ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ТЯЖЁЛЫХ ФОРМ ПСОРИАЗА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Мельниченко Ольга Олеговна

• Мельниченко Ольга Олеговна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Мельниченко Ольга Олеговна

Введение........................................................................................стр

ГЛАВА 1. Обзор литературы..............................................................стр

1.1 Псориаз - эпидемиология и этиология............................................стр

1.2 Гистология и патогенез псориаза................................................стр

1.3 Классификация. Клиническая картина псориаза..............................стр

1.4 Анализ современных методов терапии псориаза.............................стр

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования........................................стр

2. 1 Формирование клинических групп.............................................стр

2.2 Методы исследования...............................................................стр

2.2.1. Клиническое обследование больных псориазом........................стр

2.2.2. Лабораторные методы исследования......................................стр

2.2.3. Определение уровня цитокинов в сыворотке крови....................стр

2.2.4. Высокочастотное ультразвуковое сканирование кожи................стр

2.3 Методы лечения.....................................................................стр

2.4 Методы, применённые для оценки результатов лечения....................стр

2.5 Метод статистической обработки данных......................................стр

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований..................................стр

3.1. Клинико-лабораторная характеристика больных псориазом..............стр

3.1.1.Клиническая характеристика больных псориазом......................стр

3.1.2. Результаты лабораторных методов исследования до лечения.......стр

3.1.3. Изучение уровня цитокинов в сыворотке крови больных псориазом до лечения..................................................................................стр

3.1.4. Данные высокочастотного ультразвукового сканирования кожи до лечения ....................................................................................стр

3.2. Оценка динамики показателей клинико-лабораторного и инструментального обследования больных тяжёлыми формами псориаза на фоне проведённого лечения.....................................................................................стр

3.2.1. Динамика клинических показателей больных тяжёлыми формами псориаза......................................................................................стр

3.2.2. Динамика показателей лабораторных методов исследования.....стр

3.2.3. Динамика уровня содержания цитокинов в сыворотке крови.......стр

3.2.4. Динамика показателей высокочастотного ультразвукового сканирования кожи у пациентов тяжёлыми формами псориаза на фоне лечения...стр

3.2.5. Анализ отдалённых результатов..........................................стр

ГЛАВА 4. Заключение....................................................................стр

Выводы.......................................................................................стр

Практические рекомендации............................................................стр

Литература...................................................................................стр

ВВЕДЕНИЕ.

Псориаз - это распространённый хронический воспалительный дерматоз, ассоциированный с такими системными заболеваниями и состояниями, как ожирение, гипертония, диабет, дислипидемия и метаболический синдром, а также с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, а именно инфаркта миокарда и инсульта (Torres T, et. al., 2013). В настоящее время псориаз «рассматривают как заболевание мультифакториальной природы с участием генетических, иммунных и средовых факторов» (Олисова О.Ю., 2004г., Пинсон И.Я., 2006г.)

Несмотря на пристальное внимание учёных к вопросам разработки новых методов лечения и профилактики, псориаз и сегодня остаётся актуальной проблемой дерматологии. Распространённость данного заболевания, как в России, так и за рубежом, продолжает расти.

В наш век медицина развивается бурно и динамично, непрерывно разрабатываются новые методики диагностики и лечения в разных её отраслях, что широко освещается в средствах массовой информации. Возрастают и ожидания пациента от лечения. С другой стороны, активно расширяется профилактическое направление в условиях амбулаторно-поликлинического звена, сокращаются сроки госпитализации, что зачастую не позволяет добиться желаемого эффекта в короткий промежуток времени в условиях стационара.

Методики лечения псориаза, применяемые как в амбулаторной практике, так и в дерматологических стационарах, разнообразны и зачастую необоснованны. В частности, в прогрессирующей стадии псориаза широко используются десенсибилизирующие средства (растворы глюконата кальция 10%, тиосульфата натрия 30%), однако ссылок на исследования их эффективности в доказательной медицине не существует. Внутривенные инфузии детоксицирующих средств, кровезаменителей (раствор натрия хлорида 0,9%, реамберин, гемодез и др.), безусловно, приводят к клиническому улучшению, однако дезинтоксикация наступает медленно, в то время как этот процесс можно было бы ускорить. За рубежом в настоящее время широко применяются методы эфферентной терапии в дерматологии,

в частности, плазмаферез (Braunstein I, et.al., 2013; Aboud Al Kh., et.al., 2006). В России же, несмотря на многочисленные публикации и наличие разработанных методик проведения процедур, в том числе в терапии псориаза (Потекаев Н.Н., 2001, Калинин Н.Н., 2006), на сегодняшний день данные методы практически не используются, хотя дают положительные результаты (Rychkov VV, et. Al., 2009).

С появлением генно-инженерных биологических препаратов наступила новая эра в лечении псориаза: мы получили возможность «контролировать» течение заболевания. Применение данных лекарственных средств на ранних стадиях болезни позволяет предотвратить развитие тяжёлых форм дерматоза, поражение костно-суставной системы; приводит к улучшению качества жизни, удлиняет ремиссию. Однако назначение таких препаратов показано не всем пациентам (ограничивают применение инфекционные заболевания в острой фазе, «хронические или рецидивирующие паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы; злокачественные новообразования, в том числе в анамнезе; пожилой возраст»; сопутствующая иммуносупрессивная терапия) и сопряжено с риском развития тяжёлых осложнений (развитие инфекционных заболеваний, осложнения со стороны центральной нервной системы, дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта, кожи, скелетно-мышечной системы, иммунной системы, местные реакции). Кроме того, немаловажным аспектом является высокая стоимость препарата и подчас отсутствие материальной возможности проведения полноценного курса лечения, прерывание которого в ряде случаев может вести за собой отсутствие ответа на «стандартные» методы терапии в дальнейшем и, как итог, усугубление тяжести заболевания ((Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология, 2015г.)

Таким образом, становится очевидной необходимость разработки альтернативных методов лечения псориаза, соответствующих принципам доказательной медицины.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ОПТИМИЗАЦИЯ ТЕРАПИИ ТЯЖЁЛЫХ ФОРМ ПСОРИАЗА»

Цель работы.

Оптимизация терапии тяжёлых, распространённых форм псориаза (при значениях индексов РЛ81>30 баллов и DLQI>10 баллов) с включением в комплексное лечение плазмафереза.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку динамики патологического процесса на коже и сроки достижения клинического улучшения у больных тяжёлыми формами псориаза (при значениях индексов РЛ81>30 баллов и DLQI>10 баллов) в зависимости от метода лечения у трёх групп пациентов:

I группа - «базовое лечение», включающее дезинтоксикационные, гипосен-сибилизирующие препараты, при наличии показаний - седативные, нестероидные противовоспалительные, антигистаминные лекарственные средства, витаминотерапию, топические препараты;

II группа - «базовое лечение» в сочетании с процедурами плазмафереза;

III группа - «базовое лечение» в сочетании с процедурами плазмафереза и инъекциями препарата метотрексат.

2. Провести сравнительную оценку динамики показателей биохимического анализа крови у I, II и III группы пациентов с тяжёлыми формами псориаза.

3. Проанализировать изменения уровня цитокинов у I и II группы больных с тяжёлыми формами псориаза.

4. Провести сравнительную оценку отдалённых результатов лечения у пациентов I, II и III групп с тяжёлыми формами псориаза в зависимости от метода терапии.

Научная новизна.

Разработан алгоритм назначения процедур плазмафереза в зависимости от формы псориаза и клинических проявлений заболевания. Разработан алгоритм сочетанного назначения процедур плазмафереза и инъекций препарата метотрексат.

Практическая значимость.

1. Разработанные алгоритмы дают возможность сократить сроки госпитализации при лечении тяжёлых, распространённых форм псориаза, а также удлинить ремиссию заболевания.

2. Предложенные схемы лечения позволяют снизить дозировку, а в ряде случаев и отказаться от применения гепатотоксичных препаратов и методов терапии.

3. Полученные данные позволяют использовать разработанные методики при ряде сопутствующих соматических патологий, сопровождающихся изначально высокой активностью ферментов печени.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Включение в комплексную фармакотерапию тяжёлых форм псориаза (при значениях индексов PASI>30 и DLQI>10) процедур плазмафереза способствует более быстрому регрессу клинических проявлений заболевания, а также позволяет увеличить межрецидивный период.

2. Включение в комбинированную фармакотерапию тяжёлых форм псориаза процедур плазмафереза позволяет отказаться или снизить дозировки гепатоток-сичных препаратов и методик лечения.

3. После проведения курса плазмафереза в случае необходимости возможно назначение гепатотоксичных препаратов и методик лечения той категории пациентов, которым данные методы ранее были противопоказаны в силу высокой активности печёночных трансаминаз.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты работы внедрены в практику филиала «Клиника им. В.Г. Короленко» «Московского научно-практического центра дерматовенерологии и косметологии Департамента здравоохранения г. Москвы».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1.Псориаз - эпидемиология и этиология.

Большинством исследователей псориаз сегодня рассматривается как папу-лосквамозный дерматоз мультифакториальной природы с генетической, липидной и иммуноопосредованной направленностью. (Дерматовенерология. Национальное руководство, 2013).

Говоря об эпидемиологии псориаза, следует отметить, что распространённость его в различных странах колеблется в широких пределах. Так, согласно современным данным зарубежных авторов, среди взрослого населения этот показатель варьирует от 0,91% (США) до 8,5% (Норвегия) (Parisi R, et. al., 2013), и эти цифры продолжают расти (Danielsen K., et. al., 2013). Псориаз почти не встречается у эскимосов, японцев, американских индейцев (Campalani E, et.al.,2005; Gelfand JM, et.al., 2005; Prashant DDB, 2010; Meglio P., et.al., 2014). Частота тяжёлого течения псориаза с поражением суставов составляет в различных странах от 5,4-7% до 30-40% (Finzi A. et al., 1991). В климатогеографических районах планеты с высокой температурой и повышенной влажностью чаще встречается экссу-дативная разновидность псориаза, а в районах с низкой температурой - артропа-тическая форма. В России распространённость псориаза по данным 2011 года варьирует в пределах от 72,5 до 320,0 на 100 тыс. населения в зависимости от возрастной категории и федерального округа; средний показатель распространённости заболевания среди взрослого населения Российской Федерации от 18 лет и старше в 2011 году составил 240,5 на 100 тыс. населения (Знаменская Л.Ф. и соавт., 2012).

В структуре кожной патологии удельный вес псориаза в нашей стране колеблется в пределах 3,5-5%. В ходе анализа данных обращаемости отечественными исследователями в период 2009-2011гг. было выявлено, что псориаз в Российской Федерации составляет до 3,5% от общей заболеваемости болезнями кожи и подкожной клетчатки. (Мишина О.С. и соавт., 2013г.). В дерматологических стационарах больные псориазом занимают до 22% коек. (Баткаев Э.А., 2007).

Как было отмечено выше, на сегодняшний день прослеживается тенденция к увеличению распространённости заболевания как в России, так и за рубежом. Так, в период 2009-2011гг. общая заболеваемость по стране возросла на 2,6%, а на территории Владимирской области за 2002-2008 гг. прирост составил 38,4% (Яковенко Г.Т., 2009г.).

Связь заболевания с половой принадлежностью не прослеживается: мужчины и женщины болеют одинаково часто. Дебют псориаза в большинстве случаев происходит: до 10 лет - у 11,6%, до 20 лет - у 46%, до 30 лет - у 61,6%. Выделяют два пика заболеваемости: у мужчин 27,5 и 54,5 года; у женщин - 15,5 и 54,5 года (Дерматовенерология. Национальное руководство, 2013г.).

За многовековую историю исследования псориаза разработаны и многосторонне изучены различные гипотезы происхождения данного заболевания: инфекционная, аллергическая, вирусная, обменная, иммунная, эндокринная (гормональная), нейрогенная, генетическая (наследственная), интоксикационная, антиокислительная и др. В разные периоды развития дерматологической науки приоритет признавался за той или иной теорией. Так, в середине прошлого века наиболее обоснованной считалась вирусная теория псориаза, сторонники которой основывались на результатах экспериментальных и гистологических исследований (Желтаков М.М., 1964). Kyrle, а затем и другие авторы в гистологических срезах из начальных псориатических папул обнаруживали в протоплазме шипо-видных клеток своеобразные ацидофильные тельца - включения в виде зёрен, хорошо окрашивающихся эозином. Это дало основание предположить, что данные образования представляют собой включения фильтрующегося вируса, окружённые белковой оболочкой. Сегодня исследователи отмечают, что возможные изменения генетического аппарата человека также могут быть рассмотрены в рамках вирусной теории этиологии псориаза. (Lai OY, et.al., 2012, Gupta R., et.al., 2014).

Большинство учёных в возникновении псориаза склонны видеть ведущую роль наследственности, а в качестве разрешающих факторов рассматривают инфекционные, нервные и другие, наслаивающиеся на наследственное предрас-

положение (Roberson E.D., et.al., 2010; Chandran V, 2013; Gupta R., et.al., 2014; Mahil S.K., 2016). Многие исследования XIX-XX веков были посвящены изучению генетической составляющей заболевания. Этому вопросу были посвящены работы как величайших западных учёных (Degos (1952), Hebra (1860), Köbner (1876), Darier, Nielsen (1964) и др., так и знаменитых представителей различных отечественных дерматологических школ (Б.М.Пашков (1934), А.И.Картамышев (1954), Н.В.Петров (1964), П.В. Никольский (1930), А.А. Андросова (1960), Л.И.Гончарова, Ф.А.Круглянская, И.Е.Шахнес (1968) и др. Исследования в этой области активно продолжаются и сегодня (Swindell W.,et.al., 2014; Baurecht H., et.al., 2015; Kim J., et.al., 2015; Stuart P., et.al., 2015).

Анализ наблюдений семейного псориаза позволил отнести это заболевание к группе наследственных болезней, передающихся по доминантному типу с неполной пенетрантностью генов, обусловливающих возникновение этого дерматоза (Беленький Г.В., 1970). Конкордантность в паре монозиготных близнецов составляет до 70%, в то время как для дизиготных близнецов данный показатель равен 20%, что, согласно постулатам близнецового метода генетики, свидетельствует о решающем значении наследственности в формировании признака (фенотипа) (Bowcock AM., 2005). Последние исследования в этой области привели к интересным результатам. Так, найдены две генетические мутации, которые могут независимо индуцировать псориаз, и оба гена могут воздействовать как на кожу, так и на иммунную систему. В 2009г. описана мутация гена 1L36RN у двух семей с тяжёлым генерализованным пустулёзным псориазом (Marrakchi S, et.al., Onoufriadis A,et.al.,2011). В дальнейшем были обнаружены мутации CARD14 гена у детей с тяжёлым бляшечным псориазом, без семейного анамнеза заболевания (Jordan CT, et.al., 2012). Данные исследования предполагают, что псориаз -это фенотип, который может быть результатом различных нарушений, и, возможно, заболевание, опосредованное генетическими мутациями, следует рассматривать отдельно от псориаза, не связанного с мутагенезом (Lowes M.A., et.al., 2014).

На сегодняшний день выделено по крайней мере 13 хромосомных локусов, определяющих восприимчивость к псориазу в диапазоне 1-13 (PSORS1-PSORS13

- psoriasis suspectibility; Puig L., et.al., 2014). Следует отметить, что указанные маркеры могут быть ассоциированы с геном псориаза независимо друг от друга. В настоящее время основным геном, определяющим врождённую предрасположенность к развитию псориаза, считают PSORS1, локализующийся на 6p21 .3 участке (Elder JT., et.al., 200б, Fan X., et.al., 2008; Кунгуров Н.В. и соавт., 2011). Установлено, что псориаз ассоциирован с HLA-Cw6, HLA-B13, HLA-B17, HLA-B37, HLA-B38, HLA-B39, HLA-B40, HLA-B57, артропатический псориаз - с HLA-B27. (Helms et al., 2005, Feng et al., 2009, Rahman et al., 2011). Сегрегационный анализ распределения больных в семьях свидетельствует о мультифакториальном наследовании псориаза, при этом генетический и средовой компоненты составляют соответственно 60-70 и 30-40% (Бердникова, 2004, Bowcock А. М., et.al., 2004, Holm S.J., et.al., 2005).

Активно изучается роль однонулеотидных полиморфизмов (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs), определяющихся как отличие последовательности ДНК размером в один нуклеотид в геноме одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом (Zhang X.J., et.al., 2009). Встречаются такие перестройки более чем у 1% популяции, как правило, в некодирующих областях генома. В ходе исследований GWAS (Genome-wide association studies) были выделены значимые для псориаза SNPs, особенно в IL-23/IL-17 областях (Duffin KC, et.al., 2009). В недавнем крупном сравнительном исследовании с участием пациентов с псориазом и группы контроля были подтверждены 21 ранее открытые SNPs и найдены 15 новых. (Tsoi LC, et.al., 2012). Хотя большинство из них связаны в конечном итоге с процессами кератинизации и дифференцировки керати-ноцитов, многие ассоциированы и с иммунологическими событиями, включая пролиферацию Т-клеток и NK-клеток, цитокиновый ответ, регуляцию Th17 и Th1, адгезию лейкоцитов. Поскольку все эти механизмы исследованы в патогенезе псориаза, предполагается, что значительную роль в развитии заболевания играют гены с подобными однонуклеотидными полиморфизмами (Nair RP, et.al., 2009; Stuart PE, et.al., 2010; Sun LD, et.al., 2010; Ellinghaus E, et.al., 2010).

К разрешающим факторам относятся механическая травма, физические и

химические факторы, инфекции, эндокринные расстройства, повышенный индекс массы тела, нарушение диеты, прием лекарственных препаратов, беременность, употребление алкоголя, курение, стресс (Naldi L., 2004, Пальцев М.А., 2010; Brzewski PL., et.al., 2013; Remröd СН., et.al., 2015). Так, травма, физические и химические факторы, ультрафиолетовое облучение, воспалительные дерматозы и бактериальные инфекции могут вызвать феномен Köbner (изоморфная провоцирующая реакция, описан в 1877г.), суть которого сводится к появлению у больных псориазом на любом участке тела в области повреждения кожных покровов высыпаний, клинически и гистологически сходных с псориатическими (Miller RA., 1982).

Широко известна роль инфекционных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии (грипп, скарлатина, ангина и др.), тяжёлых нервных потрясений, лекарственной непереносимости в дебюте каплевидного псориаза (Krishnamurthy K.,et.al.,2010; Kokolakis GP,et.al., 2010; Loh E,et.al., 2012)

В связи с распространённостью коморбидных расстройств, ассоциированных с псориазом, зачастую требующих массивной лекарственной терапии, актуальным является изучение влияния медикаментозных триггеров на псориатический процесс.

В литературе описано несколько препаратов, применение которых связано с инициацией, обострением и/или усугублением течения псориаза. Данные средства могут оказывать различное воздействие на проявления дерматоза, в частности, вызвать:

1) дебют заболевания как у предрасположенных к нему лиц, так и у людей, не имеющих преддиспозиции;

2) обострение ранее существующего процесса;

3) высыпания на внешне не пораженных участках тела у пациентов с псориазом;

4) развитие резистентного к лечению псориаза (Tsankov N., et.al., 2000).

К таким лекарственным препаратам относятся: бета-блокаторы, препараты

лития, антималярийные препараты (хлорохин, гидроксихлорохин), нестероидные

12

противовоспалительные средства, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, антибиотики (тетрациклины, а также, возможно, макролиды и производные пенициллина) и другие (интерфероны, тербинафин, бензодиазепины, фе-нилбутазон, дигоксин, клонидин, амиодарон, препараты золота, ингибиторы TNF-а, имиквимод, флуоксетин, циметидин, гемфиброзил) (Kim GK, et.al.,2010, Cohen AD, et.al., 2005, Lionel F, et.al.,2007).

Помимо вышеперечисленных факторов, нарушение диеты, алкоголь, курение также играют роль триггеров, оказывая воздействие как на дебют заболевания, так и на частоту, распространённость и характер течения последующих обострений (Solis MY., et.al., 2012; Barrea L.,et.al., 2015; Gonzaga HF.,et.al., 2015).

1.2.Гистология и патогенез псориаза.

Механизмы, ведущие к развитию псориаза, на сегодняшний день изучены недостаточно. В течение многих лет ведутся дискуссии о том, является ли первичным звеном псориатического процесса кератиноциты, вовлеченные в каскад патологических изменений, с последующей активацией иммунных клеток, или же наоборот. В частности, этот спор поддерживался недостаточным пониманием терапевтических механизмов многих препаратов, применяемых в лечении псориаза. С одной стороны, широко используются глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты, с другой стороны, такие системные цитостатики, как мето-трексат, рассматриваются в качестве препаратов, точкой приложения которых являются патологически пролиферирующие кератиноциты.

В 2004 году на IV Международном конгрессе по аутоиммунным заболеваниям, проходившем в Будапеште, псориаз был признан аутоиммунным заболеванием, наравне с такими нозологиями, как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, склеродермия, дерматомиозит и др. (Кочергин Н.Г., с соавт., 2005).

Патологический процесс при псориазе заключается в ускорении пролиферации клеток эпидермиса за счет укорочения времени клеточного цикла кератино-цитов: клетка продвигается от базального слоя эпидермиса к роговому в тече-

ние 4-5 дней, с десятикратным ускорением. Увеличивается количество пролифе-рирующих кератиноцитов и скорость их обновления. Процессы дифференцировки нарушены, при достижении эпидермоцитами рогового слоя наблюдается их неполная кератинизация (Kary S., et.al., 2006; Lowes MA, et.al., 2007; Zhao Y., et.al., 2015).

Гистологически в псориатически изменённой коже наблюдаются паракера-тоз, истончение надсосочковых участков мальпигиева слоя эпидермиса, акантоз, отек сосочков дермы, изменение их формы, микроабсцессы Мунро. Роговой слой значительно утолщен (гиперкератоз), ядра в клетках его верхних рядов сохранены (паракератоз). Зернистый слой отсутствует. Надсосочковые участки эпидермиса имеют 2-3 ряда шиповатых клеток, нередко отёчных. Акантолитические отростки эпидермиса в глубоких отделах расширяются, могут разветвляться и соединяться между собой. Спонгиоз, как правило, не наблюдается.

В верхних отделах дермы, особенно в сосочковом слое, обнаруживается лимфоцитарно-гистиоцитарный инфильтрат с примесью сегментоядерных нейтрофилов. Капилляры сосочкового слоя расширены (что объясняет эритему в области псориатических высыпаний). В свежих элементах наблюдается экзоцитоз нейтрофилов с образованием их скоплений в паракератозном роге (микроабсцессы Мунро). Эпидермоциты, расположенные непосредственно под паракератоти-ческим рогом, иногда могут быть разъединены скоплениями нейтрофилов с образованием спонгиоформных микропустул Когоя, что характерно для генерализованного пустулёзного псориаза. При прорыве их в слой паракератозных клеток образуются микроабсцессы Мунро. Для ладонно-подошвенного пустулёзного псориаза характерно образование унилакулярных интраэпидермальных пустул, иногда в сочетании со спонгиоформными микропустулами Когоя (Schon MP, et.al., 2005; Griffiths CE, et.al., 2007; Hüffmeier U., et.al., 2009; Пальцев М.А., с соавт., 2010).

Сегодня ведущая роль в патогенезе псориатического процесса отводится иммунной теории (Kyriakou A., et.al., 2014; Roh NK, et.al., 2015; Zhang H., et.al., 2015). Данная концепция была подтверждена успехом антицитокиновой терапии

и получила дальнейшее развитие. Несмотря на то, что иммунологические процессы, происходящие в коже при непосредственном участии skin-associated lymphoid tissue (SALT), уже не первое десятилетие являются предметом всестороннего изучения, дерматологи признают отсутствие полноценной картины дер-матоиммунологических событий. В то же время иммунологи отмечают, что в настоящее время псориаз является наиболее изученным и доступным для исследования заболеванием, опосредованным активным участием Т-клеточного звена и дендритных клеток (Lowes MA, 2014).

Если говорить о практике, то впервые понимание важнейшей роли иммунной системы пришло в процессе клинических испытаний синтетического протеина Denileukin diftitox (коммерческое название Ontak) (Gottlieb SL,et.al.,1995), запускающего апоптоз активированных T-лимфоцитов, экспрессирующих на своих мембранах IL-2R. В ходе исследований было показано, что прицельное разрушение активированных Т-лимфоцитов в области псориатических высыпаний приводит к гистологическому и клиническому разрешению проявлений заболевания. В дальнейшем были изучены и разработаны другие иммуносупрессоры, либо подавляющие активацию и патологическую пролиферацию различных популяций T-лимфоцитов, либо связывающиеся с рецепторами и/или уже синтезированными цитокинами, таким образом подавляя их эффекты (Chamian F., et.al., 2005; Chong BF, Wong HK., 2007; Poulin Y., et.al., 2014; Kavanaugh A., et.al., 2015). Для лечения псориаза на сегодняшний день FDA одобрены следующие биологические препараты: алефацепт (мишень - CD2), инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт (TNF), устекинумаб (IL-12/23). В свете вышеизложенного, перспективной является разработка и изучение новых молекул, избирательно блокирующих эффекты и других цитокинов, играющих важную роль в каскаде патологических реакций в ходе псориатического процесса, в частности IL-17A, IL-23 и других. В настоящее время клинические исследования проходят препараты Secukinumab, Ixekizumab (мишень - IL-17A), Brodalumab (IL-17R) (Lowes MA, et.al.,2014).

Впервые теория цитокинового взаимодействия в патогенезе псориаза была

15

сформулирована в 1991г. (Nickoloff B.J.,1991). Главенствующая роль отводилась дендритным клеткам, продуцирующим TNF-a, который, в свою очередь, является стимулятором различных ростовых факторов, адгезивных агентов и хемоки-нов. Одной из важных заслуг данной теории было выделение ключевой роли указанного цитокина в иммунопатогенезе псоритического процесса.

В рабочей модели иммунопатогенеза псориаза (рисунок 1), предложенной Николовым и Нестле (Nickoloff B.J., Nestle F.0.,2004), принята гомеостатическая версия изменений иммунокомпетентных клеток. Патологический каскад событий выглядит следующим образом. Т-лимфоциты эпидермиса запускают гиперпролиферацию кератиноцитов, которые, будучи активированными цитокинами, в свою очередь секретируют ростовые факторы, цитокины и хемокины, стимулирующие миграцию нейтрофилов в очаг воспаления, изменения сосудов дермы и гиперплазию кератиноцитов. При этом образуются псориатические папулы и бляшки, иммуногистохимически характеризующиеся присутствием CD8+ (цитотоксиче-ских) Т-лимфоцитов и нейтрофилов. Изменения в эпидермисе и дерме, вызванные взаимодействующими активированными CD8+ Т-клетками и нейтрофилами, считаются ключевыми воспалительными событиями псориатического процесса. (Nickoloff B.J., Nestle F.0.,2004, Соболев В.В., с соавт., 2010).

Рисунок 1. Рабочая модель иммунопатогенеза псориаза (Nickoloff B.J., Nestle F.O., 2004). Слева: ряд молекулярных различий с кожей здоровых людей в бессимптомной препсориатической коже. В центре: острый период развития заболевания (активация Т-лимфоцитов памяти и DC). Справа -образование хронических бляшек (пролиферация и нарушение дифференци-ровки кератиноцитов, изменения антигенных тканевых ответов).

В течение последнего десятилетия данная теория претерпела развитие и была дополнена новыми сигналлинговыми путями. Идентифицированы ранее неизвестные клоны Т-лимфоцитов (в частности, Th-17-лимфоциты и др.), значительно расширен список цитокинов, принимающих участие в псориатическом процессе, открыты новые рецепторы, эффекты и «точки приложения» хемокинов, цитокинов и ростовых факторов.

Как было отмечено выше, роль триггеров при псориазе могут играть различные факторы, включая повреждение и травму, инфекции, лекарства, в том числе топический модификатор иммунного ответа, являющийся агонистом toll-like receptor 7 (TLR7). Исследования на мышиных моделях показали, что топический имиквимод может вызвать псориазиформные высыпания, с участием цитокинов

17

IL23/IL17 и активированных дендритных клеток (Van der Fits L, et.al., 2009). Несмотря на то, что большинство исследований на сегодняшний день сфокусированы на стадии поддержания хронического воспаления при псориазе (что связано с трудностями в получении образцов для изучения инициации процесса), Gilliet и соавторам удалось разработать механистическую модель, объясняющую развитие ранних этапов заболевания. (Lowes MA, et.al.,2014, Lande R., et.al.,2007, Gilliet M., et.al.,2008, Ganguly D.,et.al.,2009). Модель представлена на рисунке 2,а. Повреждение кожных покровов приводит к стрессу и гибели клеток, высвобождению их ДНК и продукции кератиноцитами антимикробного пептида LL37. Комплексы ДНК/^37 связываются с внутриклеточным TLR9 плазмацитоидных дендритных клеток (pDCs), что вызывает их активацию и продукцию интерферо-нов I типа -а и -ß. Комплексы LL37/РНК могут активировать плазмоцитоидные дендритные клетки, соединяясь с TLR7, а миелоидные дендритные клетки могут быть активированы этим же комплексом через TLR8. Следовательно, миелоидные дендритные клетки могут быть активированы как комплексом LL37/РНК, так и интерферонами I типа, в свою очередь вызывая активацию T-клеток и продукцию цитокинов, обнаруживаемых при псориазе. Недавно в эпидермисе была выделена внеклеточная ДНК, ассоциированная с «нейтрофильными внеклеточными ловушками» - neutrophil extracellular traps (NETs) (Kumar V, et.al., 2010), что подтверждает описанный механизм инициации псориаза.

Рисунок 2. а,б. Модель инициации (рис. 2а) и поддержания (рис. 2б) псориатического процесса (Lowes MA, et.al.,2014).

На рисунке 2б представлена современная модель поддержания активности псориатического процесса (Lowes MA, et.al.,2014), с вовлечением Т-клеточного звена и дендритных клеток. Согласно данной модели, активация и дифференци-ровка Т-клеток опосредована IL12/23, которые, наиболее вероятно, в большинстве своём продуцируются подтипами миелоидных дендритных клеток, локализующимися в коже. Псориатические высыпания содержат CD4+ Т-клетки (Т-хелперы - Th), которые самостоятельно продуцируют IFNy, IL17 и IL22, с первоначальной маркировкой данных клеток как Th1, Th17, Th22 соответственно. Также присутствуют субпопуляции CD8+ T-клеток (цитотоксические Т-лимфоциты, Тс), которые продуцируют тот же спектр цитокинов, соответственно, они обозначаются как Тс1, Тс 17, Тс22. Совсем недавно были обнаружены у8Т-клетки в качестве продуцентов IL17 в ходе псориатического процесса; aßT-клетки также продуцируют IL-17. В связи с вышеперечисленным разнообразием Т-клеток-продуцентов IL-17, иммунологами принят более общий термин T17 для данной группы клеток. Кератиноциты реагируют на выделенные цитокины путём «положительного регулирования» (upregalating) мРНК (матричной, или информационной РНК) для ряда продуктов воспаления (Bak R., et.al., 2010).

В целом продукты активированного кератиноцита имеют возможность ответного воздействия на иммунные клетки по принципу «обратной связи»; именно таким образом поддерживается хроническая активация Т-клеток. Предполагается, что хемокины, продуцируемые кератиноцитами, способствуют продолжению внутренней миграции различных подтипов лейкоцитов, имеющих относительно короткую продолжительность жизни, например, нейтрофилов и миелоидных дендритных клеток.

Активность хронического воспалительного процесса также может поддерживаться зрелыми дендритными клетками (DC-LAMP+), образующими в дерме клеточные кластеры совместно с Т-клетками; эту структуру можно рассматривать как форму индуцированной лимфоидной ткани, ассоциированной с кожей -induced skin-associated lymphoid tissue (iSALT) или высокоспециализированную лимфоидную ткань (Egawa G, et.al., 2011, Lew W, et.al., 2004; Johnson-Huang LM, et.al., 2012). В дерме в области псориатических высыпаний имеются некоторые элементы структуры лимфатического узла, объединённые в дермальные аггрега-ты, такие как CCR+ Т-клетки и дендритные клетки, наряду с местной продукцией хемокина CCL19, который является агонистом CCR7 рецепторов и индуктором лимфоидной структуры. (Mitsui H, et.al., 2012). Кроме того, псориаз может быть результатом неудач в устранении воспаления, «зафиксированных» вышеописанной высокоспециализированной лимфоидной тканью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мельниченко Ольга Олеговна, 2017 год

Литература.

1. Андожская И.В., Данилова А.В., Денисова С.А. Выбор метода плазмафе-реза при лечении больных псориазом и нейродермитом в дневном стационаре. //Тез.докл. VI конф.моск.общества гемафереза. - М., 1998. - С.63.

2. Бакулев А.Л., Насонов Е.Л., Коротаева Т.В., Логинова Е.Ю., Корсакова Ю.Л., Соколовский Е.В., Хобейш М.М., Знаменская Л.Ф., Чикин В.В. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориатическим артритом. Москва, 2013 - 37с.: 17.

3. Баткаев Э.А. Избранные лекции по дерматовенерологии В 6т. Т.1 - М: ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, 2007. - 260с.: 54-97.

4. Беленький Г.В. Генетические факторы в дерматологии. - М.:Медицина, 1970.- 208 стр.: 24-29.

5. Бердникова Э. Р. К вопросу об иммунопатогенезе псориаза / Бердникова Э. Р., Филимонкова Н. Н., Тузанкина И. А. Иммунология. Аллергология. Инфек-тология. 2004; 5: 27—30.

6. Василевская Е.В., Кузьмина Т.С., Потекаев Н.Н., Ткаченко С.Б. Оценка эффективности фототерапи псориаза с использованием метода ультразвукового сканирования. //Экспериментальная и клиническая дерматокосметология, 2005; 5: 5-10.

7. Воинов В.А. Эфферентная терапия. Мембранный плазмаферез. - 5е изд., переработанное и дополненное.-М., ОАО «Новости»,-2010.-368 с.: 16-116

8. Вулф К., Джонсон Р., Сюрмонд Д. Дерматология по Томасу Фицпатрику. Атлас-справочник. Второе русское издание. Пер. с англ. - М., «Практика», 2007. 1248 стр., 857 цв. илл. 98-117, 214-221. © The McGrow-Hill Companies, 2005.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. - М., «Практика», 1998. - 459с.

10. Гюльалиев Д.М. Роль механизмов врождённого иммунитета у больных различными кли-ническими формами очаговой склеродермии. Дисс.к.м.н., 2016г.

11. Дерматовенерология. Национальное руководство. Краткое издание /под ред. Ю.С.Бутова, Ю.К.Скрипкина, О.Л.Иванова. - М.:ГЭОТАР-Медиа, 2013. -

896с.: 482-496.

12. Желтаков М.М. Кожные и венерические болезни. 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1964. - 300стр.: 185-191.

13. Знаменская Л.Ф., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В., Минеева А.А. Заболеваемость и распространенность псориаза в Российской Федерации //Vestn Dermatol Venerol 2012; 5: 20—29.

14. Калинин Н.Н. Клиническое применение экстракорпоральных методов лечения. - М.: ЗАО «Трекпор Технолоджи», 2006. - 168 стр.: 92-104.

15. Караулов А.В., Быков С.А., Быков А.С. Иммунология, микробиология и иммунопатология кожи. - М.: Издательство БИНОМ, 2012 - 328 стр.: 15-251.

16. Короткий Н.Г., Тихомиров А.А., Сидоренко О.А. Современная наружная и физиотерапия дерматозов. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Издательство «Экзамен», 2007 - 703с.

17. Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М. Эффективность инфликсимаба у больных псориазом. //Русский медицинский журнал,2005 г., т.13, №16. - стр. 1069-1073.

18. Кубанова А. А., Кисина В.И., Блатун Л. А., Вавилов А.М. и др. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путём: Рук. для практикующих врачей. /Под общ. редакцией Кубановой А.А., Киси-ной В.И. М.: Литтерра, 2005; 882с.

19. Кунгуров Н.В., Филимонкова Н.Н., Голубцов В.И., Корхмазова С.А. Генетические факторы этиологии и патогенеза псориаза // Vestn Dermatol Venerol 2011; 1: 23-27

20. Мишина О.С., Дворников А.С., Донцова Е.В. Анализ заболеваемости псориазом и псориатическим артритом в Российской Федерации за 2009-2011гг. // Доктор.ру. 2013 №4 (82): стр. 52-55.

21. Молочков В.А., Кильдюшевский А.В., Карзанов О.В., Якубовская Е.С. Эффективность экстракорпоральной фотохимиотерапии при псориазе и псориа-тическом артрите. //Экспериментальная и клиническая дерматокосметология, 2013,4: 57-64.

22. Мордовцев В. Н. Псориаз (патогенез, клиника, лечение). Кишинёв:

«Штиинца», 1991. -184 с.

23. Олисова О.Ю. Современные подходы к ведению больных псориазом //Русский медицинский журнал, 2004, т. 12, 4 (204): 182-185.

24. Пальцев М.А., Потекаев Н.Н., Казанцева И.А., Кряжева С.С. Клинико-морфологическая диагностика и принципы лечения кожных болезней. Руководство для врачей - 2-е изд., стереотипное. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010. - 512 стр.: 34-44.

25. Перминова М.А. Применение ультрафонофореза комбинированного препарата с кальципотриолом у больных ладонно-подошвенным псориазом. Дисс. к.м.н., 2012г.

26. Пинсон И.Я. Иммунопатологические механизмы псориаза и их коррекция при фототерапии УФБ лучами (308 нм) эксимерным лазером. Дисс. к.м.н., 2006г.

27. Потекаев Н.С., Потекаев Н.Н., Львов А.Н. Распознавание болезней кожи. М.: Группа МДВ, 2016. - 120 с., ил.: 28-29.

28. Потекаев Н.Н., Рагимов А.А., Смирнова Л.М. Плазмаферез в дерматологии //Вестник дерматологии и венерологии, 2001. т. 4.-С.9-14.

29. Сапожникова Ю.А. Ультразвуковое сканирование в оценке морфологии кожи у больных хроническими дерматозами. Дисс. к.м.н., 2015г.

30. Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В 2х томах. - 2-е изд., перераб. и доп. - Т.2. М.:Медицина, 1999. - 880с.

31. Соболев В.В., Стародубцева Н.Л., Соболева А.Г., Рахимова О.Ю., Корсунская И.М., Пирузян. Э.С., Миннибаев М. Т., Кривощапов Л., Брускин С.А., Воронько О.Е. Роль интерлейкинов в патогенезе псориаза // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2010. Т. 5. № 12. стр. 79-84.

32. Соколова Т.В., Федоровская Р.Ф., Ланге А.Б. Чесотка. М.: Медицина, 1989.

33. Федеральные клинические рекомендации. Дерматовенерология 2015: Болезни кожи. Инфекции, передаваемые половым путём. - 5-е изд., перераб. и доп. -

М.: Деловой экспресс, 2016. - 768с.

34. Шарапова Е.Н., Круглова Л.С., Жукова О.В. Применение малых доз мето-трексата и узкополосной средневолновой терапии в лечении больных вульгарным псориазом //Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии. -2013.-С.123-126.

35. Яковенко Г. Т. Клинико-эпидемиологический мониторинг и оптимизация терапии псориаза (по материалам Владимирской области). Дисс. к.м.н., 2011г.

36. Яковенко Г.Т., Корсунская И.М., Брико Н.И., Корсунская В.А. Анализ заболеваемости псориазом взрослого населения по данным ОКВД с 2002 по 2008 гг.// Сборник материалов научно-практической конференции «Инновации в дерматологии, косметологии и эстетической медицине», 16-18 июня 2009, Уфа, стр. 7.

37. Aboud Al Kh., Hawsawi Al Kh., Aboud Al A., Ramesh V. and Jain N. Blood transfusion and dermatology // Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat. 2006 Mar;15(1):20-4.

38. Asadullah K., Sterry W., Stephanek K., Jasulaitis D., Leupold M., Audring H., Volk H.D., Docke W.D. IL-10 is a key cytokine in psoriasis. Proof of principle by IL-10 therapy: a new therapeutic approach // J Clin Invest. 1998 Feb 15; 101(4): 783-794.

39. Austin LM, Ozawa M, Kikuchi T, Walters IB, Krueger JG. The majority of epidermal T cells in psoriasis vulgaris lesions can produce type 1 cytokines, interferon-y, interleukin-2, and tumor necrosis factor-a, defining TC1 (cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector populations: a type 1 differentiation bias is also measured in circulating blood T cells in psoriatic patients // J Investig Dermatol.1999;113:752-59.

40. Bak R., Mikkelsen J. Regulation of cytokines by small RNAs during skin inflammation //J Biomed Sci. 2010; 17(1): 53.

41. Balato N, Napolitano M, Ayala F, Patruno C, Megna M, Tarantino G. Nonalcoholic fatty liver disease, spleen and psoriasis: New aspects of low-grade chronic inflammation //World J Gastroenterol. 2015 Jun 14;21(22):6892-7.

42. Barrea L, Balato N, Di Somma C, Macchia PE, Napolitano M, Savanelli MC, Esposito K, Colao A, Savastano S. Nutrition and psoriasis: is there any association

between the severity of the disease and adherence to the Mediterranean diet? // J Transl Med. 2015 Jan 27; 13:18.

43. Baurecht H., Hotze M., Brand S., et.al. Genome-wide Comparative Analysis of Atopic Dermatitis and Psoriasis Gives Insight into Opposing Genetic Mechanisms // Am J Hum Genet. 2015 Jan 8; 96(1): 104-120.

44. Bhosle MJ, Kulkarni A., Feldman SR, Balkrishnan R. Quality of life in patients with psoriasis // Health Qual Life Outcomes. 2006; 4: 35.

45. Binus AM, Han J, Qamar AA, Mody EA, Holt EW, Qureshi AA, et al. Associated comorbidities in psoriasis and inflammatory bowel disease //J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:644-650.

46. Bos JD, De Rie MA. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations //Immunol Today. 1999;20:40-46.

47. Bowcock A.M. The genetics of psoriasis and autoimmunity // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005; 6:93-122.

48. Bowcock A. M., Cookson W. O. C. M. The genetics of psoriasis, psoriatic and atopic dermatitis //Hum Mol Genet 2004; 13: 43—55.

49. Brauchli YB, Jick SS, Miret M, Meier CR. Psoriasis and risk of incident cancer: an inception cohort study with a nested case-control analysis //J Invest Derma-tol.2009;129:2604-2612.

50. Braunstein I, Werth V. Treatment of dermatologic connective tissue disease and autoimmune blistering disorders in pregnancy //Dermatol Ther. 2013 Jul-Aug;26(4):354-63.

51. Brzewski PL, Spalkowska M., Podbielska M., Chmielewska J., Wolek M., Malec K., Wojas-Pelc A. The role of focal infections in the pathogenesis of psoriasis and chronic urticarial // Postepy Dermatol Alergol. 2013 Apr; 30(2): 77-84.

52. Burnett CJ, West DP, Rademaker AW, Kundu RV. Psoriasis and Cardiometa-bolic Disease: A Brief, Focused, Educational Intervention on Cardiometabolic Risks // J Drugs Dermatol. 2016 Oct 1;15(10):1176-1180.

53. Cai Y, Fleming C, Yan J. New insights of T cells in the pathogenesis of psoriasis //Cell Mol Immunol. 2012;9:302-9.

54. Campalani E, Barker J. The clinical genetics of psoriasis // Current genomics. 2005;6:51-60.

55. Chamian F., Lowes MA, Lin Sh., et.al. Alefacept reduces infiltrating T cells, activated dendritic cells, and inflammatory genes in psoriasis vulgaris // Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Feb 8; 102(6): 2075-2080.

56. Chalmers RJ, Hollis S, Leonardi-Bee J. Interventions for chronic palmoplantar pustulosis //Cochrane Database Syst Rev 2006; (1): CD00143316437433.

57. Chandran V. The genetics of psoriasis and psoriatic arthritis //Clin Rev Allergy Immunol. 2013 Apr;44(2): 149-56.

58. Chhabra S, Narang T, Joshi N, Goel S, Sawatkar G, Saikia B, Dogra S, Bansal F, Minz R. Circulating T-helper 17 cells and associated cytokines in psoriasis // Clin Exp Dermatol. 2016 Oct; 41(7):806-10.

59. Chiricozzi A, Guttman-Yassky E, Suarez-Farinas M, Nograles KE, Tian S, et al. Integrative responses to IL-17 and TNF-a in human keratinocytes account for key inflammatory pathogenic circuits in psoriasis // J Investig Dermatol. 2011;131:677-87.

60. Chiu HY, Hsieh CF, Chiang YT, Huang WF, Tsai TF. The Risk of Chronic Pancreatitis in Patients with Psoriasis: A Population-Based Cohort Study //PLoS One. 2016 Jul 28; 11(7): e0160041.

61. Chong BF., Wong HK. Immunobiologics in the treatment of psoriasis // Clin Immunol. 2007 May; 123(2): 129-138.

62. Christophers E. Psoriasis: epidemiology and clinical spectrum // Clin Exp Dermatol. 2001;26:314-320.

63. Cohen AD, Bonneh DY, Reuveni M, et al. Drug exposure and psoriasis vulgaris: case-control and case-crossover studies // Acta Derm Venereol. 2005;85:299-303.

64. Danielsen K, Olsen AO, Wilsgaard T, Furberg AS. Is the prevalence of psoriasis increasing? A 30-year follow-up of a population-based cohort //Br J Dermatol. 2013 Jun; 168(6):1303-10.

65. Davidovici BB, Sattar N, Prinz J, Puig L, Emery P, Barker JN, et al. Psoriasis and systemic inflammatory diseases: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions //J Invest Dermatol. 2010;130:1785-1796.

66. De Menezes Ettinger JE, Azaro E, de Souza CA, dos Santos PV, Filho, Mello CA, Neves M, Jr, et al. Remission of psoriasis after open gastric bypass //Obes Surg.2006;16:94-97.

67. De Oliveira M de FSP, Rocha B de O, Duarte GV. Psoriasis: classical and emerging comorbidities //Anais Brasileiros de Dermatologia 2015; 90(1):9-20.

68. Duarte GV, Duarte GV, Oliveira Mde F, Cardoso TM, Follador I, Silva TS, Cavalheiro CM, Nonato W, Carvalho EM. Association between obesity measured by different parameters and severity of psoriasis //Int J Dermatol. 2013 Feb; 52(2): 177-81.

69. Duffin KC, Krueger GG. Genetic variations in cytokines and cytokine receptors associated with psoriasis found by genome-wide association //J Investig Derma-tol.2009;129:827-33.

70. Egawa G, Kabashima K. Skin as a peripheral lymphoid organ: revisiting the concept of skin-associated lymphoid tissues //J Investig Dermatol. 2011;131:2178-85.

71. Ejaz A, Iftikhar A, Iftikhar N. Patterns of psoriatic arthritis // J Coll Physicians Surg Pak. 2009;19(9):553-6.

72. Elder JT. PSORS1: linking genetics and immunology // J Investig Derma-tol.2006;126:1205-6.

73. Ellinghaus E, Ellinghaus D, Stuart PE, Nair RP, Debrus S, et al. (2010) Genome-wide association study identifies a psoriasis susceptibility locus at TRAF3IP2 //Nat Genet 42: 991-995.

74. Fan X., Yang S., Huang W., Wang Z.M., Sun L.D., Liang Y.-H. Fine mapping of the psoriasis susceptibility locus PSORS1 supports HLA-C as the susceptibility gene in the Han Chinese population //PLoS Genet. 2008;4:e1000038.

75. Farahnik B, Nakamura M, Singh RK, Abrouk M, Zhu TH, Lee KM, Jose MV, DaLovisio R, Koo J, Bhutani T, Liao W. The Patient's Guide to Psoriasis Treatment. Part 2: PUVA Phototherapy //Dermatol Ther (Heidelb). 2016 Sep; 6(3):315-24.

76. Farias MM, Achurra P, Boza C, Vega A, de la Cruz C. Psoriasis following bar-iatric surgery: clinical evolution and impact on quality of life on 10 patients //Obes Surg. 2012;22:877-880.

77. Feinstein A. R. Pre-therapeutic classification of co-morbidity in chronic dis-

ease // Journal Chronic Disease. 1970; 23 (7): 455-468.

78. Feng BJ, Sun LD, Soltani-Arabshahi R, Bowcock AM, Nair RP, Stuart P, et al. Multiple Loci within the major histocompatibility complex confer risk of psoriasis //PLoS Genet. 2009; 5:e1000606.

79. Ferenczi K, Burack L, Pope M, Krueger JG, Austin LM. CD69, HLA-DR and the IL-2R identify persistently activated T cells in psoriasis vulgaris lesional skin: blood and skin comparisons by flow cytometry //J Autoimmun. 2000;14:63-78.

80. Finlay A.Y., Khan G.K. Dermatology Life Quality Index (DLQI) - A simple practical measure for routine clinical use // Clinical and Experimental Derm 1994; 19:210-16.

81. Finzi AF, Gibelli E. Psoriatic arthritis. Int J Dermatol. 1991 Jan;30(1):1-7.

82. Fortes C, Mastroeni S, Leffondre K, Sampogna F, Melchi F, Mazzotti E, et al. Relationship between smoking and the clinical severity of psoriasis //Arch Derma-tol.2005;141:1580-1584.

83. Fraga NA, Oliveira MF, Follador I, Rocha BO, Rego VR. Psoriasis and uveitis: a literature review //An Bras Dermatol. 2012;87:877-883.

84. Frieder J, Ryan C. Psoriasis and cardiovascular disorders //G Ital Dermatol Ve-nereol. 2016 Sep 14.

85. Ganguly D, Chamilos G, Lande R, Gregorio J, Meller S, et al. Self-RNA-antimicrobial peptide complexes activate human dendritic cells through TLR7 and TLR8 //J Exp Med. 2009;206:1983-94.

86. Garduno J., Bhosle M.J., Balkrishnan R., Feldman S.R. Measures used in specifying psoriasis lesion(s), global disease and quality of life: a systematic review //J Dermatolog Treat. 2007; 18(4):223-42.

87. Gelfand JM, Stern RS, Nijsten T, et al. The prevalence of psoriasis in African Americans: results from a population-based study // Journal of the American Academy of Dermatology. 2005;52: 23-6.

88. Gilliet M, Lande R. Antimicrobial peptides and self-DNA in autoimmune skin inflammation //Curr Opin Immunol. 2008;20:401-7.

89. Gisondi P, Tessari G, Conti A, Piaserico S, Schianchi S, Peserico A, et al.

Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospital-based case-control study //Br J Dermatol. 2007;157:68-73.

90. Gladman DD. Traditional and newer therapeutic options for psoriatic arthritis: an evidence-based review //Drugs. 2005;65:1223-38.

91. Gonzaga HF, Chaves MD, Gonzaga LH, Picciani BL, Jorge MA, Dias EP, Tomimori J. Environmental factors in benign migratory glossitis and psoriasis: retrospective study of the association of emotional stress and alcohol and tobacco consumption with benign migratory glossitis and cutaneous psoriasis //J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Mar;29(3):533-6.

92. González-Parra E, Daudén E, Carrascosa JM, Olveira A, Botella R, Bonanad C, Rivera R; en representación del Grupo de Trabajo en Inflamación Sistémica en Psoriasis. Kidney Disease and Psoriasis. A New Comorbidity? // Actas Dermosifiliogr. 2016 Aug 3.

93. Gottlieb SL, Gilleaudeau P, Johnson R, Estes L, Woodworth TG, et al. Response of psoriasis to a lymphocyte-selective toxin (DAB389IL-2) suggests a primary immune, but not keratinocyte, pathogenic basis //Nat Med. 1995;1:442-47.

94. Griffiths CE, Dubertret L, Ellis CN, et al. Ciclosporin in psoriasis clinical practices international consensus statement //Br J Dermatol. 2004;150(Suppl 67): 11-23.

95. Grivet V, Carli M, MacDonald F, Cancelli M, Pristerá G. Plasmapheresis. An additional treatment of psoriatic arthritis // Acta Derm Venereol Suppl (Stockh). 1989;146:130-1.

96. Gulliver W. Long-term prognosis in patients with psoriasis //Br J Derma-tol.2008;159:2-9.

97. Gupta R., Debbaneh M., Wilson Liao W. Genetic Epidemiology of Psoriasis //Curr Dermatol Rep. 2014 Mar; 3(1): 61-78.

98. Gupta R., Michaud H., Zeng X., Debbaneh M., Arron S.T., Jones B.R., Orms-by C.E., Nixon D.F., Liao W. Diminished humoral responses against and reduced gene expression levels of human endogenous retrovirus-K (HERV-K) in psoriasis // J Transl Med. 2014; 12(1): 256.

99. Hayashi M, Yanaba K, Umezawa Y, Yoshihara Y, Kikuchi S, Ishiuji Y, Saeki

H, Nakagawa H. IL-10-producing regulatory B cells are decreased in patients with psoriasis //J Dermatol Sci. 2016 Feb;81(2):93-100.

100. Helms C, Saccone NL, Cao L, Daw JA, Cao K, Hsu TM, et al. Localization of PSORS1 to a haplotype block harboring HLA-C and distinct from corneodesmo-sin and HCR //Hum Genet. 2005;118:466-76.

101. Heydendael VM, Spuls PI, Opmeer BC, et al. Methotrexate versus cy-closporine in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis //N Engl J Med. 2003 Aug 14;349(7):658-65.

102. Ho VC, Griffiths CE, Berth-Jones J, et al. Intermittent short courses of cyclosporine microemulsion for the long-term management of psoriasis: a. 2-year cohort study //J Am Acad Dermatol. 2001;44:643-651.

103. Holm S.J., Sanchez F., Carlen L. M. Genetics of psoriasis //Acta Derm Venereol 2005; 85: 2—8.

104. Horn E.J., Fox K.M., Patel V., Chiou C.F., et al. Association of patient-reported psoriasis severity with income and employment //J Am Acad Dermatol. - 2007. - Vol. 57, № 6. - P. 963-971.

105. Hüffmeier U., Lascorz J., Becker T., et.al. Characterisation of psoriasis susceptibility locus 6 (PSORS6) in patients with early onset psoriasis and evidence for interaction with PSORS1 //J Med Genet. 2009 Nov; 46(11): 736-744.

106. Johnson-Huang LM, Suarez-Farinas M, Pierson KC, Fuentes-Duculan J, Cueto I, et al. A single intradermal injection of IFN-y induces an inflammatory state in both non-lesional psoriatic and healthy skin //J Investig Dermatol. 2012; 132:1177-87.

107. Jordan CT, Cao L, Roberson ED, Duan S, Helms CA, et al. Rare and common variants in CARD14, encoding an epidermal regulator of NF-kB, in psoriasis //Am J Hum Genet. 2012;90:796-808.

108. Jordan CT, Cao L, Roberson ED, Pierson KC, Yang CF, et al. PSORS2 is due to mutations in CARD14 //Am J Hum Genet. 2012;90:784-95.

109. Jullien D, Barker J.N. Genetics of psoriasis // JEADV.-2006.-20 (suppl.2): 42-51.

110. Kary S., Worm M, Audring H., Huscher D., Renelt M., Sörensen H.,

Ständer E., Maaß U., Lee H., Sterry W., Burmester GR. New onset or exacerbation of psoriatic skin lesions in patients with definite rheumatoid arthritis receiving tumour necrosis factor a antagonists //Ann Rheum Dis. 2006 Mar; 65(3): 405-407.

111. Kavanaugh A., Puig L., Gottlieb AB., et.al. Maintenance of Clinical Efficacy and Radiographic Benefit Through Two Years of Ustekinumab Therapy in Patients With Active Psoriatic Arthritis: Results From a Randomized, Placebo-Controlled Phase III Trial //Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 Dec; 67(12): 1739-1749.

112. Kim J., Nadella P., Kim D.J., Brodmerkel C., Joel Correa da Rosa, Krueger J., Suarez-Farinas M. Histological Stratification of Thick and Thin Plaque Psoriasis Explores Molecular Phenotypes with Clinical Implications //PLoS One. 2015; 10(7): e0132454.

113. Kim GK, Del Rosso JQ. Drug-provoked psoriasis: is it drug induced or drug aggravated? understanding pathophysiology and clinical relevance //J Clin Aesthet Dermatol. 2010; 3(1):32-38.

114. Kokolakis GP, Ioannidou D, Cholongitas E, Krüger-Krasagakis S. Gut-tate psoriasis occurring on varicella lesions //J Dermatol. 2010 Sep; 37(9):857-9.

115. Krishnamurthy K, Walker A, Gropper CA, Hoffman C. To treat or not to treat? Management of guttate psoriasis and pityriasis rosea in patients with evidence of group A Streptococcal infection //J Drugs Dermatol. 2010 Mar; 9(3):241-50.

116. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patientmembership survey //Arch Dermatol. 2001;137:280-284.

117. Kryczek I, Bruce AT, Gudjonsson JE, Johnston A, Aphale A, et al. Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-y: mechanism and pathological relevance in psoriasis //J Immunol. 2008;181:4733-41.

118. Kumar V, Sharma A. Neutrophils: Cinderella of innate immune system //Int Immunopharmacol. 2010;10:1325-34.

119. Kyriakou A., Patsatsi A., Vyzantiadis T., Sotiriadis D. Serum Levels of TNF-a, IL-12/23p40, and IL-17 in Plaque Psoriasis and Their Correlation with Disease Severity // J Immunol Res. 2014; 2014: 467541.

120. Laggner U, Di Meglio P, Perera GK, Hundhausen C, Lacy KE, et al. Identification of a novel proinflammatory human skin-homing Vy9V52 T cell subset with a potential role in psoriasis. J Immunol. 2011;187:2783-93.

121. Lai OY, Chen H, Michaud HA, Hayashi G, Kuebler PJ, Hultman GK, Ariza ME, Williams MV, Batista MD, Nixon DF, Foerster J, Bowcock AM, Liao W. Protective effect of human endogenous retrovirus K dUTPase variants on psoriasis susceptibility // J Invest Dermatol. 2012;132:1833-1840.

122. Lande R, Gregorio J, Facchinetti V, Chatterjee B, Wang YH, et al. Plasmacytoid dendritic cells sense self-DNA coupled with antimicrobial peptide //Nature.2007;449:564-69.

123. Langan SM, Seminara NM, Shin DB, Troxel AB, Kimmel SE, Mehta NN, et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: A population-based study in the United Kingdom // J Invest Dermatol. 2012;132:556-562.

124. Langley R., Krueger G., Griffiths C. Psoriasis: epidemiology, clinical features, and quality of life //Ann Rheum Dis. 2005 Mar; 64(Suppl 2): ii18-ii23.

125. Laws PM, Young HS. Update of the management of chronic psoriasis: new approaches and emerging treatment options //Clinical, cosmetic and investigational dermatology: 2010; 3:25-37.

126. Lee E, Zarei M, LaSenna C, Villada G, Romanelli P. Psoriasis Targeted Therapy: Characterization of Interleukin 17A Expression in Subtypes of Psoriasis //J Drugs Dermatol. 2015 Oct; 14(10):1133-6.

127. Lew W, Bowcock AM, Krueger JG. Psoriasis vulgaris: cutaneous lymphoid tissue supports T-cell activation and 'Type 1' inflammatory gene expression //Trends Immunol. 2004;25:295-305.

128. Li M, Wang Z, Wang Y, Du C, Li S, Shi Z, Lu B. Part of plasmapheresis with plasma filtration adsorption combined with continuous hemodiafiltration in the treatment of severe acute liver failure //Exp Ther Med. 2016 Oct;12(4):2582-2584.

129. Lin AM, Rubin CJ, Khandpur R, Wang JY, Riblett M, et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis //J Im-munol.2011;187:490-500.

130. Lionel F, Baker B. Triggering psoriasis: the role of infections and medications //Clin Dermatol.2007; 25: 606-615.

131. Liu P, Kuang Y, Zhang J, Li J, Su J, Chen X, Zhu W. Effect of acitretin and methotrexate on treatment of severe plaque psoriasis //Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2016 Aug; 41(8):804-8.

132. Loh E, Fung MA, Maverakis E. Acute guttate psoriasis in a 15-year-old girl with Epstein-Barr virus infection // Arch Dermatol. 2012 May; 148(5):658-9.

133. Lonnberg AS, Skov L, Skytthe A, Kyvik KO, Pedersen OB, Thomsen SF. Association of Psoriasis With the Risk for Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity //JAMA Dermatol. 2016 Jul 1; 152(7): 761-7.

134. Lowes MA, Bowcock AM, Krueger JG. Pathogenesis and therapy of psoriasis //Nature. 2007; 445: 866-73.

135. Lowes MA, Kikuchi T, Fuentes-Duculan J, Cardinale I, Zaba LC, et al. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells // J Investig Dermatol. 2008;128:1207-11.

136. Lowes MA, Suarez-Farinas M., Krueger JG. Immunology of Psoriasis //Annu Rev Immunol. 2014; 32: 227-255.

137. Mahil S.K., Capon F., Barker J.N. Update on psoriasis immunopatho-genesis and targeted immunotherapy //Semin Immunopathol. 2016; 38: 11-27.

138. Malkic Salihbegovic E, Hadzigrahic N, Cickusic AJ. Psoriasis and metabolic syndrome //Med Arch. 2015 Apr; 69(2): 85-7.

139. Marrakchi S, Guigue P, Renshaw BR, Puel A, Pei XY, et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis // N Engl J Med.2011;365:620-28.

140. Masmoudi J, Maalej I, Masmoudi A, Rached H, Rebai A, Turki H, et al. Alexithymia and psoriasis: a case-control study of 53 patients //Encephale.2009;35:10-17.

141. Meglio P., Villanova F., Nestle F. Psoriasis //Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Aug; 4(8): a015354.

142. Miele L, Vallone S, Cefalo C, La Torre G, Di Stasi C, Vecchio FM, et al.

138

Prevalence, characteristics, and severity of non-alcoholic fatty liver disease in patients with chronic plaque psoriasis // J Hepatol. 2009;51:778-786.

143. Miller RA. The Koebner phenomenon //Int J Dermatol. 1982 May;21(4):192-7.

144. Mitsui H, Suarez-Farinas M, Belkin DA, Levenkova N, Fuentes-Duculan J, et al. Combined use of laser capture microdissection and cDNA microarray analysis identifies locally expressed disease-related genes in focal regions of psoriasis vulgaris skin lesions // J Investig Dermatol. 2012;132:1615-26.

145. Moll JM, Wright V. Psoriatic arthritis //Semin Arthritis Rheum. 1973;3:55-78.

146. Mrowietz U, Kragballe K, Reich K, Spuls P, Griffiths CE, Nast A, Franke J, Antoniou C, Arenberger P, Balieva F, Bylaite M, Correia O, Dauden E, Gisondi P,Iversen L, Kemeny L, Lahfa M, Nijsten T, Rantanen T, Reich A, Rosenbach T, Segaert S, Smith C, Talme T, Volc-Platzer B, Yawalkar N. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus // Arch Der-matol Res. 2011 Jan; 303(1):1-10.

147. Mrowietz U, PC van de Kerkhof. Management of palmoplantar pustulosis: Do we need to change? //Br J Dermatol 2011; 164: 942-621275942.

148. Nair RP, Duffin KC, Helms C, Ding J, Stuart PE, et al. (2009) Genome-wide scan reveals association of psoriasis with IL-23 and NF-kappaB pathways // Nat Genet 41: 199-204.

149. Nakamura M., Farahnik B., Bhutani T. Recent advances in phototherapy for psoriasis. Version 1. // F1000Res. 2016; 5: F1000 Faculty Rev-1684.

150. Naldi L. Epidemiology of psoriasis // Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004;3:121-128.

151. Nestle FO, Turka LA, Nickoloff BJ. Characterization of dermal dendritic cells in psoriasis. Autostimulation of T lymphocytes and induction of Th1 type cytokines // J Clin Investig. 1994;94:202-9.

152. Ni C., Chiu M. Psoriasis and comorbidities: links and risks // Clin Cos-met Investig Dermatol. 2014; 7: 119-132.

153. Nickoloff B.J. The cytokine network in psoriasis //Arch Dermatol. 1991; 127:871-884.

154. Nickoloff B. J., Nestle F. O. Recent insights into the immunopathogene-sis of psoriasis provide new therapeutic opportunities // J Clin Invest. 2004 Jun; 113(12):1664-1675.

155. Nograles KE, Zaba LC, Guttman-Yassky E, Fuentes-Duculan J, Suarez-Farinas M, et al. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-response pathways //Br J Dermatol. 2008;159:1086-91.

156. Nordahl E.A., Rydengard V., Nyberg P. et al. Activation of the complement system generates antibacterial peptides // PNAS. - 2004. - Vol.101 (48). -P.16879-16884.

157. Ohata C, Fukuda S, Ishii N, Koga H, Hamada T, Furumura M, Hashimoto T. Refractory anti-laminin y1 pemphigoid with psoriasis vulgaris successfully treated by double-filtration plasmapheresis //Eur J Dermatol. 2013 Sep-Oct; 23(5): 715-6.

158. Onoufriadis A, Simpson MA, Pink AE, DiMeglio P, Smith CH, et al. Mutations in IL36RN/IL1F5 are associated with the severe episodic inflammatory skin disease known as generalized pustular psoriasis //Am J Hum Genet. 2011;89:432-37.

159. Ortega C, Fernandez AS, Carrillo JM, Romero P, Molina IJ, et al. IL-17-producing CD8+ T lymphocytes from psoriasis skin plaques are cytotoxic effector cells that secrete Th17-related cytokine //J Leukoc Biol. 2009;86:435-43.

160. Palmer MT, Weaver CT. Autoimmunity: increasing suspects in the CD4+ T cell lineup // Nat Immunol. 2010;11:36-40.

161. Parisi R, Symmons DP, Griffiths CE, Ashcroft DM. Global epidemiology of psoriasis: a systematic review of incidence and prevalence // J Invest Dermatol. 2013 Feb;133(2):377-85.

162. Park K, Mori T, Nakamura M, Tokura Y. Increased expression of mRNAs for IL-4, IL-17, IL-22 and IL-31 in skin lesions of subacute and chronic forms of prurigo // Eur J Dermatol. 2011 Jan-Feb;21(1): 135-6.

163. Pompili M, Innamorati M, Trovarelli S, Narcisi A, Bellini S, Orsini D, Forte A, Erbuto D, Botti E, Lamis DA, Girardi P, Costanzo A. Suicide risk and psychi-

atric comorbidity in patients with psoriasis //J Int Med Res. 2016 Sep;44(1 suppl):61-66.

164. Poulin Y., Crowley JJ., Langley RG., Unnebrink K., Goldblum OM., Valdecantos WC. Efficacy of adalimumab across subgroups of patients with moderate-to-severe chronic plaque psoriasis of the hands and/or feet: post hoc analysis of REACH // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Jul; 28(7): 882-890.

165. Prashant DDB. Epidemiology of psoriasis in Malaysia: a hospital based study. Med J Malaysia. 2010; 65:112.

166. Puig L., Julia A., Marsal S. The pathogenesis and genetics of psoriasis //Actas Dermosifiliogr. 2014;105: 535-545.

167. Rabenhorst A., Hartmann K. Interleukin-31: a novel diagnostic marker of allergic diseases // Curr Allergy Asthma Rep. 2014 Apr; 14(4):423.

168. Rahman P, Roslin NM, Pellett FJ, Lemire M, Greenwood CM, Beyene J, et al. High resolution mapping in the major histocompatibility complex region identifies multiple independent novel loci for psoriatic arthritis //Ann Rheum Dis. 2011;70:690-4.

169. Rakhesh S.V., D'Souza M., Sahai A. Quality of life in psoriasis: a study from south India // Indian J Dermatol Venereol Leprol. - 2008. - Vol. 74, № 6. - P. 600-606.

170. Reich K, Kruger K, Mossner R, Augustin M. Epidemiology and clinical pattern of psoriatic arthritis in Germany: a prospective interdisciplinary epidemiological study of 1511 patients with plaque-type psoriasis // Br J Dermatol. 2009;160(5):1040-7.

171. Remröd Ch., Sjöström K., Svensson A. Subjective stress reactivity in psoriasis - a cross sectional study of associated psychological traits // BMC Dermatol. 2015; 15: 6.

172. Roberson E.D., Bowcock A.M. Psoriasis genetics: breaking the barrier // Trends Genet. 2010 Sep; 26(9): 415-423.

173. Roh NK, Han SH, Youn HJ, Kim YR, Lee YW, Choe YB, Ahn KJ. Tissue and Serum Inflammatory Cytokine Levels in Korean Psoriasis Patients: A Comparison between Plaque and Guttate Psoriasis // Ann Dermatol. 2015 Dec; 27(6): 738-743.

174. Rouzaud M, Sevrain M, Villani AP, Barnetche T, Paul C, Richard MA, Jullien D, Misery L, Le Maître M, Aractingi S, Aubin F, Joly P, Cantagrel A, Ortonne

JP, Beylot-Barry M. Is there a psoriasis skin phenotype associated with psoriatic arthritis? Systematic literature review // J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Aug;28 Suppl 5:17-26.

175. Rychkov VV, Gonchar-Zaikin AP, Vorobeikina NA. Plasmapheresis intensive therapy of progressing stage of psoriatic disease // Voen Med Zh. 2009 Dec; 330(12):24-6.

176. Sa SM, Valdez PA, Wu J, Jung K, Zhong F, et al. The effects of IL-20 subfamily cytokines on reconstituted human epidermis suggest potential roles in cutaneous innate defense and pathogenic adaptive immunity in psoriasis // J Immu-nol.2007;178:2229-40.

177. Sánchez-Martínez MA, Garcia-Planella E, Laiz A, Puig L. Inflammatory Bowel Disease: Joint Management in Gastroenterology and Dermatology // Actas Der-mosifiliogr. 2016 Aug 27.

178. Scarpa R, Soscia E, Peluso R, et al. Nail and distal interphalangeal joint in psoriatic arthritis // J Rheumatol. 2006;33(7):1315-9.

179. Schon MP, Boehncke WH. Psoriasis // N. Engl. J. Med. 2005;352:1899-1912.

180. Seitz M. Molecular and cellular effects of methotrexate // Curr Opin Rheumatol .1999;11(3):226-232.

181. Sharma SC, Sharma PK, Dudeja RK. Study of Association of Atherosclerotic Risk Factors and Metabolic Syndrome in Patients of Psoriasis at a Tertiary Care Centre in North India: A Case Control Study // J Assoc Physicians India. 2015 Sep;63(9):28-31.

182. Singer EM, Shin DB, Nattkemper LA, Benoit BM, Klein RS, Didigu CA, Loren AW, Dentchev T, Wysocka M, Yosipovitch G, Rook AH. IL-31 is produced by the malignant T-cell population in cutaneous T-Cell lymphoma and correlates with CTCL pruritus // J Invest Dermatol. 2013; 133(12):2783-5.

183. Singh S., Young P, Armstrong AW. Systematic review of the relationship between psoriasis and metabolic syndrome: a critical appraisal //G Ital Dermatol Venereol. 2016 Sep 2.

184. Solis MY, de Melo NS, Macedo ME, Carneiro FP, Sabbag CY, Lancha Júnior AH, Frangella VS. Nutritional status and food intake of patients with systemic psoriasis and psoriatic arthritis associate // Einstein (Sao Paulo). 2012 Jan-Mar; 10(1):44-52.

185. Solov'eva IN, Morozov YA, Charnaya MA, Charchyan ER, Belov YV. Extracorporeal treatment of hemolytic complications in multifield surgical clinic // Khirurgiia (Mosk). 2016;(9):64-70.

186. Soltani-Arabshahi R, Wong B, Feng BJ, Goldgar DE, Duffin KC, Krue-ger GG. Obesity in early adulthood as a risk factor for psoriatic arthritis // Arch Dermatol, 2010; 146(7):721-6.

187. Sonkoly E, Muller A, Lauerma AI, Pivarcsi A, Soto H, Kemeny L, Ale-nius H, Dieu-Nosjean MC, Meller S, Rieker J, Steinhoff M, Hoffmann TK, Ruzicka T, Zlotnik A, Homey B. IL-31: a new link between T cells and pruritus in atopic skin inflammation // J Allergy Clin Immunol. 2006; 117(2):411—7.

188. Stuart PE, Nair RP, Ellinghaus E, Ding J, Tejasvi T, et al. (2010) Genome-wide association analysis identifies three psoriasis susceptibility loci // Nat Genet 42:1000-1004.

189. Stuart P., Nair R., Tsoi L.,et.al. Genome-wide Association Analysis of Psoriatic Arthritis and Cutaneous Psoriasis Reveals Differences in Their Genetic Architecture // Am J Hum Genet. 2015 Dec 3; 97(6): 816-836.

190. Sugiyama H, Gyulai R, Toichi E, Garaczi E, Shimada S, et al. Dysfunctional blood and target tissue CD4+CD25hlgh regulatory T cells in psoriasis: mechanism underlying unrestrained pathogenic effector T cell proliferation // J Immu-nol.2005;174:164-73.

191. Sun LD, Cheng H, Wang Z-X, Zhang A-P, Wang P-G, et al. (2010) Association analyses identify six new psoriasis susceptibility loci in the Chinese population // Nat Genet 42: 1005-1009.

192. Swindell W., Stuart P., Sarkar M., Voorhees J., Elder J., Johnston A., Gudjonsson J. Cellular dissection of psoriasis for transcriptome analyses and the post-GWAS era //BMC Med Genomics. 2014; 7: 27.

193. Torres T, Sales R, Vasconcelos C, Selores M. Psoriasis and Cardiovascular Disease //Acta Med Port. 2013 Sep-Oct;26(5):601-607

194. Tsankov N, Irena A, Kasandjieva J. Drug-induced psoriasis: recognition and management // Am J Clin Dermatol. 2000;1:159-165.

195. Tsoi LC, Spain SL, Knight J, Ellinghaus E, Stuart PE, et al. Identification of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity // Nat Genet.2012;44:1341-48.

196. Tsutsumi R, Yoshida Y, Yamamoto O. Imiquimod-induced Psoriatic Erythroderma Treated with Infliximab // Acta Derm Venereol. 2016 Jun 28.

197. Van der Fits L, Mourits S, Voerman JS, Kant M, Boon L, et al. Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is mediated via the IL-23/IL-17 axis //J Immunol. 2009; 182:5836-45.

198. Walton R., Farber E. Systemic use of corticosteroids in dermatology //Calif Med. 1961 Apr; 94(4): 209-210.

199. Wang F, Lee E, Lowes MA, Haider AS, Fuentes-Duculan J, et al. Prominent production of IL-20 by CD68+/CD11c+ myeloid-derived cells in psoriasis: gene regulation and cellular effects // J Investig Dermatol. 2006;126:1590-99.

200. Warren RB, Smith RLL, Campalani E, et al. Genetic variation in efflux transporters influences outcome to methotrexate therapy in patients with psoriasis //J Investig Dermatol. 2008;128(8):1925-1929.

201. Welz-Kubiak K, Kobuszewska A, Reich A. IL-31 is overexpressed in lichen planus but its level does not correlate with pruritus severity //J Immunol Res. 2015; 2015:854747.

202. Wenk KS, Arrington KC, Ehrlich A. Psoriasis and non-alcoholic fatty liver disease //J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011 ;25:383-391.

203. Wetter David A. Palmoplantar pustulosis // Canadian Medical Assotia-tion Journal. 2013. 185(11): 982-982.

204. Wilson FC, Icen M, Crowson CS, McEvoy MT, Gabriel SE, Kremers HM. Incidence and clinical predictors of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a population-based study //Arthritis Rheum. 2009;61(2):233-9.

205. Wolff K., Johnson R. Fitzpatrick's color atlas and synopsis of clinical dermatology. Sixth edition. The McGrow-Hill Companies, 2009; 1114: 53-71.

206. Xue K, Liu H, Jian Q, Liu B, Zhu D, Zhang M, et al. Leptin induces secretion of proinflammatory cytokines by human keratinocytes in vitro - a possible reason for increased severity of psoriasis in patients with a high body mass index //Exp Dermatol.2013;22:406-410.

207. Yang P, Zheng M, Zhang L, Du L, Zhou Q, Cai T, Qi J, Liang L, Kijlstra A. Uveitis in Chinese Patients with Psoriasis // Ocul Immunol Inflamm. 2016 Jul 15:111.

208. Yeung H., Takeshita J., Mehta N., Kimmel S., Ogdie A., Margolis D., Shin D., Attor R., Troxel A., Gelfand J. Psoriasis severity and the prevalence of major medical co-morbidities: a population-based study //JAMA Dermatol. 2013 October 1; 149(10): 1173-1179.

209. Zhang H., Hou W., Henrot L., Schnebert S., Dumas M., Heusele C., Yang J. Modelling epidermis homoeostasis and psoriasis pathogenesis //J R Soc Interface. 2015 Feb 6; 12(103): 20141071.

210. Zhang X.J., Huang W., Yang S., Sun L.D., Zhang F.Y., Zhu Q.X. Psoriasis genome-wide association study identifies susceptibility variants within LCE gene cluster at 1q21 //Nat Genet. 2009; 41: 205-210.

211. Zhao Y., Zhang Y, Wang F., Wu H., Luo Z., Luo D., Chen W. Developing Shingles-Induced Koebner Phenomenon in a Patient With Psoriasis //Medicine (Baltimore). 2015 Jul; 94(26): e1009.