymic estrogen receptor-1. Preparation, location and physiochemical properties // J. Steroid. Biochem. -1979. -V. 11. -P.1233-1240.

140. Guderman Т., Birnbaumer M., Birnbaumer L. Evidence for dual coupling of the murine luteinizing hormone receptor to adenylate cyclase and phosphoinositide breakdown and Ca2+ mobilization // J. Biol. Chem. -1992. -V. 267. -P. 4479-4488.

141. Gulino A., Screpanti I., Torrisi M.R., Frati L. Estrogen receptors and estrogen sensitivity of fetal thymocytes are restricted to blast lymphoid cells // Endocrinology. -1985. -V. 117, N 1. -P. 47-54.

142. Gupta R.L., Rao V.J., Munje R.R. Experimental evaluation of various methods used for prolongation of skin gomografits dtudies done in rats and rabbits // Indian J. Med. Res. -1972. -V. 60, N 8. -P. 1196-1204.

143. Halila H., Alfthan H., Stenman U.H. Clinical use of gynaecologic tumor markers // Ann. Chir. Gynaecol. -1989. -V. 78, N 1. -P. 65-70.

144. Hammarstrom L., Fuchs Т., Smith C.I.E. The immunodepressive effect of human glicoproteins and their possible role in the nonrejection process during pregnancy // Acta Obstet. Gynecol. Scand. -1979. -V. 58, N5.-P. 417-422.

145. Hammer A., Hutter H., Dohr G. HLA class I expression on the materno-fetal interface // Am. J. Reprod. Immunol. -1997. -V. 38. -P. 150-157.

146. Harlan J.M. Leukocyte-endothelial interactions // Blood. -1985. -V. 65. -P. 513-522.

147. Hayakawa S., Shiraishi H., Saitoh S., Satoh K. Decidua as a site of extrathymic V gamma I T-cell differentiation // Am. J. Reprod. Immunol. -1996. -V. 35. -P. 233-238.

148. Head G.M., Downing J.E., Brucker C., Mentlein R., Kendall M.D. Rapid progesterone action on thymulin-secreting epithelial cells cultured from rat thymus // Neuroimmunomodulation. -1999. -V. 6. -P. 31-38.

149. Herrlich A., Kahn В., Grosse R., Schmid A., Schultz G., Gudermann T. Involvement of Gs and Gi in dual coupling of the luteinising hormone receptor to adenylyl cyclase and phospholipase С // J. Biol. Chem. -1996. -V. 271, N28. -P. 16764-16772.

150. Heyborne K., Fu Y.-X., Nelson A. Recognition of trophoblasts by уб T cells // J. Immunol. -1994. -V. 153. -P. 2918-2926.

151. Hoffman-Goetz L. Effect of estradiol and exercice on lymphocyte proliferation responses in female mice // Physiol. Behav. -1999. -V. 68. -P. 169-174.

152. Hoffinan-Goetz L., Fietsch C.L., McCutcheon D., Duerrstein L. Effect of 17(3-estradiol and voluntary exercise on lymphocyte apoptosis in mice // Physiol. Behav. -2001. -V. 74, N 6. -P. 653-658.

153. Hoshimoto K., Hayashi M., Ohkura T. Plasma levels of soluble Fas during normal pregnancy // Gynecol. Obstet. Invest. -2001. -V. 51. -P. 96-98.

154. Hoskin D.W., Murgita R.A. Specific maternal anti-fetal lymphoproliferative responses and their regulation by natural immunosuppressive factors // Clin. Exp. Immunol. -1989. -V. 76. -P. 262-267.

155. Huber S.A., Kupperman J., Newell M.K. Estradiol prevents and testosteron promotes Fas-dependent apoptosis in CD4+ Th2 cells by altering Bel 2 expression // Lupus. -1999. -V. 8. -P. 384-387.

156. Ito H., Masuda H., Tahara E., Wittekind C. Carcinoid tumor of the liver // Dtsch. Med. Wochenschr. -1989. -V. 114, N 16. -P. 623-627.

157. Ito I., Hayashi Т., Yamada K., Kuzuya M., Naito M., Iguchi A. Physiological concentration of estradiol inhibits polymorphonuclear leukocyte chemotaxis via a receptor mediated system // Life Sci. -1995. -V. 56, N 25. -P. 2247-2253.

158. Ji I., Ji Т.Н. Human choriogonadotropin binds a lutropin receptor with essentially no terminal extension and stimulates cAMP synthesis // J. Biol. Chem. -1991. -V. 266. -P. 130761-13079.

159. Kane L.P., Lin J., Weiss A. Signal transduction by the TCR for antigen // Curr. Opin. Immunol. -2000. -V. 12. -P. 242-249.

160. Kawate N., Okuda K. Coordinated expression of splice variants for luteinizing hormone receptor messenger RNA during the development of bovine corpora lutea // Mol. Reprod. Develop. -1998. -V. 51, N 2. -P. 66-75.

161. Kbhnert M., Strohmeier R., Stegmbller M., Halberstadt E. Changes in lymphocyte subsets during normal pregnancy // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1998. -V. 76, N 2. -P. 147-151.

162. Kelemen K., Paldi A., Tinneberg H., Torok A., Szekeres-Bartho J. Early recognition of pregnancy by the maternal immune system // Am. J. Reprod. Immunol. -1998. -V. 39, N 6. -P. 351-355.

163. Kenny J.F., Diamond M. Immunological responsiveness to Escherichia coli during pregnancy // Infect. Immun. -1977. -V. 16, N 1. -P. 174180.

164. Kevorkov N.N., Shilov J.I., Shirshev S.V. Major reproduction hormones as regulators of cell-to-cell interactions in humoral immune responses // Brain Behav. Immun. -1991. -V. 5. -P. 149-161.

165. Kiani A., Violai P.B., Lichtman A.H., Rao A. Down-regulation of IL-4 gene transcriotion and control of Th2 cell differentiation by a mechanism involving NFATI // Immunity. -1997. -V. 7. -P. 849-860.

166. Kimura M., Hanawa H., Watanabe H., Ogawa M., Abo T. Synchronous expansion of intermediate TCR cells in the liver and uterus during pregnancy // Cell. Immunol. -1995. -V. 162. -P. 16-25.

167. King A., Boocock C., Sharley A.M., Gardner L., Beretta A., Siccardi A.G., Loke Y.W. Evidence for the expression of HLA-C class I mRNA and protein by human first trimester trophoblast // J. Immunol. -19961. -V. 156. -P. 2068-2076.

168. King A., Gardner L., Loke Y.W. Human decidual leukocytes do not proliferate in response to either extravillous trophoblast or allogeneic peripheral blood leukocytes // J. Reprod. Immunol. -19962. -V. 30. -P. 67-74.

169. Komlos L., Zahavi Z., Dicker D., Luria D., Salman H., Zahavi I. In vitro modulation of activation antigens on human lymphocytes by beta-estradiol // Am. J. Reprod. Immunol. -1998. -V. 40. -P. 418-423.

170. Korallus-Prinz K., Mann K., Moncauo R, Siddle K. HCG and the free beta-subunit exist in the human pituitary // Acta Endocrinol. -1988. -V. 117, N287.-P. 70.

171. Kosasa T.S., Levesque L., Goldstein D.P., Taymor M.L. Early detection of implantation using a radioimmunoassay specific for human chorionic gonadotropin // J. Clin. Endocrinol. -1973. -V. 36, N 3. -P. 622-624.

172. Krause P.J., Ingardia C.J., Pontius L.T., Malech H.L., Lobello T.L., Maderazo E.G. Host defence during pregnancy: neutrophil chemotaxis and adherence // Am. J. Obstet. Gynecol. 1987. Vol. 157. P. 274-281.

173. Krishnan L., Guilbert L.J., Wegmann T.G., Belosevic M., Mosmann T.R. T helper 1 response against Leishmania major in pregnant C57BL/6 mice increases implantation failure anf fetal resorbtions // J. Immunol. -19962. -V. 156. -P. 653-662.

174. Ku E.C., Woesvary J.M., Cash W.D. Diclofenac sodium. A potent inhibitor of prostaglandin synthetase // Biochem. Pharmacol. -1974. -V. 23. -P.641-641.

175. Kvanta A., Kontny E., Jondal M., Okret S., Fredholm B.B. Mitogen stimulation of T cells increases c-Fos and c-Jum protein levels, AP-1 binding and AP-1 transcription activity // Cell Signal. -1992. -V. 4. -P. 275-286.

176. Kwak J.Y., Uhlinger D.J. Downregulation of phospholipase D by protein kinase A in a cell-free system of human neutrophils // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. -V. 267. -P. 305-310.

177. Labunets I.F. Effect of chorionic gonadotropin on the structure and endocrine function of the thymus gland in mice // Fiziol. Zh. -1991. -V. 37, N .3 -P. 75-80.

178. Lacour M., Arrighui J.F., Muller K.M., Carlberg C., Saurat J.N., Hauser С. cAMP upregulates IL-4 and IL-5 production from activated CD4+ T cells while decreasing IL-2 release and NFAT induction // Int. Immunol. -1994. -V. 6. -P. 1333-1343.

179. Lange P.H., Hakala T.R., Fraley E.E. Suppression of antitumor lymphocyte mediated cytotoxicity by human chorionic gonadotropins // J. Urol. -1976. V. 115, N 1. P. 95-98.

180. Lanman J.T., Thau R., Sundaram K. et al. Ovarian and placentl origins of plasma progesterone following fetectomy in monkeys (Macaca mulatta) // Endocrinology. -1975. -V. 96. -P. 591-597.

181. Larfars G., Gyllenhammar H. Stimulus-dependent transduction mechanisms for nitric oxide release in human polymorphonuclear neutrophil leukocytes // J. Lab. Clin. Med. -1998. -V. 132. -P. 54-60.

182. Laskarin G., Strbo N., Sotosek V., Rukavina D., Faust Z., Szekeres-Bartho J., Podack E.R. Progesterone directly and indirectly affects perforin expression in cytolytic cells // Am. J. Reprod. Immunol. -1999. -V. 42.-P. 312-320.

183. Lau W.D., Leung W.T., Ho S., Lam S.K., Li C.Y., Johnson P.J., Williams R., Li A.K. Hepatocellular carcinoma during pregnancy and its comparison with other pregnancy-associated malignancies // Cancer. -1995. -V. 75, N 11. -P. 2669-2676.

184. Leavitt W.W., Chen T.J., Allen T.C. Regulation of progesterone receptor formation by estrogen action // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1977. -V. 286.-P. 210-225.

185. Leavitt W.W., Toft D.O., Strott C.A., O'Malley B.W. A specific progesterone receptor in the hamster uterus: physiologic properties and regulation during the estrous cycle // Endocrinology. -1974. -V. 94. -P. 1041-1053.

186. Leb C.R., Hu F.U., Murphy B.E. Metabolism of progesterone by human lymphocytes: production of neuroactive steroids // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1997. -V. 82. -P. 4064-4068.

187. Lei Z.M., Rao C.V., Pridham D. Novel coexpression of human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptors and their ligand hCG in human fallopian tubes // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1993. -V. 132. -P. 2262-2270.

188. Lerner A., Jacobson В., Miller R. Cyclic AMP concentrations modulate both calcium flux and hydrolysis of phosphatidilinositol phosphates in mouse T lymphocytes // J. Immunol. -1988. -V. 140. -P. 936-940.

189. Liles W.C., Kiener P.A., Ledbetter J.A., Aruffo A, Klebanoff S.J. Differential expression of Fas (CD95) and Fsa ligand on normal human phagocytes: implications for the regulation of apoptosis in neutrophils // J. Exp. Med. -1996. -V. 184. -P. 429-440.

190. Lim K.J., Odukoya O.A., Ajjan R.A., Li T.C., Weetman A.P., Cooke I.D. Profile of cytokine mRNA expression in peri-implantation human endometrium // Mol. Hum. Reprod. -1998. -V. 4. -P. 77-81.

191. Lin J., Lojun S., Lei Z.M., Wu W.X., Peiner S.C., Rao C.V. Lymphocytes from pregnant women express human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene // Mol. Cell. Endocrinol. -1995. -V. 111, N 1. -P. 13-17.

192. Longo L.D. Maternal blood volume nd cardiac output during pregnancy: a hypothesis of endocrine controle // Am. J. Physiol. -1983. -V. 245. -P. R720-R729.

193. Lu D.L., Peegel H., Mosier S.M., Menon K.M. Loss of lutropin/human choriogonadotropin receptor messenger ribonucleic acid during ligandinduced down-regulation occurs posttranscriptionally // Endocrinology. -1993. -V. 132, N 1. -P. 235-240.

194. Luotola H., Pyorala Т., Lahteenmaki P., Toivanen J. Haemodynamic and hormonal effects of short-term oestradiol treatment in postmenopausal women // Maturitas . -1979. -V. 1. -P. 287-294.

195. Luster M.I., Boorman G.A., Dean J.H. The effect of adult exposure to diethylstilbestrol in the mouse: alterations in immunological functions // Reticuloendothelia. Sos. -1980. -V. 28, N 6. -P. 561-569.

196. Lydon N.B., Young J.L., Stansfield D.A. Activation of adenylat cyclase in bovine corpus luteum membranes by human choriogonadotropin, guanine nucleotides and NaF // Biochem. J. -1981. -V. 198, N 3. -P. 631-638.

197. Maghnie M., Valtorta A., Moretta A., Priora C., Preti P. Effects of chorionic gonadotropin (hCG) therapy on the immune system // Medicina (Firenze). -1990. -V. 10, N 2. -P. 148-149.

198. Mahomed A.G., Theron A.J., Anderson R., Feldman C. Anti-oxidative effects of theophylline on human neutrophils involve cyclic nucleotides and protein kinase A // Inflammation. -1998. -V. 22. -P. 545-557.

199. Malacarne P., Piffanelli A., Indelli N., et al. Estradiol binding in rat thymus cells // Hormone Res. -1980. -V. 12, N 4. -P. 224-232.

200. Marrack P., Kappler J. Positive selection of thymocytes bearing T cell receptors // Curr. Opin. Immunol. -1997. -V. 9. -P. 250-255.

201. Martin A., Alonso L., Grimetz del Moral M., Zapata A.G. Morphometrical changes in the rat thymic lymphoid cells after treatment with two different doses of estradiol benzoate // Histol. Histopathol. -1994. -V. 9, N 4. -P. 281-286.

202. Martinoli C., Zocchi E., Querzola F. Effetto del progesterone sulla produzione di specie reattive dell'ossigeno (о e H202) da parte di monociti umani in vitro // Therapeutika. -1985. -V. 2, N 5. -P. 277299.

203. Maruo Т., Cohen H., Segal S.J., Koide S.S. Production of choriogonadotropin-like factor by a microorganisms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1979. -V. 76, N 12. -P. 622-6626.

204. Marzi M., Vigano A., Trabattoni D., Villa M.L., Salvaggio A., Clerici E., Clerici M. Characterization of type 1 and type 2 cytokine production profile in physiologic and pathologic human pregnancy // Clin. Exp. Immunol. -1996. -V. 106. -P. 127-133.

205. Matthews C.J., Searle R.F. The role of prostaglandins in the immunosuppressive effects of supernatants from adherent cells of murine decidual tissue // J. Reprod. Immunol. -1987. -V. 12, N 2. —P. 109-124.

206. Matthiesen L., Berg G., Ernerudh J., Hakansson L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. -1996. -V. 35, N 2. -P. 70-79.

207. McConkey D.G., Orrenius S., Jondal M. Agents that elevate cAMP stimulate DNA fragmentation in thymocytes // J. Immunol. -1990. -V. 145.-P. 1227-1236.

208. McFarland K.C., Sprengel R., Phillips H.S., Kohler M., Rosemblit N., Nikolics K., Segaloff D.L., Seeburg P.H. Lutropin-choriogonadotropin receptor: an unusual member of G protein-coupled receptor family // Science. -1989. -V. 245, N 4917. -P. 494-499.

209. McGregor W.G., Kuhn R.W., Jaffe R.B. Biologically active chorionic gonadotropin: synthesis by the human fetus // Science. -1983. -V. 220, N4594.-P. 306-308.

210. McIlroy P.J. Effects of cations on binding of human choriogonadotropin // Biochem Cell. Biol. -1988. V. 66, N 12. -P. 1258-1264.

211. McLean J.M., Mosley J.G., Gibbs A.C. Changes in the thymus, spleen and lymph nodes during pregnancy and lactation in the rat // J. Anat. -1974.-V. 118, N2.-P. 223-231.

212. Melllert J., Hering B.J., Hopt U.T. Effect of local and systemic macrophage blocking on engraftment of allogenicporcine islets // Tranplant. Proc. -1992. -V. 24. -P. 2847.

213. Merz W.E., Schmidt W., Lenhard V. Separation of the gonadotropic activity of crude choriogonadotropin from the inhibitory effect on lymphocyte transformation // Hoppe Seylers Z Physiol. Chem. -1979. -V. 360, N10.-P. 1433-1444.

214. Meyden W., Meulendijk P.N., van Leusden H.A. Formation of HCG in the human fetoplacental unit // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -1979.-V. 9, N5.-P. 313-316.

215. Midgley A.R.Jr., Prierce G.B.Jr. Immunohistochemical localization of human chorionic gonadotropin // J. Exp. Med. -1962. -V. 115. -P. 289294.

216. Milgrom E., Thi L., Atger M., Baulieu E.-E. Mechanisms regulating the concentration and the conformation of progesterone receptor(s) in the uterus // J. Biol. Che. -1973. -V. 248. -P. 6366-6374.

217. Mitsuyama Т., Takeshige K., Minakami S. Cyclic AMP inhibits the respiratory burst electropermeabilized human neutrophils at a downstream site of protein kinase С // Biochim. Biophys. Acta -1993. -V. 1177.-P. 167-173.

218. Modiano J.F., Mayor J., Ball C., Chitko-McKown C.G., Sakata N., Domenico-Hahn J., Lucas J.J., Gelfand E.W. Quantitative and qualitative signals determine T-cell cycle entry and progression // Cell. Immunol. -1999. -V. 197. -P. 19-29.

219. Мог G., Munoz A., Redlinger R., Silva I., Song J., Lim C., Kohen F. The role of Fas/Fas ligand system in estrogen-induced thymic alteration // Am. J. Reprod. Immunol. -2001. -V. 46, N 4. -P. 298-307.

220. Mori Т., Kobayashi H., Nishimura T. Inhibitory effect of progesterone on the phytohaemagglutinin-induced transformation of human peripheral lymphocytes // Immunol. Commun. -1975. -V. 4, N 6. -P. 519-527.

221. Morley P., Whitfield J.F., Vanderhyden B.C., Tsang B.K., Schwartz J.L. A new, nongenomic estrogen action: the rapid release of intracellular calcium//Endocrinology.-1991.-V. 131.-P. 1305-1312.

222. Morrish D.W., Dakour J., Li H.S. Title Functional regulation of human trophoblast differentiation // J. Reprod. Immunol. -1998. -V. 39, N 1-2.-P. 179-195.

223. Morse J.H. The effect of human chorionic gonadotropin and placental lactogen on lymphocyte transformation in vitro // Scand. J. Immunol. -1976. -V. 5, N 6-7. -P. 779-787.

224. Moscovitz H.C., Schmitt S., Kokoris G.J., Leiderman I.Z., Gibson M.J. Thymocyte maturity in male and female hypogonadal mice and the effect of preoptic area brain grafts // J. Reprod. Immunol. -1988. -V. 13, N3.-P. 263-275.

225. Mosmann T.R., Goffman R.L. TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties // Annu. Rev. Immunol. -1989. -V. 7. -P. 145-173.

226. Mouthon L., Lacroix-Desmazes S., Kazatchkine M.D. Analysis of self-reactive antibody repertoires in normal pregnancy // J. Autoimmun. -1998.-V. 11.-P. 279-286.

227. Mowbray J.F., Gibbings C., Liddell H. et al. Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortions by immunisation with paternal cells // Lancet. -1985. -V. 1. -P. 941-943.

228. Moyle W.R., Myers R.V., Wang Y.H., Han Y., Lin W, Gelley G.L., Ehrlich P.H., Rao S.N.V., Bernard M.P. Functional homodimeric glycoprotein hormones: implications for hormone action and evolution // Chemistry and Biology. -1998. -V. 5, N 5. -P. 241-251.

229. Muhlenstedt D., Kim M.A.The influence of highly purified hCG on the immunocompetence of human lymphocytes and DNA repair system // Z. Geburtshilfe Perinatol. -1979. -V. 183, N 3.-P. 189-194.

230. Nakayama M., Otsuka K., Sato K., Hasegawa K., Osman Y., Kawamura Т., Abo T. Activation by estrogen of the number and function of forbidden T-cell clones in intermediate T-cell receptor cells // Cell. Immunol.-1996.-V. 172.-P. 163-172.

231. Nielson C.P., Bayer С., Hodson S., Hajokas N. Regulation of the respiratory burst by cyclic 3', 5' -AMP, an association with inhibition of arachidonic acid release // J. Immunol. -1992. -V. 149. -P. 40364040.

232. Nilsson N., Carlsten H. Estrogen induces suppression of natural killer cell cytotoxicity and augmentation of polyclonal В cell activation // Cell. Immunol. -1994. -V. 158, N 1. -P. 131-139.

233. Nishimoto Y., Onishi Y., Sato Y., Kizaki H. Protein synthesis dependent and independent apoptosis of murine splenic T cells // Bull. Tokyo Dent. Coll. -1997. -V. 38. -P. 133-138.

234. Noble A., Kemeny D.M. Interleuki-4 enhances interferon-gamma synthesis but inhibits development of interferon-gamma-producing cells // Immunology. -19951. -V. 85. -P. 357-363.

235. Noble A., Macary P.A., Kemeny D.M. IFN-gamma and IL-4 regulate the growth and differentiation of CD8+ T cells into subpopulations with distinct cytokine profiles // J. Immunol. -19952. V. 155. -P. 2928-2937.

236. Nurcombe H.L., Edwards S.W. Role of myeloperoxidase in intracellular and extracellular chemiluminescence of neutrophils //Ann. Rheum. Dis. -1989. -V. 48. -P. 56-62.

237. Olszewski W.L. Intravascular transplantation allografts in blood stream are destructed by granulocutes and not lymphocytes // Transplant. Proc. -19941. -V. 26. -P. 3472.

238. Olszewski W.L., Jasklowska-Englisz M., Interewicz B. Hepatocytes transplanted intravenously are rapidli destructed by granulocytes // Transplant. Proc. -19942. -V. 26. -P. 3369.

239. Olszewski W.L., Jasklowska-Englisz M., Lukomska B. Transplanted allogenic organs, tissue fragments and cells are rejected by different mechanisms // Central-Eur. J. Immunol. -1996. -V. 21. -P. 290-293.

240. Oner H., Ozan E. Effects of gonadal hormones on thymus gland after bilateral ovariectomy in rats // Arch. Androl. -2002. -V. 48. -P. 115126.

241. Pajot-Augy E., Couture L., Bozon V., Remy J.J., Biache G. High level expression of recombinant porcine LH receptor in baculovirus-infected insect cells or caterpillars // J. Mol. Endocrinol. -1995. V. 14. -P. 5166.

242. Palfi M., Jablonowska В., Matthiesen L., Ernerudh J. Circulating interferon-gamma- and interleukin-4-secreting cells in recurrent spontaneous abortions // Am. J. Reprod. Immunol. -1999. -V. 41. -P. 257-263.

243. Par. G., Bartok В., Szekeres-Bartho J. Cyclooxigenase is involved in the effects of progesterone-induced blocking factor on the production of interleukin 12 // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. -V. 183. -P. 126-130.

244. Park-Sarge O.K., Mayo K.E. Regulation of the progesterone receptor gene by gonadotropins and cyclic adenosine 3', 5' -monophosphate in rat granulosa cells // Endocrinology. -1994. -V. 134. -P. 709-718.

245. Parvathenani L.K., Buescher E.S., Chacon-Cruz E., Beebe S.J. Type I cAMP-dependent protein kinase delays apoptosis in human neutrophils at a site upstream of caspase-3 // J. Biol. Chem. -1998. -V. 273. -P. 6736-6743.

246. Payne S.G., Smith S.C., Davidge S.T., Baker P.N., Guilbert L.J. Death receptor Fas/Apo-l/CD95 expressed by human placental cytotrophoblasts does not mediate apoptosis // Biol. Reprod. -1999. —V. 60.-P. 1144-1150.

247. Рере G.J., Albrecht E.D. Actions of placental and fetal adrenal steroid hormones in primate pregnancy // Endocr. Rev. -1995. -V. 16. -P. 608648.

248. Petraglia F., Florio P., Nappi C., Genazzani A.R. Peptide signaling in human placenta and membranes: autocrine, paracrine and endocrine mechanisms//Endocr. Rev. -1996. -V. 17.-P. 156-186.

249. Phuc L.H., Papiernik M., Berrih S., Duval D. Thymic involution in pregnant mice. I. Characterization of remaining thymocyte subpopulations // Clin Exp. Immunol. -1981. -V. 44, N 2. -P. 247-252.

250. Piccinni M.-P., Giudizi M.-G., Biagiotti R., Beloni L., Giannarini L., Sampognaro S., Parronchi P., Manetti R., Annunziato F., Livi C.,

251. Romagnani S., Maggi E. Progesterone favors the development of human T-helper cells producing Th2-type cytokines and promotes both IL-4 production and membrane CD30 expression in established Thl cell clones // J. Immunol. -1995. -V. 155. -P. 128-133.

252. Piccinini M.P., Maggi E., Romagnani S. Role of hormone controlled T-cell cytokines in the maintenance of pregnancy // Biochem. Soc. Trans. -2000.-V. 28.-P. 212-215.

253. Pietras R.J., Szego C.M. Endometrial cell calcium and oestrogen action //Nature. -1975. -V. 253. -P. 357-359.

254. Quattrocchi G., Armelini G. Influenza della gonadotropina chorionica su alcuni indici immunitary // Arch. Sci. Med. -1963. -V. 115, N 3. -P. 183-191.

255. Radvanyi L.G., Shi Y., Mills G.B., Miller R.G. Cell cycle progression out of G1 sensitizes primary-cultured nontransformed T cells to TCR-mediated apoptosis // Cell. Immunol. -1996. -V. 170. -P. 260-273.

256. Raghupathy R. Thl-tipe immunity is incompatible with successful pregnancy // Immunol. Today. -1997. -V. 18. -P. 478-482.

257. Raichev R.R., Atanassov B.T. Lymphocyte transformation in response to phytohemagglutinin during and following normal and pathological pregnancy // Rep. Bilg. Acad. Sci. -1972. -V. 25, N 1. -P. 141-142.

258. Rajvanchi V.S.,Usha Capoor R., Shanker R. Lymphocyte subpopulations in normal human pregnancy // Indian J. Med. Res. -1981.-V. 73.-P. 519-526.

259. Rao B.R., Wiest W.G., Allen W.M. Progesterone "receptor" in rabbit uterus. I. Characterization and estradiol-17(3 augmentation // Endocrinology. -1973. -92. -P. 1229-1240.

260. Rao C.V. Effect of hydro lytic enzymes and protein-modifying reagents on gonadotropin receptors in bovine corpus luteum cell membranes // Biochim. Biophys. Acta. -1978. -V. 538, N 2. -P. 212-225.

261. Reinhard G., Noll A., Schlebusch H., Mallmann P., Ruecker A.V. Shifts in the TH1/TH2 balance during human pregnancy correlate with apoptotic changes // Biochem. Biophys. Res. Com. -1998. -V. 245, N 3. -P. 933-938.

262. Reinisch N, Sitte B.A., КдЫег C.M., Wiedermann C.J. Human chorionic gonadotrophin: a chemoattractant for human blood monocytes, neutrophils and lymphocytes // J. Endocrinol. -1994. -V. 142, N 1.-P. 167-170.

263. Reiter E., McNamara M., Closset J., Hennen G. Expression and functionality of luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor in the rat prostate // Endocrinology. -1995. -V. 136. -P. 917-923.

264. Reshef E., Lei Z.M., Rao C.V., Pridham D.D., Chegini N., Luborsky J.L. The presence of gonadotropin receptors in non-pregnant uterus, human placenta, fetal membranes and decidua // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1990. -V. 70. -P. 421^130.

265. Revelli A., Massobrio M., Tesarik J. Nongenomic action of steroid hormones in reproductive tissues // Endocrin. Rev. -1998. -V. 19. -P. 3-17.

266. Ricketts R.M., Jones D.E. Differential effects of human chorionic gonadotropin on lymphocyte proliferation induced by mitogens // J. Reprod. Immun. -1985. -V. 7, N 3. -P. 225-232.

267. Rijhsinghani A.G., Bhatia S.K., Kantamneni L., Schlueter A., Waldschmidt T.J. Estrogen inhibits fetal thymocyte development in vitro // Am. J. Reprod. Immunol. -1997. -V. 37, N 5. -P. 384-390.

268. Rijhsinghani A.G., Bhatia S.K., Tygrett L.T., Waldschmidt T.J. Effect of pregnancy on thymic T cell development // Am. J. Reprod. Immunol. -19961. -V. 35, N 6. -P. 523-528.

269. Rijhsinghani A.G., Thompson K., Bhatia S.K., Waldschmidt T.J. Estrogen blocks early T cell development in the thymus // Am. J. Reprod. Immunol. -19962. -V. 36, N 11. -P. 269-277.

270. Rzucidlo S.J., Weigl R.M., Tilton J.E. Myometrial LH/hCG receptors during the estrous cycle and pregnancy in pigs // Anim. Reprod. Sci. -1998. V. 51, N3.-P. 249-257.

271. Sabharwal P., Varma S., Malarkey W.B. Human thymocytes secrete luteinizing hormone: an autocrine regulator of T-cell proliferation // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1992. -V. 187, N 2. -P. 11871192.

272. Saijonmaa О., Laatikainen Т., Wahlstrom Т. Corticotrophinreleasing factor in human placenta: localisation, concentration and release in vitro // Placenta. -1988. -V. 9, N 4. -P. 373-385.

273. Sairam M.R. Complete dissotiation of gonadotropin receptor binding and signal transduction in mouse Leydig tumor cells. Obligatory role of glycosylation in hormone action // Biochem. J. -1990. -265, N 3. -P. 667-674.

274. Sakabe K., Kawashima I., Urano R., Seiki K., Itoh T. Effects of sex steroids on the proliferation of thymic epithelial cells in a culture model: a role of protein kinase С // Immunol. Cell. Biol. -1994. -V. 72. -P. 193-199.

275. Samy T.S., Schwarcha M.G., Gioffi W.G., Bland K.I., Chaudry I.H. Androgen and estrogen receptors in splenic T lymphocytes: effects of flutamide and trauma-hemorrhage // Shok. -2000. -V. 14. -P. 465-470.

276. Sandborg R.R., Smolen J.E. Biology of disease: early biochemical events in leukocyte activation // Lab. Invest. -1988. -V. 59. -P. 300309.

277. Sasama J., Vyas В., Vukmanovic-Stejic M., Kemrny D.M. Effect of IL-4, IFN-gamma and IL-12 on cytokine production from human CD45RA and CD45RO CD4 T cell precursors // Int. Arch. Allergy Immunol. -1998.-V. 117.-P. 255-262.

278. Savinoa W., Arztb E., Dardennec M. Immunoneuroendocrine Connectivity: The Paradigm of the Thymus-Hypothalamus/Pituitary Axis //Neurolmmunomodulation. -1999. V. 6, N 1-2. -P. 126-136.

279. Savion S., Toder V. Pregnancy-associated effect on mouse thymocytes in vitro // Cell. Immunol. -1995. V. 162, N 2. -P. 282-287.

280. Schiff R.I., Mercier D., Buckley R.H. Inability of gestational hormones to account for the inhibitory effects of pregnancy plasmas on lymphocytes in vitro // Cell. Immunol. -1975. -V. 20. -P. 69-80.

281. Scott M.D., Murad K.L. Cellular camouflage: Fooling the immunesystem with polymers // Curr. Pharm. Des. -1998. -V. 4. -P. 423-438.

282. Segaloff D.L., Sprengel R., Nikolics K., Ascoli M. Structure of the lutropin/choriogonadotropin receptor // Recent. Prog. Horm. Res. -1990. -V. 46. -P. 261-303

283. Seigler M.F., Metzgar R.S. Embrionic development of human transplantation antigens // Transplantation. -1970. -V. 9. -P. 478-486.

284. Selvaraj R.J., Sbarra A.J., Thomas G.B. A microtechnique for studying chemilumenescence response of phagocytes using whole blood and its application to evaluation of phagocytes in pregnancy // J. Reticuloendothel. Soc. -1982. -V. 31, N 1. -P. 3-16.

285. Serrao K.L., Fortenberry J.D., Owens M.L., Harris F.L., Brown L.A. Neutrophils induce apoptosis of lung epithelial cells via release of soluble Fas ligand // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. -2001. -V. 280.-P. 298-305.

286. Shears S.B. Regulation of the metabolism of 1,2-diacilglycerols and inositol phoaphates that respond to receptor activation // Pharmacol. Ther. -1991. -V. 49. -P. 79-104.

287. Shimomiya N., Tsuru S., Tsugita M., Katsura U., Takemura Т., Rokutanda M., Homoto K. Thymic depletion in pregnancy: kinetics of thymocytes and immunologic capacities of the host // J. Clin. Lab. Immunol. -1991. -V. 34, N 1. -P. 11-22.

288. Shin H.C., Benbernou N., Fekkar H., Esnault S., Guenounou M. Regulation of IL-17, IFN-gamma and IL-10 in human CD8+ T cells by cyclic AMP-dependent signal transduction pathway // Cytokine. -1998. -V. 10.-P. 841-850.

289. Shmagel K.V. Increase of nonspecific resistance of the body in normal pregnancy //Akush. Ginekol. (Mosk.) -1996. -N 6. -P. 18-21.

290. Silverstone A.E., Frazier D.E., Gasiewicz T.A. Alternate immune system targets for TCDD: lymphocyte stem cells and extrathymic T-cell development // Exp. Clin. Immunogenet. -1994. -V. 11. -P. 94-101.

291. Sljivic V.S., Clark D.W., Warr G.W. Effects of oestrogens and pregnancy on the distribution of sheep erythrocytes and the antibody response in mice // Clin. Exp. Immun. -19751. -V. 20, N 1. -P. 179186.

292. Sljivic V.S., Warr G.W. Role of cellular proliferation in the stimulation of MPS phagocytic activity // Brit. J. Exp. Pathol. -19752. -V. 56, N 4. -P. 314-321.

293. Sloan-Lancaster J., Steinberg Т.Н., Allen P.M. Selective loss of the calcium ion signaling pathway in T cells maturing toward a T helper 2 phenotype//J. Immunol. -1997.-V. 159.-P. 1160-1168.

294. So E.Y., Park H.H., Lee C.E. IFN-gamma and IFN-alpha posttranscriptionally down-regulate the IL-4-induced IL-4 receptor gene expression // J. Immunol. -2000. -V. 165. -P. 5472-5479.

295. Soares M.J., De M., Pinal C.S., Hunt J.S. Cyclic adenosine 3\5'-monophosphate analogues modulate rat placental cell growth and differentiation // Biol. Reprod. -1989. -V. 40, N 2. -P. 435-447.

296. Sobhon P., Jirasattham C. Effect of sex hormones on the thymus and lymphoid tissue of ovariectomized rats // Acta Anat. -1974. -V. 89, N 2. -P. 211-225.

297. Squier M.K.T., Sehert A.J., Cohen J.J. Apoptosis in leukocytes // J. Leukoc. Biol. -1995. -V. 57. -P. 2-10.

298. Staples J.E., Gasiewicz T.A., Fiore N.C., Lubahn D.B., Korach K.S., Silverstone A.E. Estrogen receptor alpha is necessary in thymic development and estradiol-induced thymic alteration // J. Immunol. -1999. -V. 163. -P. 4168-4174.

299. Stolarek R., Kula P., Kurmanowska Z., Nowak D. Effect of various agonists on nitric oxide generation by human polymorphonuclear leukocytes // Int. J. Clin. Lab. Res. -1998. -V. 28, N 2. -P. 104-109.

300. Suda Т., Okazaki Т., Naito Y., Yokota Т., Arai N., Ozaki S., Nakao K., Nagata S. Expression of the Fas ligand in cells of T lineage // J. Immunol. -1995. -V. 154. -P. 3806-3813.

301. Sutton L., Cadd M., Masson D.Y., Redman C.W.G. Cells bearing class II MHC antigens in the human placenta and amniochorion // J. Immunol. -1986. -V. 58, N 1. -P. 23-29.

302. Szekeres J., Csrenus V., Pejtsik S. Progesterone as an immunologic blocking factor in human pregnancy serum // J. Reprod. Immunol. -1981. -V. 3. -P. 333-339.

303. Szekeres-Bartho J., Faust Z., Varga P., Szereday K. The immunological pregnancy protective effect of progesterone is manifestedvia controlling cytokine production // Am. J. Reprod. Immunol. -19961. -V. 35, N 4. -P. 348-351.

304. Szekeres-Bartho J., Wegmann T.G. A progesterone-dependent immunomodulatory protein alters the Thl/Th2 balance // J. Reprod. Immunol. -19962. -V. 31. -P. 81-95.

305. Szereday L., Varga P., Szekeres-Bartho J. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy // Am. J. Reprod. Immunol. -1997. -V. 38, N 6. -P. 418-422.

306. Tafuri A., Alferink J., Muller P., Hlmmerling G.J., Arnold В. T cell awareness of paternal alloantigens during pregnancy // Science. -1995. -V. 270, N 5236. -P. 630-633.

307. Tangri S., Wegmann T.G., Lin H., Raghupathy R. Maternal anti-placental reactivity in natural, immunologically-mediated fetal resorptions // J. Immunol. -1994. -V. 152. -P. 4903-4911.

308. Taylor C.C., Terranova P.F. Lipopolysaccharide inhibits in vitro luteinizing hormone-stimulated rat ovarian granulosa cell estradiol butnot progesterone secretion // Biol. Reprod. -1996. -V. 54. -P. 13901396.

309. Teasdale F., Adcock E.A., August C.S., Cox S., Battaglia F.C., Naughton M.A. Human chorionic gonadotropin: inhibitory effect on mixed lymphocyte cultures // Gynecol. Invest. -1973. V. 4, N 5-6. -P. 263-269.

310. Tesarik J., Mendoza C. Nongenomic effects of 17P-estradiopl on maturing human oocytes: relationship to oocyte developmental potential // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1995. -V. 80. -P. 1438-1443.

311. Thellin O., Coumans В., Zorzi W., Igout A., Heinen E. Tolerance to the foeto-placental 'graft': ten ways to supprot a child for nine months // Curr. Opin Immunol. -2000. -V. 12. -P. 731-737.

312. Thilaganathan В., Makrydimas G., Plachouras N., Nicolaides K.H. Neutrophil and monocyte beta 2-integrin expression in maternal and fetal blood // Am. J. Obstet. Gynecol. -1995. -V. 172, N 1. -P. 58-62.

313. Thompson C.G. Apoptosis in pathogenesis and treatment of disease // Science-1995. -V 267. -P 1456-1459.

314. Tibbetts T.A., Mendoza-Meneses M., O'Malley В., Conneely O. Mutual and intercompartmental regulation of estrogen receptor and progesterone receptor expression in the mouse uterus // Biol. Reprod.1998.-V. 59.-P. 1143-1152.

315. Tibbets T.A., DeMayo F., Rich S., Conneely O.M., O'Malley B.W. Progesterone receptors in the thymus are required for thymic involution during pregnancy and for normal fertility // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.1999. -V. 96. -P. 12021-12026.

316. Tithof Р.К., Peters-Golden M., Ganey P.E. Distinct phospholipases A2 regulate the release of arachidonic acid for eicosanoid production and superoxide anion generation in neutrophils // J. Immunol. -1998. -V. 160.-P. 953-960.

317. Truss M., Beato M. Steroid hormone receptors: interaction with deoxyribonucleic acid and transcription factors // Endocr. Rev. -1993. -V. 14. -P. 459-479.

318. Tsakonas D.P., Tsakona C.P., Worman C.P., Goldstone A.H., Nicolaides K.H. Myeloperoxidase activity and nuclear segmentation of maternal neutrophils during normal pregnancy // Clin. Lab. Haematol. -1994. -V. 16, N 4., -P. 337-342.

319. Udagawa A., Okamoto Т., Nomura S., Matsuo K., Suzuki H., Mizutani S. Human chorionic gonadotropin beta-core fragment is present in the human placenta // Mol. And Cell. Endocrinol. -1998. -V. 139, N 1-2. -P. 171-178.

320. Umesaki N., Fukumasu H., Miyama M., Kawabata M., Ogita S. Plasma granulocyte colony stimulating factor concentrations in pregnant women // Gynecol. Obstet. Invest. -1995. -V. 40, N 1. -P. 5-7.

321. Uzumcu M., Lin Y.C. Characterization of the stimulatory actions of thymic factor(s) on basal and gonadotropin-induced steroidigenesis in cultured rat granulosa cells // Mol. Cell/ Endocrinol. -1994. -V. 105. -P. 209-216.

322. Vanhecke D., Verhasselt В., Debacker V., Leclercq G., Plum J., Vandekerckhove B. Differentiation to T-helper cells in the thymus // J.Immunol. -1995. -V. 155. -P. 4711-4718.

323. Vicente A., Varas A., Acedon R.S., Jimenez E., Munoz J.J., Zapata A.G. Appearance and maturation of T-cell subsets during rat thymus ontogeny // Dev. Immunol. —1998. -V. 5, N 4. -P. 319-331.

324. Villee C.A., Placenta and fetal tissues: a biphasic system for the synthesis of steroids // Amer. J. Obstet. Gynecol. -1969. -V. 104. -P. 406-415.

325. Wang Y., Campbell H.D., Young I.G. Sex hormones and dexamethasone modulate interleukin-5 gene expression in T lymphocytes // J. Steroid. Biochem. -1993. -V. 44. -P. 203-210.

326. Wang H., Stjernholm Y., Ekman J., Eriksson H., Sahlin L. Different regulation of oestrogen receptors alpha and beta in the human cervix at term pregnancy // Mol. Hum. Reprod. -2001. -V. 7. -P. 293-300.

327. Watanabe M., Iwatani Y., Hidaka Y., Mitsuda N., Amino N. Changes in soluble CD4 and CD8 proteins in healthy pregnant and postpartum women // Am. J. Reprod. Immunol. -1996. -V. 36, N 4. -P. 220-227.

328. Watanabe M., Iwatani Y., Kaneda Т., Hidaka Y., Mitsuda N., Morimoto Y., Amino N. Changes in T, B, and NK lymphocyte subsets during and after normal pregnancy // Am. J. Reprod Immunol. -1997. -V. 37, N 5. -P. 368-377.

329. Watson E.D., Stokes C.R., Bourne F.J. Influence of administration of ovarian steroids on the function of neutrophils isolated from the blood and uterus of ovariectomized mares // J. Endocrinol. -1987. -V. 112.-P. 443-448.

330. Wegmann T.G. Fetal protection against abortion: is it immunosuppression or immunostimulation? // Ann. Inst. Pasteur. Immunol. -1984. -V. 135D. -P. 309-312.

331. Wegmann T.G. Placental immunotrophism: Maternal T-cells enhance placental growth and function // AJRIM: Amer. J. Reprod. Immunol. Microbiol. -1987. -V. 15. -P. 67-70.

332. Wegmann T.G. Maternal T-cells promote placental growth and prevent spontaneous abortion // Immunol. Lett. -1988. V. 17. -P. 297-302.

333. Wegmann T.G., Hui L., Guilbert L., Mosmann T.R. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? // Immunol. Today. -1993. -V. 14. -P. 353-356.

334. Wide L. In immunological method for the assay of human chorionic gonadotropin // Acta Endocrinol. (.Kbh). -1962. -V. 41, N 70. -P. 1100.

335. Wilder R.L. Hormones, pregnancy, and autoimmune diseases // Ann. N. Y. Acad. Sci. -1998. -V. 2, N 840. -P. 45-50.

336. Wilkinson R.W., Anderson G., Owen J.J.T., Jenkinson E.J. Positive selection of thymocytes involves sustained interaction with thymic microenvironment // J. Immunol. -1995. -V. 155. -P. 5234-5240.

337. Winkler M., Rath W. Changes in the cervical extracellular matrix during pregnancy and parturition // J. Perinat. Med. -1999. -V. 27. -P. 45-60.

338. Wu C. Y., Wang K., McDyer J.F., Seder R.A. Prostaglandin E2 and dexamethasone inhibit IL-12 receptor expression and IL-12 responsiveness // J. Immunol. -1998. -V. 161. -P. 273-2730.

339. Yagel S., Parhar R.S., Lala P.K Trophic effects of first-trimester human trophoblasts and human chorionic gonadotropin on lymphocyte proliferation // Am. J. Obstet. Gynecol. -1989. V. 160, N 4. -P. 946953.

340. Zhang J.H., Ferrante A., Arrigo A.P., Dayer J.M. Neutrophil stimulation and priming by direct contact with activated human T lymphocytes // J. Immunol.-1992.-V. 148.-P. 177-181.

341. Zhang F., Wang D.Z., Boothby M., Penix L., Flavell R.A., Aune T.M. Regulation of the activity of IFN-gamma promoter elements during Th cell differentiation // J. Immunil. -1998. -V. 161. -P. 6105-6112.