Эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в зависимости от приверженности к лечению тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Злобина Дарья Сергеевна

• Злобина Дарья Сергеевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Злобина Дарья Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Основные положения, выносимые на защиту

Степень достоверности результатов

Апробация работы

Внедрение результатов исследования

Личный вклад автора

Публикации результатов диссертации

Структура и объем диссертации

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Клинические исследования терапии острого эпизода ТЭЛА прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК)

1.2 Длительная антикоагулянтная терапия ПОАК. Длительность

антикоагулянтной терапии в зависимости от источника тромбоза

1.3 Клинические исследования длительного применения ПОАК в лечении и профилактике ТГВ и/или ТЭЛА

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Структура исследования

2.2 Клиническая характеристика пациентов

2.2.1. Клиническая характеристика пациентов из основной группы с ТЭЛА

2.2.2. Клиническая характеристика пациентов из группы сравнения пациентов с ТЭЛА

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинические методы исследования

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.3. Инструментальные методы исследования

2.4. Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительная характеристика обследованных пациентов

3.1.1. Клиническая характеристика групп

3.2 Приверженность пациентов к приему антикоагулянтов в течение

месяцев, как фактор, влияющий на развитие повторных

тромбоэмболических событий

3.3 Оценка частоты геморрагических осложнений в течение 12 месяцев после острого эпизода ТЭЛА

3.4 Анализ повторных тромбоэмболических событий в течение 12 месяцев после острого эпизода ТЭЛА

3.5 Причины досрочного прекращения приема антикоагулянтов у

пациентов с тромбоэмболией легочной артерии после эпизода острого тромбоза

3.6 Причины летальных исходов у пациентов с ТЭЛА по данным 12-месячного наблюдения

3.7 Сравнительная характеристика ПОАК (ривароксабана и дабигатрана) в

отношении повторных тромбоэмболических событий и геморрагических

осложнений

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ 1- АНКЕТА ПАЦИЕНТА С ТРОМБОЭМБОЛИЕЙ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность и безопасность антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии в зависимости от приверженности к лечению»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Системная венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включающая в себя тромбоз глубоких вен (ТГВ), чаще всего вен нижних конечностей, и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), с каждым годом получает все большее распространение. Почти 25% населения земного шара страдают различными проявлениями ВТЭ, а в нашей стране ежегодно регистрируются 90 000-100 000 случаев впервые развившейся ВТЭ [44].

Тромбоэмболия легочной артерии является третьей причиной смертности в структуре сердечно-сосудистых заболеваний, уступая острому инфаркту миокарда и ишемическому инсульту, и по данным 2015 года встречается у 100-200 на 100 000 человек [44, 78].

В России ежегодно возникает 240 000 новых случаев венозных тромбозов и 100 000 легочных эмболий. При этом в 80% случаев течение тромбоэмболии легочной артерии бессимптомное, а в 70% - диагноз устанавливается по данным аутопсии [11].

Согласно данным центров по контролю и профилактике заболеваний от тромбоэмболии легочной артерии в США погибают 60 000-100 000 человек в год. Показатели смертности в Австралии и Великобритании подтверждают эти же данные: в 2015 году в Австралии было зарегистрировано 40 летальных случаев (0,2% от всех смертельных исходов) по причине ТЭЛА [27], а в Великобритании в 2012 году ТЭЛА послужила причиной смерти в 2300 случаев, и составила 0,4% от всех смертей [66]. Являясь общим осложнением, происходящим во время пребывания больного в стационаре, ТЭЛА составляет 5-10% от внутрибольничной летальности, тем самым занимая одну из лидирующих позиций в структуре общей госпитальной смертности [39, 65].

Эпизод ТЭЛА является самым жизнеугрожающим проявлением венозной тромбоэмболии, и зачастую манифестирует внезапной сердечной смертью. По данным British Lung Foundation в 2012 году от ТЭЛА умерли 2300 человек, а количество госпитализаций по причине ТЭЛА в 2012 году увеличилось на 30% и составило 250 000 койко-дней в год. Отсутствие лечения острой тромбоэмболии легочной артерии увеличивает риск летальности на 30%, в то время как при своевременно начатой терапии риск смерти снижается до 8%, хотя и остается довольно высоким [62]. В виду отсутствия патогномоничных симптомов ТЭЛА в клинической практике наблюдается довольно высокий процент как гиподиагностики так и гипердиагностики данного заболевания. Еще одной сложностью в диагностике ТЭЛА является невозможность своевременного установления диагноза ТГВ или ТЭЛА ввиду отсутствия необходимого технического оборудования в большинстве больниц и медицинских центров. Поэтому об истинной распространенности ТЭЛА остается только догадываться.

Ожидается, что количество пациентов с ТЭЛА к 2050 году достигнет 1,82 млн человек в результате старения и экспансии населения [37].

Европейское общество кардиологов (ЕОК) совместно с Европейским Респираторным Обществом (ЕРО) в 2019 году, Ассоциация флебологов России в 2015 году, и наконец, Американская коллегия торакальных врачей (CHEST) в 2016 году определили стратегию и тактику выбора антикоагулянтной терапии у больных с венозной тромбоэмболией [15, 20, 41].

К сожалению, прием варфарина, как «золотого стандарта» при венозной тромбоэмболии сопряжен с рядом трудностей: длительный подбор адекватной дозы, узкое терапевтическое окно, необходимость регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО), межлекарственные и пищевые взаимодействия, влекущие к необходимости изменения привычного образа жизни пациента. На этапе стационарного лечения контроль терапии варфарином осуществляется лечащим врачом, в то время как на дальнейшем амбулаторном этапе основной задачей становится обеспечение и сохранение высокой приверженности пациента к приему антикоагулянта. В этой ситуации

немаловажную роль играют удобство применения лекарственного средства, а также высокий профиль его безопасности при длительном применении.

С появлением прямых пероральных антикоагулянтов открылись новые возможности в лечении венозной тромбоэмболии, направленные, в первую очередь, на удобство пациента и устранение большого числа сложностей, связанных с приемом варфарина.

Важно отметить, что успех лечения острого эпизода тромбоэмболии легочной артерии в стационаре, а также предотвращение рецидивов тромбоэмболий на амбулаторном этапе напрямую зависит от степени приверженности пациента к назначаемой антикоагулянтной терапии.

Цель исследования

Изучить приверженность пациентов с тромбоэмболией легочной артерии к длительной антикоагулянтной терапии, а также оценить частоту развития тромбоэмболических и геморрагических событий в реальной клинической практике.

Задачи исследования

1) Оценить долю больных с тромбоэмболией легочной артерии, сохранивших высокую комплаентность к проводимой антикоагулянтной терапии в течение 12 месяцев после острого эпизода тромбоэмболии легочной артерии;

2) Оценить частоту развития повторных тромбоэмболических событий и геморрагических осложнений к 3, 6, 12-му месяцу антикоагулянтной терапии у пациентов с тромбоэмболией легочной артерии;

3) Сравнить прямые оральные антикоагулянты - ривароксабан и дабигатран в отношении развития рецидивов венозной тромбоэмболии и кровотечений, оценить степень приверженности пациентов к данным препаратам.

Научная новизна

В работе впервые получены данные о приверженности пациентов с тромбоэмболией легочной артерии к длительной антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике. Показано, что пациенты, получающие прямые оральные антикоагулянты (ПОАК), более привержены к приему антикоагулянта в течение 12 месяцев.

Продемонстрирована превосходящая эффективность ПОАК в отношении развития повторных эпизодов ТЭЛА в сравнении с варфарином, что позволяет считать ПОАК более эффективной альтернативой варфарину в лечении и профилактике ТЭЛА.

Впервые при прямом сравнении прямого ингибитора Xa фактора и прямого ингибитора тромбина показана их клиническая сопоставимость в отношении геморрагических и тромбоэмболических событий у пациентов с перенесенной ТЭЛА.

Основные положения, выносимые на защиту

1) Низкая приверженность пациента к длительной антикоагулянтной терапии (не менее 12 месяцев) после эпизода ТЭЛА является независимым предиктором рецидива ТЭЛА;

2) У пациентов с ТЭЛА прямые оральные антикоагулянты (ривароксабан и дабигатран) показали превосходящую эффективность в отношении развития рецидивов ТЭЛА и меньшую безопасность в отношении частоты развития внутренних нефатальных кровотечений в сравнении с варфарином по данным 12-ти месячного наблюдения;

3) Прямой ингибитор Xa фактора и прямой ингибитор тромбина сопоставимы между собой в отношении частоты развития геморрагических и тромбоэмболических событий при использовании для профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей и/или тромбоэмболии легочной артерии.

Степень достоверности результатов

Данная диссертационная работа проводилась на клинической базе ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России - отделении неотложной кардиологии Регионального сосудистого центра №2 ГБУЗ НО «Нижегородская областная больница им. Н.А. Семашко». Набран достаточный объем клинического материала - 131 пациент, в исследовании были использованы современные клинико-инструментальные методы диагностики. При обработке полученных результатов применялись корректные методы статистического анализа.

В диссертационной работе не отражены результаты исследований без ссылок на соавторов, отсутствуют заимствования без указаний ссылок на автора (соавторов) или источник заимствования.

Апробация работы

Обсуждение полученных результатов проходило на следующих научно-практических конференциях: «XXII Межрегиональный кардиологический форум с международным участием «Неделя здорового сердца» (г. Н. Новгород, 2018 г.), «Экстренная кардиология» (г. Н. Новгород, 2017 г), а также частично представлены во Всероссийском регистре пациентов с тромбоэмболией легочной артерии «СИРЕНА».

Внедрение результатов исследования

Полученные в ходе диссертационного исследования результаты нашли свое применение в практической деятельности отделения неотложной кардиологии ГБУЗ НО «Нижегородская областная больница им. Н.А. Семашко», а также были внедрены в учебный процесс кафедры госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В. Г. Вогралика ФГБОУ ВО «ПИМУ» Минздрава России.

Личный вклад автора

Автором изучены крупные клинические исследования по теме диссертации, представленные в источниках литературы, сформулированы цель и задачи научного исследования, положения, выносимые на защиту, предложен дизайн исследования.

Автор работы самостоятельно проводил опрос и осмотр пациентов, разработал специализированную анкету для пациентов с тромбоэмболией легочной артерии, в которой регистрировались данные анамнеза, лабораторных и инструментальных методов исследования.

В результате работы были сформулированы выводы, предложены практические рекомендации и перспективы дальнейшей разработки темы.

Автором диссертации самостоятельно подготовлены для публикации статьи и научные тезисы с результатами исследования по теме диссертации.

Публикации результатов диссертации

По теме научного исследования опубликовано 8 научных работ, в том числе 4 научных статьи в журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных исследований. Принята к публикации монография для врачей, ординаторов, студентов старших курсов медицинских ВУЗов «Тромбоэмболия легочной артерии в клинике внутренних болезней».

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах машинописного текста.

В своей структуре содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации и

список используемой литературы. Библиографический список включает в себя 82 источника: отечественных - 14, зарубежных - 68.

Диссертация проиллюстрирована 24 рисунками, 20 таблицами, а также дополнена клиническим примером и приложением.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Назначение антикоагулянтов является основополагающим принципом в лечении любого клинического варианта ТЭЛА и показано пациентам в 100% случаев вне зависимости от степени риска тромбоэмболии с целью предотвращения как ранней смерти, так и возникновения рецидивов в будущем. Однако, данное утверждение имеет абсолютное значение в остром периоде заболевания, когда пациенты находятся под круглосуточным наблюдением медицинского персонала [57].

Зачастую самостоятельное продление антикоагулянтной терапии в реальной клинической практике становится весьма затруднительным. С одной стороны, врачи опасаются возникновения крупных кровотечений, а с другой - около 50% пациентов по различным причинам не выполняют предписаний врача, и лишь только 15% из оставшихся продолжают терапию до года [7, 25, 4, 41, 72, 31]. Результаты крупного метанализа с участием 46 847 коморбидных пациентов позволили сделать вывод о том, что летальные исходы среди пациентов с высоким уровнем приверженности к назначенной терапии составили 4,7% случаев (2201 человека), а в группе с низким уровнем приверженности - 8,5% случаев (3981 человека) [71, 79]. Поэтому, как своевременная, так и длительная антикоагулянтная терапия при развитии ТЭЛА является стратегией, реально улучшающей прогноз для пациента [77].

1.1 Клинические исследования терапии острого эпизода ТЭЛА прямыми оральными антикоагулянтами (ПОАК)

В течение нескольких десятилетий считалось, что в основе эффективного лечения и профилактики венозных тромбоэмболических осложнений является долгосрочный, не менее 3-х месяцев, прием варфарина в подобранной по МНО дозе. Сложности, связанные с регулярным посещением поликлиники с целью контроля МНО, не способствовали повышению приверженности пациентов к

длительному приему варфарина. Врачи же, в свою очередь, опасались высокой вероятности развития жизнеугрожающих кровотечений, вызванных длительным приемом антагониста витамина К [53]. Появление новых препаратов - прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) - прямого ингибитора тромбина (дабигатран) и селективных ингибиторов фактора Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) дало возможность усовершенствовать антикоагулянтную терапию благодаря предсказуемому механизму действия ПОАК, их приему в фиксированных дозах, отсутствию лабораторного контроля МНО и минимальным пищевым и лекарственным взаимодействиям [3, 43, 21, 81, 32].

Первым из ПОАК, рекомендованным для лечения и профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, был ривароксабан (Хагеко®), одобренный FDA в 2012 году. Исследование ЕШБТЕЩ-РЕ, с участием 4833 пациентов, представляло собой сравнение 2-х схем лечения в течение 3, 6 или 12 месяцев: монотерапия ривароксабаном (2420 больных) в дозе 15 мг два раза в день в течение 21-го дня с последующим переходом на дозу 20 мг в день и парентеральное введение эноксапарина с последующим приемом варфарина (2413 человек) под контролем МНО. В отношении эффективности в виде снижения частоты возникновения повторных эпизодов фатальной и нефатальной ТЭЛА ривароксабан был сопоставим с действующим стандартом терапии (соответственно, 2,1% vs. 1,8%, при р = 0,003). Помимо этого, ривароксабан продемонстрировал идентичные показатели при анализе геморрагической безопасности: комбинация массивных и немассивных клинически значимых кровотечений (10,3% vs. 11,4%, соответственно, при р = 0,23); достоверное уменьшение частоты клинически значимых кровотечений по сравнению с применением стандартной терапии (1,1% vs. 2,2%, соответственно, при р=0,003) [62, 65, 75].

В результате данного исследования ривароксабан зарекомендовал себя как препарат для лечения пациентов с проксимальным ТГВ и/или ТЭЛА без необходимости введения парентерального антикоагулянта на раннем этапе заболевания; в другом случае, если возникает потребность в переходе на

пероральный прием антикоагулянта - ривароксабан назначают в ближайшие 2 суток. Главным преимуществом ингибитора Xa фактора - ривароксабана - является его однократный прием без последующего контроля МНО, что значимо упрощает лечение и делает его препаратом выбора для амбулаторного лечения пациентов с низким прогностическим риском неблагоприятного исхода, а также для лиц с низкой степенью комплаентности, отказавшихся от стационарного лечения [70].

Другой ингибитор Ха фактора апиксабан (Eliquis®) получил одобрение FDA для лечения венозных тромбоэмболий в 2014 году по результатам исследования AMPLIFY. Согласно дизайну исследования группа пациентов, принимающая апиксабан по схеме 10 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней с последующим переходом на 5 мг 2 раза в день, сравнивалась с группой стандартной терапии [22, 59]. За 6 месяцев наблюдения оценивалась частота клинически значимых и незначимых кровотечений, количество рецидивов ТГВ/ТЭЛА, а также число летальных исходов вследствие венозной тромбоэмболии.

При анализе эффективности антикоагулянтной терапии в группе апиксабана повторные эпизоды ТГВ и/или ТЭЛА регистрировались несколько реже, чем в группе стандартной терапии (2,3% vs. 2,7% соответственно). В отношении развития различных видов кровотечений апиксабан также оказался более безопасным по сравнению со стандартом терапии: клинически значимые кровотечения - 0,8% vs. 1,6% соответственно; жизнеугрожающие кровотечения - относительный риск 0,31 при 95% ДИ 0,17-0,55; клинически значимые некрупные кровотечения -относительный риск 0,56 при 95% ДИ 0,36-0,55.

Таким образом, применение апиксабана позволило упростить лечение ТЭЛА за счет непосредственного использования per os без введения парентерального антикоагулянта. При этом если на догоспитальном или раннем стационарном этапе парентеральное введение антикоагулянта все-таки было начато, в течение первых 2-х суток возможно осуществить переход на апиксабан [65,68].

В том же 2014 году для лечения острого эпизода ТГВ и/или ТЭЛА был предложен ПОАК с иным механизмом действия - прямой ингибитор тромбина -

дабигатрана этексилат (Pradaxa®), основные результаты изучения которого были изложены в клинических исследованиях RE-COVER и RE-COVER II.

Исследование RE-COVER было направлено на изучение эффективности и геморрагической безопасности дабигатрана этексилата (n=1273) в дозе 150 мг 2 раза в день по сравнению с варфарином в подобранной по МНО дозе (n=1266) в течение 6 месяцев после предварительного лечения парентеральным антикоагулянтом [26]. По результатам данного исследования рецидивы ТГВ и/или ТЭЛА имели место в обеих группах (2,4% vs. 2,1% соответственно). В отношении больших и клинически значимых малых кровотечений дабигатран существенно превзошел варфарин - 5,6% vs. 8,8% при р=0,002, а по частоте возникновения крупных кровотечений значимого преимущества дабигатрана не наблюдалось (1,6% vs. 1,9% соответственно). В итоге по сумме кровотечений дабигатран продемонстрировал большую безопасность по сравнению с варфарином (16,1% vs. 21,9% соответственно) со снижением риска геморрагических осложнений на 29%. В целом эффективность дабигатрана с целью предотвращения развития повторных тромбоэмболических событий была сопоставима с варфарином, а геморрагическая безопасность дабигатрана значимо превосходила антагонист витамина К почти на треть.

Исследование RE-COVER II, по сути являющееся продолжением исследования RE-COVER, подразумевало подтверждение ранее полученных результатов [74]. Так же, как и в RE-COVER, проводили сравнение терапии дабигатраном (n=1280) в дозе 150 мг 2 раза в день c варфарином (n=1288) в подобранной по МНО дозе, продолжительностью 6 месяцев. Результаты RECOVER II аналогичны итогам RE-COVER: по эффективности дабигатран не уступал варфарину (2,3% vs. 2,2%, при р <0,001), а по количеству больших клинически значимых кровотечений оказался достоверно безопаснее варфарина (1,2% vs. 1,7%). Соответственно по частоте различных кровотечений варфарин значимо превосходил дабигатран (22,1% vs. 15,6%).

Таким образом, результаты исследования RE-COVER II повторяют данные RE-COVER, подтверждая сопоставимую с варфарином способность дабигатрана в

дозе 150 мг 2 раза в день предотвращать повторные эпизоды ВТЭ и превосходящую его безопасность в отношении геморрагических осложнений [35, 45, 24].

Эдоксабан (Ликсиана/в США - Савайса) был одобрен FDA в январе 2015 года для лечения венозных тромбоэмболий у пациентов, получавших предшествующее лечение антикоагулянтами парентерально в течение 5-10 дней. Изучение эффективности и безопасности применения эдоксабана у пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА проводилось в исследовании Hokusai-VTE, в котором приняли участие 8292 пациента из 37 стран мира. У 3,2% пациентов, получавших эдоксабан в дозе 60 мг 1 раз в день, произошел рецидив венозной тромбоэмболии, по сравнению с 3,5% пациентов, которые получали варфарин [16, 29, 63]. Важно отметить, что прием эдоксабана значительно реже вызывал любые виды кровотечений, в том числе у пациентов с тяжелыми формами легочной эмболии: 8,5% в группе эндоксабана и 10,3% в группе варфарина соответственно [30, 33].

1.2 Длительная антикоагулянтная терапия ПОАК. Длительность антикоагулянтной терапии в зависимости от источника тромбоза

Клинические испытания оценивали различные продолжительности лечения антикоагулянтами для венозных тромбоэмболий [51]. Основные результаты этих исследований говорят о том, что минимальная эффективная продолжительность антикоагулянтной терапии у пациентов с ТЭЛА составляет 3 месяца [55]. После отмены антикоагулянтной терапии, продолжающейся от 6 до 12 месяцев, риск рецидива коррелирует с таковым как при трёхмесячной антикоагулянтной терапии, а неопределённо долгая антикоагулянтная терапия снижает риск рецидива ВТЭ примерно на 90%, но между тем увеличивается риск развития массивных кровотечений (1% и выше) [15, 1, 8].

Пациентам с ТЭЛА, вызванной дистальным тромбозом глубоких вен (ТГВ) (вены голени) показан прием антикоагулянтов как минимум в течение 3-х месяцев. При проксимальном ТГВ (вены бедра и подколенной области) рекомендовано продлить антикоагулянтную терапию до 6 месяцев.

При отсутствии сопутствующего онкологического заболевания у пациентов с ТГВ препаратами выбора являются ПОАК (дабигатран, ривароксабан, апиксабан или эдоксабан), чем антагонисты витамина К [20, 48].

У этой же когорты пациентов, которые не получают антикоагулянтную терапию ПОАК, предпочтительнее использовать антагонисты витамина К, чем низкомолекулярные гепарины (НМГ).

Изолированный дистальный ТГВ нижних конечностей, спровоцированный хирургическим и нехирургическим фактором риска, не является показанием для назначения продлённой и неопределённо долгой антикоагулянтной терапии. Соответственно, данным пациентам рекомендована антикоагулянтная терапия в течение 3-х месяцев [28, 58, 82].

У пациентов с верифицированным диагнозом ТЭЛА, развившейся на фоне онкологической патологии в первые 3-6 месяцев рекомендовано назначение преимущественно НМГ с последующим неопределенно долгим приемом варфарина, НМГ, ривароксабана или эдоксабана [20, 67, 17, 10].

У пациентов с ТЭЛА, спровоцированной обратимыми причинами, такими как оперативное вмешательство, травма, беременность, использование эстрогенов, установленный венозный катетер, рекомендован прием антикоагулянтов в течение 3-6 месяцев [36, 80].

Неопределенно долгий, т.е. пожизненный прием антикоагулянтов показан пациентам с рецидивирующей ТЭЛА, имплантированным кава-фильтром, различными видами тромбофилий (Лейденовская мутация, антифосфолипидный синдром, дефицит протеинов С и S и другие) [46, 50, 40].

У пациентов с ТЭЛА, спровоцированной нехирургическим фактором, рекомендована длительная и продлённая антикоагулянтная терапия [52, 49, 34, 19] (таблица 1).

Таблица 1 - Длительность антикоагулянтной терапии после эпизода ТЭЛА

Клинические обстоятельства Длительность антикоагулянтной терапии

Первый эпизод, сопряженный с обратимым фактором риска (травма, операция, острое нехирургическое заболевание) ТГВ: 3 месяца при дистальной локализации тромбоза (голень), при проксимальном тромбозе - не менее 6 месяцев ТЭЛА: не менее 3-х месяцев

Впервые возникший неспровоцированный эпизод Не менее 3-х месяцев; продление на неопределенно долгий срок при проксимальном ТГВ и/или ТЭЛА, низком риске кровотечения

Рецидивирование ТГВ/ТЭЛА Неопределенно долго

Имплантация кава-фильтра Неопределенно долго

Злокачественное новообразование НМГ на 3-6 месяцев; в дальнейшем на неопределенно долгий срок и /или до излечения онкологического заболевания Ривароксабан или Эдоксабан (кроме поражений ЖКТ)

Основные показания для продления антикоагулянтной терапии:

• различные тромбофилии (антифосфолипидный синдром, дефицит протеинов C и S, мутации фактора Лейдена);

• признаки дисфункции правого желудочка по данным ЭхоКГ;

• отсутствие признаков реканализации глубоких вен по данным ультразвукового исследования через 3 месяца после начала лечения;

• сохраняющийся повышенный уровень Д-димеров крови на фоне антикоагулянтной терапии или повышенный уровень Д-димеров спустя 1 месяц после прекращения приема антикоагулянта.

1.3 Клинические исследования длительного применения ПОАК в лечении и

профилактике ТГВ и/или ТЭЛА

Учитывая успешные результаты исследований прямых оральных антикоагулянтов в лечении острого эпизода ТГВ и/или ТЭЛА, было принято решение об исследовании ПОАК в качестве долгосрочной профилактики повторных тромбоэмболических событий.

Эффективность и безопасность длительного применения ривароксабана в дозе 20 мг в сутки у пациентов с ТГВ и/или ТЭЛА изучалось в двойном слепом исследовании EINSTEIN-Extension [60, 61, 47, 69]. Результаты данного исследования доказывают необходимость пролонгирования антикоагулянтной терапии до 12 месяцев в виду существенного снижения шансов - на 82%, при р <0,001, на развитие повторных эпизодов ТГВ нижних конечностей и/или ТЭЛА, включая и смерть от фатальной тромбоэмболии.

Данное положение отражает актуальные тенденции важности длительной антикоагулянтной терапии после перенесенного эпизода проксимального ТГВ и/или ТЭЛА [15].

Ожидаемо, что группа ривароксабана превосходила группу плацебо в отношении рисков геморрагических событий (6,0% vs. 1,2%), что является логическим продолжением действия препаратов из группы антикоауглянтов. Однако, при этом стоит учитывать, что по совокупности частоты встречаемости рецидивов ТГВ и/или ТЭЛА с симптомами крупных кровотечений ривароксабан оказался значимо эффективнее и безопаснее, чем плацебо: частота этих событий составляла 2,0% vs. 7,1%, что соответствует высоко достоверному снижению риска на 72%.

Изучение длительного применения апиксабана проводилось в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AMPLIFY-EXT, в котором сравнивались 2 схемы приема апиксабана (2,5 мг 2 раза в день и 5 мг 2 раза в день) с плацебо [22, 42, 23]. За 12 месяцев наблюдения оценивались следующие конечные

точки: клинически значимые кровотечения, рецидивы ТГВ и/или ТЭЛА, а также летальные исходы вследствие тромбоэмболических осложнений.

При оценке эффективности апиксабана в отношении повторных эпизодов ТГВ и/или ТЭЛА прямой оральный антикоагулянт оказался безопаснее плацебо (по 1,7% на каждой из доз апиксабана vs. 8,8%, при р <0,001). Относительно геморрагической безопасности апиксабан показал следующе результаты: крупные кровотечения - 0,2% (для дозы 2,5 мг) и 0,1% (для дозы 5 мг) vs. 0,5%; клинически значимые не жизнеугрожающие кровотечения - 3,0% (для дозы 2,5 мг) и 4,2% (для дозы 5 мг) vs. 2,3%. Апиксабан, применяемый в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки, не показал статистически важных расхождений по сравнению с группой плацебо в отношении малых кровотечений; при этом стоит отметить, что повышение дозировки до 5 мг 2 раза в день клинически значимо увеличивало риск геморрагических осложнений, что нивелировало преимущество в отношении профилактики тромбоэмболических событий.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Злобина Дарья Сергеевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Индивидуальная оценка пользы и риска вторичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений антикоагулянтами / Е. А. Илюхин, М. Ю. Демехова, О. А. Шонов, И. А. Золотухин // Флебология. - 2014. - Т. 8, № 4. - С. 42-54. - URL: https://www.eHbrary.ru/item.asp?id=23001434 (дата обращения: 08.06.2020).

2. Мартынов, А. А. Повышение приверженности пациентов стационаров и амбулаторно-поликлинических подразделений к лечебно-реабилитационным программам и факторы, оказывающие влияние на комплаентность / А. А. Мартынов, Е. В Спиридонова, М. М. Бутарева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - № 1. - С. 21-27. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=17833912 (дата обращения: 08.06.2020).

3. Место новых пероральных антикоагулянтов в профилактике и лечении венозных тромбоэмболий / В. И. Петров, О. В. Шаталова, А. С. Маслаков, А. А. Шаталов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2014. - Т. 20, № 3. - С.89-93. -URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21891923 (дата обращения: 08.06.2020).

4. Наумова, Е. В. Современный взгляд на проблему приверженности пациентов к длительному лечению / Е. В. Наумова, О. Н. Семенова // Кардиология: новости, мнения, обучение. - 2016. - № 2. - С. 30-39. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=26388421 (дата обращения: 08.06.2020).

5. Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению / А. В. Смирнов, Е. М. Шилов, В. А. Добронравов [и др.] // Нефрология. - 2012. - Т. 16, № 1. - С. 89-115. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=17661945 (дата обращения: 08.06.2020).

6. Николаев, Н. А. Российский универсальный опросник количественной оценки приверженности к лечению (КОП-25) / Н. А. Николаев, Ю. П. Скирденко // Клиническая фармакология и терапия. - 2018. - Т. 27, № 1. - С. 74-78. - URL: https://clinpharm-journal.ru/articles/2018-1/rossijskij-universalnyj-oprosnik-

kolichestvennoj -otsenki-priverzhennosti-k-lechemyu-kop-25/ (дата обращения: 08.06.2020).

7. Обучение и самообразование пациента - важный шаг на пути повышения приверженности пациента к лечению / И. Е. Чазова, Т. В. Фофанова, М. Б. Кузнецова [и др.] // Системные гипертензии. - 2014. - Т. 11, № 3. - С. 7-10. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=22455692 (дата обращения: 08.06.2020).

8. Патогенез и профилактика повторных тромбозов и тромбоэмболических осложнений у больных, перенесших тромбоз глубоких вен нижних конечностей /

A. А. Полянцев, П. В Мозговой, Д. В. Фролов [и др.] //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 21, № 4. - С. 137-141. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=24484328 (дата обращения: 08.06.2020.

9. Петров, В. И. Удовлетворенность потребителей лекарственных препаратов качеством оказания фармацевтической помощи / В. И. Петров, Д. О. Михайлова, А.

B. Басов // Социология медицины. - 2010. - Т. 17, № 2. - С. 43-47.- URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=16341812 (дата обращения: 08.06.2020).

10. Практические рекомендации по профилактике и лечению тромбоэмболических осложнений у онкологических больных / О. В. Сомонова, Э. А. Антух, А. Л. Елизарова [и др.]. - URL: https://rosoncoweb.ru/standarts/RUSSCO/2017/recoms2017_44.pdf (дата обращения: 08.06.2020).

11. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений / В. С. Савельев, Е. И. Чазов, Е. И. Гусев [и др.] // Флебология. - 2010. - Т. 4, № 2. - С. 2-37. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=19064392 (дата обращения: 08.06.2020).

12. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции / В. С. Моисеев, Н. А. Мухин, А. В. Смирнов [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т. 19, № 8. - С. 7-37. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=21946895 (дата обращения: 08.06.2020).

13. Тарасенко, Е. В. Приверженность к длительному лечению пациентов и факторы на нее влияющие / Е. В. Тарасенко, Е. А. Наумова, Ю. Г. Шварц //

Фундаментальные исследования. - 2007. - № 9. - С. 57-58. - URL: https://www.eHbrary.ru/item.asp?id=12956141 (дата обращения: 08.06.2020).

14. Шварц, Ю. Г. Контролируемое исследование влияния стандартизированных наглядных мотивирующих рекомендаций на приверженность к лечению кардиологических пациентов / Ю. Г. Шварц, Е. А. Наумова, Е. В. Тарасенко // Клиническая фармакология и терапия. - 2007. - Т. 16, № 4. - С. 42-45. - URL: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=9559512 (дата обращения: 08.06.2020).

15. 2014 ESC guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism / S. Konstantinides, A. Torbicki, G. Agnelli [et al.] // European heart journal.

- 2014. - Vol. 35, issue 43. - P. 3033-3080. - URL: https://academic.oup.com/eurheartj/article/35/43/3033/503581 (дата обращения: 08.06.2020).

16. A dose-ranging study evaluating the oral factor Xa inhibitor edoxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total knee arthroplasty / T. Fuji, S. Fujita, S. Tachibana [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2010.

- Vol. 8, issue 11. - P. 2458-2468. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1538-7836.2010.04021.x (дата обращения: 08.06.2020).

17. Abdel-Razeq, H. The use of direct oral anticoagulants in the treatment of acute venous thromboembolism in cancer patients / H. Abdel-Razeq, A. Finianos, A. T. Taher // Expert review of hematology. - 2018. - Vol. 11, issue 6. - P. 487-494. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080 /17474086. 2018.1480363 (дата обращения: 08.06.2020).

18. Adherence to long-term therapies: evidence for action / World Health Organisation.

- Geneva : WHO, 2003. - 211 p. - ISBN 9241545992.

19. Anderson, F. Risk factors for venous thromboembolism / F. Anderson, F. Spencer // Circulation. - 2003. - Vol. 107, № 23. - Suppl. 1. - P. 9-16. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/01.CIR.0000078469.07362.E6?url_ver=Z 39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (дата обращения: 08.06.2020).

20. Antithrombotic therapy for VTE disease : CHEST guideline and expert panel report / C. Kearon, E. Akl, J. Ornelas [et al.] // Chest. - 2016. - Vol. 149, issue 2. - P. 315-352.

- URL: https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(15)00335-9/fulltext (дата обращения: 08.06.2020).

21. Antithrombotic therapy for VTE disease: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines / C. Kearon, E. Akl, A. Comerota [et al.] // Chest. - 2012. - Vol. 141, issue 2.

- P. e419S-e496S. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278049/ (дата обращения: 02.06.2020).

22. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism / G. Agnelli, H. Buller, A. Cohen [et al.] // The New England journal of medicine. - 2013. - Vol. 368. -P. 699-708. - URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1207541?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 08.06.2020).

23. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation / C. B. Granger, J. H. Alexander, J. V. McMurray [et al.] // The New England journal of medicine. - 2011. -Vol. 365, issue 11. - P. 981-992. - URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1107039?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 08.06.2020).

24. Bleeding events with dabigatran or warfarin in patients with venous thromboembolism / A. Majeed, S. Goldhaber, A. Kakkar [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2015. - Vol. 115, issue 2. - P. 1-9. - URL: https://www.researchgate.net/publication/282277536_Bleeding_events_with_dabigatran _or_warfarin_in_patients_with_venous_thromboembolism (дата обращения: 08.06.2020).

25. Brummel, A. Comprehensive medication management and medication adherence for chronic conditions / A. Brummel, A. Carlson // Journal of managed care & specialty

pharmacy. - 2016. - Vol. 22, issue 1. - P. 56-62. - URL: https://www.jmcp.Org/doi/10.18553/jmcp.2016.22.1.56 (дата обращения: 08.06.2020).

26. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism / S. Schulman, C. Kearon, A. Kakkar [et al.] // The New England journal of medicine. - 2009. - Vol. 361, issue 24. - P. 2342-2352. - URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa0906598?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 08.06.2020).

27. Deaths registered in England and Wales: 2012 // Office for National Statistics : [website]. - URL: www.ons.gov.uk/peoplepopulationandcommunity/birthsdeathsandmarriages/deaths/bull etins/deathsregistrationsummarytables/2013-07-10 (дата обращения: 08.06.2020). (5)

28. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of thromboembolism etiology / M. Cushman, A. Tsai, R. White [et al.] // The American journal of medicine. - 2004. - Vol. 117. - P. 19-25. - URL: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002934304001676 (дата обращения: 08.06.2020).

29. Edoxaban for the long-term treatment of venous thromboembolism: rationale and design of the Hokusai-VTE study - methodological implications for clinical trials / G. Raskob, H. Buller, M. Prins [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2013. -Vol. 11, issue 7. - P. 1287-1294. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.12230 (дата обращения: 08.06.2020).

30. Edoxaban versus warfarin for the treatment of symptomatic venous thromboembolism / H. Buller, H. Décousus, M. Grosso [et al.] // The New England journal of medicine. - 2013. - Vol. 369, issue 15. - P. 1406-1415. - URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1306638?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 08.06.2020).

31. Effect of a pharmacist on adverse drug events and medication errors in outpatients with cardiovascular disease / M. Murray, M. Ritchey, J. Wu [et al.] // Archives of internal medicine. - 2009. - Vol. 169, issue 8. - P. 757-763. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/414917 (дата обращения: 08.06.2020).

32. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis / T. van der Hulle, J. Kooiman, P. L. den Exter [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2014. - Vol. 12, issue 3. - P. 320-328. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.12485 (дата обращения: 08.06.2020).

33. Efficacy and safety of edoxaban for treatment of venous thromboembolism: a subanalysis of east asian patients in the Hokusai-VTE trial / M. Nakamura, Y. Wang, C. Wang [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2015. - Vol. 13, issue 9. - P. 1606-1614. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jth.13055 (дата обращения: 08.06.2020).

34. Efficacy and safety outcomes of oral anticoagulants and antiplatelet drugs in the secondary prevention of venous thromboembolism: systematic review and network metaanalysis / L. Castellucci, C. Cameron, G. Le Gal [et al.] // British medical journal. - 2013. - Vol. 347. - P. f5133. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3758108/ (дата обращения: 08.06.2020).

35. Efficacy of dabigatran versus warfarin in patients with acute venous thromboembolism and thrombophilia: A pooled analysis of RE-COVER™ and RECOVER™ II / S. Schulman, H. Eriksson, S. Goldhaber [et al.] // Circulation. - 2014 -Vol. 130. Р. 185. - URL: https://www.researchgate.net/publication/304462653_Efficacy_of_dabigatran_versus_ warfarin_in_patients_with_acute_venous_thromboembolism_and_thrombophilia_A_po oled_analysis_of_RE-COVER-_and_RE-COVER-_II (дата обращения: 08.06.2020).

36. Engelberger, R. Catheter-based reperfusion treatment of pulmonary embolism / R. Engelberger, N. Kucher // Circulation. - 2011. - Vol. 124, issue 19. - P. 2139-2144. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CJRCULATIONAHA. 111.023689?url_ve r=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (дата обращения: 08.06.2020).

37. Estimated annual numbers of US acute-care hospital patients at risk for venous thromboembolism / F. Anderson, M. Zayaruzny, J. Heit [et al.] // American journal of hematology. - 2007. - Vol. 82, issue 9. - P. 777-782. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ajh.20983 (дата обращения: 08.06.2020).

38. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism / S. Schulman, C. Kearon, A. Kakkar [et al.] // The New England journal of medicine. - 2013. - Vol. 368, issue 8. - P. 709-718. - URL: https://ww.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1113697?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 08.06.2020).

39. Fatal pulmonary embolism in hospitalized patients: a necropsy review / R. Alikhan, F. Peters, R. Wilmott [et al.] // Journal of clinical pathology. - 2004. - Vol. 57, Suppl. 1. - P. 1254-1257. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1770519/ (дата обращения: 08.06.2020).

40. Genetic susceptibility to thrombosis and its relationship to physiological risk factors: the GAIT study. Genetic analysis of idiopathic thrombophilia / J. Souto, L. Almasy, M. Borrell [et al.] // American journal of human genetics. - 2000. - Vol. 67, issue 6. - P. 1452-1459. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1287922/ (дата обращения: 08.06.2020).

41. Ghazvinian, R. Efficacy and safety of outpatient treatment with direct oral anticoagulation in pulmonary embolism / R. Ghazvinian, A. Gottsater, J. Elf // Journal of

thrombosis and thrombolysis. - 2018. - Vol. 45, issue 2. - P. 319-324. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5818558/ (дата обращения: 08.06.2020).

42. Goldhaber, S. Pulmonary embolism and deep vein thrombosis / S. Goldhaber, H. Bounameaux // Lancet. - 2012. - Vol. 379, issue 9828. - P. 1835-1846. -URL: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)61904-1/fulltext (дата обращения: 08.06.2020).

43. Heit, J. A. The epidemiology of venous thromboembolism / J. A. Heit, F. A. Spencer, R. H. White // Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2016. - Vol. 41, № 1.

- P. 3-14. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4715842/ (дата обращения: 08.06.2020).

44. Heit, J. A. The epidemiology of venous thromboembolism in the community / J. A. Heit // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2008. - Vol. 28, № 3.

- P. 370-372. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.108.162545 (дата обращения: 08.06.2020).

45. Idarucizumab for dabigatran reversal / C. Pollack, P. Reilly, J. Eikelboom [et al.] // The New England journal of medicine. - 2015. - Vol. 373, issue 6. - P. 511-520.

- URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1502000?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 08.06.2020).

46. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy / M. A. Rodger, S. R. Kahn, P. S. Wells [et al.] // Canadian Medical Association journal. - 2008. - Vol. 179, issue 5. - P. 417-426.

- URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC2518177/ (дата обращения: 08.06.2020).

47. Influence of age on the pharmacokinetics, pharmacodynamics, efficacy, and safety of rivaroxaban / K. T. Moore, P. Wong, L. Zhang [et al.] // Current medical research and opinion. - 2018. - Vol. 34, № 12. - P. 2053-2061. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/03007995.2018.1492374 (дата обращения: 08.06.2020).

48. Influence of preceding length of anticoagulant treatment and initial presentation of venous thromboembolism on risk of recurrence after stopping treatment: analysis of individual participants' data from seven trials / F. Boutitie, L. Pinede, S. Schulman [et al.] // British medical journal. - 2011. - Vol. 342. - P. d3036. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3100759/ (дата обращения: 08.06.2020).

49. Kang, N. Indirect treatment comparison of new oral anticoagulants for the treatment of acute venous thromboembolism / N. Kang, D. Sobieraj // Thrombosis research. - 2014. - Vol. 133, issue 6. - P. 1145-1151. - URL: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0049-3848(14)00165-0 (дата обращения: 03.06.2020).

50. Kanthi, Y. Great debates in vascular medicine: extended duration anticoagulation for unprovoked venous thromboembolism - coming to consensus when the debate rages on / Y. Kanthi, G. Piazza // Vascular medicine. - 2018. - Vol. 23, issue 4. - P. 384-387. - URL: https://journals.sagepub.com/doi/full/10.1177/1358863X18770529?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (дата обращения: 08.06.2020).

51. Kearon, C. Duration of anticoagulant therapy for deep vein thrombosis and pulmonary embolism / C. Kearon, E. Akl // Blood. - 2014. - Vol. 123, issue 12. - P. 1794-1801. - URL: https://ashpublications.org/blood/article-lookup/doi/10.1182/blood-2013-12-512681 (дата обращения: 08.06.2020).

52. Kyrle, P. Risk assessment for recurrent venous thrombosis / P. Kyrle, F. Rosendaal, S. Eichinger // Lancet. - 2010. - Vol. 376, issue 9757. - P. 2032-2039. -URL: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(10)60962-2/fulltext (дата обращения: 08.06.2020).

53. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism / P. Ridker, S. Goldhaber, E. Danielson [et al.] // The New England journal of medicine. - 2003. - Vol. 348, issue 15. - P. 1425-1434. - URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa035029?url_ver=Z39.88-

2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 08.06.2020).

54. Mantha, S. Indirect comparison of dabigatran, rivaroxaban, apixaban and edoxaban for the treatment of acute venous thromboembolism / S. Mantha, J. Ansell // Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2015. - Vol. 39, issue 2. - P. 155-165. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11239-014-1102-5 (дата обращения: 08.06.2020).

55. Middeldorp, S. Duration of anticoagulation for venous thromboembolism / S. Middeldorp // British medical journal. - 2011. - Vol. 342. - P. d2758-d2758. - URL: https://www.bmj.com/content/342/bmj.d2758.long (дата обращения: 08.06.2020).

56. Morisky, D. E. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence / D. E. Morisky, L. W. Green, D. M. Levine // Medical care. -1986. - Vol. 24, №1. - P. 67-74. - URL: https://doi.org/10.1097/00005650-198601000-00007 (дата обращения: 08.06.2020).

57. Note for guidance on clinical investigation of medicinal products for the treatment of venous thromboembolic disease [№ CPMP/EWP/563/98, London, 16 December, 1999]. - URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/note-guidance-clinical-investigation-medicinal-products-treatment-venous-thromboembolic-disease_en.pdf (дата обращения: 08.06.2020).

58. Optimal duration of oral anticoagulant therapy: a randomized trial comparing four weeks with three months of warfarin in patients with proximal deep vein thrombosis / M. Levine, J. Hirsh, M. Gent [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 1995. - Vol. 742. - P. 606-611. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8584992/?from_single_result=54.+Optimal+duration+ of+oral+anticoagulant+therapy%3A+a+randomized+trial+comparing+four+weeks+wit h+three+months+of+warfarin+in+patients+with+proximal+deep+vein+thrombosis (дата обращения: 08.06.2020).

59. Oral Apixaban for the treatment of acute venous thromboembolism / G. Agnelli, H. Buller, A. Cohen [et al.] // The New England journal of medicine. - 2013. -Vol. 369. - P. 799-808. - URL:

https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1302507?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 08.06.2020).

60. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism / R. Bauersachs, S. Berkowitz, B. Brenner [et al.] // The New England journal of medicine. -2010. - Vol. 363, issue 26. - P. 2499-2510. - URL: https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1007903?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200www.ncbi.nlm.nih.gov (дата обращения: 03.06.2020).

61. Oral rivaroxaban for the prevention of symptomatic venous thromboembolism after elective hip and knee replacement / B. I. Eriksson, A. K. Kakkar, A. G. Turpie [et al.] // The Journal of bone and joint surgery. British volume. - 2009. -Vol. 91, issue 5. - P. 636-644. - URL: https://online.boneandjoint.org.uk/doi/full/10.1302/0301-620X.91B5.21691 (дата обращения: 08.06.2020).

62. Oral rivaroxaban versus standard therapy for the treatment of symptomatic venous thromboembolism: a pooled analysis of the EINSTEIN-DVT and PE randomized studies / M. Prins, A. Lensing, R. Bauersachs [et al.] // Thrombosis journal. - 2013. -Vol. 11. - P. 21. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3850944/ (дата обращения: 08.06.2020).

63. Preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban, a potent and selective factor Xa inhibitor / K. He, J. Luettgen, D. Zhang [et al.] // European journal of drug metabolism and pharmacokinetics. - 2011. - Vol. 36, issue 3. - P. 129-139. -URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s13318-011-0037-x (дата обращения: 08.06.2020).

64. Predictors of hospitalization during extended treatment of venous thromboembolism in the AMPLIFY-EXT trial [Congress of the European-Society-of-Cardiology, Spain, Barcelona, August 30, 2014] / X. Liu, J. Mardekian, M. Johnson,J. Tompson // European heart journal. - 2014. - Vol. 35. - URL: https://www.researchgate.net/publication/293169555_Predictors_of_hospitalization_dur

ing_extended_treatment_of_venous_thromboembolism_in_the_AMPLIFY-EXT_trial (дата обращения: 08.06.2020).

65. Prevalence of clinical venous thromboembolism in the USA: current trends and future projections / S. Deitelzweig, B. Johnson, J. Lin [et al.] // American journal of hematology. - 2011. - Vol. 86, issue 2. - P. 217-220. - URL: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ajh.21917 (дата обращения: 08.06.2020).

66. Pulmonary embolism statistics // British Lung Foundation : [website]. -URL: https://statistics.blf.org.uk/pulmonary-embolism (дата обращения: 08.06.2020).

67. Reccurent thromboembolism and major bleeding during oral anticoagulant therapy in patient with solid cancer: findings from the RIETE registry / P. Prandoni, J. Trujillo-Santos, T. Surico [et al.] // Haematologica. - 2008. - Vol. 93, issue 9. - P. 14321434. - URL: http://www.haematologica.org/content/93/9Z1432.long (дата обращения: 08.06.02020).

68. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor : a systematic review / A. Iorio, C. Kearon, E. Filippucci [et al.] // Archives of internal medicine. - 2010. - Vol. 170, issue 19. - P. 1710-1716. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/226140 (дата обращения: 08.06.2020).

69. Rivaroxaban in the cardiovascular world: a direct anticoagulant useful to prevent stroke and venous and arterial thromboembolism / L. Seoane, M. Cortés, M. Cancela [et al.] // Expert review of cardiovascular therapy. - 2018. - Vol. 16, issue 7. -P. 501-514. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14779072.2018.1484281 (дата обращения: 08.06.2020).

70. Romualdi, E. Oral rivaroxaban after symptomatic venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN-extension study) / E. Romualdi, M. Donadini, W. Ageno // Expert review of cardiovascular therapy. - 2011. - Vol. 9, issue 7. - P. 841-

844. - URL: https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1586/erc.11.62 (дата обращения: 08.06.2020).

71. Simpson, S. H. A meta-analysis of the association between adherence to drug therapy and mortality / S. H. Simpson, D. T. Eurich, S. R. Majumdar // British medical journal. - 2006. - Vol. 333, issue 7557. - Р. 15. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1488752/ (дата обращения: 08.06.2020).

72. The Pennsylvania project: pharmacist intervention improved medication adherence and reduced health care costs / J. Pringle, A. Boyer, M. Conklin [et al.] // Health affairs. - 2014. - Vol. 33, issue 8. - P. 1444-1452. - URL: https://www.healthaffairs.org/doi/full/10.1377/hlthaff.2013.1398?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed& (дата обращения: 08.06.2020).

73. The pharmacokinetics, pharmacodynamics and tolerability of dabigatran etexilate, a new oral direct thrombin inhibitor, in healthy male subjects / J. Stangier, K. Rathgen, H. Stahle [et al.] // British journal of clinical pharmacology. - 2007. - Vol. 64, issue 3. - P. 292-303. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2000643/ (дата обращения: 08.06.2020).

74. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis / S. Schulman, A. Kakkar, S. Goldhaber [et al.] // Circulation. - 2014. - Vol. 129, issue 7. - P. 764-772. - URL: https://www.ahaj ournals.org/doi/full/10.1161/ CIRCULATIONAHA. 113.004450?url_ve r=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (дата обращения: 08.06.2020).

75. Two doses of rivaroxaban versus aspirin for prevention of recurrent venous thromboembolism. Rationale for and design of the EINSTEIN CHOICE study / J. Weitz, R. Bauersachs, J. Beyer-Westendorf [et al.] // Journal of thrombosis and haemostasis. -2015. - Vol. 114, issue 3. - P. 645-650.- URL: https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/abstract/10.1160/TH15-02-0131 (дата обращения: 08.06.2020).

76. Urquhart, J. New findings about patient adherence to prescribed drug dosing regimens: an introduction to pharmionics / J. Urquhart, B. Vrijens // European journal of hospital pharmacy. - 2005. - Vol. 11, issue 5. - P. 103-106. - URL: https://www.researchgate.net/publication/290162286_New_findings_about_patient_adh erence_to_prescribed_drug_dosing_regimens_An_introduction_to_pharmionics (дата обращения: 08.06.2020).

77. Venous thromboembolism (blood clots) [Data and Statistics on Venous thromboembolism] // Centers for Disease Control and Prevention : [website]. - URL: www.cdc.gov/ncbddd/dvt/data.html (дата обращения: 08.06.2020).

78. Venous thromboembolism (VTE) in Europe. The number of VTE events and associated morbidity and mortality / A. Cohen, G. Agnelli, F. Anderson [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2007. - Vol. 98, № 4. - P. 756-764.

79. Venous thromboembolism in adult hospitalizations - United States, 20072009 / H. Yusuf, J. Tsai, H. Atrash [et al.] // Morbidity and mortality weekly report. -2012. - Vol. 61, issue 22. - P. 401-404. - URL: https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6122a1 .htm (дата обращения: 08.06.2020).

80. Venous thromboembolism in women using hormonal contraceptives. Findings from the RIETE Registry / A. Blanco-Molina, J. Trujillo-Santos, R. Tirado [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2009. - Vol. 101, issue 3. - P. 478-482. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19277408/7from_single_

result=60.+Venous+thromboembolism+in+women+using+hormonal+contraceptives.+F indings+from+the+RIETE+Registry+%2F+A.+Blanco-Molina%2C+J.+ Trujillo-Santos%2C+R.+Tirado+%5Bet+al.%5D+%2F%2F+Thromb.+Haemost. +%E2%80%93+2009 (дата обращения: 08.06.2020).

81. Weitz, J. I. New antithrombotic drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: american college of chest physicians evidence-based clinical practice guidelines / J. I. Weitz, J. W. Eikelboom, M. M. Samama // Chest. -2012. - Vol. 141, Suppl. 2. - P. e120S-e151S. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3278067/ (дата обращения: 08.06.2020).

82. Zhu, T. Venous thromboembolism. Risk factors for recurrenc / T. Zhu, I. Martinez, J. Emmerich // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2009. -Vol. 293, issue 3. - P. 298-310. - URL: https: //www.ahaj ournals. org/doi/full/ 10.1161/ATVBAHA. 108.182428?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed (дата обращения: 08.06.2020).

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1 - Длительность антикоагулянтной терапии после эпизода ТЭЛА.........17

Рисунок 1 - Дизайн исследования...............................................................................23

Таблица 2 - Классификация тяжести кровотечений BLEEDSCORE (Serebruany V.L.,

atar.).................................................................................................................................26

Таблица 3 - Клиническая характеристика пациентов основной группы с ТЭЛА,

n=93.................................................................................................................................27

Таблица 4 - Клиническая характеристика пациентов с ТЭЛА из группы сравнения,

n=38.................................................................................................................................31

Таблица 5 - Оценка риска ранней смерти в течение первых 30-ти дней у пациентов

с ТЭЛА (PESI)................................................................................................................36

Таблица 6 - Вопросы, заданные пациенту для оценки приверженности к терапии

.........................................................................................................................................38

Таблица 7 - Российский опросник количественной оценки приверженности к

лечению (КОП-25).........................................................................................................39

Таблица 8 - Вес ответа на каждый вопрос, в баллах..................................................44

Таблица 9 - Сравнительная исходная клиническая характеристика пациентов,

включенных в исследование, n=131............................................................................49

Рисунок 2 - Структура ТЭЛА у пациентов основной группы после верификации

диагноза ..........................................................................................................................53

Рисунок 3 - Структура ТЭЛА у пациентов группы сравнения после верификации

диагноза ..........................................................................................................................53

Таблица 10 - Сравнительная оценка приверженности к антикоагулянтной терапии обследованных пациентов с ТЭЛА в основной группе и группе сравнения по

данным 12-ти месячного наблюдения.........................................................................55

Рисунок 4 - Оценка приверженности пациентов к лечению согласно шкале

Мориски-Грина в обеих группах.................................................................................56

Таблица 11 - Оценка показателей приверженности согласно опроснику КОП-25 57 Таблица 12 - Оценка приверженности пациентов к лечению согласно опроснику КОП-25 в обеих группах...............................................................................................59

Рисунок 5 - Оценка приверженности пациентов к лечению согласно опроснику

КОП-25 ..........................................................................................................................60

Таблица 13 - Частота кровотечений к 3, 6, 12 месяцам наблюдения на фоне

антикоагулянтной терапии, п (%)................................................................................62

Рисунок 6 - Кровотечения к 3, 6, 12 месяцам наблюдения на фоне антикоагулянтной

терапии...........................................................................................................................62

Таблица 14 - Структура кровотечений у пациентов с ТЭЛА за период 12-ти

месячного наблюдения (п=131), п (%)........................................................................63

Рисунок 7 - Общая структура кровотечений у пациентов с ТЭЛА по шкале

BLEEDSCORE...............................................................................................................63

Рисунок 8 - Структура кровотечений у пациентов основной группы, п=93...........64

Рисунок 9 - Структура кровотечений у пациентов из группы сравнения, п=38.....64

Рисунок 10 - Частота возникновения носовых кровотечений у пациентов, принимающих ПОАК (ривароксабан и дабигатран) в течение периода наблюдения

.........................................................................................................................................65

Рисунок 11 - Частота возникновения гематурии у пациентов, принимающих ПОАК

(ривароксабан и дабигатран) в течение периода наблюдения..................................66

Рисунок 12 - Кривая Каплана-Мейера для анализа частоты развития кровотечений,

оцениваемых в 1 балл согласно классификации кровотечений BLEEDSCORE.....67

Рисунок 13 - Кривая Каплана-Мейера для анализа частоты развития кровотечений, оцениваемых в 2 балла согласно классификации кровотечений BLEEDSCORE ...68

Рисунок 14 - Доля пациентов, достигших целевых значений МНО (2,0-3,0).........69

Рисунок 15 - Среднее значение МНО пациентов в группе варфарина, п=38..........69

Таблица 15 - Количество рецидивов ТЭЛА в обеих группах в течение 12-ти

месячного наблюдения, п=131.....................................................................................71

Рисунок 16 - Рецидивы ТЭЛА в обеих группах в течение 12-ти месячного

наблюдения, п=131........................................................................................................71

Таблица 16 - Частота венозных тромбоэмболических событий к 3, 6, 12 месяцам наблюдения на фоне антикоагулянтной терапии, п (%)............................................72

Рисунок 17 - Кривая Каплана-Мейера для оценки частоты возникновения повторных эпизодов тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в обеих группах 73 Рисунок 18 - Кривая Каплана-Мейера для оценки частоты возникновения повторных эпизодов тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) в обеих

группах...........................................................................................................................74

Рисунок 19 - Кривая Каплана-Мейера для оценки частоты возникновения повторных эпизодов тромбоза глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей и

тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) в обеих группах....................................74

Таблица 17 -Длительность антикоагулянтной терапии в реальной клинической

практике.........................................................................................................................75

Рисунок 20 - Длительность антикоагулянтной терапии в реальной клинической

практике у пациентов с ТЭЛА в обеих группах.........................................................76

Рисунок 21 - Другие причины прекращения приема ПОАК в течение периода

наблюдения....................................................................................................................77

Рисунок 22 - Причины прекращения приема варфарина в течение периода

наблюдения....................................................................................................................77

Рисунок 23 - Причины летальных исходов в основной группе, n=93......................78

Рисунок 24 - Причины летальных исходов в группе сравнения, n=38....................79

Таблица 18 - Сравнительная характеристика подгрупп ривароксабана (n=48) и

дабигатрана (n=45)........................................................................................................83

Таблица 19 - Геморрагические события у пациентов с ТЭЛА в подгруппе ривароксабана (n=48) и в подгруппе дабигатрана (n=45) по данным 12-ти месячного

наблюдения, n (%).........................................................................................................86

Таблица 20 - Частота развития повторных тромбоэмболических событий при длительном применении ривароксабана (n=48) и дабигатрана (n=45) по данным 12-ти месячного наблюдения, n (%).................................................................................87

ПРИЛОЖЕНИЕ 1- Анкета пациента с тромбоэмболией легочной артерии

Паспортная часть

ФИО пациента

Возраст

Пол

Домашний адрес

Контактный телефон

Дата госпитализации в Региональный сосудистый центр №2

Дата выписки из РСЦ №2

Жалобы при поступлении с стационар

Одышка или затрудненное дыхание при физической нагрузке

Удушье

Предобморочное состояние или потеря сознания

Кровохарканье

Повышение температуры тела

Кашель с мокротой

Учащенное сердцебиение

Боли в грудной клетке, усиливающиеся при дыхании или кашле

Наличие перебоев в работе сердца

Боли при ходьбе в одной из нижних конечностей

Отечность или покраснение кожи одной из нижних конечностей

Общая слабость или повышенная утомляемость

Немотивированное чувство тревоги, страх смерти

Анамнез жизни

Перенесенные заболевания

Прием лекарственных средств до поступления в стационар

Оперативные вмешательства в анамнезе

Иммобилизация за последние 12 месяцев

Курение

Масса тела

ИМТ (кг/м2)

Окружность талии (ОТ)

Объективный статус пациента

Состояние на момент поступления в стационар

Цвет кожных покровов

ЧДД в минуту

ЧСС в минуту

САД (мм рт.ст.)

ДАД (мм рт.ст.)

Набухание шейных вен (нет, да)

Отеки нижних конечностей (нет, да)

Отечность одной из нижних конечностей (нет, да)

Асцит (нет, да)

Наличие хрипов в легких при аускультации

Фибрилляция предсердий (нет, да)

Лабораторно-инструментальные методы исследования

ЭКГ-картина при поступлении в стационар

ЭхоКС:

ФВ (по Симпсону) в %

СДЛА (мм рт.ст)

Наличие тромботических масс в правых отделах сердца

УЗДГ вен нижних конечностей:

Пораженные вены

Наличие окклюзии (нет, да)

Наличие флотации тромба (нет, да)

МСКТ органов грудной клетки и ангиопульмонография:

Уровень поражения легочного русла

Наличие инфаркт-пневмонии (нет да)

Число пораженных сегментов

Общий анализ крови:

СОЭ

Гемоглобин

Лейкоциты

Тромбоциты

Коагулограмма:

АЧТВ

Д-димеры

МНО

Фибриноген

ПТИ

ПТВ

ТропонинI

Сатурация кислорода

Проведенное лечение

Тромболизис актилизе (нет, да)

Антикоагулянтная терапия (варфарин или ПОАК)

Продолжительность терапии (количество дней)

МНО на момент выписки

Визит через 3 месяца

Общее состояние пациента

Жалобы пациента

САД

ДАД

Рецидив ТЭЛА (нет, да)

Рецидив ТГВ (нет, да)

Наличие кровотечений (да, нет)

Госпитализация в стационар (нет, да)

Принимаемый антикоагулянт

Доза антикоагулянта и кратность приема

МНО для принимающих варфарин

Визит через 6 месяцев

Общее состояние пациента

Жалобы пациента

САД

ДАД

Рецидив ТЭЛА (нет, да)

Рецидив ТГВ (нет, да)

Наличие кровотечений (да, нет)

Госпитализация в стационар (нет, да)

Принимаемый антикоагулянт

Доза антикоагулянта и кратность приема

МНО для принимающих варфарин

Визит через 12 месяцев

Вид опроса: телефонный/личный

Общее состояние пациента

Жалобы пациента

САД

ДАД

Рецидив ТЭЛА (нет, да)

Рецидив ТГВ (нет, да)

Наличие кровотечений (да, нет)

Госпитализация в стационар (нет, да)

Принимаемый антикоагулянт

Доза антикоагулянта и кратность приема

МНО для принимающих варфарин

Исход