Влияние терапии селективным бета1-адреноблокатором и бета2-агонистом на изменение характеристик бета-адренорецепторов у пациентов с кардиореспираторной патологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Смолякова Екатерина Владимировна

• Смолякова Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Смолякова Екатерина Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Распространенность БОЗ и ССЗ

1.1. Распространённость ССЗ

1.2. Распространенность БОЗ

1.3. Распространённость сочетанной кардиореспираторной патологии

2. Этиология и патогенез сочетанной кардиореспираторной патологии

3. Препараты, назначаемые при ССЗ и БОЗ, воздействующие

на адренорецепторное звено

4. Строение и функция Р-адренорецепторов

5. Изменения адренорецепторного аппарата под влиянием терапии

6. Методы оценки характеристик адренорецепторного аппарата

6.1. Косвенные методы

6.2. Оценка вторичных мессенджеров

6.3. Прямые методы

6.4. Новый модифицированный радиолигандный метод определения активности связывания

бета-адренорецепторов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.4. Характеристика препаратов, использованных в исследовании

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Оценка характеристик Р-адренорецепторов лимфоцитов периферической крови методом радиолигандного анализа у больных с ССЗ в зависимости от наличия БОЗ

3.2. Сравнение изменений активности связывания Р-адренорецепторов лимфоцитов периферической крови методом радиолигандного анализа при проведении острой пробы с селективным р1-адреноблокатором, р2-агонистом короткого и длительного действия у больных с ССЗ в зависимости от наличия БОЗ

3.3. Сопоставление изменений активности связывания ß-адренорецепторов лимфоцитов периферической крови с результатами острой спирометрической 4-часовой пробы с селективным ß1-адреноблокатором у больных с ССЗ в зависимости от наличия БОЗ

3.4. Оценка клинической эффективности и безопасности применения селективного бета1-адреноблокатора, бета2-агониста и их комбинации у больных с АГ, АГ в том числе с ИБС, ХСН,

НРС в зависимости от наличия БОЗ

3.4.1. Динамика показателей АД, ЧСС по результатам клинического измерения на фоне терапии селективным ßl-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ и с сочетанной кардиореспираторной патологией

3.4.2.1. Динамика показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и ЭКГ на фоне терапии селективным ßl-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ без БОЗ

3.4.2.2. Динамика показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и ЭКГ на фоне терапии селективным ßl-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ и БОЗ (1-я группа)

3.4.2.3. Динамика показателей СМАД, суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и ЭКГ на фоне терапии селективным ßl-АБ (бисопрололом) у пациентов с ССЗ и БОЗ (2-я группа)

3.4.2.4. Динамика показателей степени ночного снижения у пациентов с ССЗ без БОЗ и у пациентов с ССЗ и БОЗ

3.4.3.1. Оценка безопасности применения селективного ßl-адреноблокатора в группе пациентов с ССЗ без БОЗ

3.4.3.2. Оценка безопасности применения селективного ßl-адреноблокатора в группе пациентов с ССЗ и БОЗ (l-я группа)

3.4.3.3. Оценка безопасности применения селективного ßl-адреноблокатора в группе пациентов

с ССЗ и БОЗ (2-я группа)

3.4.4.l. Оценка безопасности применения селективного ß2-агониста в группе пациентов с ССЗ и

БОЗ (l-я и 2-я группы)

3.4.5.1. Оценка эффективности применения селективного ß2-агониста в группе пациентов с ССЗ и БОЗ (l-я и 2-я группа)

3.4.6.1. Изменение лабораторных показателей до и после терапии селективным ßl-адреноблокатором (бисопрололом) у пациентов с ССЗ без БОЗ

3.4.6.2. Изменение лабораторных показателей на фоне терапии селективным ßl-адреноблокатором (бисопрололом) и ß2-агонистом (формотеролом) у пациентов с ССЗ и БОЗ 1-й группы

3.4.6.3. Изменение лабораторных показателей на фоне терапии селективным ßl-адреноблокатором (бисопрололом) и ß2-агонистом (формотеролом) у пациентов с ССЗ и БОЗ 2-й группы

2

3.5. Оценка взаимосвязи клинических, функциональных параметров с характеристиками в -адренорецепторов, определенных исходно и в острой пробе с селективным Р1-адреноблокатором, в2-агонистом короткого и длительного действия, у больных с АГ, АГ в том

числе с ИБС, ХСН, НРС в зависимости от наличия БОЗ

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АСТ - Asthma Control Test САТ - COPD Assessment Test Р-АМ - Р-адреномиметики Р-АР - Р-адренорецепторы

mMRC - The Modified Medical Research Council Dyspnea Scale

TNF-a - Фактор некроза опухоли альфа

АГ - Артериальная гипертония

АД - Артериальное давление

БОЗ - Бронхообструктивные заболевания

БА - Бронхиальная астма

ВОЗ - Всемирной организации здравоохранения

ДАД - Диастолическое артериальное давление

ИБС - Ишемическая болезнь сердца

иГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИСС - Индекс специфического связывания

ИМ - Инфаркт миокарда

ИФА - Иммуноферментный анализ

НРС - Нарушение ритма сердца

ОФВ1 - Объема форсированного выдоха за 1-ю секунду

ПЦР-РВ - Полимеразная цепная реакция в реальном времени

САД - Систолическое артериальное давление

СМАД - Суточное мониторирование артериального давления

СНС - Степень ночного снижения

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания

ФЖЕЛ - Форсированная жизненная емкость легких

ХМ-ЭКГ - Холтеровское мониторирование электрокардиограммы

ХОБЛ - Хроническая обструктивная болезнью легких

ХСН - Хроническая сердечная недостаточность

цАМФ - Циклический аденозинмонофосфат

ЧСС - Частота сердечного сокращения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние терапии селективным бета1-адреноблокатором и бета2-агонистом на изменение характеристик бета-адренорецепторов у пациентов с кардиореспираторной патологией»

ВВЕДЕНИЕ

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) все чаще сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) встречаются с бронхообструктивной патологией, и, в частности, с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и бронхиальной астмой (БА) [WHO, 2016].

Одним из наиболее частых сочетаний ССЗ и бронхолегочной патологии является сочетание артериальной гипертонии (АГ) и ХОБЛ [Кароли Н.А,2011]. По данным ряда авторов, это сочетание встречается в 13-62% случаев [Anthonisen N.R.,2002; Бокша В.Г.,1991; Mannino D.M., 2008; Curkendall S.M. ,2006; Ратова Л.Г., 2012]. При этом в качестве коморбидных состояний у пациентов с ХОБЛ на первом месте стоит АГ, увеличивая количество госпитализаций и смертность независимо от ХОБЛ [Perera P.N.,2012]. У пациентов с БА АГ выявляется в 34% случаев [Sin D.D., 2005; Кароли Н.А., 2002]. Высокая частота сочетания АГ и бронхолегочной патологии объясняется наличием общих факторов риска, а также общих патогенетических механизмов [Repine J.E., 1997; Vaziri N.D., 2006]. Среди факторов риска ведущую роль занимают: активное и пассивное курение, загрязнение окружающей среды и бытового воздуха, которые оказывают пагубное воздействие на кардиореспираторную систему. В основе же общих патогенетических механизмов в первую очередь рассматривают активацию системного воспалительного ответа, опосредованного клеточными и гуморальными факторами. В ряде работ отмечено, что при наличии воспалительного фона происходит изменение функционирования ß-адренорецепторного аппарата, определяющего важные кардиологические (сосудистый тонус) и пульмонологические (тонус гладкой мускулатуры, мукоциллиарный клиренс) показатели. С другой стороны, имеются противоречивые данные о влиянии самих препаратов, осуществляющих свой эффект через ß-АР ф2-агонистов длительного действия), на компоненты воспалительного каскада. Обсуждается возможность как про-, так и противовоспалительного действия данной группы препаратов [79].

Наличие схожих патогенетических механизмов, объединяющих АГ и БОЗ, приводит не только к ухудшению прогноза и течения сочетанной патологии, но и сильно осложняет задачу врача в плане диагностики и ведения данной категории пациентов. Клинические проявления (одышка, нехватка воздуха при физической нагрузке) у пациентов с кардиореспираторной патологией схожи и характерны как для ССЗ, так и для БОЗ. Так, одышка является одной из первых жалоб, предъявляемых при госпитализации. В исследованиях было показано, что процент встречаемости одышки у опрошенных больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) составил - 56-74%, а у больных с ХОБЛ одышку отмечали 63-65% респондентов [Vestbo J., 2008]. Ранняя диагностика и правильно подобранная терапия являются необходимыми условиями для улучшения качества жизни пациента и прогноза заболевания. Для пациентов с

сочетанной кардиореспираторной патологией сложности в выборе терапии заключаются в том, что кардиологические препараты могут оказывать влияние на состояние бронхолегочной системы и, соответственно, препараты, назначаемые по поводу бронхообструктивных заболеваний, могут влиять на течение сердечно-сосудистой патологии. В частности, это касается в 1 -адреноблокаторов и в2-адреномиметиков, которые обладают противоположным действием и осуществляют его через в-адренорецепторы (в-АР), которые располагаются в одних и тех же тканях, однако в разном соотношении, что и предопределяет физиологический эффект воздействия препаратов. Для преодоления этих трудностей, в 2013 г. Российским медицинским обществом по артериальной гипертонии и Российским респираторным обществом были созданы одни из первых рекомендаций по диагностике и лечению лиц с АГ и ХОБЛ [55].

Как уже отмечалось ранее, одними из препаратов, используемых для лечения пациентов с ССЗ, являются в1 -адреноблокаторы. Все в-адреноблокаторы делятся на неселективные и селективные. Нежелательные эффекты неселективных в-адреноблокаторов у пациентов с сочетанной патологией связаны с прямой блокадой в2-адренорецепторов, выделением ацетилхолина и спазмом гладких мышц бронхов. Селективные же в1-адреноблокаторы имеют большее сродство к в1-адренорецепторам, поэтому реже и в меньшей степени вызывают побочные явления со стороны бронхолегочной системы. Однако известно, что степень селективности разных в1-адреноблокаторов различна и существенно уменьшается с увеличением дозы препарата.

Наиболее частыми проблемами, возникающими при назначении в2-агонистов, препаратов первой линии при лечении бронхообструктивных заболеваний (БОЗ), со стороны сердечнососудистой системы, являются: увеличение частоты сердечных сокращений, нарушения ритма сердца и, соответственно, повышение риска развития инфаркта миокарда. Все перечисленные изменения связывают с опосредованным влиянием в2-агонистов на в-адренорецепторы в сердце.

Важность применения в1 -адреноблокаторов у больных ССЗ и в2-адреномиметиков у больных БОЗ (ХОБЛ, БА) была неоднократно доказана в многочисленных работах. Тем не менее, на сегодняшний день не существует единого мнения относительно безопасности применения в1 -адреноблокаторов у пациентов с сочетанной кардиореспираторной патологией, наибольшие сложности возникают при сочетанном приеме в1 -адреноблокаторов с в2-адреномиметиками. Отсутствуют достоверные данные о механизмах взаимодействия этих классов препаратов на рецепторном уровне. На настоящий момент недостаточно литературных данных относительно влияния одновременного назначения селективных в2-агонистов и в1-адреноблокаторов на характеристики в-адренорецепторов, необходимых для определения безопасности и эффективности применения этих классов препаратов у больных с сочетанной патологией.

Вследствие того, что параметры, характеризующие функционирование Р-адренорецепторов, представляются очень важными, предпринимались активные попытки их изучения, с помощью ряда методов как прямых, так и косвенных: оценка изменения аффинности, экспрессии рецепторов, а также их активности за счет изменения вторичных мессенджеров. Большой вклад в изучение Р-АР внесли исследования, проведенные с использованием радиолигандного анализа. Данный метод является наиболее точным для определения количества (плотности) на клеточной мембране и сродства (аффинности) к лигандам Р-АР как исходно, так и на фоне применяемых препаратов. Учитывая, что традиционный радиолигандный анализ является трудоемким, дорогостоящим и требует забора большого количества крови, на его основе был разработан и апробирован модифицированный метод определения рецепторной активности связывания Р-АР Т-лимфоцитов человека с использованием [125Ц цианопиндолола, применимый в практической медицине [67]. Данная модификация радиолигандного анализа позволяет оценить динамику рецепторного ответа Т-лимфоцитов периферической крови, и экстраполировать ее на изменения рецепторного аппарата, происходящие в бронхолегочной и сердечно-сосудистой системах, как исходно, так и на фоне назначаемых препаратов.

Таким образом, в условиях формирования очень сложной системы взаимодействия на рецепторном уровне, находящейся под влиянием как системного воспаления - компонента патогенеза, так и терапии препаратами, воздействующими на Р-АР, требуется более углубленное изучение адренорецепторного аппарата. Применение модифицированного радиолигандного анализа позволит на основе полученных данных выработать персонифицированные подходы к терапии пациентов с коморбидной сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологией. В дальнейшем полученные данные могут быть использованы для выявления пациентов с высоким риском развития побочных эффектов от назначаемой терапии.

ЦЕЛЬ: Изучить изменения характеристик бета-адренорецепторов методом радиолигандного анализа у больных с артериальной гипертонией, артериальной гипертонией в том числе с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца и хронической обструктивной болезнью легких и/или бронхиальной астмой на фоне назначения селективного бета1-адреноблокатора (бисопролола) и бета2-агониста (формотерола) и их комбинации.

ЗАДАЧИ:

1. Оценить характеристики бета-адренорецепторов Т-лимфоцитов периферической крови методом радиолигандного анализа у больных с артериальной гипертонией, артериальной гипертонией в том числе с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной

недостаточностью, нарушениями ритма сердца в зависимости от наличия хронической обструктивной болезни легких и/или бронхиальной астмы.

2. Сравнить изменения активности связывания бета-адренорецепторов Т-лимфоцитов периферической крови методом радиолигандного анализа при проведении острой пробы с селективным бета1 -адреноблокатором, бета2-агонистом короткого и длительного действия у больных с артериальной гипертонией, артериальной гипертонией в том числе с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца в зависимости от наличия хронической обструктивной болезни легких и/или бронхиальной астмы.

3. Сопоставить изменения активности связывания бета-адренорецепторов Т-лимфоцитов периферической крови с результатами острой спирометрической 4-часовой пробы с селективным бета1 -адреноблокатором у больных с артериальной гипертонией, артериальной гипертонией в том числе с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца в зависимости от наличия хронической обструктивной болезни легких и/или бронхиальной астмы.

4. Оценить клиническую эффективность и безопасность применения селективного бета1 -адреноблокатора, бета2-агониста и их комбинации у больных с артериальной гипертонией, артериальной гипертонией в том числе с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца в зависимости от наличия хронической обструктивной болезни легких и/или бронхиальной астмы.

5. Оценить взаимосвязь клинических, функциональных параметров с характеристиками бета-адренорецепторов, определенных исходно и в острой пробе с селективным бета1 -адреноблокатором, бета2-агонистом короткого и длительного действия, у больных с артериальной гипертонией, артериальной гипертонией в том числе с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, нарушениями ритма сердца в зависимости от наличия хронической обструктивной болезни легких и/или бронхиальной астмы.

Научная новизна:

Впервые в клинико-лабораторных исследованиях введен новый параметр оценки активности связывания поверхностных клеточных рецепторов - индекс специфического связывания, представляющий собой безразмерную величину, отражающую долю специфического связывания рецепторов от общего специфического связывания (абсолютные значения активности связывания в-АР (имп./мин)/значения общего специфического связывания)

Установлено, что определение индекса специфического связывания Р-рецепторов клинически релевантно, так как тесно связано с клинически значимыми параметрами, что подтверждается наличием тесных корреляционных связей между ними.

Впервые продемонстрировано, что назначение селективного Р1-блокатора бисопролола даже в низкой дозировке (2,5 мг) отражается на характеристиках р2-адренорецепторов в виде изменения их индекса специфического связывания, а назначение селективного Р2-агониста формотерола - на характеристиках связывания р1-адренорецепторов, что доказывает тесные рецепторные взаимодействия между Р1- и р2-адренорецепторами.

Впервые установлено, что тип реакции Р-рецепторного звена на сочетанное назначение селективных р2-агонистов и р1-блокаторов зависит, в том числе, и от последовательности назначения этих препаратов, что отражается как в клинически значимых результатах (снижение частоты бронхоконстрикторных реакций при начальном назначении р2-агониста), так и в изменениях на уровне Р-рецепторного звена.

Практическая значимость:

Проведение модифицированного радиолигандного метода оценки активности связывания Р-АР на Т-лимфоцитах периферической крови рекомендовано выполнять на чистом фоне (до назначения препаратов, воздействующих на адренорецепторное звено), без приема иГКС, воздержания от курения в течение 60 мин, для исключения влияния этих дополнительных значимых факторов на физиологические реакции организма. Исследование применимо в условиях практической медицины, как у пациентов с ССЗ, так и у пациентов с коморбидной патологией ССЗ и БОЗ, с целью выявления пациентов, имеющих неблагоприятное течение заболевания на основании изучения динамики активности связывания Р-АР относительно исходных величин на фоне проведения острой пробы с сальбутамолом и бисопрололом у пациентов с ССЗ, а также на фоне сальбутамола, бисопролола и формотерола у пациентов с ССЗ и БОЗ, учитывая ассоциацию этих показателей с клиническими параметрами. При необходимости сочетанного назначения селективного Р1-адреноблокатора и р2-агониста пациентам с коморбидной сердечно-сосудистой и бронхообструктивной патологией предложена оптимальная последовательность назначения препаратов (рекомендуется в качестве стартовой использовать бронхолитическую терапию с последующим присоединением селективного Р1-адреноблокатора) с целью уменьшения выраженности бронхоконстрикторного эффекта.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Распространенность бронхообструктивных и сердечно-сосудистых заболеваний. 1.1. Распространённость сердечно-сосудистых заболеваний.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) неинфекционные заболевания являются важнейшими причинами инвалидности и смертности. На первом месте среди неинфекционных заболеваний находится сердечно-сосудистая патология. По подсчету, от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 2016 году умерло 17,9 миллиона человек, что составило 31% от всех случаев смерти во всем мире [1]. В частности, от ССЗ ежегодно в Европе умирают 4 млн человек, из которых на Россию приходится 1 млн [2, 3]. По прогнозам, к 2030 году ожидается увеличение смертности от ССЗ, которая составит уже около 23,6 миллиона человек.

К наиболее часто встречающимся ССЗ относятся артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность (ХСН), нарушения ритма сердца (НРС). Однако в структуре формирования заболеваемости и смертности ведущее место отводится АГ. В настоящее время на нашей планете около 1 млрд людей страдают АГ.

По результатам крупного эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в регионах Российской Федерации), завершившегося в 2014 г., распространенность АГ выросла с 39,7% до 43,4% [4], внося значительный вклад в рост смертности от ССЗ.

1.2. Распространённость бронхообструктивных заболеваний.

Болезни органов дыхания представляют важную медицинскую и социально-экономическую проблему во всем мире. Основываясь на данных ВОЗ, респираторные болезни стоят на третьем месте по смертности, насчитывая 4 миллиона человек в год. Среди болезней дыхательной системы на первое место по распространённости выходят бронхообструктивные заболевания (БОЗ), а именно хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и бронхиальная астма (БА). В настоящее время, по данным ВОЗ (2004г.), 235 миллионов человек имеют установленный диагноз БА и 64 миллиона человек - ХОБЛ [1].

В настоящее время ХОБЛ является глобальной проблемой, занимая третье лидирующее место по причине смерти в мире. Ежегодно от ХОБЛ умирает около 2.8 млн человек, что составляет 4.8% всех причин смерти [8]. Распространенность ХОБЛ в некоторых странах мира очень высока (свыше 20% в Чили), в других же - меньше (около 6% в Мексике). Причины таких различий заключаются в образе жизни людей и их контакте с разнообразными повреждающими агентами. По результатам исследования BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease) распространенность ХОБЛ II стадии и выше среди лиц старше 40 лет составила 10,1%, при этом среди мужчин - 11,8%, а женщин - 8,5% [91]. Что касается Российской Федерации, то по результатам проведенного популяционного эпидемиологического исследования в 12 регионах нашей страны, в рамках программы GARD, распространенность ХОБЛ среди лиц с

10

респираторными симптомами составила 21.8%, а в общей популяции - 15.3% [5]. ХОБЛ на сегодняшний день является одним из заболеваний с постоянно увеличивающейся летальностью.

В результате проведенного эпидемиологического исследования в Российской Федерации распространенность БА среди взрослого населения составила 6,9 % [5]. Являясь гетерогенным заболеванием, астма характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, а именно: свистящих хрипов, одышки, заложенности в груди и кашлем, которые варьируют по времени и интенсивности, и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [6]. Ежегодно в связи с БА теряется 15 млн. DALY (Disability Adjusted Life Year), обусловливая 1% от общего всемирного ущерба от болезней [7].

1.3. Распространённость сочетанной кардиореспираторной патологии.

По результатам многочисленных работ и крупномасштабных ретроспективных анализов был выявлен высокий процент встречаемости ССЗ и БОЗ. Одним из наиболее частых сочетаний сердечно-сосудистой и бронхо-легочной патологий является сочетание АГ и ХОБЛ [10, 11, 12]. По данным ряда авторов, это сочетание встречается в 13-62% случаев [11, 13, 14]. При этом, в качестве коморбидных состояний у пациентов с ХОБЛ на первом месте стоит АГ, увеличивая количество госпитализаций и смертность независимо от ХОБЛ [15]. У пациентов с БА - АГ выявляется в 34% случаев [16, 17]. В ходе 5 летнего исследования, проведенного Н.А. Кароли и А.П. Ребровым, были получены данные, свидетельствующие о более высокой частоте встречаемости АГ и о более высоких средних цифрах систолического артериального давления (САД) и диастолического артериального давления (ДАД) у пациентов с ХОБЛ по сравнению с данными показателями в популяции, что позволяет считать наличие ХОБЛ фактором риска развития АГ. Так же было продемонстрировано, что у больных БА факторами риска возникновения АГ являются женский пол, наличие избыточной массы тела и тяжелое течение заболевания. У больных же с ХОБЛ факторам риска развития АГ служат: наличие избыточной массы тела и снижение объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) <50 % от должного [18]. А результаты исследования Lung Health Study продемонстрировали, что снижение показателя ОФВ1 на 10% увеличивало общую смертность на 14%, сердечно-сосудистую - на 28%, а риск развития ИБС - на 20% [19].

Приведенные данные показывают, что наличие ХОБЛ и/или БА достоверно увеличивает риск развития ССЗ. Высокий же процент сочетанной кардиореспираторной патологии, объясняется наличием как общих факторов риска, так и общих патогенетических механизмов.

2. Этиология и патогенез сочетанной кардиореспираторной патологии.

В основе этиологии и патогенеза АГ и БОЗ можно выделить общие факторы риска и патогенетические механизмы. Так в основе кардиореспираторной патологии лежат как эндогенные факторы, так и воздействие факторов внешней среды.

Эндогенные факторы риска включают генетические и эпигенетические характеристики пациента. В настоящее время большое внимание уделяется генетически детерминированной предрасположенности к АГ и регуляции артериального давления. Наследуемость АГ в большинстве исследований варьирует от 35% до 50%. По данной тематике во всем мире проведено много исследовательских работ, где на примере полногеномных исследований (GWAS) было идентифицировано более 50 локусов, значимо ассоциированных с систолическим и диастолическим артериальным давлением, и АГ [71-73]. На выборке из российском популяции в результате анализа были выявлены ассоциации качественного и количественного фенотипов АГ с 8 генетическими маркерами [74].

Генетически детерминированным заболеванием является и БА. По итогам близнецовых исследований генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%. В последние годы активно ведутся генетические исследования БА по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, и выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играют решающую роль в патофизиологии заболевания [77]. Что касается ХОБЛ, то на настоящий момент единственным доказанным генетическим фактором является врожденный дефицит альфа 1-антитрипсина - аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, предрасполагающее к развитию ХОБЛ, однако, выявляется оно менее чем в 1% случаев [75]. Другие генетические факторы предрасположенности к ХОБЛ в настоящее время остаются недостаточно изучены [76].

Среди причин, ведущих к развитию кардиореспираторной патологии, следует так же отметить такие факторы риска как неблагоприятная экологическая обстановка [6, 22, 36], а также генетическая предрасположенность, доказанная в исследовании, проведенном Kaplan N.M., демонстрирующем, что у пациентов с ХОБЛ более чем в два раза чаще встречается отягощенная наследственность по ИБС [8].

Еще одним из эндогенных потенциальных факторов риска развития БОЗ и ССЗ является ожирение, которое представляет собой уже глобальную эпидемию во всем мире. В ряде проведенных исследований отмечается наибольшая частота встречаемости ожирения у лиц с ХОБЛ GOLD I-II и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией, в частности АГ [30, 31]. Также имеются данные о том, что ожирение ассоциировано с высоким риском развития ряда сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт, сердечная недостаточность, а также с высоким риском преждевременной" смерти [32]. В

12

систематическом обзоре и метаанализе, включавшем более 172 тыс. человек, достоверно подтверждено, что у лиц с метаболическим синдромом более чем на 50% повышен риск сердечно-сосудистой смертности и более чем на 30% общей смертности от всех причин [33]. Причиной данных изменений является возникновение эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, усугубление оксидативного стресса, провоспалительной активации, активацией моноцитов и тромбоцитов, ассоциированной с повышением концентрации в плазме крови адипоцитокинов, провоспалительных цитокинов ФНО-а, ИЛ-2, ИЛ-6 [34, 35], что способствует развитию ССЗ и БОЗ.

Однако в развитии ССЗ и БОЗ играют роль как эндогенные факторы, так и воздействие факторов внешней среды. Курение является ведущим и важным фактором риска в развитии и прогрессировании как сердечно-сосудистой, так и бронхолегочной патологии. В ряде работ представленные данные о том, что среди пациентов с ХОБЛ, госпитализированных с инфарктом миокарда (ИМ), курящих было на 44% больше, чем в группе лиц без ХОБЛ [20], а также продемонстрировано преобладание курящих среди пациентов с ХОБЛ и кардиоваскулярными осложнениями [21]. Известно, что у пациентов с АГ величина и стойкость повышения артериального давления при курении намного больше и при этом отмечается значительное снижение эффективности проводимой антигипертензивной терапии по сравнению с некурящими лицами [27].

Ключевым элементом патогенеза является хронический воспалительный процесс, который индуцируется курением. У пациентов кардиологического профиля связь между курением и сердечно-сосудистыми проявлениями обусловлена, в том числе, и активацией симпатической нервной системы, которая приводит к увеличению инотропной функции миокарда и потребления им кислорода, а также повышению частоты сердечного сокращения (ЧСС) и АД, способствуя тем самым повышению риска развития сердечно-сосудистых осложнений. У пациентов с респираторной патологией, вдыхание сигаретного дыма, поддерживает хронический воспалительный процесс в легких, приводя как к эмфизематозным изменением вследствие разрушения стенок альвеол, так и к развитию хронического бронхита с гипер- и дискринией, а также к активации фибробластов (развитие фиброза бронхов). Результатом этих патологических изменений становятся прогрессирующее ограничение скорости воздушного потока и развитие ХОБЛ [22].

Нельзя не отметить и то, что кардиореспираторной системе значимый вред наносит также и пассивное курение. Так результаты проведенного метаанализа показали, что пассивное курение увеличивает риск ишемической болезни сердца примерно на 30% [26].

Отмечено, что у курящих и пассивных курильщиков уменьшается возможность достижения целевого уровня АД, затрудняется достижение контроля БА [28], повышается частота

13

обострений и вероятность развития инфекционных осложнений ХОБЛ [29], приводя к увеличению частоты госпитализаций.

Таким образом, курение является общим этиологическим фактором, который действует через единые патогенетические механизмы, реализующиеся в развитие как сердечнососудистых, так и бронхолегочных осложнений.

Подтверждены данные о том, что хронический воспалительный процесс в легких, вызванный курением, сопровождался снижением количества Р2-адренорецепторов (Р2-АР), что является немаловажным при назначении терапии [51]. Таким образом, отмечается тесная взаимосвязь между курением и возникновением системной воспалительной реакции, нарушением эндотелиальной функции, интенсификацией процессов оксидативного стресса, повышением коагуляционного потенциала плазмы крови и снижением количества адренорецепторов, способствующими развитию и прогрессированию ССЗ и БОЗ [23, 24, 25].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смолякова Екатерина Владимировна, 2020 год

Список литературы.

1. World Health Organization. Evidence-informed policy-making. 2016. http://www.who.int/evidence

2. Nichols M., Townsend N., Scarborough P., et al. European Cardiovascular Disease Statistics (2012): European Heart Network, Brussels and European Society of Cardiology. Sophia: Antipolis 2012.

3. Medico-demographic variables of Russian Federation in 2011. 2013: Stat.spravochnic/R; Minzdrav of Russia. M 2013; 59 c. www.mednet.ru (Медико-демографические показатели Российской Федерации в 2011 г. 2013: Стат. справочник/Р; Минздрав России. М 2013: - 59 c.).

4. Бойцов С. А., Баланова Ю.А., Шальнова С. А. и др. артериальная гипертония среди лиц 2564 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014; 4: 4-14./ Bojcov S.A., BalanovaYu.A., Shalnova S.A. i dr. Arterialnaya gipertoniya sredi lic 25-64 let: rasprostranennost, osvedomlennost, lechenie i kontrol. Po materialam issledovaniya ESSE. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2014; 4: 4-14. [in Russian]

5. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Аntonov N. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation // International Journal of COPD 2014:9 963-974

6. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2017 // www.ginasthma.com.

7. Masoli, M., Fabian D., Holt S., Beasley R. The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report // Global Initiative for Asthma (GINA) Program. Allergy. - 2004. - v.59(5). - p.469-478.

8. Kaplan NM. Multiple risk factors for coronary heart disease in patients with hypertension. J Hypertens Suppl. 1995 Aug;13(2): S1-5.

9. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojon A., Fernandez J.R. Decreasing sleeptime blood pressure determined by ambulatory monitoring reduced cardiovascular risk // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. -С. 58-1165-1173.

10. Чазова И. Е. Артериальная гипертония и хроническая обструктивная болезнь легких [Текст] // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 5. - С. 21-25. Chazova I.E. Arterial hypertension and chronic obstructive pulmonary disease [Text] // Consilium medicum. - 2006. - Т. 8, № 5. - С. 2125.

11. Ратова Л.Г., Зыков К.А., Долгушева Ю.А. и соавт. Артериальная гипертония и бронхообструктивная патология - особенности клинической картины. Системные гипертензии 2012;9(1):54-59. RatovaL.G., ZykovK.A., DolgushevaYu.A. Et al. Arterial hypertension and bronchoobstructive pathology - features of the clinical picture. Sistemnyegipertenzii 2012; 9(1):54-59.

12. Кароли Н.А, Ребров А.П. Артериальная гипертензия у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Клиницист. 2011; 2: 20-30. Karoli N.A., Rebrov A.P. Аrterial hypertension in patients with bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. The Clinician. 2011;5(2):20-30. (In Russ.)

13. Mannino D.M., Thorn D., Swensen A. et al. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD. Eur. Respir.J. 2008; 32(4), 962-969.

14. Curkendall S.M., Deluise C., Jones J.K. et al. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchewan Canada cardiovascular disease in COPD patients. Ann. Epidemiol. 2006; 16(1):63-70.

15. Perera P.N., Armstrong E.P., Sherrill D.L., Skrepnek G.H. Acute exacerbations of COPD in the United States: inpatient burden and predictors of costs and mortality. COPD 2012; 9(2):131-41.

16. Sin D.D., Wu L., Man S.F.P. The relationship between reduced lung function and cardiovascular mortality: A population-based study and a systematic review of the literature. Chest 2005; 127(6): 1952-9.

17. Кароли Н.А., Ребров А.П. Эндотелиальная дисфункция у больных бронхиальной астмой с хроническим легочным сердцем. Российский медицинский журнал. - 2002. - N 4. - С. 22-25. Karoli N.A., Rebrov A.P. Endothelial dysfunction in patients with bronchial asthma with a chronic pulmonary heart. Russian medical journal. - 2002. - N 4. - С. 22-25.

18. Кароли Н.А., Ребров А.П. Артериальная гипертензия у пациентов с бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких. Клиницист. 2011;5(2):20-30.

19. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J. Lung Health Study Research Group. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 3339.

20. Behar S, Panosh A, Reicher-Reiss H et al. Prevalence and prognosis of chronic obstructive pulmonary disease among 5,839 consecutive patients with acute myocardial infarction: SPRINT Study Group. Am J Med 1992; 93 (6): 637-41.

21. Eisner M, Yelin E, Trupin L, Blanc P. The influence of chronic respiratory conditions on health status and work disability. Am J Public Health 2002; 92 (9): 1506-13.

22. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (GOLD). Update Dec 2011.

23. MacCallum P.K. Markers of Hemostasis and Systemic Inflammation in Heart Disease and Atherosclerosis in Smokers. Proc Am Thorac Soc.2005;2: 34-43.

24. Hansson G. K. Inflammation, Atherosclerosis and Coronary Artery Disease. N Engl J Med. 2005; 352:1685-95.

25. MacNee W. Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Proc Am Thorac Soc 2005; 2: 258-266.

26. Barnoya J, Glantz SA. Cardiovascular effects of secondhand smoke: nearly as large as smoking. Circulation. 2005 May 24;111(20):2684-98.

27. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии. 2010; 3: 3-25.

28. Thomson N, Chaudhuri R, Livingston E. Asthma and cigarette smoking. Eur Respir J 2004; 24(5): 822-33.

29. Rahman I, Morrison D, Donaldson К. Systemic oxidative stress in asthma, COPD, and smokers. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 1055-60.

30. Fuller-Thomson E, et al. A Strong Graded Relationship between Level of Obesity and COPD: Findings from a National Population-Based Study of Lifelong Nonsmokers. J Obes. 2018.

31. Zewari S, et al. Obesity in COPD: Comorbidities with Practical Consequences? COPD. 2018.

32. Flegal KM, Kit BK, Orpana H et al. Association of all-cause mortality with overweight and obesity using standard body mass index categories: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2013; 309 (1): 71-82.

33. Gami AS, Witt BJ, Howard DE et al. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 403-14.

34. Ziccardi P, Nappo F, Giugliano G et al. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial functions in obese women after weight loss over one year. Circulation 2002;105: 804-809.

35. Davi G, Guagnano MT, Ciabattoni G et al. Platelet activation in obese women: role of inflammation and oxidant stress. JAMA 2002; 288:2008-2014.

128

36. Argacha JF, Bourdrel T, van de Borne P. Ecology of the cardiovascular system: A focus on air-related environmental factors. Trends Cardiovasc Med. 2018 Feb;28(2):112-126.

37. Федорова, И. В. Клинико-патогенетические особенности артериальной гипертонии при хронической обструктивной болезни легких [Текст]: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.05 / Федорова Ирина Владимировна. - М., 2008.

38. Ваshа, R. S. Dysfunctional endothelial nitric oxide biosynthesis in healthy smokers with impaired endothelium-dependent vasodilatation / R. S. Ваshа, J. A. Ambrose, L.-J. Eales-Reynilds et al // Circulation. - 2001. - Vol. 104. - P. 1905-1910.

39. Cottone S., Vadala L., Guarnery M. et al. Relation of C-reactive protein to oxidative stress and to endothelial dysfunction in essential hypertension // J. Hypertens. - 2005. - № 23 (suppl. 2). -Р.58.

40. Pasceri V., Willerson J.T., Edward T.H. et al. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation. - 2004. - Vol. 102. - P. 2165-2168.

41. Pe Chul Sung, Jung Yul Suh, Bum Soo Kim et al. High sensitivity C-reactive protein a an independent risk factor for essential hypertension // Am. J. Hypertens. - 2003. - 16. - P. 429-433.

42. Ridker P. M., Cannon C., Morrow D. et al. Pravastatin or atorvastatin evaluation and infection therapy-thrombolysis in myocardial infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) investigators: C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy // N. Engl. J. Med. - 2005. - 352. - P. 20-28.

43. Gan WQ, Paul Man SF, Sin DD. The interactions between cigarette smoking and reduced lung function on systemic inflammation. Chest. 2005;127(2):558-564.

44. Kinlay S, Selwyn AP. Effects of statins on inflammation in patients with acute and chronic coronary syndromes. Am J Cardiol. 2003;91(4A):9B-13B.

45. Gong HJr, Sioutas C, Linn WS. Controlled exposures of healthy and asthmatic volunteers to concentrated ambient particles in metropolitan Los Angeles. Res Rep Health Eff Inst. 2003;(118):1-36; discussion 37-47.

46. Valvi D, Mannino DM, Müllerova H, Tal-Singer R. Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and outcomes in two United States cohorts. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012; 7:173-182.

47. Saha S, Brightling CE. Brightling eosinophilic airway inflammation in COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2006;1(1):39-47.

48. Li T, Ke Y, Cheng H, et al. [Reasearch progress on the role of neutrophils in asthma. (Article in Chinese).] Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2016;45(5):544-549.

49. Jatakanon A, Lim S, Barnes PJ. Changes in sputum eosinophils predict loss of asthma control. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161(1):64-72.

50. Дронова Т.А., Поляков Д.В. Клиническая эффективность и влияние на цитокиновый статус комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией // Медицинская иммунология.

51. Wang W, et al. Exposure to cigarette smoke downregulates p2-adrenergic receptor expression and upregulates inflammation in alveolar macrophages. Inhal Toxicol. 2015.

52. Федорова Т. А., Химочко Т. Г., Ройтман А. П. и др. К вопросу о состоянии ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у больных хроническими обструктивными болезнями легких с легочным сердцем [Текст] // Московский медицинский журнал. - 2001. - № 1. - С. 2325.

53. Amrani Y, et al. P2-Adrenoceptor Function in Asthma. Review article. Adv Immunol. 2017.

54. Смолякова Е.В., Амбатьелло Л.Г., Климова А.А. и др. Новые возможности изучения адренорецепторного аппарата в условиях современной клиники // Кардиологический вестник. 2017.-N 4.-С.88-93.

55. Чазова И.Е., Чучалин А.Г., Зыков К.А., Ратова Л.Г. Диагностика и лечение пациентов с артериальной гипертонией и хронической обструктивной болезнью легких. (Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии Российского респираторного общества) №01 2013 // The diagnosis and treatment of patients with arterial hypertension and chronic obstructive inflammatory pulmonary diseases (Guidelines of the Russian Medical Society on Arterial Hypertension and the Russian Respiratory Society) №01 2013 I.E.Chazova, Chairperson (Moscow), A.G.Chuchalin, Chairperson (Moscow), K.A.Zykov (Moscow), L.G.Ratova (Moscow).

56. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Мамаев В.И. и др. Эффективность и безопасность различных бета-блокаторов у пациентов с изолированной систолической гипертонией и сопутствующими сахарным диабетом и обструктивными заболеваниями легких // Терапевтический архив. - 2003.-N 8.-С.43-47

57. Shelley R., Salpeter M.D., Thomas M. et al. Cardioselective beta-blockers in Patients with Reactive Airway Disease: A Meta-Analysis / PhD. - 2002.

58. Dransfield MT, et al. Use of beta blockers and the risk of death in hospitalised patients with acute exacerbations of COPD. Thorax. 2008.

59. Statsenko M. E., Derevianchenko M. V., Chernicov M. V., Lopushkova Iu. E. Efficacy and safety of bisoprololal in hypertensive patients with cardiovascular disease and chronic obstructive pulmonary disease // Kardiologiia. - 2014. - 54. - P. 48-54.

60. Lozano R. et al. // Lancet. 2012. V. 380. P. 2095.

61. Camsari A. et al. Metoprolol, a beta-1 selective blocker, can be used safely in coronary artery disease patients with chronic obstructive pulmonary disease // Heart & Vessels. - 2003. - Vol. 18, № 4. - P. 188-192.

62. Симонова Ж.Г., Тарловская Е.И., Тарловский А.К. Оценка безопасности применения кардиоселективного в- блокатора небиволола в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом // Бюллетень СО РАМН. - 2003. - № 3(109). - С. 36-41. Simonova Zh.G., Tarlovskaya E.I., Tarlovskiy A.K. Evaluation of the safety of the use of cardioselective beta-blocker nebivolol in the complex therapy of patients with ischemic heart disease with concomitant chronic obstructive bronchitis // Bulletin SO RAMN.

63. Rinaldi B, et al. Effects of chronic treatment with the new ultra-long-acting P2 -adrenoceptor agonist indacaterol alone or in combination with the P1 -adrenoceptor blocker metoprolol on cardiac remodelling. Br J Pharmacol. 2015.

64. Агапова О.Ю. Характеристика активности в-адренорецепторов при применении специфических агонистов и антагонистов у пациентов с бронхиальной астмой с сочетанной сердечно-сосудистой патологией: Дис. канд. мед. наук: Агапова О.Ю. -2016.

65. Hayes M.J., Qing F., Rhodes C.G., et al. In vivo quantification of human pulmonary beta-adrenoceptors: effect of beta-agonist therapy. Am. J. Respir. Crit. CareMed. 1996. 154, 1277-1283.

66. Maisel A.S., Ziegler M.G., Carter S., et al. In vivo regulation of beta-adrenergic receptors on mononuclear leukocytes and heart. Assessment of receptor compartmentation after agonist infusion and acute aortic constriction in guinea pigs. J. Clin. Invest. 1988. 82, 2038-2044.

67. Агапова О.Ю., Скоблов Ю. С., Зыков К.А. и др. Радиолигандный метод оценки рецепторной активности в-адренорецепторов Т-лимфоцитов человека. Биоорган. химия. 2015. 41, 592-598. Radioligand method of assessment of human T-lymphocytes' в-adrenoceptors activity. Agapova O.Y., Zykov K.A., Rvacheva A.V., et al. Russian Journal of Bioorganic Chemistry. 2015. Т. 41. № 5. С. 529-535.

68. Boyum, A. Isolation of mononuclear cells and granulocytes from human blood. Isolation of monuclear cells by one centrifugation, and of granulocytes by combining centrifugation and sedimentation at 1 g // J. Clin. Lab. Invest. - 1968. - V.21. - P.77-89.

69. Greenwood F.C., Hunter W.M. The preparation of I-131-labelled human growth hormone of high specific radioactivity // Biochem. J. - 1963. - V.89(1). - P.114-123.

70. Агапова О. Ю., Скоблов Ю.С., Зыков К.А. и др. Радиолигандный метод оценки рецепторной активности в-адренорецепторов Т-лимфоцитов человека. Биоорганическая химия. 2015. Т. 41. № 5. С. 529-535.

71. Adeyemo A, Gerry N, Chen G, et al. A Genome-Wide Association Study of Hypertension and Blood Pressure in African Americans. PLoS Genet. 2009;5(7):1-11. e1000564.

72. Levy D, Ehret G, Rice K, et al. Genome-wide association study of blood pressure and hypertension. Nature Genetics. 2009; 41:677-87.

73. Ehret GB, Morrison AC, O'Connor AA, et al. Replication of the Wellcome Trust genomewide association study of essential hypertension: The Family Blood Pressure program. Eur J Hum Genet. 2008;16(12):1507-11.

74. Малютина С.К., Максимов В.Н., Орлов П.С. и др. Ассоциации артериального давления и артериальной гипертензии с генетическими маркерами, отобранными по данным полногеномных исследований. Российский кардиологический журнал. 2018;(10):8-13.

75. Stoller JK, Aboussouan LS: A review of alpha- 1-antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 246-259.

76. Smolonska J, Wijmenga C, Postma DS, Boezen HM: Meta-analyses on suspected chronic obstructive pulmonary disease genes: a summary of 20 years' research. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 618-631.

77. Будчанов Ю.И., Делягин В.М. Генетика бронхиальной астмы. Практическая медицина. 6 (45) ноябрь 2010 г.

78. Луста К.А., Орехов А.Н. Роль провоспалительных и противовоспалительных медиаторов в атерогенезе. Клиническая и экспериментальная морфология 3/2014.

79. Нистор С.Ю., Смолякова Е.В., Климова А.А. и др. Ингаляционные бета2-агонисты при кардиореспираторной патологии: про- или противовоспалительные эффекты? Клиническая практика, 2018, Том 9, №4.

80. Цветкова О.А., Воронкова О.О. Лечение больных хронической обструктивной болезнью легких beta2-агонистами длительного действия. Consilium Medicum. 2004; 10: 742-745.

81. Справочник по медикаментозному лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Под. редакцией академика Е. И. Чазова. М., «Практика», 2015.-320 с./Guide on drug therapy of cardiovascular diseases. Ed. by Academician E.I. Chazov. M., Praktika, 2015. - 320 p.

82. Law MR, Morris JK, Wald NJ. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338: b1665.

83. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Arch Intern Med 2005; 165:14101419.

84. Чазова И.Е., Жернакова Ю.В. от имени экспертов. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Системные гипертензии. 2019; 16 (1): 6-31.

85. Freddolino P.L., Kalani M.Y., Vaidehi N. et al. Predicted 3D structure for the human beta 2 adrenergic receptor and its binding site for agonists and antagonists. Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - v.101(9). - p.2736-2741.

86. Harden T.K., Cottan C.U., Waldo G.L. Catecholamine - induced alternation in sedimentation behavior of membrane - bound beta-adrenergic receptors // Science - 1980 - v.210 - p.441-443.

87. Qing F., Rahman S.U., Rhodes C.G. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. V. 155(3). P. 1130-11304.

88. Рутковская Н. В. и др. Роль иммунного воспаления в развитии гипертонической болезни // Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии: мат-лы IV Всерос.науч.-практ.конф. - М., 2008. - С. 25-26.

89. Jayedi A, Rahimi K, Bautista LE, et al. Inflammation markers and risk of developing hypertension: a meta-analysis of cohort studies. Heart. 2019 Jan 30. pii: heartjnl-2018-314216.

90. Justin Rucker A, Crowley SD. The role of macrophages in hypertension and its complications. Pflugers Arch. 2017 Apr;469(3-4):419-430.

91. Lamprecht B, McBurnie MA, Vollmer WM, et al., BOLD Collaborative Research Group: COPD in never smokers: results form the population-based burden of obstructive lung disease study. Chest 2011; 139: 752-763.

92. Cleophas T.J. Experimental evidence of selective antagonistic action of nebivolol on ß-1-adrenergic receptors. J Clin Med. 1998; 2: 2-25.

93. S.J. Szefler, C.K. Edwards 3rd, C. Haslett et al. Effects of cell isolation procedures and radioligand selection on the characterization of human leukocyte beta-adrenergic receptors. Biochem Pharmacol. - 1987. - v.36(10). - p.1589-1597.

94. A. DeBlasi, A.S. Maisel, R.D. Feldman et al. In vivo regulation of beta-adrenergic receptors on human mononuclear leukocytes: assessment of receptor number, location, and function after posture change, exercise, and isoproterenol infusion. J Clin Endocrinol Metab. - 1986. - v.63. - №4. - p.847-853.

95. Middeke M, Remien J, Holzgreve H. The influence of sex, age, blood pressure and physical stress on beta 2-adrenoceptor density of mononuclear cells. J Hypertens. 1984 Jun;2(3):261-4.

96. Brodde OE, Prywarra A, Daul A, et al. Correlation between lymphocyte beta 2-adrenoceptor density and mean arterial blood pressure: elevated beta-adrenoceptors in essential hypertension. J Cardiovasc Pharmacol. 1984 Jul-Aug;6(4):678-82.

97. Brodde OE, Daul AE, O'Hara N, et al. Acute regulation of lymphocyte beta 2-adrenoceptors is altered in patients with essential hypertension. J Hypertens Suppl. 1985 Dec;3(3): S149-52.

98. Brodde OE, Daul AE, Wang XL, et al. Dynamic exercise-induced increase in lymphocyte beta-2-adrenoceptors: abnormality in essential hypertension and its correction by antihypertensives. Clin Pharmacol Ther. 1987 Apr;41(4):371-9.

99. Scola AM, Chong LK, Suvarna SK, et al. Br J Pharmacol. Desensitisation of mast cell beta2-adrenoceptor-mediated responses by salmeterol and formoterol. 2004 Jan;141(1):163-71. Epub 2003 Dec 8.

100. Chong LK, Suvarna K, Chess-Williams R, Peachell PT. Desensitization of beta2-adrenoceptor-mediated responses by short-acting beta2-adrenoceptor agonists in human lung mast cells. Br J Pharmacol. 2003 Feb;138(3):512-20.

101. Nishikawa M, Mak JC, Barnes PJ. Effect of short- and long-acting beta 2-adrenoceptor agonists on pulmonary beta 2-adrenoceptor expression in human lung. Eur J Pharmacol. 1996 Dec 27;318(1):123-9.

102. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2005;

103. Etminan M, Jafari S, Carleton B, et al. Beta-blocker use and COPD mortality: a systematic review and meta-analysis. BMC Pulm Med 2012; 12: 48.

104. Short PM, Lipworth SI, Elder DH, et al. Effect of beta blockers in treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a retrospective cohort study. BMJ 2011; 342: d2549.

105. Daniel R. Morales, Brian J., et al. Respiratory effect of beta-blockers in people with asthma and cardiovascular disease: population-based nested case control study. BMC Med. 2017 Jan 27;15(1):18.

106. Düngen HD, Apostolovic S, Inkrot S, et al.; CIBIS-ELD investigators and Project Multicentre Trials in the Competence Network Heart Failure. Titration to target dose of bisoprolol vs. carvedilol in elderly patients with heart failure: the CIBIS-ELD trial. Eur J Heart Fail. 2011 Jun;13(6):670-80.

107. Lainscak M, Podbregar M, Kovacic D, et al. Differences between bisoprolol and carvedilol in patients with chronic heart failure and chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial. Respir Med. 2011 0ct;105 Suppl 1: S44-9.

108. Decramer ML, Hanania NA, Lotvall JO, Yawn BP. The safety of long-acting b2-agonists in the treatment of stable chronic obstructive disease. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2013; 8:53-64.

109. Kew KM, Mavergames C, Walters JAE. Long-acting beta2-agonists for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; Art. No.:CD010177.

110. Kon S., Canavan J., Jones S. et al. Minimum clinically important difference for the COPD Assessment Test: a prospective analysis. Lanset Respir Med. 2014; 2:195-203.

111. Eisner M.D., Zazzali J.L., Miller M.K et al. Longitudinal changes in asthma control with omalizumab: 2-year interim data from the EXCELS Study. J Asthma 2012; 49 (6): 642-8.

112. Salpeter S, Ormiston T, Salpeter E. Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1):CD002992.

113. Salpeter SR, Ormiston TM, Salpeter EE. Cardiovascular effects of ß-agonists in patients with asthma and COPD: a meta-analysis. Chest 2004; 125: 2309-2321.

134

114. Singh S, Loke YK, Furberg CD. Inhaled anticholinergics and risk of major adverse cardiovascular events in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300: 1439-1450.

115. Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH study results. Thorax 2010; 65: 719-725.

116. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008; 359: 1543-1554.

117. Perkins, J.P. The Beta-Adrenergic Receptors // Springer Science & Business Media. 2012. P 405.

118. K.P. Minneman, R.N. Pittman, H.H. Yeh, et al. // Brain Res. 1981 Mar 23; 209(1): 25-34.

119. Philipson LH. ß-агонисты и метаболизм. J Аллергия Clin Immunol 2002; 110: S313 - S317.

120. Peng Y, Ma S, Zhang S, et al. Clinical significance of changes in beta-adrenoreceptors in peripheral lymphocytes in patients with essential hypertension. Chin Med J (Engl). 2000 Dec;113(12):1064-7.

121. Yingxin P, Jiang S, Xiaoyong Q, et al. Changes and significance of subtype function of beta-adrenoreceptors in left ventricular remodeling of hypertension. Jpn Heart J. 2003 Nov;44(6):933-42.

122. Lang D, Holzem K, Kang C, et al. Arrhythmogenic remodeling of ß2 versus ß1 adrenergic signaling in the human failing heart. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2015 Apr;8(2):409-19.

123. Desantiago J, Ai X, Islam M, et al. Arrhythmogenic effects of beta2-adrenergic stimulation in the failing heart are attributable to enhanced sarcoplasmic reticulum Ca load. Circ Res. 2008 Jun 6;102(11):1389-97

124. Anstead MI, Hunt TA, McConnell JW Jr, Burki NK. Effects of therapeutic doses of albuterol on beta2-adrenergic receptor density and metabolic changes. J Asthma. 2001 Feb;38(1):59-64.

125. Matera MG, Page C, Rinaldi B. ß2-Adrenoceptor signalling bias in asthma and COPD and the potential impact on the comorbidities associated with these diseases. Curr Opin Pharmacol. 2018 Jun; 40:142-146.

126. Кобалава Ж.Д. Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. - М., 1999. - С. 234.2

127. Akasaki Y, Ohishi M. Nihon Rinsho. [Dipper, non-dipper pattern]. 2014 Aug;72(8):1400-3

128. Aksenova TA, Gorbunov VV, Parkhomenko IuV. [24-hour monitoring central aortic pressure in patients with hypertensive disease and concomitant chronic obstructive pulmonary disease]. Klin Med (Mosk). 2013;91(7):43-7.

129. Minneman K.P., Pittman R.N., Yeh H.H., et al. Selective survival of beta 1-adenergic receptors in rat cerebellum following neonatal x-irradiation // Brain Res. - 1981. - v.209(1). - p.25-34.

130. Towbin H., Staehelin T., Gordon J. Electrophoretic transfer of proteins from polyacrylamide gels to nitrocellulose sheets: procedure and some applications. (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America: journal. 1979. Vol. 76, no. 9. P. 4350—4354.

131. VanGuilder H. D., Vrana K. E., Freeman W. M. Twenty-five years of quantitative PCR for gene expression analysis (англ.) // Biotechniques (англ.) русск. : journal. 2008. Vol. 44. P. 619—626.

132. Смолякова Е.В., Скоблов Ю. С., Скоблова Н.А. и др. Специфичность и селективность модифицированного радиолигандного метода оценки рецепторной активности Р1-адренорецепторов Т-лимфоцитов человека. Биоорганическая химия. 2019.-N 3.-С.295-301.

133. Зыков К.А., Смолякова Е.В., Скоблов Ю.А. и др. Заявление о выдаче патента на изобретение в Евразийское патентное ведомство от 01 ноября 2018 г. Номер 201800542. Уведомление о положительном результате от 05.04.2019 г.

134. Vanfleteren et al. Clusters of Comorbidities Based on Validated Objective Measurements and Systemic Inflammation in Patients with COPD Am J Respir Crit Care Med Vol 187, Iss. 7, pp 728735, Apr 1, 2013.

135. Divo M, Cote C, de Torres JP, et al. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2012; 186: 155-161.

136. Назаров Б.М. Изучение безопасности и эффективности лечения селективным Р-адреноблокатором больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в сочетании с бронхообструктивными заболеваниями: Дис. канд. мед. наук: Назаров Б.М. -2014.

137. Dransfield MT, McAllister DA, Anderson JA, et al. beta-Blocker Therapy and Clinical Outcomes in Patients with Moderate Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Heightened Cardiovascular Risk. An Observational Substudy of SUMMIT. Annals of the American Thoracic Society 2018; 15(5): 608-14.

138. Климова А.А., Амбатьелло Л.Г., Смолякова Е.В. и др. Проблемы раннего выявления бронхообструктивной патологии у кардиологических больных. Обзор специализированных респираторных опросников и особенности их применения у пациентов с сочетанной сердечнососудистой и бронхообструктивной патологией. Системные гипертензии. 2018; 01: 38-44.