Оптимизация ведения пациенток с неразвивающейся беременностью тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Юлбарисова, Резеда Рифовна

• Юлбарисова, Резеда Рифовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Юлбарисова, Резеда Рифовна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности

1.2. Патогенетические механизмы нарушения сократительной деятельности матки при неразвивающейся беременности

1.3. Современные подходы к ведению неразвивающейся беременности 26 Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика исследуемых групп

2.2. Методы исследования

2.2.1. Ультразвуковое исследование

2.2.2. Гистологическое исследование

2.3. Методы статистической обработки

Глава 3. Клиническая характеристика женщин с неразвивающейся беременностью на ранних сроках

3.1. Соматический анамнез у женщин с неразвивающейся беременностью

3.2. Гинекологический анамнез у женщин с неразвивающейся беременностью

3.3. Акушерский анамнез у женщин с неразвивающейся беременностью

3.4. Особенности течения настоящей беременности у женщин

с неразвивающейся беременностью

Глава 4. Результаты применения технологии медикаментозного аборта

при неразвивающейся беременности на ранних сроках

4.1. Влияние метода опорожнения полости матки на течение постабортного периода у женщин с неразвивающейся беременностью в ранние сроки

4.2. Влияние метода опорожнения полости матки на состояние эндометрия

Обсуждение результатов исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ИМТ - индекс массы тела

МНО - международные нормализованные отношения

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

ПТИ - протромбиновый индекс

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

УЗИ - ультразвуковое исследование

HLA - human leucocyte antigens (антигены гистосовместимости)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация ведения пациенток с неразвивающейся беременностью»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Невынашивание беременности до настоящего времени остается одной из важнейших проблем акушерства. Ежегодно 15-20% всех желанных беременностей завершаются самопроизвольным абортом [23, 42, 56, 70, 94, 98, 107]. При этом в структуре самопроизвольных абортов наблюдается достоверное увеличение доли неразвивающейся беременности на сроках 5-8 недель и уменьшение частоты поздних выкидышей [10, 21, 86]. Частота неразвивающейся беременности среди случаев самопроизвольных выкидышей на ранних сроках возросла с 10,0-20,0% до 45,0-88,6% за последние годы, в среднем составляет 18,9% [39, 42, 56, 79, 87]. Актуальность этой проблемы связана не только с масштабами репродуктивных потерь, но и с неблагоприятным репродуктивным прогнозом - в 27,4% случаев после перенесенной неразвивающейся беременности отмечается привычное невынашивание беременности [23, 37]. Доказано, что неразвивающаяся беременность после искусственных абортов составляет 24,5%, после перенесенных патологических родов - 46%, после первой неразвивающейся беременности - 13% [57].

В основе патогенеза неразвивающейся беременности, независимо от причин возникновения, лежит хронический эндометрит [56, 125]. Необходимо отметить структурно-функциональную неполноценность эндометрия в зоне имплантации при неразвивающейся беременности в связи с предшествующими выскабливаниями слизистой оболочки полости матки [23, 29, 56]. Длительная задержка погибшего эмбриона (плода) в матке приводит к развитию синдрома мертвого плода, характеризующегося угнетением сократительной деятельности миометрия и высоким риском гемостазиологических осложнений [23, 56, 61]. Традиционной тактикой при неразвивающейся беременности является хирургическая эвакуация погибшего плодного яйца. Хотя инструментальное выскабливание полости матки является высокоэффективным методом лечения и позволяет добиться результатов в кротчайшие сроки,

оно имеет свои негативные стороны. К ним относятся кровотечение, инфекционные осложнения, травмы шейки и тела матки, синдром Ашермана, бесплодие и возможные осложнения анестезиологического пособия. После удаления замершей беременности процесс восстановления эндометрия более длительный, чем после артифициального аборта [23, 56]. Поэтому инструментальное выскабливание полости матки у пациенток данного профиля способствует дополнительной травматизации эндометрия, что может осложнить наступление и течение последующей беременности. В последние годы в качестве альтернативы хирургическому прерыванию беременности на ранних сроках рассматривается медикаментозный аборт с использованием антипро-гестагена мифепристона в комбинации с аналогом простагландина мизопро-столом [2, 18, 19, 20, 21, 22, 31]. Мифепристон способствует синтезу проста-гландинов в эпителии децидуальных желез и угнетению простагландиндегид-рогеназы, индуцируя тем самым сокращения матки [2, 55, 130]. Результатом действия данного препарата являются отслойка плодного яйца и экспульсия его из полости матки.

На сегодняшний день в ряде рандомизированных и перспективных исследований показано преимущество медикаментозного аборта на ранних сроках беременности перед традиционным хирургическим лечением. Однако использование данных препаратов с целью опорожнения полости матки при неразвивающейся беременности пока не нашло широкого применения в нашей стране.

С момента утверждения данного метода в большинстве стран, где разрешено применение мифепристона для прерывания ранней беременности, клинические исследования сфокусированы, главным образом, на поиске оптимальной схемы данной процедуры. Для осуществления медикаментозного аборта на ранних сроках рекомендуется использование мифепристона в дозе 600 мг с введением через 36-48 часов аналога простагландина мизопростола [2, 55, 130]. В то же время в ряде многоцентровых клинических исследований не выявлено взаимосвязи между дозой препарата и эффективностью аборта

на ранних сроках беременности: в первом триместре эффективность дозы мифепристона 600 мг и однократной дозы 200 мг с последующим введением простагландина одинакова [2, 19, 22]. В связи с этим представляется возможным использовать меньшую, чем зарегистрированую в 600 мг, дозу препарата для медикаментозного опорожнения полости матки при неразвивающейся беременности в ранние сроки.

Цель исследования. Оптимизация ведения пациенток с неразвивающейся беременностью с применением технологии медикаментозного аборта для снижения частоты осложнений, связанных с хирургическим выскабливанием полости матки.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности течения постабортного периода после хирургического и медикаментозного опорожнения полости матки при неразвивающейся беременности сроком до 9 недель.

2. Определить оптимальную дозу антипрогестагена мифепристона для консервативного лечения неразвивающейся беременности в ранние сроки.

3. Обосновать целесообразность применения технологии медикаментозного аборта для лечения неразвивающейся беременности сроком до 9 недель.

4. Разработать критерии отбора и алгоритм ведения пациенток с неразвивающейся беременностью в амбулаторных условиях с применением технологии медикаментозного аборта.

Научная новизна. На основании проведенного исследования установлено, что медикаментозное опорожнение полости матки при неразвивающейся беременности до 9 недель является безопасной манипуляцией с эффективностью 96,3%, с более низкой частотой осложнений (8,0%) в послеабортном периоде по сравнению с хирургическим выскабливанием полости матки (16,7%).

Доказано, что применение антипрогестагена мифепристона в дозе 200 мг не снижает клиническую эффективность и улучшает переносимость консервативного лечения неразвивающейся беременности.

Выявлено, что медикаментозное опорожнение полости матки при неразвивающейся беременности в ранние сроки по сравнению с хирургическим не обладает травмирующим действием на базальный слой эндометрия и не оказывает негативного влияния на интенсивность пролиферации желез функционального слоя эндометрия, что способствует более раннему восстановлению менструальной функции.

Научно обоснованы прогностически значимые факторы риска неблагоприятного исхода медикаментозного лечения неразвивающейся беременности в ранние сроки: наличие двух и более хирургических вмешательств в полости матки в анамнезе, характер неразвивающейся беременности по типу гибели плода, срок гестации более 7 недель, длительность задержки плодного яйца более 2 недель, наличие рубца на матке.

Практическая значимость работы. Результаты исследования обосновывают целесообразность применения технологии медикаментозного аборта при неразвивающейся беременности до 9 недель в амбулаторных условиях.

Определена оптимальная доза антипрогестагена мифепристона для консервативного лечения неразвивающейся беременности в ранние сроки.

Определены факторы риска осложнений медикаментозного лечения неразвивающейся беременности в ранние сроки.

Предложены алгоритмы ведения пациенток с неразвивающейся беременностью до 9 недель.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Медикаментозное опорожнение полости матки при неразвивающейся беременности до 9 недель характеризуется высокой эффективностью, низкой частотой осложнений в постабортном периоде, отсутствием травматиза-ции базапьного слоя эндометрия и негативного влияния на интенсивность пролиферации желез функционального слоя эндометрия.

2. Применение мифепристона в дозе 200 мг не снижает клиническую эффективность консервативного лечения неразвивающейся беременности в ранние сроки и уменьшает частоту побочных эффектов.

3. Прогностически значимыми факторами риска осложнений медикаментозного лечения неразвивающейся беременности в ранние сроки являются наличие в анамнезе двух и более хирургических вмешательств в полости матки, неразвивающаяся беременность по типу гибели плода, срок гестации более 7 недель, длительность задержки плодного яйца более 2 недель, наличие рубца на матке.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследований внедрены в работу женской консультации МБУЗ Поликлиника № 49 г. Уфы, гинекологического отделения МБУЗ ГКБ № 8 г. Уфы.

Ряд теоретических положений и практических рекомендаций включен в программу преподавания на кафедре акушерства и гинекологии № 2 ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме. Проведен набор первичных данных, в том числе выкопировка данных из медицинской документации, сбор катамнестических сведений, обследование и лечение пациенток с неразвивающейся беременностью со сроком беременности до 9 недель. Выполнены статистическая обработка и анализ результатов, подготовлены публикации по теме диссертации.

Апробация работы. Материалы исследования и основные положения работы были представлены и доложены на Всероссийской молодежной конференции «Фармакологическая коррекция процессов жизнедеятельности. Доклинические и клинические исследования новых препаратов», 8-10 июля 2012, г. Уфа; на VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине

21-24 января 2013, г. Москва; на научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии», 26-29 марта 2013, г. Уфа.

Публикации. По теме диссертации опубликованы в 6 научных работ, из них 5 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Материал диссертации изложен на 119 страницах печатного текста, состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 22 рисунками. Библиографический указатель включает 140 источников, из которых 87 отечественных и 53 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе неразвивающейся беременности

Неразвивающаяся беременность - это комплекс патологических симптомов, включающих внутриутробную гибель плода (эмбриона), патологическую инертность миометрия и нарушения системы гемостаза. [3,23, 46, 61].

В литературе имеется большое количество работ, посвященных изучению этиологии данной патологии, но причины внутриутробной задержки погибшего плода и патологической интактности матки после его гибели до настоящего времени точно не установлены. В настоящее время исследователи рассматривают генез неразвивающейся беременности с мультифакториаль-ных позиций: клинико-эндокринологических, иммунологических, цитогене-тических, морфофункциональных, инфекционных и т.д. [23, 43, 56, 61, 63, 87, 98, 123, 126]. Однако ни один из факторов в отдельности не объясняет частоты возникновения внутриутробной гибели плода, так как этиология ее, как правило, является многофакторной [56, 61, 77].

Причинами репродуктивных потерь наравне с женскими факторами, могут быть отцовские, определяющие неполноценность сперматогенеза. Мужской фактор репродуктивных потерь вызывает патологию формирования плода и трофобласта, нарушение адекватного иммунного ответа материнского организма [51, 61, 98].

Одной из ведущих причин неразвивающейся беременности ранних сроков принято считать генетический фактор. Гибель эмбриона может быть обусловлена хромосомными аномалиями, генными мутациями, структурными нарушениями в генетической программе развития плаценты или наличием наследственной предрасположенности [3,7, 13, 33, 94, 95, 98, 99, 108,110].

Особая роль в этиологии неразвивающейся беременности принадлежит хромосомным аберрациям. Существуют различные мнения о частоте структурных хромосомных аберраций в материале выкидышей. Основное число эмбрионов с аберрантным кариотипом гибнет в первые недели беременности [23, 56, 88, 108]. Чем меньше срок беременности на момент гибели плодного яйца, тем выше частота хромосомных аберраций. Так, генетические аномалии обнаружены в 82% случаев до 6-7 недель и не менее 70% до 12 недель беременности [56, 78]. Среди хромосомных аберраций у абортусов 50-55% составляют аутосомные трисомии, 15-20% - моносомия 45X0, 15-20% - три-плоидия и 5% - тетраплоидия [41, 56, 61, 63, 98]

Примерно в половине случаев хромосомные аномалии являются унаследованными от родителей, и почти в половине случаев они возникают de novo. При наличии хромосомных аберраций эмбриогенез часто или вообще невозможен, или резко нарушается с самых ранних стадий развития. Можно предположить, что многие нарушения развития при хромосомных аберрациях связаны именно с пониженной способностью клеток к делению. При этом возникает резкая десинхронизация процессов развития зародыша, плаценты и индукции дифференциации и миграции клеток [56, 98, 99].

Важной структурной патологией хромосом является транслокация, которая может передаваться одним из родителей - сбалансированным носителем. Сбалансированную (компенсированную) транслокацию следует подозревать в тех случаях, когда в анамнезе у супругов есть указания на повторные случаи невынашивания беременности или самопроизвольные выкидыши [63, 98, 134].

Хромосомная патология человека зависит не только от интенсивности мутационного процесса, но и от эффективности отбора. С возрастом отбор ослабевает, поэтому чаще встречаются аномалии развития. Наиболее часто нарушения кариотипа наблюдаются у женщин 35 лет и старше [63, 104]. Так, в возрасте 20-30 лет частота их составляет 9-17%, 35-39 лет - 20%, 40-44 лет - 40%, 45 лет - 80% [41, 42].

Открытые за последнее десятилетие важнейшие генетические факторы многих мультифакториальных состояний, таких как, тромбофилия, нарушения системы детоксикации, дефекты фолатного обмена, также как и известные ранее гормональная недостаточность, иммунологическая несостоятельность, могут выступать в качестве ведущих причин тяжелой акушерской патологии, в том числе и неразвивающейся беременности. Сочетание неполноценных функционально ослабленных аллелей на фоне действия неблагоприятных факторов внешней и внутренней среды может привести к патологии беременности и нарушению эмбрионального развития плода. Учитывая сложность метаболических систем, определяющих гармоничное взаимодействие матери и плода, функциональная ослабленность многих генов начинает реализовываться только во время беременности [8, 23, 41, 98, 134].

Одной из основных причин неразвивающейся беременности являются гормональные нарушения, все многообразие которых реализуется на уровне эндометрия недостаточностью лютеиновой фазы [5, 23, 27, 41, 56, 61, 78, 93, 107, 112]. Недостаточность лютеиновой фазы по тестам функциональной диагностики имеет место у 85% женщин с привычными ранними потерями беременности [58]. Развитие недостаточности лютеиновой фазы предполагает несколько путей или факторов, вовлекаемых в патологический процесс: снижение уровня гонадотропин-рилизинг-гормона, фолликуло-стимулирующего гормона, несоответствующий уровень лютеинизирующего гормона, неадекватный стероидогенез или нарушения рецепторного аппарата эндометрия.

Снижение уровня гормонов при беременности может быть обусловлено тем, что неполноценное плодное яйцо не стимулирует организм матери к должной продукции гормонов [61, 106].

Причинами снижения функции желтого тела может быть также снижение стероидогенеза в яичниках, индуцированное нарушением функции надпочечников (гиперандрогения) или функции щитовидной железы, чаще гипотиреоз. Невынашивание беременности в 21-32% в той или иной степени

обусловлено гиперандрогенней и в 27% нарушениями функции щитовидной железы в виде гипер- и гипотиреоза, что приводит к нарушению метаболизма андрогенов и эстрогенов, способствует недостаточной подготовке эндометрия к беременности и неполноценной имплантации плодного яйца [35, 56, 61, 64].

Установлено, что в случае наступления беременности у женщины с гиперандрогенней любого генеза существенно увеличивается риск нарушения имплантации плодного яйца, неадекватного кровообращения в матке, склерозирования сосудов миометрия и хориона, разрыва сосудов, образования ре-трохориальных гемотом, отслойки хориона, развития истмико-цервикальной недостаточности [16, 41, 56, 63, 64].

Первичный гипотериоз, сопровождающий аутоиммунный тиреоидит, рассматривается в качестве фактора риска прерывания беременности в связи со стимулирующим влиянием гормонов щитовидной железы на функцию желтого тела, играющего основную роль в поддержании беременности на ранних сроках. Аутоиммунный тиреоидит является маркером аутоиммунного неблагополучия и может вести к развитию антифосфолипидного синдрома [56, 61, 93, 107, 139]. Нередко гибель эмбриона (плода) возникает при наличии сахарного диабета у матери [64, 93,107, 123].

В структуре этиологических факторов большую группу составляют острые и хронические инфекционные заболевания матери и смешанная ви-русно-бактериальная инфекция [33, 41, 43, 47, 56, 83, 87]. Особенностями этиологии акушерско-гинекологинеских инфекций в современных условиях является преобладание условно-патогенных микроорганизмов, при этом анаэробная флора нередко выделяется в ассоциации с аэробами [56].

В абортном материале и прилежащем эндометрии ранних и поздних самопроизвольных выкидышей обнаруживаются признаки инфекционно-воспалительного процесса, а через 3-4 месяца после самопроизвольного аборта у всех пациенток выявляется хронический эндометрит различной степени активности [10].

Многочисленные исследования свидетельствуют о неблагоприятном влиянии на течение беременности персистирующей патогенной и условно-патогенной флоры типа хламидий, уреаплазмы, микоплазмы, вируса простого герпеса, цитомегаловируса, токсоплазмы и другие [14, 24, 30, 36, 54]. Более чем у половины беременных женщин с привычным невынашиванием и неразвивающейся беременностью в анамнезе обнаружены специфические антици-томегадловирусные иммуноглобулины классам [75].

Состояние вагинального дисбиоза, диагностируемое микробиологически и не всегда проявляющееся клинически, выявляется у 10-20% женщин с неразвивающимися беременностями в анамнезе [63]. Дисбиотические и воспалительные изменения микрофлоры диагностированы у 62,2% пациенток с неразвивающейся беременностью и у 57,1% - с самопроизвольным абортом [23]. Установлено, что при персистенции микроорганизмов в эндометрии у 70% женщин выявляется дисбиоз влагалища, который проявляется резким снижением количества лактофлоры и преобладанием облигатно-анаэробного компонента [63].

Инфекционные агенты могут оказывать прямое влияние на плод, вызывая первичную фетопатию [10, 93]. Внутриутробная гибель плода может быть связана не только с прямым повреждающим действием инфекции, но и с неадекватным развитием иммунных реакций и активацией системы гемостаза в ткани плаценты, направленными на нейтрализацию и элиминацию патогена [11, 12,122, 135].

Для реализации процессов имплантации, роста и развития эмбриона необходимо создание в эндометрии матери состояния иммунной супрессии, что ведет к формированию защитного барьера и предотвращает отторжение наполовину чужеродного плода. Иммунные аспекты невынашивания беременности в 40-50% случаев проявляются в виде патологических изменений на различных уровнях иммунной системы, а также неадекватной реакцией организма матери на отцовские антигены [23, 51, 75, 122, 135]. В I триместре

среди иммунных факторов, приводящих к осложнениям и потери беременности, выделяют следующие: антифосфолипидный синдром, антитела к хорио-ническому гонадотропину, совместимость супругов по антигенам HLA (главный комплекс гистосовместимости) и изменения в клеточно-опосредуемом иммунном механизме, в частности в Т-хелперном звене (Thl, Th2) и секрети-руемых цитокинах [6, 23, 56, 60, 61].

По данным разных авторов неразвивающаяся беременность обусловлена в 15-30% случаев совместимостью супругов по HLA-антигенам. Выявленные общие антигены первого и второго класса HLA-комплекса в супружеской паре указывают на тяжелое течение неразвивающейся беременности, что проявляется отставанием цитотрофобластической инвазии с недостаточной ге-стационной перестройкой.спиральных артерий эндометрия [38,49, 62].

Известно, что течение и исход беременности для матери и плода во многом определяются состоянием системы гемостаза. Те или иные нарушения гемостаза, предрасполагающие к образованию тромбозов, выявляются у 30-50% пациенток с привычным невынашиванием беременности [44, 46, 56, 61, 81]. При исследовании плазмы крови у беременных женщин с угрозой прерывания беременности и отягощенным акушерским анамнезом по самопроизвольному и несостоявшемуся аборту в анамнезе выявлены достоверные гиперкоагуляционные отклонения, заключающиеся в снижении показателей международного нормализованного отношения (MHO), возрастании уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) на фоне умереной гиперфибриногенемии и уменьшения активности плазминогена, антитромбина III и протеина С [44]. Различают первичную (наследственную) и вторичную (приобретенную) тромбофилии. По данным различных авторов генетические формы тромбофилии среди причин потери беременности составляют 10-30% [12, 23, 39, 56]. Наиболее часто при наследственных тромбофилиях выявляются мутации фермента метилентетрагидрофолат редуктазы (MTGFR),

фактора V (лейденовская мутация) и мутация С20210А в гене протромбина [23,25, 56, 97, 100, 109].

Если наследственные тромбофилии выступают в качестве основной причины невынашивания беременности, то приобретенные - это патогенетические факторы заболеваний организма, будь то воспалительные болезни или сосудистые изменения [12, 25, 56, 119]. С современных позиций тромбофилия представляет интегральный фактор широкого спектра акушерской патологии. Манифестация гестационных осложнений, наступивших вследствие реактивации герпесвирусов, может быть результатом взаимного влияния инфекционного фактора и генетического фактора тромбофилий [12, 24].

В настоящее время не вызывает сомнений, что в структуре тромбозов, обусловленных нарушением системы гемостаза, ведущую роль играет анти-фосфолипидный синдром. По данным разных авторов, этот синдром диагностируется от 3-5% до 27-42% случаев у больных с привычным невынашиванием [23, 56, 67]. При антифосфолипидном синдроме в организме матери вырабатываются и циркулируют в крови антитела к фосфолипидам клеточных мембран тромбоцитов, в результате чего возникает дисбаланс противосвёр-тывающей системы крови. Обсуждается роль прямого повреждающего воздействия антифосфолипидных антител (АФА) на ткань трофобласта с последующим спонтанным прерыванием беременности в первом триместре. АФА подавляют синтез сосудистого кофактора тромбомодуллина, синтезируемого ворсинами хориона, что вызывает снижение образования сосудов и гипоплазию плаценты [23, 56].

АФА изменяют адгезивные характеристики предимплантационной мо-рулы; усиливают протромботические механизмы и десинхронизируют процессы фибринолиза и фибринообразования, что приводит к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. Кроме того, они подавляют продукцию хорионического гонадотропина и усиливают тромботические тенденции за счет предоставления матриц для реакций свер-

тывания. АФА повышают экспрессию ингибитора активатора плазминогена 1 (РА1-1) и тканевого фактора, что усиливает протромботические механизмы и снижает активность фибринолиза, приводя к дефектам имплантации и снижению глубины децидуальной инвазии трофобласта. При этом гибель эмбриона/плода без лечения у женщин с АФС составляет 80-95% [80, 91, 109].

В последние годы среди нарушений гемостаза в генезе невынашивания важная роль отводится гипергомоцистеинемии, которая встречается в 15% случаев потерь беременности [23, 46]. Гипергомоцистеинемии могут вызывать многие факторы. К ним относятся генетические аномалии (мутации в генах таких важных ферментов, как цистатион-В-синтетазы - СВБ, метилентет-рагидрофолатредуктазы - МТНРЯ), пищевой дефицит фолатов и витаминов группы В, а также различные заболевания и лекарственные препараты, приводящие к снижению фолатов в плазме крови [80]. В ранние сроки беременности гипергомоцистеинемия может быть связана с нарушением плацента-ции, фетоплацентарного кровотока и, следовательно, с невынашиванием беременности [23, 137].

К анатомическим причинам привычного невынашивания относят врожденные аномалии развития матки (двойная, двурогая, седловидная, однорогая матка, частичная или полная внутриматочная перегородка) и приобретенные анатомические дефекты - внутриматочные синехии (синдром Ашермана) и субмукозная миома матки [16, 23, 41, 107]. Согласно данным литературы, частота анатомических аномалий матки, врожденных или приобретенных, у пациенток с привычным невынашиванием колеблется в пределах 3-16% [63, 107].

При истмико-цервикальной недостаточности инфекцию обнаруживают практически в 100% наблюдений и развитие аутоиммунных нарушений связывают именно с персистентной вирусной инфекцией [63].

Наряду с медицинскими факторами, к важнейшим причинам неразвивающейся беременности относят социальные факторы [70, 73, 86]. В литера-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Юлбарисова, Резеда Рифовна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аборт в I триместре беременности / М.И. Агеева, Т.М. Астахова, И.И. Баранов [и др.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 224 с.

2. Абрамченко, В.В. Амбулаторный аборт / В.В. Абрамченко, Е.А. Ланцев, E.H. Гусева. -М.: Миклош, 2010. - 136с.

3. Агаркова, И.А. Неразвивающаяся беременность: вопросы этиологии и патогенеза / И.А. Агаркова // Гинекология. - 2010. - № 5. -С. 38-42.

4. Агаркова, И.А. Неразвивающаяся беременность: проблема пред-гравидарной подготовки и снижения репродуктивных потерь / И.А. Агаркова // Медицина неотложных состояний. - 2011. — Т. 36, №5. -С. 17-18.

5. Айрапетов, Д. Ю. Эндокринные изменения у женщин с привычным невынашиванием беременности и гомологией антигенов HLA / Д.Ю. Айрапетов, И. М. Ордиянц // Врач. - 2012. - № 8. - С. 71-73.

6. Айрапетов, Д. Ю. Иммуногенетическая причина ранних репродуктивных потерь / Д. Ю. Айрапетов, И. М. Ордиянц // Врач. -2011. - № 1.-С. 39-40.

7. Александрова, Н.В. Структура хромосомной патологии при неразвивающейся беременности, наступившей в ходе использования вспомогательных репродуктивных технологий / Н.В. Александрова, O.A. Доронина, О.Р. Баев // Проблемы репродукции. - 2012. - № 2. -С. 51-56.

8. Беспалова, О.Н. Невынашивание беременности / О.Н. Беспалова, Т.Э. Иващенко, B.C. Баранов // Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины / ред. B.C. Баранов. -СПб., 2009.-С. 280-302.

9. Воропаева, Е.Е. Морфологическая характеристика внеклеточного матрикса эндометрия при синдроме потери плода инфекционно-воспалительного генеза / Е.Е. Воропаева // Медицинский вестник Башкортостана. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 96-98.

10. Воропаева, Е.Е. Самопроизвольный аборт в аспекте учения о па-томорфозе / Е.Е. Воропаева // Уральский медицинский журнал. -2011.-Т. 79, №1.-С. 95-100.

11. Гаджиева, Ф.Р. Цитокины как патогенетические маркеры воспалительного процесса при невынашивании беременности инфекционного генеза / Ф.Р. Гаджиева // Проблемы репродукции. - 2011. -№> 1.-С. 110-113.

12. Гемостазиологические нарушения у женщин с генетической тромбофилией и акушерской патологией в анамнезе на фоне заболеваний, передающихся половым путем / Н.А. Холманских, Г.Н. Чистякова, JI.A. Пестряева [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. -2013.-№3.-С. 51-60.

13. Гинекология: национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, Г.М. Савельевой, И.Б. Манухина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. -1150 с.

14. Гомберг, М.А. Репродуктивное здоровье и инфекции, вызванные Chlamydia trachomatis / М.А. Гомберг // Гинекология. - 2011. - № 1. -С. 13-16.

15. Гриневич, В.Н. Сравнительный анализ перестройки спиральных артерий эндометрия в I триместре при нормальной и неразвивающейся беременности / В.Н. Гриневич, Ф.Г. Заболаев, П.Г. Мальков // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 4. - С. 67-69.

16. Гусейнова, З.С. К вопросу об обследовании женщин с гипе-рандрогенией и неразвивающейся беременностью / З.С. Гусейнова // Проблемы женского здоровья. - 2010. - Т. 5, № 4. - С. 60-67.

17. Девушки-подростки РФ: современные тенденции формирования репродуктивного потенциала (обзор литературы) / В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина, М.Г. Лебедева [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - Т. 25, № 4. - С. 9-14.

18. Дедуль, М.И. Оценка эффективности и результаты применения фармацефтического метода прерывания беременности в ранние сроки / М.И. Дедуль, О.В. Лысенко, Е.Ю. Стуканова // Репродуктивное здоровье. Восточная Европа. - 2012. - № 5 (23). - С.78-82.

19. Дикке, Г.Б. Дискуссионные вопросы использования мифепри-стона и мизопростола в протоколах медикаментозного прерывания беременности в первом триместре. Осложнения медикаментозного аборта / Г.Б. Дикке // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 1-2. -С. 29-34.

20. Дикке, Г.Б. Толщина эндометрия не является критерием выбора инструментальной ревизии полости матки после медикаментозного аборта / Г.Б. Дикке // Медицинский совет. - 2010. - № 7-8. -С. 2-5.

21. Дикке, Г.Б. Можно ли прерывать замершую беременность медикаментозным абортом? / Г.Б. Дикке // Эффективная фармакотерапия. Акушерство и гинекология. -2011. -№ 3. - С. 8-13.

22. Дикке, Г.Б. Опыт прерывания беременности одной таблеткой мифепристона (200 мг) в комбинации с мизопростолом в амбу-

% _

латорной практике женской консультации №22 Санкт-Петербурга / Г.Б. Дикке, Ф.Р. Кутуева // Земский врач. - 2012. - № 4. - С. 25-30.

23. Доброхотова, Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: тром-бофилические и клинико-иммунологические факторы: руководство / Ю.Э. Доброхотова, Э.М. Джобава, Р.И. Озерова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 144 с.

24. Долгих, Т.И. Влияние герпесвирусных инфекций на систему гемостаза у беременных с синдромом привычной потери плода / Т.И. Долгих, C.B. Баринов, Т.В. Кадыцина // Журнал акушерства и женских болезней. - 2012. - № 5. - С. 43^18.

25. Долгушина, В.Ф. Генетические и приобретенные факторы риска тромбозов у женщин с акушерской патологией в анамнезе / В.Ф. Долгушина, Н.К. Вереина // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 27-31.

26. Журавлева, Ю.А. Оценка эффективности медикаментозного прерывания неразвивающейся беременности у пациенток с синдромом поликистозных яичников / Ю.А. Журавлева, М.Ю. Зильбер // Уральский медицинский журнал. - 2009. - № 10. - С. 175-179.

27. Иммуно-гормональные взаимодействия в генезе невынашивания беременности ранних сроков / М.А. Левкович, В.А. Линде, В.О. Андреева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 8/1. -С. 10-15.

28. Клинико-морфологические аспекты синдрома потери беременности ранних сроков инфекционно-воспалителыюго генеза / Е.Е. Воропаева, Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко [и др.] // Уральский медицинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 21-25.

29. Краснопольский, В.И. Безопасный аборт: руководство / В .И. Краснопольский, Т.Н. Мельник, О.Ф. Серова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 48 с.

30. Краснопольский, В.И. Гнойно-септические осложнения в акушерстве и гинекологии: особенности течения на современном этапе. Тактика ведения / В.И. Краснопольский, С.Н. Буянова, Н.А.Щукина // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. — № 4. - С. 82-86.

31. Куземин, A.A. Фармакологический аборт в амбулаторной практике / A.A. Куземин // Фарматека. - 2010. -№ 1. - С. - 42-^15.

32. Кухарчик, Ю.В. Состояние прооксидантно-антиоксидантной системы у женщин с первым эпизодом невынашивания беременности / Ю.В. Кухарчик, JI.B. Гутикова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2013. - № 2. - С. 8-11.

33. Линде, В.А. О причинах самопроизвольного прерывания беременности в I триместре / В.А. Линде, O.A. Романова Н.Е. Лебедева // Проблемы реподукции. - 2009. - № 2. - С. 87-89.

34. Лысяк, Д.С. Патофизиологические механизмы формирования плацентарной недостаточности / Д.С. Лысяк, H.H. Волкова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 4. -С.134-137.

35. Манухин, И.Б. Гинекологическая эндокринология: клинические лекции / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 280 с.

36. Мельник, Е.Г. Факторы риска и этиология неразвивающейся беременности / Е.Г. Мельник // Сибирский медицинский журнал. -2010.-№4.-С. 36-38.

37. Меныпенина, Т.А. Патогенетические аспекты и причины неразвивающейся беременности (обзор литературы) / Т.А. Меныпенина // Уральский медицинский журнал. - 2012. - № 6. - С. 15-20.

38. Милованов, А.П. Изучение соскобов из полости матки после неразвивающейся беременности, обусловленной HLA - совместимостью семейных пар / А.П. Милованов, A.A. Полякова A.A., JI.B. Волкова // Архив патологии. - 2011. - Т. 73. № 2. - С. 22-25.

39. Модина, М.А. Особенности морфофункционального состояния клеточного звена гемостаза при неразвивающейся беременности / М.А. Модина // Журнал РОАГ. - 2009. - № 3. - С. 12-16.

40. Нарушение процессов ангиогенеза, апоптоза и пролиферации в тканях плодного яйца и эндометрии при неразвивающейся беременности в I триместре / H.A. Семенцова, Ю.Н. Пономарева, Т.Г. Барсанова, О.В. Зайратьянц // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2012. - № 3. - С. 11-16.

41. Невынашивание беременности: патогенез, диагностика, лечение: клиническое руководство / под ред. А.Н. Стрижакова, А.И. Давыдова, И.В. Игнатко, Л.Д. Белоцерковцевой. - М., 2011. - 72 с.

42. Невынашивание беременности: общий взгляд на проблему / Г.С. Богданова [и др.] // Медицинский совет. - 2012. - № 3. - С. 67-71.

43. Неразвивающаяся беременность, основные причины абортивного исхода / И.Н. Носкова, Г.П. Онишевская, А.Г. Тришкин, Н.В. Артымук // Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. - № 4. - С. 39^12.

44. Особенности состояния гемостаза у женщин с невынашиванием беременности / Ф.М. Канева, А.Л. Фролов, В.Г. Ахметова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2012. - № 8. -С. 37-41.

45. Особенности экспрессии ключевых генов ангиогенеза в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности и недостаточностью лютеиновой фазы / Е.М. Демидова, Л.М. Само-

ходская, В.Е. Радзинский [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - № 6. - С. 25-29.

46. Оценка состояния сосудистого эндотелия при различных акушерских патологиях / JI.B. Волкова, О.С. Аляутдина, М.А. Пальцев [и др.] // Врач. - 2011. - № 5. - С. 86-87.

47. Пестрикова, Т.Ю. Воспалительные заболевания в гинекологии: практическое руководство / Т.Ю. Пестрикова, И.В. Юрасов, Е.А. Юрасова. - М.: Литтерра, 2009. - 256 с.

48. Плужникова, Т.А. Диагностика и лечение хронического эндометрита у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе / Т.А. Плужникова, Е.К. Комаров // Проблемы репродукции. - 2012. -№6.-С. 30-33.

49. Полякова, A.A. Оценка патоморфологических изменений эндометрия при неразвивающейся беременности по типу анэмбрио-нии в сочетании с гистосовместимостью супругов по системе HLA / А.А.Полякова // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 9. -С. 115-117.

50. Попова, Ю.Н. Влияние хронических воспалительных заболеваний матки и придатков на структуру осложнений после медикаментозного и артифициального абортов / Ю.Н. Попова, С.И. Кули-нич // Сибирский медицинский журнал. - 2011. - Т. 105, №6. -С. 132-135.

51. Посисеева, Л.В. Ранние репродуктивные потери: проблемы и решения / Л.В. Посисеева// Гинекология. - 2012. - № 6. - С. 38-40.

52. Про- и антиангиогенные факторы в патогенезе ранних потерь беременности. Часть П. Соотношение проангиогенных и анти-ангиогенных сывороточных факторов в ранние сроки беременности

/ М.М. Зиганшина, J1.B. Кречетова, J1.B. Ванько [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4 (1). - С. 4-9.

53. Профилактика привычного невынашивания у пациенток с неразвивающейся беременностью на фоне хронического эндометрита / И.Б. Манухин [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2013. -№5.-С. 76-80.

54. Радзинский, В.Е. Биоценозы гениталий при угрожающем невынашивании и преждевременных родах / В.Е. Радзинский, Н.Г. Кипяткова, A.B. Мухтарова // Вестник РАМН. - 2009. - № 6. -С. 364-373.

55. Радзинский, В.Е. Медикаментозный аборт (информационное письмо) / В.Е. Радзинский, И.С. Савельева. - М.: Медиабюро Статус презенс, 2009. - 32 с.

56. Радзинский, В.Е. Неразвивающаяся беременность / В.Е. Радзинский, В.И. Димитрова, И.Ю. Майскова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 200 с.

57. Радзинский, В.Е. Акушерская агрессия / В.Е. Радзинский. -М.: Status Preasens, 2011. - 688 с.

58. Радзинский, В.Е. Невынашивание: что в перспективе? / В.Е. Радзинский, A.B. Соловьева // Медицинский совет. - 2012. -№ 7. _ с. 37-39.

59. Рейтер, K.JI. УЗИ в акушерстве и гинекологии / K.JI. Рейтер, Т.К. Бабагбеми. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 304 с.

60. Роль регуляторных Т-лимфоцитов и Т-хелперов при невынашивании в ранние сроки беременности / Н. Ю. Сотникова, JI.B. Посисеева, Н.В. Крошкина [и др.] // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - № 6. - С. 285-290.

61. Салов, И.А. Неразвивающаяся беременность / И.А. Сапов. -Саратов: Издательство СГМУ, 2010. - 336 с.

62. Семенцова, H.A. Молекулярно-биологические механизмы формирования неразвивающейся беременности / H.A. Семенцова, О.В. Зайратьянц, Ю.Н. Пономарева // Хирург. - 2013. - № 1. -С. 4-9.

63. Сидельникова, В.М. Невынашивание беременности: руководство для практикующих врачей / В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих. -М.:МИА, 2010.-536 с.

64. Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. - М.: МЕДпресс-информ, 2009.-352 с.

65. Сидорова, И.С. Невынашивание беременности: нарушение антиоксидантной защиты и ее коррекция / И.С. Сидорова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 1. - С. 14-16.

66. Синчихина, С.П. Новые подходы в лечебной тактике при неразвивающейся беременности / С.П. Синчихина, JI.B. Степанян, О.Б. Мамиев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 4. - С. 20-26.

67. Скворцова, М.Ю. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности / М.Ю. Скворцова, Н.М. Подзолкова // Гинекология. - 2010. - № 1. -С. 46-49.

68. Современные методы подготовки беременной к родоразре-шению / В.А. Петрухин, Т.С. Коваленко, М.В. Капустина [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 5. - С. 50-53.

69. Состояние гемостаза при медикаментозном аборте / С.Б. Неманова, И.А. Шлаганова, Г.Е. Ильина [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 8. - С. 66-71.

70. Стародубов, В.И. Репродуктивные потери как медико-социальная проблема демографического развития России [Электронный ресурс] / В.И. Стародубов, Л.П. Суханова, Ю.Г. Сыченков // Социальные аспекты здоровья населения. - 2011. - № 6. - Режим доступа: http://vestnik.mednet.rU/content/view/367/30/lang,ги/

71. Стрижова, Т.В. Особенности морфометрии тромбоцитов у женщин с ранними потерями беременности / Т.В. Стрижова, О.Н. Васина, И.М. Ордиянц // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2010. - № 6. - С. 98-105.

72. Структурные изменения в железистых эндотелиоцитах и сосудах эндометрия на фоне предгравидарной подготовки у пациенток с привычным невынашиванием беременности / H.A. Илизарова, В.М. Кулешов, И.О. Маринкин, Н.П. Бгатова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - № 3. - С. 25-28.

73. Суханова, Л.П. Репродуктивный процесс в демографическом развитии России [Электронный ресурс] / Л.П. Суханова // Социальные аспекты здоровья населения. - 2009. - № 12. - Режим доступа: http://vestnik.mednet.rU/contenWiew/l 5 9/3 О/lang,ги/

74. Сухих, Г.Т. Бесплодный брак: современные подходы к диагностике и лечению / Г.Т. Сухих, Т. А. Назаренко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-784 с.

75. Сухих, Г.Т. Иммунные факторы в этиологии и патогенезе осложнений беременности / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванысо // Акушерство и гинекология. - 2012. -№ 1. - С. 128-136.

76. Сухих, Г.Т. Хронический эндометрит: руководство / Г.Т. Сухих, A.B. Шуршалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 64 с.

77. Тетруашвили, Н.К. Программа обследования и предгеста-ционной подготовки пациенток с привычным выкидышем: клиническая лекция / Н.К. Тетруашвили, A.A. Агаджанова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 6. - С. 87-91.

78. Тирская, Ю.И. Синдром потери плода / Ю.И. Тирская, Е.Б. Рудакова, И.А. Шакина // Медицина неотложных состояний. -2010. - Т. 28, № 3. - С. 26-29.

79. Тотчиев, Г.Ф. Реабилитация после неразвивающейся беременности / Г.Ф. Тотчиев, Д.Ч. Гульмухаммедова // Уральский медицинский журнал.-2012.-№ 1. — С. 81-85.

80. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: руководство для врачей / под ред.

A.Д. Макацария. - М.: Медицинское Информационное Агентство (МИА), 2011.—1056 с.

81. Тромбофилия и потеря беременности / Мондоева С.С. и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - №3. - С. 21-28.

82. Ультразвуковая диагностика в акушерстве и гинекологии: практическое руководство / А.Е. Волков, Н.Е. Бычкова,

B.М. Лебедев [и др.]. - М., 2009. - 477 с.

83. Характеристика эпителия и внеклеточного матрикса эндометрия при невынашивании беременности ранних сроков, ассоциированном с хроническим эндометритом / В.Л. Коваленко, Е.Л. Казачков, Е.Е. Воропаева, Э.А. Казачкова// Архив патологии. - 2009. -Т. 71, №5.-С. 40-43.

84. Ходжаева, 3. С. Особенности секреции про- и антиангйо-генных факторов в I триместре беременности у женщин с привыч-

ным выкидышем в анамнезе / З.С. Ходжаева, Е.В. Мусиенко, Г.Т. Сухих // Проблемы репродукции. - 2011. - № 2. - С. 30-34.

85. Шуршалина, А.В. Хронический эндометрит как причина нарушений репродуктивной функции / А.В. Шуршалина // Гинекология.-2012.-№ 4. - С. 16-18.

86. Экстрагенитальные заболевания и социальный статус женщин при самопроизвольном аборте / Э.А. Медведев, Б.И. Воропаева, Е.Е. Казачков, E.JI. Казачкова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 4. - С. 36-41.

87. Этиологические аспекты репродуктивных потерь / И.И. Иванов и др. // Таврический медико-биологический вестник. -2013.-Т. 16, №2.-С. 181-187.

88. A pilot study оп environmental and behavioral factors related to missed abortion / X. Zhang, J. Li, Y. Gu [et al.] // Environ. Health Prev. Med. - 2011. - Vol. 16, № 4. - P. 273-278.

89. A randomised controlled trial of oral versus vaginal misoprostol for medical management of early fetal demise / J. Anderson et al.// International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2009. - Vol. 107, № 2. -P. 533.

90. Acceptability and safety profile of oral and sublingual misoprostol for uterine evacuation following early fetal demise / D.S. Kushwah, B. Kushwah , M.T. Salman, V.K. Verma // Indian Journal of Pharmacology 2011; Vol. 43, №3. - P. 306-10.

91. Adelowo, O.O. Recurrent pregnancy loss and antiphospholipid syndrome: an overlooked association / O.O. Adelowo, O.O. Adetoro // Afr. J. Med. Sci. - 2010. - Vol. 39, № 3. - P. 227-231.

92. Allen, R. Uses of Misoprostol in Obstetrics and Gynecology / R. Allen, B. M. O'Brien // Rev Obstet Gynecol. -2009. - Vol. 2, №3. -P. 159-168.

93. Alijotas-Reig, J. Current concepts and new trends in the diagnosis and management of recurrent miscarriage / J. Alijotas-Reig, C. Garrido-Gimenez // Obstet. Gynecol. Surv. - 2013. - Vol. 68, № 6. -P. 445-466.

94. Allison, J.L. Recurrent first trimester pregnancy loss: revised definitions and novel causes / J.L. Allison, D.J. Schust // Curr. Opin. Endocrinol. Diabet. Obes. - 2009. - Vol. 16, № 6. - P. 446^50.

95. Array-based comparative genomic hybridization is more informative than conventional karyotyping and fluorescence in situ hybridization in the analysis of first-trimester spontaneous abortion / J. Gao, C. Liu, F. Yao [et al.] // Mol. Cytogenet. - 2012. - Vol. 5, № l.-P. 5-33.

96. Banerjee, A.K. The association between serum progesterone and outcome of medical management of early fetal demise: A pilot study / A.K. Banerjee , J.O. Emembolu , M. Habiba // J Obstet Gynaecol. -2013.- Vol. 33, №4.-P. 384-386.

97. Battinelli, E.M. The Role of Thrombophilia in Pregnancy / E.M. Battinelli, A. Marshall, J.M. Connors // Thrombosis. - 2013. -Vol. 51, №6.-P. 420.

98. Chaithra, P.T. An Overview of Genetic and Molecular Factors Responsible for Recurrent Pregnancy Loss / P.T. Chaithra, S.S. Malini, C.Sh. Kumar // Int. J. Hum. Genet. - 2011. - Vol. 11, № 4. - P. 217-225.

99. Chromosomal abnormalities in embryos from couples with a previous aneuploidy miscarriage / N. Al-Asmar, V. Peinado, M. Vera [et al.] // Fertil. Steril.-2012.-Vol. 98.-P. 145-150.

100. Combination of thrombophilic gene polymorphisms as a cause of increased the risk of recurrent pregnancy loss / R. Torabi, S. Zarei, H. Zeraati [et al.] // J. Reprod. Infertil. - 2012. - Vol. 13, №2.-P. 89-94.

101. Early abortion in family medicine: clinical outcomes / I.M. Bennett, M. Baylson, K. Kalkstein [et al.] // Ann. Fam. Med. - 2009. -Vol. 7, №6.-P. 527-533.

102. Early pregnancy failure: Factors affecting successful medical treatment / M. Odeh, R. Tendler, M. Kais [et al.] // Israel Med. Assoc. J. - 2010. - Vol. 12, № 6. - P. 325-328.

103. Efficacy and safety of mifepristone and buccal misoprostol versus buccal misoprostol alone for medical abortion / K. Dahiya, K. Ahuja, A. Dhingra [et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. - Vol. 285, № 4. -P. 1055-1058.

104. Etiology of recurrent pregnancy loss in women over the age of 35 years / K. Marquard, L.M. Westphal, A.A. Milki, R.B. Lathi // Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 94, № 4. - P. 1473-1477.

105. Expectant care versus surgical treatment for miscarriage [эек-тронный ресурс] / К. Nanda, L.M. Lopez, D.A. Grimes [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2012. - № 4. - Режим доступа: 3: CD003518. doi: 10.1002/14651858.CD003518.pub3.

106. Feldt-Rasmussen, U. Endocrine disorders in pregnancy: physiological and hormonal aspects of pregnancy / U. Feldt-Rasmussen, E.R. Mathiesen // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. -Vol. 25, №6. -P. 875-884.

107. Ford, H.B. Recurrent Pregnancy Loss: Etiology, Diagnosis, and Therapy / H.B. Ford, DJ. Schust // Rev. Obstet. Gynecol. - 2009. -Vol. 2, №2. -P. 76-83.

108. Genetic analysis of first-trimester miscarriages with a combination of cytogenetic karyotyping, microsatellite genotyping and array CGH / Y.X. Zhang, Y.P. Zhang, Y. Gu [et al.] // Clin. Genet. - 2009. -Vol. 75.-P. 133-140.

109. Genetic association studies of ACE and PAI-1 genes in women with recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis / M.T. Su, S.H. Lin, Y.C. Chen, P.L. Kuo // Thromb. Haemost. - 2013. -Vol. 109, № l.-P. 8-15.

110. Genetics of early miscarriage / M.MJ. van den Berg, M.C. van Maarle, M. van Welya, M. Goddijn // Biochim. Biophys. Acta. - 2012. -Vol. 1822, № 12.-P. 1951-1959.

111. Intravenous immunoglobulin and idiopathic secondary recurrent miscarriage: a multicentered randomized placebo-controlled trial / M.D. Stephenson, W.H. Kutteh, S. Purkiss [et al.] // Hum. Reprod. -2010. - Vol. 25, № 9. - P. 2203-2209.

112. Kumar, P. Hormones in pregnancy / P. Kumar, N. Magon // Niger Med. J. - 2012. - Vol. 53, № 4. - P. 179-183.

113. Management of missed abortion: comparison of medical treatment with either mifepristone+misoprostol or misoprostol alone with surgical evacuation. A multi-center trial in Copenhagen county, Denmark / A. Gronlund, L. Gronlund, L. Clevin [et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand.-2012.-Vol. 81.-P. 1060-1065.

114. Manual vacuum aspiration: a safe and cost-effective substitute of electric vacuum aspiration for the surgical management of early pregnancy loss / N. Tasnim, G. Mahmud, S. Fatima, M. Sultana // J. Pak. Med. Assoc. - 2011. - Vol. 61, № 2. - P. 149-153.

115. Medical management of first trimester miscarriage (blighted ovum and missed abortion): is it effective? / L.B. Coughlin, D. Rob-

erts, N.G. Haddad [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. - 2009. - Vol. 24. -P. 69-71.

116. Medical methods for first trimester abortion [Электронный ресурс] / R. Kulier, N. Kapp, A.M. Giilmezoglu [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2011. - № 11. - Режим доступа: CD002855. doi: 10.1002/14651858.CD002855.pub4.

117. Medical treatment with misoprostol for early failure of pregnancies after assisted reproductive technology: a promising treatment option / R. Machtinger, D. Stockheim, D.S. Seidman [et al.] // Fertil. Steril. -2009. -Vol. 91, №5. -P. 1881-1885.

118. Medical treatments for incomplete miscarriage [Электронный ресурс] / J.P. Neilson, G.M. Gyte, M. Hickey [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2010. - № 1. - Режим доступа: CD007223. doi: 10.1002/14651858.CD007223 .pub2.

119. Miscarriage and future maternal cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis / C.T. Oliver-Williams, E.E. Heydon, G.C. Smith, A.M. Wood // Heart. - 2013. - Vol. 99, №22.-P. 1636-1644.

120. Misoprostol for cervical ripening prior to manual vacuum aspiration (MVA) in abnormal uterine bleeding: double blinded randomized controlled trialt / W. Maneesorn, A. Chanthasenanont, K. Bhamarapravatana, K. Suwannarurk // J. Med. Assoc. Thai. - 2013. -Vol. 96, № 12.-P. 1525-1530.

121. Misoprostol: off - label use in the first trimester of pregnancy (spontaneous abortion, and voluntary medical termination of pregnancy) / G. Beucher, P. Dolley, G. Carles [et al.] // Gynecol. Obstet. Biol. Re-prod. (Paris). - 2014. - Vol. 43, № 2. - P. 123-145.

122. New insights into mechanisms behind miscarriage / E.C. Larsen, O.B. Christiansen, A.M. Kolte, N. Macklon // BMC Med. - 2013. -№ 11.-P. 154.

123. Persson, M. Obstetric and perinatal outcomes in type 1 diabetic pregnancies: A large, population-based study / M. Persson, M. Norman, U. Hanson // Diabet. Care. - 2009. - Vol. 32, № 11. - P. 2005-2009.

124. Prine, L.W. Office management of early pregnancy loss / L.W. Prine, H. Macnaughton // Am. Fam. Physician. - 2011. - Vol. 84, № l.-P. 75-82.

125. Queen, D.B. Chronic endometritis in women with recurrent early pregnancy loss and/or fetal demise / D.B. McQueen, L.A. Bernardi, M.D. Stephenson // Fértil. Steril. - 2014. - Vol. 101, №

4.-P. 1026-1030.

126. Recurrent miscarriage: current concepts in diagnosis and treatment / B. Toth, U. Jeschke, N. Rogenhofer [et al.] // J. Reprod. Immunol. -2010.-Vol. 85, № l.-P. 25-32.

127. Rheological find physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy / C.J. Burton, A.V. Woods, E. Jauniaux [et al.] // Placenta. -2009. - Vol. 30. - P. 473-482.

128. Risk of spontaneous preterm birth in relation to maternal experience of serious life events during pregnancy / Y.V. Barrios,

5.E. Sanchez, C. Qiu [et al.] // Int. J. Women Health. - 2014. - № 6. -P. 249-257.

129. Saichua, C. A randomized controlled trial comparing powdery sublingual misoprostol and sublingual misoprostol tablet for management of embryonic death or anembryonic pregnancy / C. Saichua, V. Phupong

// Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2009. - Vol. 280, №3. -P. 431—435.

130. Smith, L.F. Incidence of pregnancy after expectant, medical, or surgical management of spontaneous first trimester miscarriage: long term follow-up of miscarriage treatment (MIST) randomised controlled tria / L.F. Smith, P.D. Ewings, C. Quinlan // BMJ. - 2009. - Vol. 339. -P. 1-4.

131. Stockheim, D. Misoprostol for early pregnancy failure / D. Stockheim, H. Carp // Israel Med. Assoc. J. - 2010. - Vol. 12, № 6. -P. 375-376.

132. Sublingual versus vaginal misoprostol in the management of missed miscarriage / N.Shah , S.I. Azam, N.H.Khan // JPMA - Journal of the Pakistan Medical Association. - 2010. - Vol. 60, № 2. -P. 113-116.

133. Surgical versus expectant management in women with an incomplete evacuation of the uterus after treatment with misoprostol for miscarriage: the MisoREST trial [Электронный ресурс] / M.A. Verschoor, M. Lemmers, P.M. Bossuyt [et al.] // BMC Pregnancy Childbirth. -2013. -№ 13. - Режим доступа: doi: 10.1186/1471-239313-102.

134. Suzumori, N. Genetic factors as a cause of miscarriage / N. Suzumori, M. Sugiura-Ogasawara // Curr. Med. Chem. - 2010. -Vol. 17.-P. 3431-3437.

135. Tang, A.W. Natural killer cells and pregnancy outcomes in women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review / A.W. Tang, Z. Alfirevic, S. Quenby // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, №8.-P. 1971-1980.

136. Tanh, F.D. Sublingual versus vaginal misoprostol for the management of missed abortion / F.D. Tanha, M. Feizi, M. Shariat // Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. - 2010. - Vol. 36, № 3. -P. 525-532.

137. The influence of homocysteine and oxidative stress on pregnancy outcome / O. Miele, M. Muresan, L. Antal [et al.] // J. Med. Life. -2012. - Vol. 5, № 1. - P. 68-73.

138. The medical management of missed miscarriage: outcomes from a prospective, single-centre, Australian cohort / S.G. Petersen, A.R. Perkins, K.S. Gibbons [et al.] // Med J Aust. - 2013. - Vol. 199, № 5. -P. 341-346.

139. Thyroid autoimmunity and obstetric outcomes in women with recurrent miscarriage: a case-control study / K. Lata, P. Dutta, S. Sridhar [et al.] // Endocr. Connect. - 2013. - Vol. 2, № 2. - P. 118-124.

140. Vaginal misoprostol as a medical management in early pregnancy loss / G. Ara, S. Nargis, R. Khatun, A. Saha // Int. J. Gynecol. Obst. -2009. - Vol. 107. - P. 533-534.