Предгестационная подготовка супружеских пар с привычным выкидышем: терапия отцовскими лимфоцитами для предотвращения осложнений беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Хачатрян Нелли Артуровна

• Хачатрян Нелли Артуровна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Хачатрян Нелли Артуровна

ВЕДЕНИЕ.....................................................................4

Глава 1. ИММУНОЦИТОТЕРАПИЯ В КОРРЕКЦИИ АЛЛОИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ПРИВЫЧНОМ ВЫКИДЫШЕ (обзор литературы)...........................................................................13

1.1 Определение и факторы риска привычного выкидыша..............................................................................13

1.2 Роль аллоиммунного фактора в патогенезе привычных потерь беременности.................................................................15

1.3 Методы иммунотерапии в лечении привычного выкидыша...............................................................................23

1.4 Иммуноцитотерапия при привычном выкидыше:

возможности и перспективы........................................................27

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................32

2.1 Критерии включения и исключения пациенток в группы исследования..........................................................................32

2.2 Методы исследования................................................35

2.3 Статическая обработка материала.................................45

2.4 Методика проведения ИЦТ..........................................45

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ... .50 3.1 Клиническая характеристика женщин исследуемых групп.

3.1.2 Результаты клинико-лабораторного обследования

супружеских пар с привычным выкидышем...........................59

3.2. Течение и исходы беременностей у женщин исследуемых групп...................................................................................61

3.2.1 Осложнения и исходы ранних сроков беременностей......61

3.2.2 Оценка течения и исходов беременностей у женщин

исследуемых групп после 22 недель......................................65

3.2.3 Анализ течения родов, послеродового периода и состояния новорожденных...............................................................71

3.3 Результаты расширенного иммунологического обследования женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза.............76

3.3.1 Особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем до назначения

иммуноцитотерапии.................................................................76

3.3.2 Результаты иммунологического обследования женщин на фоне проведения предгестационной иммуноцитотерапии..................81

3.3.3 Результаты иммунологического обследования женщин в течение I триместра беременности..............................................87

3.3.3.1 Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов у пациенток с привычным выкидышем, выносивших беременности до доношенного срока..................................................................87

3.3.3.2 Анализ субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови женщин основной группы с пролонгированной и

прервавшейся беременностью....................................................93

3.4. Динамика выработки антилейкоцитарных антител к отцовским антигенам при иммунизации аллогенными клетками женщин с

привычным выкидышем.........................................................99

Глава 4.ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ...............102

ВЫВОДЫ..................................................................................124

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.........................................126

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................134

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

136

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предгестационная подготовка супружеских пар с привычным выкидышем: терапия отцовскими лимфоцитами для предотвращения осложнений беременности»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Ранние потери беременности по частоте превалируют среди других акушерских осложнений. Внимание к данной проблеме продиктовано возрастающим репродуктивным возрастом при планировании желанной беременности и прогрессирующим риском потери беременности при увеличении числа неудач.

В настоящее время частота самопроизвольного прерывания беременности достигает 20-25%, причем до 80% всех потерь происходит в I триместре. Если в предыдущие годы такие осложнения беременности не представлялось возможным диагностировать на самых ранних сроках, то в настоящее время с широким внедрением в практику трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ) в сочетании с измерением уровня бета-субъединицы хорионического гонадотропина человека ф-ХГЧ) становится ясна распространенность данной патологии.

Привычный выкидыш - самопроизвольное прерывание двух и более беременностей - полиэтиологичное состояние, пусковым механизмом которого являются нарушения функции репродуктивной системы [1]. Распространенность привычного выкидыша в популяции составляет около 25%, а в структуре невынашивания от 5 до 20% [2]. Установлено, что риск выкидыша возрастает с увеличением числа неудачных беременностей и достигает 33% после трех предшествующих самопроизвольных потерь [3].

Большинство специалистов, занимающихся изучением потерь беременности, приходят к выводу, что в основе как ранних, так и поздних гестационных осложнений лежат нарушения роста и развития плаценты с самых первых недель беременности [4]. Предотвращение нарушений инвазии трофобласта у пациенток с привычным выкидышем - ключевой момент патогенетической терапии, позволяющий не только пролонгировать

беременность, но и предотвратить осложнения второго и третьего триместров.

Имплантация - процесс, в ходе которого эмбрион непрерывно взаимодействует с клетками эндометрия и клетками гемопоэтического происхождения. Выявлено, что у 25% женщин, страдающих привычными ранними потерями беременности, происходит неадекватный иммунный ответ на антигены трофобласта, который сопровождается повышением в слизистой оболочке тела матки и децидуальной ткани различных провоспалительных цитокинов и эмбриотоксических факторов [5,6]. Как один из ключевых пусковых механизмов рассматривается нарушение распознавания материнской иммунной системой антигенов эмбрионального происхождения, что ведет к нарушению процессов имплантации и плацентации [7].

Одним из условий, необходимых для полноценного развития беременности, является способность материнской иммунной системы индуцировать иммунологическую толерантность, которая обеспечивает защиту от отторжения полуаллогенного плода, несущего чужеродные антигены отца. Установлено, что повторяющиеся ранние потери беременности могут быть связаны с нарушениями формирования толерантности [8, 9, 10].

В основе реализации механизмов толерантности рассматривались разные типы клеток, однако ведущая роль, по всей видимости, принадлежит регуляторным Т-клеткам CD4+CD25+Foхр3+. Это уникальная субпопуляция клеток, обладающая специфической супрессорной активностью. Т-регуляторные клетки играют критическую роль в периферической толерантности, в подавлении аутоиммунитета и реакции отторжения трансплантанта [11].

Среди других, описанных в литературе маркеров, дискутируется также роль экспресии маркера СD200 на поверхности лимфоцитов, изменений

уровней цитокинов, хемокинов, растворимых рецепторов цитокинов в периферической крови женщин с привычным выкидышем [12,13].

Особое место в иммунных взаимодействиях матери и плода занимают естественные киллеры - МЫК-клетки. Тот факт, что натуральные (естественные) клетки-киллеры (МК-клетки), вовлечены в процессы имплантации и отторжения, способствуя прерыванию беременности, был выявлен ранее, но иммунологические механизмы гибели эмбриона до сегодняшних дней не установлены [14].

Несмотря на большое количество поисковых работ, до настоящего времени нет единого мнения как о маркерах недостаточного распознавания иммунной системой матери антигенов отцовского происхождения, так и о предикторах эффективности проводимой терапии.

Показано, что иммуноцитотерапия (ИЦТ) - введение аллогенных лимфоцитов с целью иммунизации женщин с привычным выкидышем при подготовке к беременности, способствует формированию состояния иммунной системы, необходимого для успешной имплантации, а во время беременности - для стимуляции развития плаценты и обеспечения нормального развития эмбриона [15,16].

Иммуноцитотерапия широко используется для коррекции привычного выкидыша, как в России [17,18], так и за рубежом [19,20], однако механизмы влияния аллоиммунизации на имплантацию и последующую беременность остаются малоизученными.

В этой связи выявление наиболее прогностически значимых маркеров чрезмерной или недостаточной активации иммунокомпетентных клеток, сигнализирующих об эффективности патогенетического лечения или предстоящих гестационных осложнениях, представляет большой научный и практический интерес.

Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования: Оценить эффективность проводимой предгестационной подготовки с

применением иммуноцитотерапии аллогенными лимфоцитами супруга и

оптимизировать ведение ранних сроков беременности у женщин с

привычным выкидышем аллоиммунного генеза на основании расширенного

иммунологического обследования.

Задачи исследования

1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование супружеских пар с привычным выкидышем для формирования группы пациенток с аллоиммунными нарушениями с последующим назначением иммуноцитотерапии аллогенными лимфоцитами.

2. Провести иммуноцитотерапию аллогенными лимфоцитами партнера женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза в предгестационной подготовке в качестве монотерапии и в составе комплексной терапии в I триместре наступившей беременности.

3. Провести расширенное иммунологическое обследование, включающее оценку содержания Т-регуляторных клеток, субпопуляций МК-клеток, СЭ200+-лимфоцитов, В-лимфоцитов и уровней антиотцовских антилейкоцитарных антител у женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза до иммуноцитотерапии, во время предгестационной подготовки и в динамике I триместра наступившей беременности.

4. Проанализировать исходы беременностей в сопоставлении с иммунологическими показателями (содержание Т-регуляторных клеток, субпопуляций МК-клеток, CD200+-лимфоцитов, В-лимфоцитов и уровней антиотцовских антилейкоцитарных антител) у беременных с привычным выкидышем.

5. Разработать критерии оценки эффективности терапии и прогнозирования исхода беременности у женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза на фоне проводимого комплексного лечения.

6. Разработать алгоритм лечебных мероприятий и контроля их эффективности для прогнозирования и предотвращения ранних потерь беременности у женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза.

Научная новизна

В результате проведенной работы получены новые данные, позволяющие отнести супружеские пары с привычным выкидышем неясного генеза к категории пациентов с аллоиммунными привычными потерями беременности.

Впервые изучены иммунологические показатели небеременных пациенток с привычным выкидышем и у фертильных женщин, выявлены достоверные различия в содержании клеток, участвующих в механизмах защиты/отторжения плода, на этапе обследования до назначения терапии. Установлена ключевая роль в индукции толерантности материнской иммунной системы к отцовским антигенам плода Т-регуляторных клеток, субпопуляций МК- и ЫЫКТ-клеток, СБ200+-лимфоцитов.

Оценена динамика вышеуказанных параметров, а также антиотцовских антилейкоцитарных антител в процессе проведения иммуноцитотерапии. Наглядно показаны изменения иммунологических показателей в первом триместре беременности у женщин с привычным выкидышем после предгестационной иммуноцитотерапии, проведенной согласно принятому протоколу как монотерапии вне беременности, что позволило расширить понимание физиологических изменений при данном методе лечения.

Проведена оценка иммунологических параметров (Т-клеток с естественной регуляторной функцией, субпопуляций МК-клеток, СЭ200+-лимфоцитов, антиотцовских антилейкоцитарных антител) при успешном пролонгировании и самопроизвольном прерывании беременности.

Практическая значимость

Оценена эффективность применения иммуноцитотерапии как монотерапии в период предгестационной подготовки женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза, обоснована необходимая кратность процедур.

Проведена оценка значимости определения изменений содержания естественных Т-регуляторных клеток, субпопуляций МК-клеток, СЭ200+-лимфоцитов и антиотцовских антилейкоцитарных антител для прогнозирования ранних гестационных осложнений и исходов беременностей у женщин с привычным выкидышем.

На основании предложенной программы предгестационной подготовки и ведения беременности достигнуто пролонгирование беременности до доношенного срока с рождением жизнеспособного ребенка в 84% случаев с предотвращением поздних гестационных осложнений.

Разработаны алгоритмы мониторинга предгестационной подготовки с применением иммуноцитотерапии отцовскими аллогенными лимфоцитами в качестве монотерапии, мониторинга и ведения беременности с контролем за эффективностью проводимых терапевтических мероприятий.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. В структуре причин привычного выкидыша аллоиммунные факторы составляют 22,0%. Другие этиологические факторы, установленные при обследовании 320 супружеских пар: анатомические нарушения - 14,4%, сбалансированные хромосомные перестройки у супругов - 3,6%, гормональные нарушения - 20,0%, антифосфолипидный синдром - 19,6%, инфекции - 6,3%, тромбофилии высокого риска - 6,3%, тяжелая экстрагенитальная патология - 4,7%, мужской фактор привычного выкидыша как единственная причина - 3,1%, а в сочетании с другими факторами - 11,0%.

2. У женщин с привычным выкидышем, обусловленным аллоиммунными механизмами, достоверно повышено содержание в периферической крови клеток с фенотипом CD3-CD8+, киллерных клеток (CD3+CD56+CD16+, CD56+CD16+), CD200+, В1-клеток (CD5+CD19+), значимо понижено - Т-регуляторных клеток с фенотипом СD4+CD25highCD127low/-. Лучшей диагностической значимостью обладают тесты определения относительного и абсолютного содержания Т-регуляторных клеток: одинаково высокой специфичностью (92,9%) и высокой чувствительностью (86,6% и 83,3%, соответственно).

3. Критериями эффективности проведенной иммуноцитотерапии клетками полового партнера в программе предгестационной подготовки является выработка антиотцовских антилейкоцитарных антител, в течение беременности - нормализация субпопуляционного состава лимфоцитов, включая содержание МК-клеток, CD200+ и Т-регуляторных клеток с фенотипом СD4+CD25highCD127low/".

4. Прогнозировать потерю беременности в I триместре позволяет определение в сроках 5-6 недель содержания субпопуляций киллерных клеток. При уровнях ниже критериальных значений: CD56+ - менее 10,3%, CD56+CD16+ - менее 11,9%, CD3-CD16+-клеток менее 3,1%, -высока вероятность неразвивающейся беременности, при этом

проведение иммуноцитотерапии не улучшает ее исход. Достижение нормативных показателей в иммунологических параметрах в сроке 12 недель на фоне проведения иммуноцитотерапии и гестагенной поддержки предрасполагает к дальнейшему благоприятному течению беременности.

Личный вклад автора

Автором проведена систематизация литературных данных по теме диссертации, лично разработана анкета для сбора анамнеза, проведен анализ клинико-анамнестических данных и результатов обследования 320 женщин в проспективном исследовании, удовлетворяющих критериям включения в исследование. Автор лично участвовал в ведении беременности и родоразрешении женщин, включенных в исследование. Автором осуществлялись: забор, подготовка, хранение биологического материала на преаналитическом этапе, участие в иммунологических исследованиях. Анализ, статистическая обработка полученных данных проведены автором самостоятельно в соответствии с правилами и обеспечивают достоверность результатов и сформулированных выводов. Написание и публикация результатов выполнены автором лично.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, а именно пунктам 1, 2, 3, 4.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения профилактики и терапии невынашивания беременности совместно с лабораторией клинической иммунологии

03.11.2017 года и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России 18.12.2017 г.

Внедрение результатов работы в практику

Основные рекомендации, вытекающие из результатов исследования, внедрены в работу акушерских отделений Центра, и Научно-поликлинического отделения при обследовании и лечении супружеских пар с привычными потерями плода.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 статей, все в рецензируемых научных изданиях.

Материалы доложены на всероссийских форумах «Мать и Дитя» и конференциях «Невынашивание беременности: социальная проблема, медицинские решения» в 2014 и 2015 гг.

Структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, изложена на 156 страницах. Работа содержит 21 таблицу и 8 рисунков. Библиографический указатель включает 180 литературных источников, из них 35 отечественных и 145 иностранных авторов.

Глава 1

ИММУНОЦИТОТЕРАПИЯ В КОРРЕКЦИИ АЛЛОИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ПРИВЫЧНОМ ВЫКИДЫШЕ (обзор литературы)

1.1. Определение и факторы риска привычного выкидыша

Самопроизвольный выкидыш - наиболее частое акушерское осложнение, возникающее на ранних сроках беременности. В настоящее время в классификации, принятой ВОЗ, выкидышами называют потери беременности от момента зачатия до срока 22 недели беременности и достижения плодом массы 500 г.

По данным разных литературных источников, самопроизвольным выкидышем заканчиваются около 15-20% всех желанных беременностей. По мнению многих ученых, причиной спорадического самопроизвольного выкидыша в большинстве случаев является наличие генетических отклонений у эмбриона либо влияние каких-либо тератогенных факторов на ранний эмбриогенез. Это влияние носит транзиторный характер и не нарушает репродуктивную функцию в будущем [21]. Вместе с тем, в группе женщин, потерявших первую беременность, существует категория пациентов (2-5%), в последующем развивающих симптомокомплекс привычного выкидыша [22]. Несмотря на многочисленность проведенных исследований, до настоящего времени ученые не пришли к единому мнению об определении привычного выкидыша. Согласно определению ВОЗ, привычным выкидышем считают три и более последовательные потери беременности [23]. Королевское общество акушеров-гинекологов Великобритании полагает, что привычными можно признать более 3 выкидышей, и даже в том случае, если они не были последовательными, а чередовались с выношенными беременностями [24]. Американское

общество акушеров - гинекологов рекомендует начинать обследование при наличии двух потерь беременности, подтвержденных данными ультразвукового исследования или гистологически [25]. Европейское общество специалистов по репродукции человека и эмбриологии утверждает, что если речь идет о выкидышах до 12 недель, то для определения привычный выкидыш необходимо зарегистрировать три потери, а если срок более 12 недель - то два самопроизвольных прерывания беременности [26]. Необходимость четких определений вытекает из возрастающего риска потерь беременности с увеличением числа неудач. Так, было показано, что после 2 выкидышей риск потери беременности составляет 24,4%, что достоверно отличается от 33,1% после 3 самопроизвольных прерываний беременностей [27].

Актуальность предотвращения привычных потерь беременности обусловлена не только возрастающим риском выкидышей при увеличении числа неудач, но и воздействием осложненного течения беременности на ранних сроках на перинатальные исходы. Так, было установлено, что женщины с привычным выкидышем в анамнезе составляют группу риска по реализации плацентарной недостаточности, ранних преждевременных родов, задержки роста плода, излития околоплодных вод при недоношенном сроке беременности, отслойкам плаценты во втором и третьем триместрах беременности [28,29]. Результаты проведенного мета-анализа, обобщившего данные за 28 лет, убедительно показали, что пациентки с привычным выкидышем демонстрируют худшие перинатальные исходы по сравнению с общепопуляционными данными.

Среди неблагоприятных факторов, ухудшающих прогноз, при последующей беременности исследователи отмечают возраст старше 35 лет, предшествующий анамнез (выкидыши, период бесплодия), гормональные нарушения (СПКЯ, гипотиреоз, гиперпролактинемия). Среди факторов, улучшающих прогноз, исследователи отмечают

наличие родов в анамнезе, возраст родителей до 35 лет, нормальный индекс массы тела.

В настоящее время вопрос о сроках начала обследования и терапии супружеских пар с привычным выкидышем среди зарубежных авторов остается открытым. Исследователи и клиницисты единодушны в одном: при возрасте матери старше 35 лет, наличии субфертильности, эпизодов бесплодия обследование и терапию необходимо начинать после двух последовательных потерь беременности.

1.2. Роль аллоиммунного фактора в патогенезе привычных

потерь беременности

Первоначально понятие «привычный выкидыш» ассоциировали либо с хромосомной патологией плода, либо с материнскими причинами, среди которых обозначались генетические, анатомические, гормональные, тромбофилические или инфекционные факторы. При исключении вышеперечисленных этиологических факторов говорили о неясном генезе привычного выкидыша. За последние 20 лет стало очевидным, что в развитии привычного выкидыша неясного генеза ключевую роль играют иммунологические причины аллоиммунного характера.

В структуре причин привычного выкидыша аллоиммунные нарушения по данным зарубежных авторов (Carp H., Portet T.F., Scott J.R. составляют от 15 до 50 % [30, 31]. Шанс доносить беременность без терапии после трех предшествующих выкидышей, обусловленных аллоиммунными механизмами, составляет около 38%. Пациентки с привычным выкидышем входят в группу риска по реализации поздних гестационных осложнений, связанных с нарушенной плацентацией.

Поэтому коррекция необходима не только для предотвращения потерь беременности, но и для профилактики гестационных осложнений.

Аллоиммунные нарушения принципиально отличаются от аутоиммунных, что играет важную роль в тактике ведения супружеской пары. При аутоиммунном генезе развитие будущей плаценты и эмбриона зависит от воздействия материнских аутоантител, которые направлены против антигенов децидуальной ткани. При аутоиммунных состояниях иммунная система агрессивно настроена против материнских тканей, а плод уже страдает вторично. Антифосфолипидный синдром (АФС) является наглядным примером аутоиммунного процесса, при котором увеличивается риск развития тромбоэмболических состояний и воспалительных реакций, приводящих к гибели плода.

При аллоиммунном генезе привычного выкидыша материнская иммунная система агрессивно реагирует на антигены эмбриона и трофобласта отцовского происхождения, так как нарушен механизм формирования иммунологической толерантности. При этом механизм реализации выкидыша напоминает реакции, приводящие к отторжению чужеродного трансплантата. Считается, что вероятность иммунологических нарушений в генезе привычного выкидыша растет с увеличением числа потерь беременностей [32, 33].

К аллоиммунным нарушениям, способным привести к привычным ранним потерям плода в настоящее время относят: наличие у супругов более 3 общих антигенов системы главного комплекса гистосовместимости (HLA-HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN); низкий уровень блокирующих факторов в сыворотке матери; повышенное содержание клеток с естественной киллерной активностью (NK-клеток с фенотипом CD56+, CD16+) в эндометрии и периферической крови

матери как вне, так и во время беременности; высокие уровни в эндометрии и сыворотке ряда цитокинов, в частности у-интерферона, фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-1 и 2 [34].

Для изучения патогенеза привычного выкидыша аллоиммунной этиологии необходимо представить, как иммунная система матери реагирует на плод, несущий в себе аллоантигены, унаследованные от отца. Несмотря на то, что плод и плацента генетически отличаются от материнского организма, при нормальном течении беременности возникает иммунологическая толерантность и негативные иммунные реакции на развивающийся плод отсутствуют. Возникает так называемый «иммунологический парадокс беременности», связанный с формированием иммунологической толерантности, которая обеспечивает защиту плода, несущего антигены отцовского происхождения. Реализация данного механизма не происходит в полной мере у женщин с привычным выкидышем аллоиммуного генеза [35,36,37].

Множество исследований было проведено с целью определения иммунологических маркеров, свидетельствующих о качестве ответа иммунной системы матери на антигены эмбриона отцовского происхождения [38]. Существуют несколько субпопуляций лимфоцитов, которым на протяжении многих лет отдавали главную роль в формировании условий для нормального пролонгирования беременности. К одной из них относятся МЫК-клетки. Естественным киллерам всегда отводили особое место в реакциях мать-плацента-плод. Многочисленные исследования доказали, что содержание этих клеток в периферической крови при беременности у женщин с привычным выкидышем кардинально отличается от уровня у женщин с физиологическим течением беременности. Другой, не менее важной популяцией клеток, обеспечивающей успешное развитие беременности

на ранних сроках, являются периферические Т-лимфоциты, которые после связи с антигеном делятся на ТЫ1 и ТЫ2 субпопуляции. Для того, чтобы плод, несущий в себе антигены отцовского происхождения, удачно имплантировался в организме матери должна произойти супрессия материнских МК-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов

Таким образом, выявление маркеров привычного выкидыша, указывающих на аллоиммунный генез, необходимо для обоснования способов патогенетической иммунотерапии и контроля ее эффективности.

Еще в 1987 году Т.Wegmann предложил иммунотрофическую ^ттшо^орЫс) теорию, согласно которой нормальное развитие плаценты является результатом взаимодействия и влияния различных цитокинов, которые он назвал иммунотропными цитокинами плаценты. К ним Т. Wegmann отнес гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор роста (GM-CSF), трансформирующий фактор роста в (TGF-P), и интерлейкин-3 (ИЛ-3)) [40]. Цитокины вырабатываются Т-лимфоцитами и, как известно, Т-лимфоциты хелперы СЭ4+в по продукции цитокинов делятся на две субпопуляции - ТЫ и ТИ2. ТЫ-клетки преимущественно секретируют интерферон-гамма (ИФ-гамма), ИЛ-2 и ФНО-альфа (ФНО-а); ТЪ2-клетки продуцируют ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6. ФНО-а участвует в различных воспалительных и иммунных процессах. Его относят к одному из главных регулирующих белков при формировании иммунного ответа и воспаления. Как ТЫ, так и ^2-клетки продуцируют ФНО-альфа, однако чаще его секреция преобладает у Th2-клеток. Согласно гипотезе Т.Wegmann и других авторов, во время нормальной беременности происходит естественный сдвиг между ТЫ и Th2 клетками в сторону преобладания Th2 хелперных клеток, что позволяет беременности развиваться нормально. [41].

Существует мнение, что у женщин с привычным выкидышем аллоиммунного генеза этот механизм нарушен. Как известно, ТИ-1 клетки продуцируют провоспалительные цитокины, которые поддерживают воспалительный процесс, который в свою очередь, может привести к гибели плода, а ТИ-2 клетки отвечают за выработку регуляторных цитокинов. Недавно была выдвинута гипотеза, согласно которой отклонения в сторону ТИ-1 опосредованного иммунного ответа, сопровождающегося выработкой ИФ-гамма и ФНО- а, вносят немалый вклад в патогенез невынашивания беременности аллоиммуного генеза. Основная мысль этой гипотезы основана на том, что эмбрион (плод), генетически наполовину чужеродный по отношению к материнскому организму, является катализатором локальной клеточной иммунной реакции, направленной против его же антигенов, в результате происходит отторжение плода и прерывание беременности. Авторы делают выводы, что у пациенток с привычным выкидышем, антигены трофобласта влияют на активацию цитотоксических Т-лимфоцитов и макрофагов, что в свою очередь индуцирует клеточный иммунный ответ. Регуляция этого процесса определяется цитокинами ТЫ -клеток -ФНО-а и ИФ-гамма, которые оказывают эмбриотоксическое действие, что ведет к потере беременности. Таким образом, высокое содержание в периферической крови провоспалительных цитокинов, а именно (ФНО-а, ИФН-гамма, ИЛ-2) обнаруживается у пациенток с привычным невынашиванием беременности достоверно чаще, чем у женщин с нормальной репродуктивной функцией [42]. Нарушения иммунного ответа ТЫ-типа, выявляются у 60-80% небеременных женщин, в анамнезе у которых были потери беременности на ранних сроках. В то же время, у женщин с ненарушенной репродуктивной функцией подобные нарушения наблюдались менее чем в 3% случаев. Было также показано, что у женщин с физиологической беременностью наблюдается преимущественно Тh2-тип иммунного ответа в отличие от

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хачатрян Нелли Артуровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1 Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. - М.: МИА, 2007.

л

Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. - МИА,

2010.

-5

Carp H.J.A. Recurrent Pregnancy Loss: Causes, Controversies and Treatment. -2007. - Informa Healthcare. - 290 P.66

4 Хашукоева А.З., О.А. Свитич, Э.А. Маркова и др. Фотосенсибилизированная фотомодификация крови - новый метод предгравидарной подготовки при привычном невынашивании беременности, ассоциированном с герпесвирусной инфекцией. Лечащий врач. - 2014. - №11. С. 20-24.

5 Hannan NJ, Evans J, Salamonsen LA. Alternate roles for immune regulators: establishing receptivity for impantation. Expert Rev Clin Immunol. 2011 Nov;7(6):789-802. doi: 10.1586/eci 11.65

6 Brogin Moreli J. Interleukin 10 and tumor necrosis factor-alpha in pregnancy: aspects of interest in clinical obstetrics. ISRN Obstet Gynecol. 2012;2012:230742. doi: 10.5402/2012/230742. Epub 2012 Feb 20.

Fukui A., Funamizu A., Yokota M., Yamada K., Nakamua R., Fukuhara R. et al. Uterine and circulating natural killer cells and their roles in women with recurrent pregnancy loss, implantation failure and preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2011; 90(1): 105-10.

о

Matthiesen L., Kalkunte S., Sharma S. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67(4): 334-40.

9 Williams Z. Inducing tolerance to pregnancy. N. Engl. J. Med. 2012; 367(12): 1159-61.

10 Farquharson R.G., Stephenson M.D., eds. Early pregnancy. Cambridge University Press; 2012. doi: http://dx.doi.org/10.1017/CB09780511777851.

11 Yang, H., Qiu, L., Chen, G., Ye, Z., Lu, C., Lin, Q. Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil. Steril. 2008;89:656-661.

1 9

Clark D.A. Cell surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human reccurent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2009;61:75—84.

13 J. H. Yoo, J. Kwak-Kim, A. R. Han, et al., "Peripheral blood NK cell cytotoxicities are negatively correlated with CD8+ T cells in fertile women but not in women with a history of recurrent pregnancy loss," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 68, no. 1, pp. 38-46, 2012.

14 A.W. Tang, Z. Alfirevic, and S. Quenby: Natural killer cells and pregnancy outcomes in women with recurrent miscarriage and infertility: a systematic review Human Reproduction, Vol.26, No.8 pp. 1971-1980, 2011

15 Сухих Г.Т., Л.В. Ванько. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН; 2003. 400 с.

16 Посиссева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю., Перетятко Л.П., Фетисова И.Н. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности. Иваново: ОАО «Изд-во Иваново»; 2008. 240с.

17

Петросян Л.А. Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра. Автореф.дисс.канд.мед наук, Москва. 2009. 24с.

1 Я

Khonina N.A., Broitman E.V., Shevela E.Y., Pasman N.M., Chernykh E.R. Mixed lymphocyte reaction blocking factors (MLR-Bf) as potential biomarker for indication and efficacy of paternal lymphocyte immunization in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet. 2013; 288(4): 933-7.

19 Taro Nonaka, Koichi Takakuwa, Izumi Ooki, Mami Akashi, Tomokazu Yokoo, Akira Kikuchi, Kenichi Tanaka. Results of Immunotherapy for Patients with

Unexplained Primary Recurrent Abortions - Prospective Non-Randomized Cohort Study. American Journal of Reproductive Immunology. 2007; 58: 530-36.

9П

Recurrent Miscarriage Immunotherapy Trialists Group. Worldwide collaborative observational study and meta-analysis on allogenic leukocyte immunotherapy for recurrent spontaneous abortion. Am J Reprod Immunol. 1994; 32(3): 255.

21 Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. -М.: ООО «Медицинское

информационное агентство», 2011. - c.9.

22

Акушерство. Национальное руководство / Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1218 с.

23

Оказание помощи при осложненном течении беременности, родов и послеродового периода, Рекомендации ВОЗ, 2003

oa

Royal College of Obstetricians and Gynecologists. The management of Early Pregnancy Loss. Green-top Guideline No. 25. London: RCOG 2006.

9 S

ACOG practice bulletin: management of recurrent early pregnancy loss. No. 24. Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists, February 2001.

26Farquharson RG, Jauniaux E and Exalto N. ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Updated and revised nomenclature for description of early pregnancy events. Human Reprod 2005;20:3008-3011.

97

Jaslow CR, Carney JL, Kutteh WH. Diagnostic factors identified in 1020 women with two versus three or more recurrent pregnancy losses. Fertil Steril 2010;93(4): 1234-1243.

9 Я

van Oppenraaij RH, Jauniaux E, Christiansen OB, Horcajadas JA, Farquharson RG, Exalto N; On Behalf of ESHRE Special Interest Group for Early Pregnancy (SIGEP). Predicting adverse obstetric outcome after early pregnancy events and complications: a review. Hum Reprod Update. 2009 Mar 7.

Л Q

K. Field and D.J. Murphy. Perinatal outcomes in a subsequent pregnancy among women who have experienced recurrent miscarriage: a retrospective cohort study. Hum. Reprod. March 10, 2015.

Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment/Ed. by Carp Howard J.A.: Informa UK ltd.-2007

31 Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment/Ed. by Carp Howard J.A.: Informa UK ltd.-2007.-290p. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD000112

-5 л

Early Pregnancy Edited by Roy G. Farquharson, Mary D. Stephenson Cambridge University Press, 2012. Cambridge Books Online http://ebooks.cambridge.org/ Book DOI: http://dx.doi.org/10.1017/ CB09780511777851.

33 Мишарина Л.В., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Васин И.А., Борзова Н.Ю. Феномен иммунологической памяти при беременности. Российский иммунологический журнал. - 2017. - Том11 - № 3. - С. 425-426.

34 Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности. - МИА, 2010. - 281С.

-5 С

Matthiesen L., Kalkunte S., Sharma S. Multiple pregnancy failures: an immunological paradigm. Am. J. Reprod. Immunol. 2012; 67(4): 334-40.

36 Williams Zev. Inducing tolerance to pregnancy. The New England J. of Medicine.-2012.-V.367, №12.-P.1159-1161

Farquharson R.G., Stephenson M.D., eds. Early pregnancy. Cambridge University Press; 2012. doi: http://dx.doi.org/10.1017/CB09780511777851.

-50

Иваненкова Н.И., Борзова Н.Ю., Сотникова Н.Ю. Дифференцировка периферических Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов у женщин с привычным невынашиванием в зависимости от исхода беременности. Медицинская иммунология. - 2015. - Том 17 - № S. - С. 267.

Борзова Н.Ю., Иваненкова Н.И., Сотникова Н.Ю., Кудряшова А.В., Малышкина А.И. Дифференцировка Т-клеток памяти в популяциях Т-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов при угрожающем выкидыше // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2015. Т. 14. № 2. С. 24-28.

40 Kitade H, Kawai M, Rutgeerts O, et al Early presence of regulatory cells in transplanted rats rendered tolerant by donor-specific blood transfusion. J Immunol 2005; 175:4963-70.

41 Scarpellini F, Grasso JA, Sbracia M. et al. GM-CSF treatment of women with habitual abortion showing low expression of IL-10 in secretory endometria. Am J Reprod Immunol 2005; 53:307-8.

AO

Behrouz Gharesi-Fard, Jaleh Zolghadri, Eskandar Kamali-Sarvestani: Effect of Leukocyte Therapy on Tumor Necrosis Factor-Alpha and Interferon-Gamma Production in Patients with Recurrent Spontaneous Abortion. American Journal of Reproductive Immunology 59 (2008) 242-250.

43 Chaouat G, Ledee-Bataille N, Dubanchet S, Zourbas S,Sandra O, Martal J: Reproductive immunology 2003: reassessing the Th1 / Th2 paradigm?. Immunol Lett 2004; 92:207-214.

44 Park DW, Lee HJ, Park CW, Hong SR, Kwak-Kim J, Yang KM. Peripheral blood NK cells reflect changes in decidual NK cells in women with recurrent miscarriages. Am J Reprod Immunol. 2010 Feb;63(2): 173-80.

45 University of Warwick. "New hope for women suffering from recurrent miscarriage." ScienceDaily. ScienceDaily, 11 September 2013. www.sciencedaily.com/releases/2013/09/130911132042.htm.

46 Keiji Kuroda, Radha Venkatakrishnan, Sean James, Sandra Sucurovic, Biserka Mulac-Jericevic, Emma S. Lucas, Satoru Takeda, Anatoly Shmygol, Jan J. Brosens, and Siobhan Quenby. Elevated Periimplantation Uterine Natural Killer Cell Density in Human Endometrium Is Associated With Impaired Corticosteroid Signaling in Decidualizing Stromal Cells. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, September 2013.

дп

Tarek A Atia and Mohamed Abd Elzaher: Natural killer cells, Macrophages and Inflammatory Chemokines in Recurrent Pregnancy Loss: Immunohistochemical Study. Life Science Journal 2014;11(2).

до

Srividya Seshadri and Sesh Kamal Sunkara: Natural killer cells in female infertility and recurrent miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update. 2014 May-Jun;20(3):429-38. doi: 10.1093/humupd/dmt056. Epub 2013 Nov 27.

49 Lee SK, Na BJ, Kim JY, Hur SE, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J: Determination of Clinical Cellular Immune Markers in Women with Recurrent Pregnancy Loss. Am J Reprod Immunol - 2013 May 9. doi: 10.1111/aji.12137.

50 Hui Yang, M.D., Ph.D ,Lihua Qiu, M.D., Ph.D, Guangjie Chen, Ph.D, Zi Ye, B.D., Caijun Lu, B.D., and Qide Lin, M.D.: Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertility and Sterility- March 2008;Vol. 89, No.3: 656660.

51 Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. -М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2011. - 516 с.

52

52 Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности/Посиссева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю., Перетятко Л.П., Фетисова И.Н. - Иваново: ОАО «Изд-во «Иваново», 2008.-240с.

Agrawal S, Pandey MK, Mandal S, Mishra L, Agarwal S. Humoral immune response to an allogenic foetus in normal fertile women and recurrent aborters. BMC Pregnancy Childbirth. 2002 Aug 5;2(1):6.

54 Zenclussen AC: Regulatory T cells in pregnancy. Springer Semin Immunopathol 2006; 28:31-39.

55 Lee SK, Na BJ, Kim JY, Hur SE, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J: Determination of Clinical Cellular Immune Markers in Women with Recurrent Pregnancy Loss. Am J Reprod Immunol - 2013 May 9. doi: 10.1111/aji.12137

56 Raghupathy R. The immune system in pregnancy: Friend or foe? Kuwait Medical Journal.- 2009; 41(2): 93-102.

57 Lee SK, Na BJ, Kim JY, Hur SE, Lee M, Gilman-Sachs A, Kwak-Kim J: Determination of Clinical Cellular Immune Markers in Women with Recurrent Pregnancy Loss. Am J Reprod Immunol - 2013 May 9. doi: 10.1111/aji.12137.

58 Saito S, Sasaki Y, Sakai M CD4+CD25+high regulatory T-cells in human pregnancy. J Reprod Immunol. 2005 Apr;65(2): 111-20.

59 Somerset DA, Zheng Y, Kilby MD, Sansom DM, Drayson MT. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004 May;112(1):38-43.

60 Saito S., Shima T, Nakashima A, Shiozaki A, Ito M, Sasaki Y What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? Assist Reprod Genet (2007) 24:379-386.

61 Wang WJ, Hao CF, Lin QD: Dysregulation of macrophage activation by decidual regulatory T cells in unexplained recurrent miscarriage patients. J . 2011 Dec;92(1-2):97-102.

62 Clark D.A. Cell surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human reccurent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2009;61:75—84.

63 Vacca P, Cantoni C, Vitale M, Prato C, Canegallo F, Fenoglio D, Ragni N, Moretta L, Mingari MC Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression.Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 29; 107(26): 11918-23.

64 Trabanelli S, Ocadlikova D, Evangelisti C, Parisi S, Curti A Induction of Regulatory T Cells by Dendritic Cells through Indoleamine 2,3-dioxygenase: A

Potent Mechanism of Acquired Peripheral Tolerance. Curr Med Chem. 2011;18(15):2234-9.

65 Clark DA, Wong K, Banwatt D, Chen Z, Liu J, Lee L, Gorczynski RM, Blajchman MA. CD200-dependent and nonCD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIG. J Assist Reprod Genet. 2008 Feb-Mar;25(2-3):67-72.

66 Clark D.A. Cell surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human reccurent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol 2009;61:75—84.

67 Kemp, M.W., Newnham, J.P., Challis, J., Jobe, A., Stock, S.J. 2015, 'The use of corticosteroids in pregnancy to improve fetal and neonatal outcomes', HUMAN REPRODUCTION, accepted 13 October 2015, epub 23 November 2015, pp. 1-20.

68 Lunghi L, Pavan B, Biondi C, Paolillo R, Valerio A, Vesce F, Patella A: Use of glucocorticoids in pregnancy. Curr Pharm Des 2010; 16:3616-3637.

69 Kaandorp SP, Goddijn M, van der Post JA, Hutten BA, Verhoeve HR, Hamulyak K, Mol BW, Folkeringa N, Nahuis M, Papatsonis DN, Buller HR, van der Veen F, Middeldorp S. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. Department of Obstetrics and Gynecology, Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands. 2010-04-29, N Engl J Med., 362(17):1586-96. Epub 2010 Mar 24.

70 Daya, S. Efficacy of progesterone support for pregnancy in women with recurrent miscarriage. A meta-analysis of controlled trials / S. Daya // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 1989. - Vol. 96, № 3. - P. 275-280

71

Nardo, L.G. Progesterone supplementation to prevent recurrent miscarriage and to reduce implantation failure in assisted reproduction cycles / L.G. Nardo, H.N. Sallam // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13, № 1. - P. 47-57.

79

Stites, D.P. Differential actions of progesterone and cortisol on lymphocyte and monocyte interaction during lymphocyte activation relevance to immunosuppression in pregnancy / D.P. Stites, S. Bugbee, P.K. Siiteri // J. Reprod. Immunol. - 1983. - № 5. - P. 215-228.

П'У

The endometrium. Editors: S.R Glasser, J.D. Aplin, L.C. Giudice, -Taylor&Francis - 2002 - 675 p.

ha

Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium // Maturitas. 2009. №65. (Suppl. 1). S3-11.

nc

Hansen P.J., Mulac Jericevic B., Piccinni M.P., Szekeres-Bartho J. Progesterone during pregnancy: endocrine-immune cross talk in mammalian species and the role of stress // Am. J. Reprod. Immunol. 2007. №58 (3). P. 268-279.

76 Raghupathy R., Al Mutawa E., Makhseed M., Azizieh F., Szekeres-Bartho J. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage // BJOG. 2005. №112 (8). P. 1096-1101.

77

Di Renzo G.C., Mattei A., Gojnic M., Gerli S. Progesterone and pregnancy // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2005. №17 (6). P. 598-600.

78 Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М. // Гинекология №1. 2010. Т. 12

7Q

Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф., Туманова B.A., Зароченцева Н.В., Шаповаленко С.А., Мельник Т.Н., Липовенко Л.И., Меньшикова Н.С. Лечение недостаточности лютеиновой фазы у женщин с невынашиванием беременности. Российский вестник акушера-гинеколога.

2006. Т. 6. № 3. С. 66-71.

80

Сотникова, Н.Ю. Цитокиновый профиль женщин с угрозой невынашивания беременности и его модуляция препаратом дюфастон / Н.Ю. Сотникова, Л.В. Посисеева, Ю.С. Анциферова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - №2. - С. 42-46.

о 1

Walch, K. Oral dydrogesterone treatment during the first trimester of pregnancy: the prevention of miscarriage study (PROMIS). A double-blind, prospectively randomized, placebo-controlled, parallel group trial / K. Walch, L. Hefler, F. Nagele // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2005. - Vol. 18, № 4. - P. 265269.

ол

82 Raghupathy, R. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage / R. Raghupathy, E. Al Mutawa, M. Makhseed // BJOG. - 2005. - Vol. 112, № 8. - P. 1096-1101.

ОЛ

83 Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of threatened miscarriage // Gynecol. Endocrinol. 2012. Vol. 28 (12). P. 983-990. [PMID:22794306].

Я A

Carp H. A systematic review of dydrogesterone for the treatment of recurrent miscarriage // Gynecol. Endocrinol. 2015. Vol. 13. P. 1-9. [PMID: 25765519].

or

Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E. et al. (2015) A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N. Engl. J. Med., 373(22): 2141-2148.

86 Paddock C. (2015) Progesterone supplements do not help women with recurrent miscarriages. Medical News Today, 26 November.

Я 7

Reznikoff-Etievant M.F., Durieux I, Lobet R., Dambrosio A., Toure C., et al. Immunologic abortion and its treatment by immunotherapy Rev. Fr. Transfus. Immunohematol.- 1986.-V.29, N.3.-P.135-48.

ЯЯ

Beer AE. New horizons in the diagnosis, evaluation and therapy of recurrent spontaneous abortion. Clin Obstet Gynaecol. 1986 Mar;13(1):115-24.

89

Говалло В.И., Сидельникова В.М. «Иммунизация беременных женщин аллогенными лимфоцитами мужа как метод профилактики самопроизвольных выкидышей». Акушерство и гинекология, №12, с. 25-27, 1983г.

90 Сухих Г.Т., Л.В. Ванько: Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН, 2003. - 400 с. - Библиогр.: с. 339 - 392.

91 Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод. пособия и клин. протоколы; 3-е изд: Москва МЕДпресс-информ; 2013, 194с.

Q9

Early Pregnancy Edited by Roy G. Farquharson, Mary D. Stephenson Cambridge University Press, 2012. Cambridge Books Online

http://ebooks.cambridge.org/ Book DOI:

http://dx.doi.org/10.1017/CBO9780511777851.

93

Руководство для практикующих врачей.-М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2011.-516с.

94Посиссева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю., Перетятко Л.П., Фетисова И.Н. Реабилитация репродуктивного здоровья супружеских пар с невынашиванием беременности. Иваново: ОАО «Изд-во Иваново»; 2008. 240с.

95 Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment/Ed. by Carp Howard J.A.: Informa UK ltd.-2007.-290p.

96 Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD000112.

07

Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD000112.

QO

Early Pregnancy Edited by Roy G. Farquharson, Mary D. Stephenson Cambridge University Press, 2012. Cambridge Books Online

http://ebooks.cambridge.org/_Book_DOI:

http://dx.doi.org/10.1017/CBO9780511777851.

99 Gharesi-Fard B, Zolghadri J, Foroughinia L, Tavazoo F, Samsami Dehaghani A: Effectiveness of leukocyte immunotherapy in primary recurrent spontaneous abortion (RSA). Iran J Immunol. 2007;4(3): 173-8.

100 Hayakawa S, Karasaki-Suzuki M, Itoh T, Ishii M, Kanaeda T, Nagai N, TakahashiYamamoto N, Tochigi M, Chishima F, Kiyoshi Fujii T, Oyama J, Kitanaka S, Satoh K.Effects of paternal lymphocyte immunization on peripheral Th1:Th2 balance and TCR Vb and Vg repertoire usage of patients with recurrent spontaneous abortions. AJRI 2000; 43:107-114.

101 Pandey MK, Agrawal S. Induction of MLR-Bf and protection of fetal loss: a current double blind randomized trial of paternal lymphocyte immunization for women with recurrent spontaneous abortion. Int Immunopharmacol 2004;4:289-98.

1 П9

102 Kheshtchin N, Gharagozloo M, Andalib A, Ghahiri A, Maracy MR, Rezaei A: The expression of Th1- and Th2-related chemokine receptors in women with recurrent miscarriage: the impact of lymphocyte immunotherapy. Am J Reprod Immunol. 2010 Aug 1;64(2):104-12.

1 ГП

103 Takeshita T. Diagnosis and treatment of recurrent miscarriage associated with immunologic disorders: Is paternal lymphocyte immunization a relic of the past? J Nippon Med Sch. 2004 0ct;71(5):308-13.

104 Петросян Л.А. Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра. Автореф.дисс.канд.мед наук, Москва, 2009, 24с.

105 Check JH A practical approach to the prevention of miscarriage: part 2--active immunotherapy. Clin Exp Obstet Gynecol. 2010;37(1):5-9.

106 Yang H, Qiu L, Di W, Zhao A, Chen G, Hu K, Lin Q.Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells after lymphocyte therapy in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertil Steril. 2009 Jul;92(1):301-5.

107 Gharesi-Fard B, Zolghadri J, Foroughinia L, Tavazoo F, Samsami Dehaghani A: Effectiveness of leukocyte immunotherapy in primary recurrent spontaneous abortion (RSA). Iran J Immunol. 2007;4(3): 173-8.

108 Khonina NA, Broitman EV, Shevela EY, Pasman NM, Chernykh ER. Mixed lymphocyte reaction blocking factors (MLR-Bf) as potential biomarker for indication and efficacy of paternal lymphocyte immunization in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet. 2013 0ct;288(4):933-7.

109 Nonaka T, Takakuwa K, Ooki I, Akashi M, Yokoo T, Kikuchi A, Tanaka K. Results of immunotherapy for patients with unexplained primary recurrent abortions-prospective non-randomized cohort study. Am J Reprod Immunol. 2007 Dec;58(6):530-6.

110 Liang P, Mo M, Li GG, Yin B, Cai J, Wu T, He X, Zhang X, Zeng Y. Comprehensive Analysis of Peripheral Blood Lymphocytes in 76 Women with

Recurrent Miscarriage before and after Lymphocyte Immunotherapy. Am J Reprod Immunol. 2012 Aug;68(2):164-74.

111 Wilczynski JR, Radwan P, Tchorzewski H, Banasik M. Immunotherapy of patients with recurrent spontaneous miscarriage and idiopathic infertility: does the immunization-dependent Th2 cytokine overbalance really matter? Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2012 Apr;60(2):151-60.

112 Duckitt K, Qureshi A. Recurrent miscarriage. Clin Evid (Online). 2011 Feb 1;2011. pii: 1409.

114 Кречетова Л.В., Хачатрян Н.А., Тетруашвили Н.К., Вторушина В.В., Степанова Е.О., Николаева М.А., Сухих Г.Т. Особенности фенотипа лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем Акушерство и гинекология, 2014; 10: 27-33.

115. Nielsen H.S., Witvliet M.D., Steffensen R. et al.//J.Reprod.Immunol.-2010.-V.87, №1.-2.-P.67-73.

116. Ober C, Hyslop T, Elias S et al.//Hum.Reprod.-1998.-V.13, №1.-P.33-8.

117 Nielsen H.S., Witvliet M.D., Steffensen R. et al.//J.Reprod.Immunol.-2010.-V.87, №1.-2.-P.67-73.

118. Bartel G, Walch K, Wahrmann M, Pils S, Küssel L, Polterauer S, Tempfer C, Böhmig GA. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with unexplained recurrent miscarriage. Hum Immunol. 2011 Feb;72(2):187-92.

119. Lashley EE, Meuleman T, Claas FH. Beneficial or Harmful Effect of Antipaternal Human Leukocyte Antibodies on Pregnancy Outcome? A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Reprod Immunol. 2013 Mar 18.

120. Garovoy M.R., Rheinschmidt M.A., Bigos M., Perkins H., Colombe B., Feduska N., Salvatierra O. (1983)//Transplant.Proc.,v.15, p.1939.

121. Cook D.J., Terasaki P.I., Iwahi G.Y., Terashita G.Y., Lau M. The flow cytometry crossmatch in kidney transplantation (1987) Clin.Transplant, v.1, p.253.

122. Maruyama T., Makino T., Sugi T. et al. Flow cytometric crossmatch and early pregnancy loss in women with a history of recurrent spontaneous abortions who underwent paternal leukocyte immunotherapy.//Am.J.Obstet.Gynecol.-1993.-V.168, №5.-P.1528-36.

123 Chong P.J., Matzner W.L., Ching W.T. Benefit of leukocyte immunizations? Fertil Steril. 1993; 59(1): 247-9.

1 OA

Chong P.J., Matzner W.L., Ching W.T. Controversy about immunotherapy. Fertil Steril. 1993; 59(5): 1138-9.

125

Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей.-М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2011.-516с.

126 Логутова Л.С., Будыкина Т.С., Мельников А.П., Чурсина З.М., Таривердиева Е.А. Оптимизация прегравидарной подготовки у пациенток с акушерскими потерями в анамнезе. Российский вестник акушера-гинеколога. -2017. - Том17 - № 2. - С. 74-77.

1 97

Early Pregnancy Edited by Roy G. Farquharson, Mary D. Stephenson Cambridge University Press, 2012. Cambridge Books Online http://ebooks.cambridge.org/ Book DOI: http://dx.doi.org/10.1017/

CBO9780511777851.

128

. Сухих Г.Т., Л.В. Ванько. Иммунология беременности. М.: Издательство РАМН; 2003. 400 с.

19Q

. Посиссева Л.В., Малышкина А.И., Бойко Е.Л., Сотникова Н.Ю., Перетятко Л.П., Фетисова И.Н. Реабилитация репродуктивного здоровья

супружеских пар с невынашиванием беременности. Иваново: ОАО «Изд-во Иваново»; 2008. 240с.

1 ^П

Chaouat G. Inflammation, NK cells and implantation: friend and foe (the good, the bad and the ugly?): replacing placental viviparity in an evolutionary perspective. J Reprod Immunol. 2013 Mar;97(1):2-13.

131 Quenby S., Farquharson R. Uterine natural killer cells, implantation failure and recurrent miscarriage // Reprod. Biomed. Online. - 2006. - Vol. 13. - P. 24-28

Ji Hee Yoo, Joanne Kwak-Kim, Ae-Ra Han, Hyunkyong Ahn, Sun-Hwa Cha, Mi Kyung Koong, In Soo Kang, Kwang Moon Yang. Peripheral Blood NK Cell Cytotoxicities are Negatively Correlated with CD8+ T Cells in Fertile Women but not in Women with a History of Recurrent Pregnancy Loss. Am J Reprod Immunol -2012 April 26. doi: 10.1111/j.1600-0897.2012.01133.x

133 Zenclussen AC, Gelof K, Zenclussen ML, Ritter T, Kotsch K, Leber J, Volk HD: Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+ CD25+ T regulatory cells prevents fetal rejection in a murine abortion model. Am J Pathol 2005; 166:811-822.

134 Shou Z, Xu Y, Xiao H, Zhou Q, Cai J, Yang Y, Jiang H, Zhang W, Chen J. The effect of pregnancy on paternal skin allograft survival Sci China C Life Sci. 2009 Nov;52(11):1011-5.

135 Hui Yang, M.D., Ph.D ,Lihua Qiu, M.D., Ph.D, Guangjie Chen, Ph.D, Zi Ye, B.D., Caijun Lu, B.D., and Qide Lin, M.D.: Proportional change of CD4+CD25+ regulatory T cells in decidua and peripheral blood in unexplained recurrent spontaneous abortion patients. Fertility and Sterility- March 2008;Vol. 89, No. 3.

136 Zenclussen AC, Gelof K, Zenclussen ML, Ritter T, Kotsch K, Leber J, Volk HD: Abnormal T-cell reactivity against paternal antigens in spontaneous abortion: adoptive transfer of pregnancy-induced CD4+ CD25+ T regulatory cells prevents fetal rejection in a murine abortion model. Am J Pathol 2005; 166:811-822.

137 Saito S., Shima T, Nakashima A, Shiozaki A, Ito M, Sasaki Y What is the role of regulatory T cells in the success of implantation and early pregnancy? Assist

Reprod Genet (2007) 24:379-386.

1

138 Samstein R.M., Josefowicz S.Z., Arvey A., Treuting P.M., Rudensky A.Y. Extrathymic generation of regulatory T cells in placental mammals mitigates maternal-fetal conflict. Cell. 2012; 150(1): 29-38.

139 Somerset DA, Zheng Y, Kilby MD, Sansom DM, Drayson MT. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004;112:38-43.

140 Williams Zev. Inducing tolerance to pregnancy. The New England J. of Medicine.-2012.-V.367, №12.-P.1159-1161

141 Vacca P, Cantoni C, Vitale M, Prato C, Canegallo F, Fenoglio D, Ragni N, Moretta L, Mingari MC Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression.Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 29; 107(26): 11918-23.

142 Trabanelli S, Ocadlikova D, Evangelisti C, Parisi S, Curti A Induction of Regulatory T Cells by Dendritic Cells through Indoleamine 2,3-dioxygenase: A Potent Mechanism of Acquired Peripheral Tolerance. Curr Med Chem. 2011;18(15):2234-9.

143 Clark DA, Wong K, Banwatt D, Chen Z, Liu J, Lee L, Gorczynski RM, Blajchman MA. CD200-dependent and nonCD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIG. J Assist Reprod Genet. 2008 Feb-Mar;25(2-3):67-72.

144. Vacca P., Cantoni C., Vitale M., Prato C., Canegallo F., Fenoglio D. et al. Crosstalk between decidual NK and CD14+ myelomonocytic cells results in induction of Tregs and immunosuppression. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(26): 11918-23.

145. Trabanelli S., Ocadlikova D., Evangelisti C., Parisi S., Curti A. Induction of Regulatory T Cells by Dendritic Cells through Indoleamine 2,3-dioxygenase: A

Potent Mechanism of Acquired Peripheral Tolerance. Curr Med Chem. 2011; 18(15): 2234-9.

146. Clark D.A., Wong K., Banwatt D., Chen Z., Liu J., Lee L. et al. CD200-dependent and nonCD200-dependent pathways of NK cell suppression by human IVIG. J Assist Reprod Genet. 2008; 25(2-3): 67-72.

1 al

. Clark D.A. Cell surface CD200 may predict efficacy of paternal mononuclear leukocyte immunotherapy in treatment of human reccurent pregnancy loss. Am J Reprod Immunol. 2009; 61: 75-84.

148 Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD000112.

149 Duckitt K, Qureshi A. Recurrent miscarriage. Clin Evid (Online). 2011 Feb 1;2011. pii: 1409.

150 Liang P, Mo M, Li GG, Yin B, Cai J, Wu T, He X, Zhang X, Zeng Y. Comprehensive Analysis of Peripheral Blood Lymphocytes in 76 Women with Recurrent Miscarriage before and after Lymphocyte Immunotherapy. Am J Reprod Immunol. 2012 Aug;68(2):164-74.

151 Nielsen H.S., Witvliet M.D., Steffensen R. et al.//J.Reprod.Immunol.-2010.-V.87, №1.-2.-P.67-73.

152 Bartel G, Walch K, Wahrmann M, Pils S, Kussel L, Polterauer S, Tempfer C, Bohmig GA. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with unexplained recurrent miscarriage. Hum Immunol. 2011 Feb;72(2):187-92.

153 Nielsen HS, Witvliet MD, Steffensen R, Haasnoot GW, Goulmy E, Christiansen OB, Claas F. The presence of HLA-antibodies in recurrent miscarriage patients is associated with a reduced chance of a live birth. J Reprod Immunol. 2010 Dec;87(1-2):67-73.

154 Bartel G, Walch K, Wahrmann M, Pils S, Kussel L, Polterauer S, Tempfer C, Bohmig GA. Prevalence and qualitative properties of circulating anti-human leukocyte antigen alloantibodies after pregnancy: no association with unexplained recurrent miscarriage. Hum Immunol. 2011 Feb;72(2):187-92.

155 Pandey MK, Thakur S, Agrawal S. Lymphocyte immunotherapy and its probable mechanism in the maintenance of pregnancy in women with recurrent spontaneous abortion// Arch. Gynecol. Obstet.- 2004.- V.269, N.3.-P.161-72.

156. Porter T.F., LaCoursiere Y., Scott J.R. Immunotherapy for recurrent

miscarriage. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 19: CD000112.

1

. Duckitt K., Qureshi A. Recurrent miscarriage. Clin Evid (Online). 2011;

pii: 1409.

1

. Early Pregnancy Edited by Farquharson R.G., Mary D. Stephenson Cambridge University Press. 2012. Cambridge Books Online http://ebooks.cambridge.org/ http://dx.doi.org/10.1017/ CB09780511777851.

159. Azuma T(1), Takahashi T, Kunisato A, Kitamura T, Hirai H. Human CD4+ CD25+ regulatory T cells suppress NKT cell functions. Cancer Res. 2003 Aug 1;63(15):4516-20.

160. Mor G, Cardenas I, Abrahams V, Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci. 2011 Mar;1221:80-7.

161. Romero R, Gotsch F, Pineles B, Kusanovic JP. Inflammation in pregnancy: its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury. Nutr Rev. 2007 Dec;65(12 Pt 2):S194-202.

162 Saito S, Sasaki Y, Sakai M CD4+CD25+high regulatory T-cells in human pregnancy. J Reprod Immunol. 2005 Apr;65(2): 111-20.

163 Somerset DA, Zheng Y, Kilby MD, Sansom DM, Drayson MT. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD25+ CD4+ regulatory T-cell subset. Immunology. 2004 May;112(1):38-43.

164 Sasaki Y., Sakay M., Miyazaki S. et al. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases. Mol Human Reprod 2004;10:347-353

165 Somerset D. A., Zheng Y., Kilby M. D. et al. Normal human pregnancy is associated with an elevation in the immune suppressive CD4+CD25+ regulatory T-cell subset // Immunology. — 2004. — Vol. 112. — P. 38—43.

166 Кречетова Л.В., Степанова Е.О., Николаева М.А., Вторушина В.В., Голубева Е.Л., Хачатрян Н.А., Тетруашвили Н.К., Сухих Г.Т. Динамика субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови женщин с привычным выкидышем при предгестационной иммуноцитотерапии Акушерство и гинекология, 201.

167. L.V.Krechetova, M.A.Nikolaeva, L.V.Van'ko, M.M.Ziganshina, E.L.Golubeva, E.O.Stepanova, G.T.Sukhikh Optimal detection of serum antipaternal antileukocytic antibodies after injection of allogenic lymphocytes in woman with habitual abortions// Bulletin of Experimental Biology and Medicine.-2012,- V.153, №5.-P.726-729.

168. Кречетова Л.В., Хачатрян Н.А., Тетруашвили Н.К., Вторушина В.В., Степанова Е.О., Голубева Е.Л., Николаева М.А., Сухих Г.Т. Динамика выработки антиотцовских антилейкоцитарных антител при иммунизации аллогенными клетками женщин с привычным выкидышем Акушерство и гинекология, 2015; 3.

169. Szpakowski A., Malinowski A., Cieslak J., Nowak M., Wilczynski J.R., Banasik M. et al. The influence of paternal lymphocyte immunization on the selected subpopulations of peripheral blood lymphocytes in women with recurrent spontaneous abortion of unknown etiology. Ginekol Pol. 2003; 74(4): 288-96.

170

. Патент РФ 2283653. Способ лечения невынашивания беременности. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., Кирющенков П.А., Верясов В.Н.; Заявка № 2004111829; Заяв. 209.04.2004; Опубл. 20.6.2006; Бюлл.№ 26.

171

. Сидельникова В.М. Подготовка и ведение беременности у женщин с привычным невынашиванием: метод. пособия и клин. рекомендации. М: МЕДпресс-информ; 2011, 224с.

1 79

. Chaouat G , Petitbarat M, Dubanchet S, Rahmati M, Ledee N Tolerance to the Foetal Allograft? Am. J. of Reprod. Immun. 63 (2010) 624-636.

1 7^

. Regan L, Braude PR, Hill DP. A prospective study of the incidence, time of appearance and significance of anti-paternal lymphocytotoxic antibodies in human pregnancy//Hum. Reprod.-1991.-V.6, N.2.-P.294-8.

174 Maruyama T., Makino T., Sugi T. et al. Flow cytometric crossmatch and early pregnancy loss in women with a history of recurrent spontaneous abortions who underwent paternal leukocyte immunotherapy.//Am.J.Obstet.Gynecol.-1993.-V.168, №5.-P.1528-36.

175

. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей.-М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2011. -516с.

176. Gutierrez G, Gentile T, Miranda S, Margni RA. Asymmetric antibodies: a protective arm in pregnancy. Chem. Immunol. Allergy.-2005.V.89.-P.158-68.

1 77

. Mor G, Cardenas I, Abrahams V, Guller S. Inflammation and pregnancy: the role of the immune system at the implantation site. Ann N Y Acad Sci. 2011 Mar;1221:80-7.

1 7Я

Regan L, Braude PR, Hill DP. A prospective study of the incidence, time of appearance and significance of anti-paternal lymphocytotoxic antibodies in human pregnancy//Hum. Reprod.-1991.-V.6, N.2.-P.294-8.

1 70

. Reccurent pregnancy loss: causes, controversies and treatment/Ed. by Carp Howard J.A.: Informa UK ltd.-2007.-290p.

180. Porter TF, LaCoursiere Y, Scott JR. Immunotherapy for recurrent miscarriage. Cochrane Database Syst Rev 2006;19:CD000112