Оптимизация лечения больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Селиванова, Анна Владимировна

• Селиванова, Анна Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Селиванова, Анна Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.стр. 7

ЧАСТЬ ПЕРВАЯ. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Глава первая. Ожирение и сахарный диабет 2 типа.стр. 13

1.1. Абдоминальный жир - специфический фактор риска метаболического синдрома.стр. 14

1.2. Теория роли дисбаланса нутриентов в патогенезе ожирения.стр. 15-

Глава вторая. Эндокринная функция жировой ткани

2.1. Общие сведения.стр. 16

2.2. Лептин.стр. 19

2.3. Взаимодействие нейропептидов.стр. 31

2.4. Фактор некроза опухолей-а.стр. 33

Глава третья. Лечение ожирения.стр. 35

ЧАСТЬЯ ВТОРАЯ. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ стр.37

ЧАСТЬ ТРЕТЬЯ. СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

Глава первая. Данные первичного клинико-лабораторного обследования стр. 43

1.1 .Антропометрические данные.стр. 44

1.2.Показатели липидного спектра плазмы. стр. 46

1.3.Показатели углеводного обмена.стр. 49

1.4.Показатели секреторной активности жировой ткани и ИРИ при первоначальном обследовании

1.4.1. Уровень лептина при первоначальном обследовании.стр. 51

1.4.2. Корреляция лептина с метаболическими параметрами.стр. 53

1.4.3. Фактор некроза опухолей-ос.стр. 60

1.4.4. Иммунореактивный инсулин.стр. 63

Глава вторая. Динамические изменения клинико-лабораторных показателей у пациентов в группах "Орлистат" и "Диета".стр. 68

2.1. Динамика антропометрических показателей.стр. 70

2.2. Динамика композиционного состава тела.стр. 75

2.3. Динамика показателей липидного спектра крови.стр. 78

2.4. Динамика показателей углеводного обмена.стр. 81

2.5. Динамика уровня лептина и взаимосвязь с метаболическими параметрами.стр. 86

2.6. Динамика уровня фактора некроза опухолей-а и взаимосвязь с метаболическими параметрами.стр. 90

2.7. Динамика уровня иммунореактивного инсулина, индекса инсулинорезистентности и взаимосвязь с метаболическими параметрами.стр. 92

Глава третья. Фармакоэкономические аспекты назначения Орлистата

Глава четвертая. Побочные действия Орлистата. стр. 95

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация лечения больных сахарным диабетом 2-го типа и ожирением»

Актуальность темы:

В современном обществе ожирение - одно из самых распространенных хронических заболеваний. По данным ВОЗ в мире насчитывается 300 млн. больных ожирением. Число людей имеющих избыточную массу тела, увеличивается на 10% каждые 10 лет (21). Избыточный вес - это не просто эстетическая проблема, но и наличие большого количества связанных с ним тяжелых соматических заболеваний, таких как сахарный диабет 2 типа (СД 2 типа), ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертония и другие. Увеличение распространенности СД- 2 типа напрямую связано с увеличением лиц, имеющих избыточный вес или ожирение. В возрастной группе старше 50 лет у 50% имеется клиника атеросклероза и ИБС, а у 30% признаки сахарного диабета 2 типа. Известно, что больные ожирением 3-4 степени живут в среднем на 15 лет меньше (11).

Необходимость лечения ожирения обоснована тем, что это заболевание существенно увеличивает частоту и проявление социально значимых заболеваний, инвалидизацию населения, сокращает длительность жизни и снижает социальную активность человека. Однако причины, по которым ожирение не поддается лечению, в ряде случаев недостаточно ясны. Известно, что многочисленные методы снижения массы тела достигают удовлетворительных стабильных результатов лечения менее чем в 20% случаев. Это обосновывает необходимость дальнейших исследований в области патогенеза ожирения и изучения факторов, влияющих на формирование ожирения, коррекция которых приводила бы к устойчивому контролю массы тела. Многие пациенты фактически нуждаются в снижении массы тела по медицинским показаниям.

Следовательно, исследования, направленные на изучение механизмов развития и связи ожирения и СД 2 типа, будут способствовать формированию более эффективных подходов к вопросу лечения и профилактики этих заболеваний. По мере роста медицинской, экономической и социальной значимости проблемы ожирения при сахарном диабете 2 типа и его осложнений, все более актуализируются вопросы эффективной и комплексной диагностики и лечения данного заболевания.

Цель работы. Оценить влияние снижения массы тела на метаболические параметры и секреторную активность жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением, выработать оптимальную тактику лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Задачи исследования.

1. Изучить метаболические параметры у больных СД-2 типа и ожирением.

2. Определить секреторную активность жировой ткани у больных СД-2 типа и ожирением.

3. Установить взаимосвязь между метаболическими параметрами и секреторной активностью адипоцитов у больных СД-2 типа и ожирением.

4. Изучить влияние снижения массы тела на метаболические параметры и секреторную активность жировой ткани у больных СД-2 типа и ожирением.

5. Сопоставить изменение секреторной активности адипоцитов с динамикой метаболических показателей у больных СД-2 типа и ожирением на фоне снижения массы тела.

Научная новизна. Впервые планируется изучить характер секреторной активности жировой ткани, ее динамику и взаимосвязь с метаболическими параметрами организма на фоне снижения массы тела.

Положение, выносимые на защиту.

1. У пациентов с СД 2 типа и ожирением имеется комплекс гормонально-метаболических изменений, при этом показатели углеводного и липидного обмена неразрывно связаны с показателями секреторной активности жировой ткани.

2. У пациентов с СД 2 типа и ожирением имеется значительное повышение уровня лептина, снижение массы тела сопровождается достоверным уменьшением этого показателя. Гиперлептинемия связана инсулинорезистентностью.

3. У пациентов с СД 2 типа и ожирением уровень фактора некроза опухолей-а находится на верхней границе нормальных значений; снижение массы тела сопряжено с достоверным значительным снижением уровня цитокина.

Практическая значимость и внедрение результатов.

1. Измерение концентрации лептина в сыворотке крови может быть рекомендовано для включения в алгоритм обследования больных с метаболическим синдромом.

2. Снижение жировой массы тела является целью патогенетической терапии пациентов с сахарным диабетом и ожирением.

3. Орлистат в комбинации с умеренной гипокалорийной диетой может применяться в качестве компонента комплексной тактики лечения, направленного на улучшение компенсации сахарного диабета и снижения риска атеросклеротических процессов.

4. Протокол лечения больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением внедрен в лечебно-диагностический процесс в медицинском центре «Вымпел», где создана программа обследования и профилактического лечения сотрудников заводского коллектива и ведется на протяжении 2 лет

3. У пациентов с СД 2 типа и ожирением уровень фактора некроза опухолей-а находится на верхней границе нормальных значений; снижение массы тела сопряжено с достоверным значительным снижением уровня цитокина.

Практическая значимость и внедрение результатов.

1. Измерение концентрации лептина в сыворотке крови может быть рекомендовано для включения в алгоритм обследования больных с метаболическим синдромом.

2. Снижение жировой массы тела является целью патогенетической терапии пациентов с сахарным диабетом и ожирением.

3. Орлистат в комбинации с умеренной гипокалорийной диетой может применяться в качестве компонента комплексной тактики лечения, направленного на улучшение компенсации сахарного диабета и снижения риска атеросклеротических процессов.

4. Протокол лечения больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением внедрен в лечебно-диагностический процесс в медицинском центре «Вымпел», где создана программа обследования и профилактического лечения сотрудников заводского коллектива и ведется на протяжении 2 лет диспансерное наблюдение и амбулаторное лечение больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Перечень работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Лабораторная диагностика нарушений обмена углеводов, Сахарный диабет/ Долгов В. В., Аметов А. С., Щетникович К. А., Демидова Т. Ю., Долгова А. В. - Тверь: Триада, 2002.-112с.

2 Демидова Т. Ю., Аметов А. С., Селиванова А. В. Нейрогуморальные аспекты регуляции энергетического обмена // Терапевтический архив.

2004.-№12.-С. 75-78.

3 Демидова Т. Ю., Аметов А. С., Селиванова А. В., Ройтман А. П. Современные возможности лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа // Русский медицинский журнал. - 2005.- том 13.- №6,

2005, С. 361-366.

4 Селиванова А. В., Ракова Н. Г., Федорова М. М., Демидова Т. Ю., Ройтман А. П., Аметов А. С., Долгов В. В. Ожирение и сахарный диабет // Лаборатория. - 2005. - №1 (12).- С. 12-15.

5 Селиванова А. В. Лабораторное сопровождение лечения ожирения у больных сахарным диабетом 2 типа // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004.-№9.- С.74.

6 Селиванова А. В., Аметов А. С., Демидова Т. Ю. Изменение гормональной активности жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа при добавлении Орлистата к различным схемам сахароснижающей терапии // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2005.- С. 542.

7 Селиванова А. В., Аметов А. С., Демидова Т. Ю. Изменение массы жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа при лечении Орлистатом // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2005.- С. 541-542.

8 Демидова Т. Ю, Аметов А. С., Селиванова А. В. Фармако-экономические аспекты применения Орлистата у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Мат. XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - М., 2005.- С. 362.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных характеристике обследованных больных, методов исследования, заключения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель включает 24 отечественных и 84 зарубежных источников. Работа изложена на 121страницах машинописного текста. Диссертация иллюстрирована 36 таблицами, 19 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Селиванова, Анна Владимировна

выводы

1. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением выявлено изменение секреторной активности жировой ткани - достоверное повышение лептина на 260% от верхней границе нормальных значений, а уровень фактора некроза опухолей-а находится на верхней границе нормы.

2. Гиперлептинемия у пациентов сахарным диабетом 2 типа и ожирением связана с инсулинорезистентностью.

3. Уровень сывороточного лептина достоверно коррелирует с весом, ИМТ и с процентным содержанием жировой ткани.

4. При снижении массы тела установлено статистически достоверное снижение уровня лептина и фактора некроза опухолей-а, что сочетается со снижением индекса инсулинорезистентности и нормализации других метаболических параметров организма.

5. Максимальная концентрация ФНО-а наблюдается при одновременно высоком уровне лептина и большом процентном содержании жировой ткани.

6. Прием Орлистата позволяет 87% пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением достичь клинически значимого снижения массы тела, что сопровождается достоверным улучшением антропометрических данных, показателей углеводного и липидного обмена.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проблема метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа находится в центре внимания медиков всего мира в связи с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и преждевременной смертностью этой категории больных по сравнению с общей популяцией. В настоящее время 146,8 млн. людей в мире страдают СД 2 типа, что составляет 2,1% и, по прогнозам ученых, к 2010 г. может превысить 3%, т.е. более 200 млн. человек. Смертность этих больных в 2,3 раза выше смертности среди остального населения. На сегодняшний день не подвергается сомнению важность снижения массы тела и массы жировой ткани у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Однако причины, по которым ожирение не поддается лечению, в ряде случаев недостаточно ясны. Известно также, что многочисленные методы снижения массы тела достигают удовлетворительных стабильных результатов лечения менее чем в 20% случаев. Это обосновывает необходимость дальнейших исследований в области патогенеза ожирения и изучения факторов, влияющих на формирование ожирения, коррекция которых приводила бы к устойчивому контролю массы тела.

В нашем исследовании мы попытались оценить влияние секреторной активности жировой ткани в развитии и поддержании ожирения и его влияние на течение сахарного диабета и состояние липидного обмена, причем мы старались не просто оценить уровни этих показателей, но и проанализировать их взаимодействие. Далее, представляло интерес посмотреть, как снижение массы тела влияет на метаболические параметры различных систем организма.

В основу работы положен анализ результатов обследования 75 пациентов (62 женщины, 13 мужчин) с сахарным диабетом 2 типа с ожирением в возрасте 40-73 лет (средний возраст 53±0,87 лет), ИМТ 104±2,41 кг/м2, средняя ч длительность СД 5,34±0,63 лет. Пациенты получали различные схемы сахароснижающей терапии (препараты сульфонилмочевины, бигуаниды, постпрандиальные регуляторы глюкозы, инсулинотерапию). В ходе исследования проводили антропометрические измерения, определяли содержание жировой и тощей массы, оценивали липидный спектр крови (ОХ, ЛНП, ЛОНП, ЛВП, ТГ), степень компенсации углеводного обмена (глюкоза крови натощак, гликированный гемоглобин) и связали их с изменением секреторной активности жировой ткани и инкреторной функции поджелудочной железы.

При первоначальном клинико-лабораторном исследовании мы выявили, что обследованные пациенты имели признаки метаболического синдрома: абдоминальное ожирение, инсулинорезистентность в сочетании с сахарным диабетом 2 типа, дислипидемию по атерогенному типу, изменения секреторной активности жировой ткани.

Анализ базальных показателей липидного спектра крови показал, что у обследованных пациентов имелись атерогенные изменения, характеризующиеся не только повышением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности, но и уровнем триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности, которые находились на верхней границе нормы. Подобная гиперлипидемия в сочетании со сниженным уровнем ХС ЛПВП является неотъемлемым компонентом метаболического синдрома и приводит к быстрому прогрессированию атеросклеротического процесса. Это свидетельствует о большем риске развития сердечнососудистых осложнений у больных СД 2 типа с ожирением по сравнению с общей популяцией. Это заключение подтверждается повышением коэффициента атерогенности.

Наряду с признаками метаболического синдрома обследованные пациенты имели выраженные изменения в секреторной активности жировой ткани, что, возможно, создает дополнительные трудности в снижении веса и способствует более быстрому развитию атеросклероза этой категории пациентов. Изменения секреторной активности заключаются в значительном повышении уровня лептина, а уровень фактора некроза опухолей-а находился на верхней границе нормальных значений. Изменения эти происходят пропорционально индексу массы тела.

У большинства лиц:с ожирением наблюдается гиперинсулинемия натощак, что; как известно, является показателем инулинорезистентности. Гиперсекреция инсулина; инсулинорезистентность иг ожирение связаны между собой;.Гиперинсулинемия с одной стороны является необходимой для/ преодоления ИР, с другой — патологическим- процессом; способствующим возникновению и развитию метаболических; гемодинамических и органных нарушений., В нашем исследовании;: у 76% больных, была выявлена гиперинсулинемия натощак,, a f показатель индекса инсулинорезистентности НОМА был повышен у всех больных; средний уровень этого показателя превышал нормальные показатели более чем в 4 раза, то есть был 11,43±0,89 при; норме до 2,77, что; свидетельствует о выраженной инсулинорезистентности. При, проведении; корреляционного, анализа! мы выявили, что уровень, ИРИ тесно взаимосвязан с: атерогенным профилем плазмы крови,- что; свидетельствует, с одной;1 стороны, • о сопряженности инсулинорезистентности и атеросклеротического процесса, но, по мнению многих авторов, сама гиперинсулинемия является» пусковым: моментом для атерогенных изменений липидных показателей (51, 62, 98). По литературным данным у пациентов с ожирением уровень лептина гораздо выше, чем у лиц с нормальной массой тела. Наши данные согласуются с данными других исследований: гиперлептинемия выявлена у 98% больных; средний уровень лептина составил 65,07±6,08 нг/мл (при норме до 25 нг/мл), причем зависимость между массой тела и уровнем лептина носит не линейный характер. То есть имеется тенденция к повышению уровня лептина при увеличении- ИМТ, однако крайняя л степень ожирения (ИМТ более 45 кг/м у сопровождается стабилизацией гормона-относительно предыдущей. Таким образом, концентрация лептина у тучных лиц-отчетливо нарастает от 1 степени1 ожирения к 3, затем отмечается тенденция к ее стабилизации.

Большинство пациентов (66%) имели уровень лептина. в диапазоне 30-70 г/мл. Эти данные* свидетельствуют о снижении эффективности действия гормона вследствие нарушения функционирования рецептора, торможения пострецепторных механизмов, поведении гормонального сигнала или снижения способности лептина проникать через гемато-энцефаличский барьер. При ожирении наблюдается падение отношения концентраций лептина в спинномозговой жидкости и1 сыворотке крови. Поэтому снижение способности гормона проникать в структуры гипоталамуса может быть одной из причин резистентности к действию лептина и, как следствие, повышенному накоплению жировой ткани в организме.

Опубликованные данные о взаимоотношениях лептина и инсулина противоречивы и требуют уточнения. Поэтому определение взаимосвязи между секрецией и* эффектами указанных гормонов является одним • из актуальных научных направлений. Наши, результаты показывают, что у пациентов наряду с высоким уровнем лептина отмечается и значительное повышение продукции инсулина. Эти результаты позволяют предполагать, что гиперлептинемия у пациентов с ожирением, как и гиперинсулинемия; связана с инсулинорезистентностью и может служить дополнительным маркером этого состояния; Имеется положительная корреляция между уровнем лептина и ИРИ натощак и между лептином и показателем инсулинорезистентности, но не было выявлено взаимосвязи между уровнем лептина и уровнем глюкозы крови натощак.

Выявленные нами изменения секреторной активности жировой ткани согласуются с результатами других исследований (41, 43, 4В, 51, 53, 83). У обследуемых пациентов выявлено содержание ФНО-а на верхней границе нормы, что, возможно, подтверждает мнение о том, что ФНО-а вносит значительный вклад в развитие и усугубление инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом. Однако в нашем исследовании мы не обнаружили корреляционной связи между уровнем ФНО-а и показателем инсулинорезистентности HOMA-IR. Но нами отмечено значительное снижение цитокина при1 снижении массы тела. Кроме того, необходимо учитывать, что-, сахарный диабет является системным воспалительным заболеванием; а как любое системное воспалительное заболевание он сопровождается повышением острофазных показателей; каким и является ФНО-а. При определении-взаимоотношения ФНО-а с лептином мы пришли к выводу, что у пациентов имеющих одновременно высокий уровень лептина и большое, процентное содержание жировой ткани имеется и самый высокий показатель ФНО-а .

Таким образом, жировая ткань является весьма важным эндокринным органом, регулирующим самые различные физиологические функции, и неспособность гормона проявлять свое биологическое действие сопровождается разрастанием жировой ткани.

На сегодняшний день выработанного терапевтического подхода к лечению пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением пока нет. С учетом единого патогенетического механизма развития его компонентов, целесообразно использование мер, направленных на снижение степени инсулинорезистентности. Известен' факт тесной зависимости инсулинорезистентности от степени ожирения (10, 14, 16). Поэтому настоятельным требованием у больных с СД 2 типа и ожирением является снижение веса. Однако, учитывая наличие гиперинсулинемии нужно иметь в виду сложности снижения веса этой категории пациентов. В ряду препаратов, способствующих снижению веса, особое место принадлежит Орлистату - препарату, не имеющему системного влияния, действующему ингибирующе на желудочно-кишечную липазу. Подавление активности желудочно-кишечных липаз уменьшает всасывание жиров, что создает дефицит энергии и способстйует снижению массы тела.

Как показали результаты нашего исследования, применения Орлистата приводит к снижению показателя инсулинорезистентности на 42% от исходного, в то время как у пациентов только на диетотерапии этот показатель в среднем по группе повысился на 6%. По данным литературы снижение степени инсулинорезистентности связано, прежде всего, с уменьшением жировой массы тела. Наши данные согласуются с результатами других исследователей — снижение веса именно за счет уменьшения количества жировой ткани в организме приводит к уменьшению степени инсулинорезистентности, что влечет за собой нормализацию многих составляющих метаболического синдрома. Эти изменения заключались в улучшении антропометрических показателей, показателей компенсации углеводного обмена, степени дислипидемии, артериальной гипертензии. Важно отметить что снижение массы тела у пациентов, получающих Орлистат в сочетании с диетотерапией, происходило за счет жировой ткани и преимущественно абдоминального расположения, о чем свидетельствует результат денситометрии и уменьшение объема талии и отношения объема талии к объему бедер. Снижение веса за счет потери тощей массы тела не оказывает существенного влияния на чувствительность тканей к инсулину

Уменьшение количества жировой ткани сопровождается также снижением концентрации свободных жирных кислот в плазме и торможением окисления липидов, что улучшает процессы поглощения глюкозы тканями. Кроме того, при изменении липидного профиля плазмы происходит перераспределение липопротеидов в отношении снижения атерогенных и повышения антиатерогенных фракций, что отражает снижение индекса атерогенности и показателя риска окклюзии.

В группе Орлистата увеличилась доля больных с удовлетворительной компенсацией углеводного обмена (HbAlc <7,5%) до лечения доля этих пациентов была 23%, а после лечения составила уже 65%; в группе диета эти показатели достоверно не изменились. Таким образом, было доказано, что орлистат имеет важный непрямой клинический эффект по улучшению компенсации углеводного обмена у пациентов СД 2 типа с ожирением. На фоне улучшения компенсации сахарного диабета отмечалось уменьшение потребности в сахароснижающих препаратах (у 18% пациентов) и антигипертензивных препаратах (у 10% пациентов). У 6% больных в результате лечения сахароснижающие препараты были отменены. На сегодняшний день все большее количество пациентов с СД 2 типа переводятся на инсулинотерапию, на фоне чего у них часто наблюдается прибавка веса и усугубления инсулинорезистентности. В нашем исследовании у 83% пациентов получающих инсулинотерапию удалось добиться снижения массы тела, в результате чего у 42% больных снизилась суточная потребность в инсулине.

Таким образом, наше исследование подтверждает мнение о том, что частичное подавление всасывания жиров пищи влечет за собой достоверное снижение поступление энергии, приводящее к снижению массы тела, и что на этапе амбулаторной помощи Орлистат является полезным дополнением к стандартным схемам сахароснижающей терапии.

В связи с уменьшением жировой массы тела отмечена тенденция к нормализации секреторной активности жировой ткани, показателя иммунореактивного инсулина и индекса инсулинорезистености НОМА. Снижение массы тела на 4,76% (что в среднем соответствует 5,21±0,54 кг) сопровождалось уменьшением лептина на 6,9%, а-ФНО на 80%, ИРИ на 42%, HOMA-IR на 41% от исходного. Особенно обращает на себя внимание значительное снижение уровня а-ФНО, что еще раз свидетельствует о снижении степени инсулинорезистентности тканей. По результатам нашего исследования снижение уровня лептина сопровождается снижением уровня гиперинсулинемии и степени инсулинорезистентности периферических тканей.

Указанные взаимоотношения еще раз подтверждают, что секреторные показатели активности жировой ткани и иммунореактивный инсулин характеризуют уровень метаболических процессов в организме и состояние энергетических запасов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Селиванова, Анна Владимировна, 2005 год

1. Алмазов В. А., Благосклонная Я. В., Шляхто Е. В, Красильникова Е. И. Роль абдоминального ожирения в патогенезе синдрома инсулинорезистентности. Терапевтический архив, 1999, №10, стр. 1822.

2. Аметов А. С. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. Проблемы эндокринологиии, 2002, Т.48, №3, стр. 31-37.

3. Аметов А. С., Демидова Т, Ю., Целиковская A. JI. Влияние лептина на регуляцию массы тела. Consilium Medicum, Сердечная недостаточность: Том 2, № 3, 2001.

4. Аметов А. С., Демидова Т, Ю., Целиковская A. JL. Комплексная оценка метаболических показателей у больных с ожирением на фоне лечения Ксеникалом. Терапевтический архив, 2004, №1, стр. 49-53

5. Дедов И. И., Мельниченко Г. А. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. М.:Медицинское информационное агентство, 2004, стр. 16-159.

6. Бутрова С. А. Метаболический синдром патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению. Русский медицинский журнал т.9№2, 2001стр.56-60.

7. Бутрова С. А., Дэгоева Ф. X. Висцеральное ожирение -ключевое звено метаболического синдрома. Ожирение и метаболизм 2004 № 1 с. 10-16.

8. Бутрова С. А. Современная фармакотерапия ожирения. Consilium Medicum 2004, том 6, №9, стр. 669-674.

9. Бутрова С. А., Савельева JI. В. Клинический опыт применения Орлистата у больных с ожирением. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11 (2), 74-77.

10. Ю.Вейн А. М., Вознесенская Т. Г. Ожирение. Международный медицинский журнал, 2000, №1, стр. 90-93.

11. П.Гинзбург М. М, Козупица Г. С., Крюков Н. Н. Ожирение и метаболический синдром. Самара: Парус, 2000.

12. Гомазков О. А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. Москва, 2002.

13. Даниел Г. Бессесен, Роберт Кушнер. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение -М: ЗАО "Издательство БИНОМ", 2004.

14. Н.Манцорос X. С. Современные представления о роли лептина в развитии ожирения и связанных с ним заболеваний человека. Международный журнал медицинской практики, 2000, №9, стр. 57-66.

15. Мкртумян А. М. Снижение массы тела залог коррекции метаболических нарушений у пациентов с ожирением. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. С. 58-61, 2003г.

16. Моисеев С. В. Ожирение. Клиническая фармакология и терапия, 2002, 11 (5), стр. 64-72.

17. Панков Ю. А. Жировая ткань как эндокринный орган, регулирующий рост, половое созревание и другие физиологические функции. Биохимия, 1999 том 64 вып.6 с. 725-734

18. Панков Ю. А. Новые системы проведения сигналов в механизмах гормональной регуляции. Проблемы эндокринологии, 2000, №4 стр. 38.

19. Терещенко И. В. Лептин и его роль в организме. Проблемы эндокринологии, 2001, Т.47, №4, Стр. 40-46.

20. Терещенко И. В. Эндокринная функция жировой ткани. Проблемы лечения ожирения. Клиническая медицина, №7, 2002, стр. 9-14

21. Савельева Л.В. Современный взгляд на лечение ожирения. Качество жизни. Медицина. Сахарный диабет. С.54-57, 2003

22. Светлаков А. В., Яманова М. В. и другие. Лептин и липидный спектр крови у женщин с разными типами ожирения. Проблемы репродукции, 2001, №6, стр. 33-35.

23. Шевченко О. П., Праскурничий Е. А., Шевченко А. О. Метаболический синдром. Москва 2004.

24. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Чернова Н.А., Карпов Ю.А. Метаболический синдром: возможности применения метформина. РМЖ. т.9, №2.:с. 77-82., 2001

25. Abel Lopez-Bermejo, Patricia Botast et al. Adiponectin, hepatocellular dysfunction and insulin sensitivity. Clinical Endocrinology 2004, 60, 2560263.

26. Beck. Neuropeptides and obesity. Nutrition 2000 Oct. 16 (10) p.916-923.27. editor Becker Kenneth L. Principles and practice of endocrinology and metabolism. Third edition, 2001, p. 124-166.

27. Bray G. A. Pi-Sunyer F. X. et al.//Diabetes.-2001.-Vol.50.-Suppl.21.-P.1288-1294.

28. Саго J. F., Kolaczynski J. W. et al. Decreased cerebrospinal-fluid/serum leptin ratio in obesity: a possible mechanism for leptin resistance. Lancet 1996 Jul 20; 348 (9021): 159-161

29. Chan JM, Rimm E., Colditz GA, et al. Obesity fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care .1994; 17:961969

30. Chen Y, Ogawa H, Narita H, Ohtoh K, Yoshida T, Yoshikawa Y: Ratio of leptin to adiponectin as an obesity index of cynomolgus moncey (macaca fascicularis). Exp Anim V.52:P.137-143, 2003.

31. Cheung А. Т., Riedel M. J. et al. Leptin reduces glucose transport and cellular ATP levels in INS-1 P-cells. Journal of Molecular Endocrinology 2004,32,415-424.

32. Coderre L., Kandror K.V., Vallega G., Pilch P.F.: Identification and characterization of an exercise-sensitive pool of glucose transporters in sceletal muscle. J. Biol. Chem. V. 270:P. 27584-27588, 1995

33. Correria M.L.G., Morgan D.A., Sivitz W.I. et al. Leptin acts in the central nervous system to produce dose-dependent changes in arterial pressure. Hypertension 2001;37:936-942.

34. Couillard С., Bergeron N., Prud'homme D. et al. Postprandial triglyceride response in visceral obesity in men. Diabetes 1998; 47 (6): 953-960.

35. Dagogo-Jack S. Fanelli C. Paramore D. et al. //Diabetes.-1996.-Vol.45, №5.-P. 695-698.

36. Faray May, Havel Peter J. et al. Plasma Acylation-stimulating protein, adiponectin, leptin and ghrelin before and after weight loss induced by gastric bypass surgery in morbidly obese subjects. J Clin Endocrinol Metab 2003,88 (4): 1594-1602.

37. Fasshauer M, Ott V et al. Leptin secretion and negative autocrine crosstalk with insulin in brown adipocytes. Journal of Endocrinology 2002, 175, 185191.

38. Fernandez-Real Jose-Manuel, Montserrat Vayreda, Roser Casamitjana, Ferran Gonzalez-Huix. The fat-free mass compartment influences leptin in men. Europen Journal of Endocrinology 2000; 142: p. 25-29.

39. Fruebis J, Tsao TS et al. Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice; Proc Natl Acad Sci USA 98:2001, 2005-2010.

40. Funahashi Tohru et al. Hypoadiponectinemia in Obesity and Type 2 Diabetes: Close Association with Insulin Resistance and Hyperinsulinemia The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2001 Vol.86 №5.

41. Giugliano G, Nicoletti G, Grella E, Giugliano F, Esposito K, Scuderi N, D'Andrea F: Effect of liposuction on insulin resistance and vascular inflammatory markers in obese women. Br J Plast Surg. V.57:P.190-194, 2004.

42. Hakansson, Lecea, Sutcliffe. Leptin receptor and Stat3-immunoreactivities in hypocretin/orexin neurones of the lateral hypothalamus. Journal of Neuroendocrinology. 1999 11(8) 653-663

43. Haffner S. M. Miettinen H. et al. Leptin concentrations and insulin sensivity in normoglycemiemen. Int. J Obes Relat Metab Disort 1997; 21:393-399.

44. Havel PJ: Control of energy homeostasis and insulin action by adipocyte hormones: leptin, acylation stimulating protein, and adiponectin. Curr Opin Lipidol. V.13:P.51-59, 2002.

45. Helge J.W., Frase A. M. , Kriketos A. D. et a.l. Interrelations between muscle fibre type, substrate oxidation and body fat. Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1999 Sep; 23 (9) P.986-991

46. Horton T. J., Drougas H., Brachey A. et. al. Fat and carbohydrate overfeeding in humans: different effects on energy storage. Am. J. Clin. Nutr. 1995 V.62 №1 p. 19-29

47. Hotamasligil G. S. Molecular mechanism of insulin resistance and the role of the adipocyte.//Int. J. 0bes.-2000; 24 (Suppl.4):23-27.

48. Hotamisligil GS, Shargill NS, Speigelman В. M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259: 87-91.

49. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF et al. Increased adipose tissue expresson of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J Clin Invest 1995; 95; 2409-2415.

50. Kikuko Hotta, Tohru Funahashi et al. Plasma Concentrations of a Novel, Adipose-Specific Protein, Adiponectin, in Type 2 Diabetic Patients Arteriosclerosis, Trombosis and Vascular Biology 2000; 20:1595

51. Kirchgessner TG, Uysal KT et al. Tumor necrosis factor-a contributes to obesity related hyperleptinemia by regulating leptin release from adipocytes. Journal of Clinical Investigation 1997; 100; 2777-2782.

52. Kloppel G. et al. Surv. Synth. Pathol. Res. -1985.-Vol.4.-P.l 10-125.

53. Larsson H., Elmstahl S., Ahren B.//Diabetes 1996; Vol.45 №11; P. 15801584

54. Lawton C. L, Wales J. K. et. al. Dietary fat and appetite control in obese female subjects. Int. J. Obes. 1994.-V.18. P. 838

55. Lindsay RS, Funahashi T, Habson RL et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population. Lancet 2002, 360: 57-58.

56. Lustig R.H. Autonomic Dysfunction of the (33-Cell and the Pathogenesis of Obesity. Rev. Endocr. and Metab. Disorders. 2003; Vol. 4; №1; P. 2332.

57. Machteld Wauters, Robert V Considine and F Van Gaal. Human leptinifrom an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Europen Journal of Endocrinology 2000; 143: p. 293-311.

58. Mark Gurnell' PPAR% and metabolism: insights from the study of human genetic variants. Clinical Endocrinology 2003 V59, 267-277

59. Marcelo LG Correia, William G Haynes, Kamal Rahmouni et al. The Concept of Selective Leptin Resistance Diabetes 51:439-442,2002.

60. Matsubara M, Maruoka S., Katayose S. Decreased plasma adiponectin concentrations in women with dyslipidemia. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 2764-2769.

61. McGregor G., Desaga J. F. et al.//Endocrinology.-1996.-Vol.l37, №4.-P.1501-1504.

62. McGraw-Hill. Endocrinology and Metabolism, 2001. p. 663-686.

63. Monzillo Lais U., Hamdy Osama et al. Effect of lifestyle modification on adipokine levels in obese subjects with insulin resistance. Obesity Research Vol. 11 No.9 September 2003: 1048-1054

64. Neary Nicola Marguerite, Goldstonet Anthony Peter. Appetite regulation: from the gut to the hypothalamus. Clinical Endocrinology 200, 60, 153-160.

65. Nolan J. J et al Effect of troglitazone on leptin production. Studies in vitro and in human subjects. Diabetes 1996 Sep; 45(9): 1276-1278.

66. Ouchi N., Kihara S, Nishida M et al. Adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, suppress lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophages. Circulation 2001, 103:1057-1063

67. Pajvani UB, Scherer PE. Adiponectin: systemic contributor to insulin sensitivity. Curr Diab Rep 2003, 3: 207-213.

68. Pinkney J. H. , Mohamded-AHV. et al.// Diabet. Med. -1996.-Vol.13.-Suppl.7.-P.20

69. Prentice A. M. Obesity and its potential mechanistic basic. Brit. Med. Bull.-2001.-Vol.60.-P.51-67

70. Qi Y, Takahashi N, Hileman SM, Patel HR, Berg AH, Pajvani UB, Scherer PE, Ahima RS: Adiponectin acts in the brain to decrease body weight. Nat Med., 2004.

71. Satya P. Kalra, Michel Gshuye PU, Bin XU. Interacting Appetite-Regulating Pathways in the Hypothalamic Regulation of Body Weight. Endocrine Reviews 1999 20(1) p.68-100

72. Schwartz M. W. Prigeon R. L. , Kahn S. E. Nicolson D. Diabetes Care.-1997.-Vol.20, №9.-P.1476-1481 ; N. Al-Daghri, W. A. Bartlett et al. Role of Leptin in glucose metabolism in type 2 diabetes. Diabetes, Obesity and Metabolism, 4,2002,147-155.

73. Segal K. R., Landt M., lein S. Diabetes 1996 Vol.45 №7 P.988-991.

74. Schafroth Urs, Kristin Godang, Thor Ueland Leptin response to endogenous acute stress is independent of pituitary function. European Journal of Endocrinology 2001 ;145;295-301.

75. Shih Yi Lin, Ya Yu Wangt. Increased serum leptin concentrations correlate with soluble tumor necrosis factor receptor levels in patients with cirrhosis. Clinical Endocrinology 2002, 57, 805-811.

76. Shek E. W., Brands M. W., Hall J.E. Chronic leptin infusion increases arterial pressure. Hypertension 1998;31:409—414

77. Silha Josef V, Krsek Michal et al. Plasma resistin, adiponectin and leptin levels in lean and obese subjects: correlations with insulin resistance. European Journal of Endocrinology 2003, 149,331-335.

78. Spranger J, Kroke A, Mhlig M et al. Adiponectin and protection against type 2 diabetes mellitus. Lancet 2003, 361: 226-228.

79. Staiger Harald, Tschritter Otto et al. Relationship of serum adiponectin and leptin concentrations with body fat distribution in humans. Obesity Research Vol. 11, No.3, March 2003, 368-372.

80. Stears Anna J. and hristopher D. Byrne Adipocyte metabolism and themetabolic syndrom Diabetes, Obesity and Metabolism, 3,2001,129-142.Tritos N., Mantzoros C. S. Leptin: its role in obesity and beyond. Diabetologia 1997: 40: 1371-1379.

81. Susann Bluher et al. Regulation of Circulating soluble leptin receptor levels by gender, adiposity, sex steroids and leptin. Diabetes, Vol. 51 July 2002, 2105-2111.

82. Tsigos C., Kyrou I. et al. Circulating tumor necrosis factor concentrations are higher in abdominal versus peripheral obesity. Metabolism 1999; 48; 1332-1335.

83. Tschiritter O, Fritsche A, Thamer С, Haap M, Shirkavand F, Stefanie R, Staiger H: Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes V.52:P.239-243, 2003.

84. Tremblay A. Human obesity: a defect of lipid oxidation or in thermogenesis? Int. J. Obes. 1992.-V.16.- P.953-957)

85. Warne J P. Tumor necrosis factor a: a key regulator of adipose tissue mass. Journal of Endocrinology 2003, 177, 351-355.

86. Wauters Machteld, Considine Robert V and F Van Gaal. Human leptin:from an adipocyte hormone to an endocrine mediator. Europen Journal of Endocrinology 2000; 143: p. 293-311.

87. William N, Ceddia R, Curi R, Leptin controls the fate of fatty acids in isolated rat whiteadipocytes, Journal of Endocrinology 2002, 175, 735-744.

88. Willett W., Manson J., Stampfer M. et al. Weight, weight change, and coronary heart disease in women. Risk within the 'normal' weight range. JAMA, 1995,273,461-465.

89. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001, 86: 1930-1935.

90. Zimmet P. et al. Etiology о the Metabolic syndrom: Potential role of Insulin Resistance, Leptin Resistance and other Players Annals New York Academy of Sciences 1999 Nov 18; 892; 25-44

91. Yamauchi Toshimasa, Kamon Junji et al. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature, Vol 423, Number 12, June 2003, 762-768.

92. Yokota T, Rreddy Mekka, Medina К L et al. Paracrine regulation of fat cell formation in bone marrow cultures via adiponectine and prostaglandins. J Clin Invest 2002, 109: 1303-1310.

93. Yokoyama Hisayo, Emoto Masanori et al. Effect of aerobic exercise on plasma adiponectin levels and insulin resistance in type 2 diabetes. Diabetes Care, Volume 27, Number 7, July 2004, 1756-1758.