Разработка алгоритмов лечения пациентов с очаговой склеродермией на основании особенностей экспрессии генов системы АР-1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Вавилов, Владимир Владимирович

• Вавилов, Владимир Владимирович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Вавилов, Владимир Владимирович

Содержание

Список использованных сокращений 3

Введение 4

Глава 1. Обзор литературных данных 11

1.1. Гены транскрипционных факторов АР-1 11

1.1.1. Общая характеристика и структура системы АР-1 11

1.1.2. Участие системы АР-1 в синтезе интерлейкинов 13 1.1.1._Участие системы АР-1 в синтезе коллагена I типа 14 1.1.4. Роль транскрипционных факторов АР-1 в патогенезе

заболеваний кожи 15

1.2. Патогенез склеродермии 17

1.2.1. Сосудистая дисфункция 17

1.2.2. Аутоантитела при склеродермии 19

1.2.3. Нарушение синтеза коллагена. Цитокины и хемокины 22

1.2.4. Оксидантный стресс 28

1.3. Клиника очаговой склеродермии 29 Глава 2. Материалы и методы исследования 43

2.1. Общая характеристика пациентов 43

2.2. Общая характеристика метода терапии 52

2.3. Определение уровня экспрессии генов семейств Jun, Fra, Fos и ATF

в режиме реального времени 59

Глава 3. Результаты исследования 65

3.1. Особенности экспрессии генов системы АР-1 у пациентов с очаговой склеродермией 65

3.2. Клиническая эффективность наружной терапии препаратом такролимус 0,1% у пациентов с очаговой склеродермией 84

3.3. Изменение показателей качества жизни у пациентов с очаговой склеродермией на фоне наружной терапии 93

3.4. Терапевтическая эффективность методов наружного лечения очаговой склеродермии

Глава 4. Обсуждение результатов 99

Выводы 118

Практические рекомендации 119

Список литературы 120

Список использованных сокращений

TGF-ßl - трансформирующий фактор роста ßl АР-1 - белок активатор-1

ATF - активирующий транскрипционный фактор МАРК - митоген активируемая белковая киназа JNK - c-Jun N-терминальная киназа NFAT - нуклеарный фактор Т-лимфоцитов NF-kB - нуклеарный фактор кВ ММР - матриксная металлопротеиназа PDGF - тромбоцитарный фактор роста

mLoSSI - модифицированный индекс тяжести очаговой склеродермии IL - инерлейкин

bZIP - лейциновая молния основного домена COLI А2 - ген а-цепей коллагена первого типа TIMP- тканевой ингибитор металлопротеиназ CTFG - тканевой фактор роста

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка алгоритмов лечения пациентов с очаговой склеродермией на основании особенностей экспрессии генов системы АР-1»

Введение Актуальность темы

Склеродермия - хроническое заболевание неизвестной этиологии, сопровождающееся нарушениями клеточного иммунитета, микроциркуляции и повышенным коллагенообразованием [Баткаев Э.А., 2004]. На современном этапе патогенез склеродермии рассматривается как сложное взаимодействие повреждения и дисфункции эндотелиальных клеток, воспаления, аутоиммунных реакций и активации фибробластов. Однако причины гиперпродукции коллагена при склеродермии в настоящее время остаются до конца не изученными. Результаты многих исследований показали, что ключевую роль в фенотипических изменениях при склеродермии играет трансформирующий фактор роста [3 [№§1еу Н. е1 а1., 1994]. В образцах кожи, полученных из очагов поражения путем биопсии, выявлен повышенный синтез ТОР-(31. Также четко показано увеличение числа рецепторов к фактору в области очагов склеродермии, что свидетельствует о повышенной активности ТСР-[31 при данной патологии [1Ьп е1 а1., 2001]. Кроме того в исследованиях т-укго была выявлена корреляция между увеличением числа рецепторов к фактору и повышением уровня матричной РНК а-цепей коллагена I типа [КиЬо е1 а1., 2001].

Для разработки подходов к диагностике и лечению аутоиммуных патологий необходимо находить критические звенья патологического процесса. Учитывая нарушение регуляции генетического аппарата у таких пациентов, с этой целью перспективным остается применение методов молекулярной биологии с исследованием генов-кандидатов и их белковых продуктов, участвующих в ключевых патогенетических механизмах. В качестве генов-кандидатов принято выбирать те гены, уровень экспрессии которых существенно изменен, а также те транскрипционные факторы которые влияют на экспрессию больших групп генов.

Протеины семейства белка активатора-1 (АР-1), связывающие ДНК промо-терных участков генов и регулирующие их экспрессию, играют ключевую роль в регуляции синтеза коллагена I типа, инициируемого ТСР-р. Установлено, что

сегмент промотера гена коллагена I типа, с которым связывается транскрипционный фактор АР-1, расположен в пределах участка связывания TGF-P [Liska et al., 1990; Slack et al., 1995]. Индуцированная мутация данного участка промотера приводила к практически полной потере ответа на воздействие трансформирующего фактора роста [Chung et al., 1995]. Также, по всей вероятности система АР-1 участвует в пролиферации фибробластов при склеродермии за счет изменения регуляции уровня циклина Е [Shaulian et al., 2001]. Транскрипционный фактор ATF (Activating transcription factor) является одним из образующих компонентов транскрипционного комплекса АР-1 (Activating protein 1), который вовлечен в ряд важнейших процессов в клетках. Исследования показали, что ATF участвует в регуляции TGF-P-зависимой экспрессии генов синтеза компонентов межклеточного матрикса, при этом активация ATF-2 осуществяется двумя путями: прямым - путем непосредственного связывания Smad3 и путем фосфори-лирования TGF-P-активированной киназой-1 (ТАК-1 киназой) [Sano et al., 1995]. Кроме того ATF-4 является одним из ключевых факторов, участвующих в клеточном ответе на оксидантный стресс, составляющий одно из звеньев патогенеза склеродермического процесса, путем биосинтеза глутатиона [Rutkowski et al., 2003].

Гены АР-1 задействованы в воспалении и контроле клеточного цикла, опосредованно участвуют в процессах пролиферации, морфогенеза, апоптоза и дифференцировки клеток. Многие АР-1-зависимые гены кодируют другие транскрипционные факторы, цитокины, их рецепторы и ферменты, ответственные за метаболизм межклеточных сигнальных молекул. Данные свойства системы АР-1 позволили рассмотреть ее гены в качестве генов-кандидатов, участвующих в различных заболеваниях кожи, что было продемонстрировано у пациентов с псориазом [Hess et al., 2004; Пирузян Э.С., 2007]. При детальном изучении сигнальных путей, запускаемых провоспалительными цитокинами, было выявлено общее увеличение экспрессии генов, активирующихся различными путями, после связывания рецептора цитокина и его лиганда, в частности АР-1. Также при сравнении экспрессии генов в очагах поражения и образцах здоро-

вой кожи было установлено увеличение экспрессии c-Fos, c-Jun и JunB в 10-20 раз в биоптатах бляшек в сравнении с непораженными участками кожи [Пиру-зян и др., 2007]. У пациентов с системным склерозом было выявлено усиление экспрессии генов JunD и Fra-2, а нокаутирование фибробластов по данным генам приводило к резкому снижению синтеза коллагена на базовом уровне и на фоне стимуляции TGF-ß [Palumbo et al., 2011; Reich et al., 2009].

Таким образом, рассматривая систему АР-1 как компонент регуляции синтеза коллагена на генном уровне, можно сделать предположение о ее непосредственном участии в патогенезе склеродермического процесса. В связи с этим особую актуальность приобретает оценка экспрессии генов в бляшках у пациентов с очаговой склеродермией. Результатом изучения генетических особенностей регуляции коллагенообразования может стать углубление представлений о формировании и прогрессировании склеродермии с возможным в дальнейшем расширением возможностей его патогенетически обоснованного лечения.

В этом плане теоретические предпосылки для применения при ОС имеются у препарата такролимус, который является макроциклическим лактоном [Kroft et al., 2009]. Такролимус ингибирует фосфотазу кальцинейрина, MAP ки-назы JNK и р38, и таким образом препятствует задержке Т-клеток в G0 фазе за счет активации ядерных транскрипционных факторов NFAT и АР-1, вызывая иммуносупрессивный эффект [Barbarino et al., 2013]. При этом в мировой литературе имеются лишь единичные сведения о применении такролимуса при лечении больных ограниченной склеродермией. Все выше перечисленное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования:

Научное обоснование целесообразности применения такролимуса у пациентов с очаговой склеродермией на основе изучения характера экспрессии генов транскрипционных факторов системы белка активатора-1 (АР-1).

Задачи исследования:

1. Изучить изменение экспрессии генов семейств Боз, .Тип, АТБ системы АР-1 в очагах поражения у пациентов с очаговой склеродермией в сравнении с интактной кожей.

2. В сравнительном аспекте изучить влияние применения мази такролимус 0.1% на степень выраженности клинических симптомов очаговой склеродермии по данным динамики индекса дерматологического статуса тЬо881.

3. Оценить влияние препарата такролимус 0,1% на качество жизни у больных очаговой склеродермией

4.0ценить терапевтическую эффективность применения препарата такролимус 0,1% у больных очаговой склеродермией.

Научная новизна

В работе впервые проведено изучение экспрессии генов системы белка активатора-1 у пациентов с очаговой склеродермией с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Для оценки изменений функционирования данных генов в пределах патологических очагов с помощью того же метода исследована экспрессия генов АР-1 в клинически неизмененной коже тех же больных. На основании результатов исследования доказано, что у больных очаговой склеродермией отмечается активация генов всех семейств системы АР-1 в пораженных участках, за исключением гена РКА-1. Результаты исследования позволяют утверждать об участии генов системы АР-1 в патогенезе очаговой склеродермии, при этом максимальное увеличение экспрессии отмечается у гена фактора АТР-4 (4,7±2 раза по сравнению с непораженной кожей), что свидетельствует об участии оксидантного стресса в развитии склеродермии и обосновывает применение препаратов, влияющих на систему АР-1.

Впервые в результате количественного анализа детально изучена связь между динамикой клинического течения и клиническими формами очаговой склеродермии, а также особенностями экспрессии генов транскрипционных факторов семейств .Тип, Боз и АТБ, в результате чего было доказано, что повы-

шение экспрессии генов отмечается независимо от стадии патологического процесса, при этом четкой связи между максимальными показателями экспрессии генов и количеством очагов поражения не наблюдается.

Впервые на основании данных динамики индекса активности склеродермии шЬо881 и его составляющих (эритемы и степени инфильтрации очага), а также индекса качества жизни пациентов доказана высокая терапевтическая эффективность наружной терапии препаратом такролимус 0,1%, патогенетическое действие которого включает влияние на экспрессию транскрипционных факторов АР-1. Результатами исследования показано, что у большинства пациентов отмечалась достоверно значимая положительная динамика индекса активности склеродермии тЬо881, при этом полная ремиссия наблюдалась у больных с эритематозной стадией формирования бляшек. Доказано, что лечение такролимусом является более эффективным методом терапии (70,0%), по сравнению с топическими глюкокортикоидами (32,5%).

В работе доказано более выраженное, по сравнению со стандартной терапией положительное влияние терапии такролимусом на качество жизни (ДИЮК) пациентов с очаговой склеродермией.

Практическая значимость работы и внедрения:

В работе продемонстрирована диагностическая ценность показателей экспрессии генов транскрипционных факторов семейств .Тип, Боб и АТБ для оценки активности процесса при очаговой склеродермии. Результаты исследования способствуют оптимизации терапевтических мероприятий у больных очаговой склеродермией. Предложенный новый подход к терапии данной патологии позволяет повысить эффективность лечения и улучшить комплаентность пациентов и может быть рекомендован для широкого применения в различных лечебно-профилактических учреждениях дерматологического профиля.

Установленные в работе сведения о закономерностях экспрессии генов системы АР-1 у больных с очаговой склеродермией могут быть использованы в лекционных курсах на кафедрах кожных и венерических болезней, а также в соответствующих пособиях и руководствах.

Результаты работы внедрены в практику консультативно-поликлинического отделения Московскрго Научно-практического Центра Дерматовенерологии и Косметологии и дерматологического отделения Государственного учреждения здравоохранения Тульский областной кожно-венерологический диспансер .

Личный вклад автора

Автором подготовлен обзор данных отечественных и зарубежных источников литературы по теме исследования, сформулированы цель и задачи диссертационной работы. Разработан дизайн исследования и индивидуальная регистрационная карта больного в соответствие, с которой проведено клинико-анамнестическое обследование и сформирована база экспериментальных данных. Автором проведено непосредственное лечение пациентов. Проведена статистическая и описательная обработка полученных данных клинических методов обследования и специальных методов исследования. Проведен анализ результатов работы, по которым опубликованы статьи, тезисы и написана диссертация с формулировкой основных выводов, вытекающих из проделанной работы. Предложены практические рекомендации по использованию алгоритмов диагностики склеродермии и применению разработанной методики терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных очаговой склеродермией происходит активация генов всех семейств системы АР-1 в пораженных участках по сравнению с клинически интактной кожей, за исключением гена РКА-1. Максимальное увеличение экспрессии отмечается у гена фактора АТР-4 (4,7±2 раза по сравнению с непораженной кожей), являющегося компонетом антиоксидантной системы, что свидетельствует об участии оксидантного стресса в развитии склеродермии.

2. Повышение экспрессии генов отмечается независимо от стадии патологического процесса, при этом четкой связи между максимальными показателями экспресии генов и количеством очагов поражения не наблюдается.

3. Использование препарата такролимус 0,1% У больных очаговой склеродермией вызывает высокий клинический эффект, что сопровождается регрессом клинической симптоматики и улучшением качества жизни пациентов.

Апробация диссертации:

Материалы диссертации доложены на:

- 7 Международном форуме Дерматовенерологов и косметологов» (Москва, 2013),

- 22d EADV Congress Istanbul, Turkey (October 2013),

- XXXI Научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения: иммунозависимые дерматозы» (Москва, 2014).

Апробация работы состоялась на совместном заседании Лаборатории по изучению репаративных процессов в коже НИО Иммунозависимых дерматозов ПМГМУ им. И.М. Сеченова и Кафедры кожных и венерических имени В.А. Рахманова лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения РФ 27 мая 2013г.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 в журналах рекомендованных ВАК.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 5 в журналах, рекомендованных ВАК.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, главы собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 26 отечественных и 178 иностранных источников. Работа иллюстрирована 24 рисунками, 25 таблицами и 11 фотографиями больных.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1. Гены транскрипционных факторов АР-1

1.1.1. Общая характеристика и структура системы АР-1

Транскрипционные факторы - ДНК-связывающие белки, имеющие селективную аффинность к специфическим нуклеотидным последовательностям и играющие ключевую роль в регуляции активности РНК-полимеразы II и экспрессии генов. Белок-активатор-1 (АР-1) - один из наиболее хорошо изученных членов этой группы, обладающий высоким сродством к 7-Ьр последовательности раннего промотора БУ40. Он относится к группе димерных белков с «лей-циновой молней», включающей члены семейств 1ип, Боб и активирующего транскрипционного фактора (АТР) и состоящей из большого числа различных комбинаций гетеро- и гомодимеров, при этом состав транскрипционного фактора определяет регулируемые им гены.

АР-1 регулирует большое число генов, вовлеченных в процессы пролиферации, морфогенеза, апоптоза и дифференцировки, а также клеточной защиты. Многие АР-1-зависимые гены кодируют другие транскрипционные факторы, цитокины, их рецепторы и ферменты, ответственные за метаболизм межклеточных сигнальных молекул.

с-Лт - наиболее изученный компонент системы АР-1. с-]ип протоонкоген был впервые выделен из вируса саркомы птиц 17 в 1987 году в качестве клеточного гомолога ретровирусного онкогена [Макл е1 а1., 1987] и вскоре после этого был определен как основной компонент АР-1 [ВоЬшапп е1 а1., 1987]. с-1ип - ядерный белок, в небольших количествах экспрессируемый во многих типах клеток. Его экспрессия усиливается под воздействием факторов роста, цитоки-нов и ультрафиолетового излучения. Ген с-1ип человека - протоонкоген, в котором, как и во многих немедленно-ранних генах, не хватает интронов, он быстро и кратковременно активируется без необходимости синтеза нового белка. Цитокины, факторы роста, стресс, бактериальные, вирусные инфекции и онкогены активируют с-]ип и индуцируют его экспрессию в различных клетках. Во время

пролиферации фибробластов с^'ип отрицательно регулирует экспрессию р53.

11

Считается, что данный ген участвует в контроле клеточного цикла, активируя промотер циклина D1 во время перехода M-Gl [Bakiri et al. ,2000].

Как и c-Jun, транскрипционный фактор JunB играет роль в регуляции экспрессии генов в ответ на воздействие факторов роста. JunB обладает схожей первичной структурой и способностью связывать ДНК, как и cJun, с отличиями в строении транскрипционного домена. В N-концевой области JunB отсутствуют сериновые остатки в позициях 63 и 73, что необходимо для МАРК-зависимого фосфорилирования. Тем не менее треониновые остатки в позициях 102 и 104, фосфорилируемые JNK, соответствуют треониновым остаткам в позициях 91 и 93 cJun [Li et al., 1999]. JunB и c-Jun значительно отличаются в своей способности активировать транскрипцию. В то время, как C-Jun - эффективный активатор промотеров c-Jun и коллагеназы, JunB таковым не является, по сути ин-гибируя активацию данных промотеров. Было показано, что JunB и c-Jun функционируют как антогонисты в контроле клеточной транскрипции, дифференци-ровки и экспрессии АР-1 зависимых таргетных генов.

JunD - наиболее распространенный из экспрессируемых в тканях белков АР-1 [Hirai et al., 1989]. Высказывалось предположение об антагонизме JunD и c-Jun в регуляции клеточного цикла и пролиферации. Тем не менее пролиферация фиробластов, лишенных JunD, ограничена, что подтверждает способность JunD как ингибировать, так и активировать прогрессию клеточного цикла в зависимости от потребностей клетки [Meixner et al., 2004].

Важный шаг в изучении транскрипционного фактора АР-1 был сделан после обнаружения способности онкопротеина c-Fos связываться с аналогичной последовательностью ДНК, что и c-Jun [Rauscher et al., 1988]. c-fos - немедленно-ранний портоонкоген с быстрой и ранней транскрипционной активацией в ответ на митогенные стимулы [Greenberg et al., 1984]. Как и c-Jun, c-FOS вовлечен в процессы пролиферации, дифференцировки, трансформации и апоптоза. По аналогии с Jun-белками все белки данной группы содержат в структуре гидрофобную лейциновую молнию bZIP, регулирующую белок-белковые взаимодействия, а также основной участок, отвечающий за связывание с ДНК. Они не

способны формировать гомодимеры после активации, но формируют гетероди-меры с белками Лт [НакгопеЙБ е1 а1., 1988]. Этот белок экспрессируется в незначительных количествах в большинстве типов клеток, но его синтез быстро и кратковременно усиливается в ответ на различные стимулы, как, например, факторы роста и стресс. с-Роб белки ассоциированы с различными биологическими процессами: от прогрессии клеточного цикла, до клеточной трансформации и онкогенеза [ЗЬиаНп е1 а1., 2001]. Высокие уровни этого белка могут быть обнаружены в растущей кости, центральной нервной системе и некоторых ге-мопоэтических клетках, как мегакариоциты [Бопу е1 а1., 1987; СаиЬе1 й а1., 1989; Бтеупе е1 а1., 1992]. Онкогенные свойства с-Боз были продемонстрированы при повышенной экспрессии, которая приводила к формированию остеосар-ком из хондробластов и остеокластов [Сп§опасН8 а1., 1993].

1.1.2. Участие системы АР-1 в синтезе интерлейкинов

с-Роб совместно с с-1ип индуцируют транскрипцию генов цитокинов путем взаимодействия с ядерными факторами активации Т-лимфоцитов (КРАТ) [СЫап е1 а1., 1998; Мааап е1 а1., 2000]. Последовательное связывание №АТ белков с АР-1 улучшает взаимодействие с ДНК и транскрипционную активность, индуцируемую АР-1 и КРАТ факторами по отдельности. В регуляторных участках большинства генов участки, связывающие АР-1, прилежат к связующим участкам других транскрипционных факторов, в частности КРАТ. Белки семейства ядерных факторов активированных Т-лимфоцитов являются объектом пристального изучения, будучи мишенями таких иммуносупрессантов, как циклоспорин А. КРАТ белки, экспрессируемые в большинстве клеток иммунной системы, играют ключевую роль в транскрипции генов цитокинов, а также других генов, необходимых для иммунного ответа. В промотерных участках многих генов КРАТ-связующий участок соседствует с участком АР-1, расположенном на расстоянии в 3 базовые пары, формируя комбинированную регуляторную последовательность размером в 15 базовых пар. С этой последовательностью связывается мономер КРАТ и с-Лапх-Ров АР-1 димер. Комбинированные регу-

ляторные элементы со связывающими участками для АР-1 и NFAT встречаются в промотерах и интронах генов IL-2, IL-4, интерферона-у и других цитокинов и их рецепторов [Chinenov et al., 2001]. При связывании антигена с мембранным рецептором совместный эффект NFAT и API активирует данные гены во время дифференцировки лимфоцитов и моноцитов [Macian et al., 2005].

1.1.3. Участие системы АР-1 в синтезе коллагена I типа

Белок-активатор-1 - ключевой белок, регулирующий синтез коллагена I типа, индуцируемый TGF-pi. Семейство TGF(3 включает примерно 40 цитокинов, вовлеченных во многие физиологические процессы и регулирующие клеточную пролиферацию, дифференцировку, апоптоз и миграцию. Как отмечалось выше, сигнальный путь TGF-(31 играет ключевую роль в аномальной аккумуляции коллагена I и III типа при склеродермии. При связывании со своими лиган-дами рецепторы TGF|3 формируют димерные трансмембранные комплексы, состоящие из рецепторов I и II типов, обладающих активностью тирозиновых ки-наз. Совместно с Smad белками рецепторы TGF|3 регулируют деятельность системы АР-1 с помощью MAP киназ. Важно отметить, что Smad белки обладают низкой аффинностью к ДНК, и их связывание с регуляторными участками генов требует взаимодействия с другими транскрипционными факторами, в частности cJun и ATF-2 [Leask et al., 2004]. Транскрипция, индуцируемая TGFp, регулируется cFos/cJun-комплекеом совместно с белками Smad3 и Smad4 путем физического и функционального взаимодействия. Smad белки могут изменять TGF(3-индуцированную транскрипцию без c-Jun и c-Fos, но в основном они связываются с доступными АР-1 белками за счет Smad3-c-Jun взаимодействия. Этот полипротеинный комплекс является более стабильным и транскрипционно более активен [Zhang et al., 1998]. Smad белки вовлечены в регуляцию экспрессии генов cJun, JunB и коллагеназы 1 [Ten Dijke P. et al. 2004] .

29bp последовательность, расположенная между +292 и +670-Ьр участками первого интрона человеческого гена коллагена I типа COL1A2, содержит участок, связывающий API [Liska et al., 1990; Slack et al., 1995]. АР-1 - одна из

сигнальных молекул пути, запускаемого TGF-P, играющая важную роль в регуляции транскрипции гена коллагена I типа. Установлено, что транскрипционный фактор АР-1 связывается с сегментом промотера COL1A2, расположенным в пределах участка взаимодействия с TGF-(3. Исследования показали, что TGF-(3 является потенциальным активатором экспрессии junB в фибробластах [Mauviel et al., 1993]. Мутация в участке АР-1 приводит к значительному снижению базовой активности и практически полной потере ответа на воздействие трансформирующего фактора роста. Это подтверждает, что АР-1 связывающий участок играет ключевую роль в сигнальном пути TGF. Важно отметить, что продукты транскрипции генов c-jun и jun-B антагонистически воздействуют на экспрессию гена коллагеназы за счет АР-1 контролируемой трансактивации промотера. Повышенная экспрессия c-jun снижала базовую активность промотера COL1A2 на 60% и полностью блокировала ответ на воздействие TGF-(3. Таким образом Ap-1/c-Jun играет важную роль в регуляции базовой активности промотера COL1A2, а повышенная экспрессия c-jun, стимулируемая TNF-a, возникает в ответ на повышенный синтез коллагена и необходима для его регуляции [Chung et al., 1995].

Также АР-1 стимулирует прогрессию клеточного цикла за счет модуляции активаторов клеточного цикла - циклина D1 и циклина Е. До сих пор остается непонятным, участвуют ли транскрипционные факторы АР-1 в пролиферации фибробластов при склеродермии. Трансфекция АР-1 химерного дезоксинуклео-тида блокировала синтез коллагена I типа в фибробластах при склеродермии, также отмечалось двукратное снижение уровня пролиферации фибробластов за счет изменения регуляции уровня циклина Е.

1.1.4. Роль транскрипционных факторов АР-1 в патогенезе заболеваний

кожи

Участие генов системы API в патогенезе патологических состояний кожи было продемонстрировано на примере псориаза. Было установлено, что помимо изменения экспрессии генов, регулирующих различные цитокины, параллельно

изменялась экспрессия генов ряда транскрипционных факторов, таких семейств, как Jun, Fos, STAT и т.д. Впервые повышение экспрессии генов Fos было выявлено у больных псориазом в стадии обострения псориатического процесса в 1988 г. с помощью метода дот-гибридизации с РНК, выделенной из фрагментов, полученных из патологических очагов [Mordovtsev et al., 1988]. При детальном изучении сигнальных путей, запускаемых провоспалительными цитокинами, было выявлено общее увеличение экспрессии генов, активирующихся различными путями, после связывания рецептора цитокина и его лиган-да. В частности происходила активация генов транскрипционных факторов АР-1. При исследовании сигнального пути, запускаемого ИЛ-1, было выявлено увеличение экспрессии гена лиганда ИЛ-1 в 12 раз, рецептора к данному лиган-ду в 2 раза, а также наблюдалось увеличение экспрессии генов-медиаторов сигнала, приводящее к увеличению экспрессии генов транскрипционного фактора c-Jun [Пирузян Э.С., 2007]. При исследовании другого цитокина, ключевого в ^ патогенезе псориаза, ИФН-у, было обнаружено усиление экспрессии гена само-

го цитокина, а также его рецептора, что обуславливало увеличение экспрессии генов транскрипционных факторов ATF, влияющих на процессы трансляции, пролиферации, адгезии клеток и клеточный цикл [Пирузян Э.С., 2007].

При сравнении уровней экспрессии генов EGF в участках пораженной кожи с уровнем экспрессии генов в участках, свободных от высыпаний, расположенных на расстоянии 3 см от псориатических бляшек были выявлены следующие изменения. В пораженном участке существенно отличалась экспрессия транскрипционных факторов c-Jun, c-Fos, с-Мус и STAT3. При сравнении с кожей здоровых добровольцев было выявлено увеличение экспрессии c-Jun и с-Мус в 7 раз, а в c-Fos и STAT3 в 13 и 11 раз соответственно. При этом экспрессия указанных генов в пораженном участке относительно непораженного участка у данного пациента отличалась всего в 3 раза. Это свидетельствовало о том, что изменение метаболизма затрагивало как пораженную, так и непораженную кожу у больных псориазом [Пирузян Э.С., 2007]. Сходная картина наблюдалась и для путей IL-1 и IFN-y. В целом было продемонстрировано увели-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вавилов, Владимир Владимирович, 2015 год

Список литературы

1. Адаскевич В. П. Диагностические индексы в дерматологии//М.,-2004.-160с.

2. Баткаев Э.А., Галямова Ю.А. Склеродермия // Учебное пособие. Российская

медицинская академия последипломного образования. М.,2002. 24 с.

3. Белоусова Т. А., Колмогорова И. В., Мокина Е. В. Гемиатрофия лица Ромбер-

га: современный взгляд на проблему // Российский журнал кожных и вене-"рических болезней - 1999. - № 5. - С. 20-23.

4. Белоусова Т.А., Теплюк Н.П., Кладова АЛО. О нозологической принадлеж-

ности атрофодермии Пазини Пьерини // Клиническая дерматология и венерология. - 2003. - № 2. - С. 16-19.

5. Болотная Л. А., Шахова Ф. Б., Сербина И. М. Новое в патогенезе и терапии ограниченной склеродермии // Вестник дерматогии и венерологии - 2004. -№2. - С. 31-34.

6. Бутов Ю.С. // Антинуклеарные антитела у больных системными заболевани-

ями // Вестн. дерматол. - 1980. - II. - С. 17-21.

7. Владимирцев В.А., Авдеева Ж.И., Гусева Н.Г. и др. // Изучение клеточного иммунного ответа на коллаген I типа у больных системной склеродермией. - Вопр. ревмат. - 1982. -1. - С. 33-38.

8. Волнухин В.А. Некоторые вопросы терминологии и классификации склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - № 4. - С. 30-33.

9. Выборнова О.В., Волнухин В.А., Вавилов A.M. и соавт. Гистологическое, гистохимическое, электронно-микроскопическое и электронно-цитохимическое исследование кожи больных ограниченной склеродермией // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002. - № 4. - С. 33-37.

10. Гончарова Л.И., Харитонова Н.И. Сочетание идиопатической атрофодермии Пазини-Пьерини и бляшечной склеродермии // Вестн. дерматол. венерол. 1988. -№ 7. - С. 68-69.

11. Гусева Н.Г. Проблемы диагностики и лечения системной склеродермии // Рус. мед. журн. 1998. - Т. 6. - № 8. - С. 486-492.

12.Гусева Н.Г. Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы //М., Медицина.- 1993. - С. 268.

13.Довжанский С. И. Клинико-иммунологические параллели при ограниченной и системной склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. 2002, № 4. С. 2629.

14.Долбин А.Г., Федорова Е.Г., Зарецкая Ю.М. Антигены системы HLA у больных очаговой склеродермией и атрофодермией Пазини-Пьерини // Вестн. дерматол. венерол. 1978. - № 7. - С. 16-19

15.Иванова С.М. Клинико-иммунологические особенности диффузных болезней соединительной ткани с антителами,к экстрагируемым ядерным-анти-генам.//Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва,- 1984.- С. 130.

16.Иванова С.М., Гусева Н.Г., Зацепина О.В. и соавт. Аутоиммунитет при склеродермии // Сборник трудов. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. М., 1998. - С. 365.

17.Мордовцев В.Н., Прохоров А.Ю. Мордовцев В.Н. и др. Современные концепции по патогенезу псориаза // Вестник дерматологии - 1987. - № 7. - С.28-33.

18.Новак А. А., Ионова Т. И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. - СПб.,-2002.-320с.

19. Пальцев М.А. Клинико-морфологическая диагностика заболеваний кожи / Пальцев М. А., Потекаев Н. Н. - М.: Медицина, 2004. - С.

20.Пирузян Э.С., Ишкин A.A., Никольская Т.А. и др. Сравнительный анализ мо-лекулярно-генетических процессов при патогенезе псориаза и болезни Крона // Молекулярная биология - 2009. - Т. 43, № 1 - С. 175-179.

21. Пирузян Э.С., Никольская Т.А., Абдеев P.M., Брускин С.А. Компоненты транскрипционного фактора АР-1 как гены-кандидаты, участвующие в развитии псориатического процесса // Молекулярная биология. - 2007. - Т.41 - С. 1069-1080.

23.Разумов А.Н., Покровский В.И. Здоровье здорового человека.-М.,-2007.-С. 15-24.

24.Соболев В.В., Стародубцева Н.Л., А.Л. Пирузян, и др. Сравнительное исследование экспрессии генов ATF-3 и ATF-4 в пораженных атеросклеротическим процессом сосудах и в коже при псориатическом процессе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины - 2011. - Т. 151, № 6 - С. 659-663.

25.Турпаев К.Т. Роль фактора транскрипции АР-1 в интеграции внутриклеточных сигнальных систем // Молекулярная биология - 2006. - Т. 40, № 6. - С. 945-961

26.Хамаганова И.В., Савина М.И., Свешникова Е.Е. Характеристика ядерных компонентов лимфоцитов при очаговой склеродермии // Рос. журн. кожн. и вен. бол. - 2002. - № 4. - С. 42-44.

27.Antic М, Lautenschlager S, Itin PH. Eosinophilic fasciitis 30 years after—what do we really know? Report of 11 patients and review of the literature // Dermatology - 2006. - Vol.213, N 2. - Pp. 93-101.

28. Arkachaisri T, Vilaiyuk S, Li S, O'Neil KM, Pope E, Higgins GC, et al. The localized scleroderma skin severity index and physician global assessment of disease activity: a work in progress toward development of localized scleroderma outcome measures // J Rheumatol - 2009. - Vol. 36, N 2. - Pp. 2819-2829.

29. Arkachaisri T, Vilaiyuk S, Torok KS, Medsger ТА Jr. Develop- ment and initial validation of the localized scleroderma skin damage index and physician global assessment of disease damage: a proof-of-concept study // Rheumatology (Oxford) - 2010. - Vol. 49, N 2. - Pp. 373-381.

30. Azad J, Dawn G, Shaffrali FCG et al. Does solitary morphoea profundus progress? // Clin Exp Dermatol - 2004. - Vol. 29, N 1. - Pp. 25-27.

32.Barbagli G, Palminteri E, Balo S et al. Lichen sclerosus of the male genitalia and urethral stricture diseases // Urol Int - 2004. - Vol. 73, N 1. - Pp. 1-5.

33.Barbarino Julia M, Staatz Christine E, Venkataramanan Raman, Klein Teri E, Altman Russ B. PharmGKB summary: cyclosporine and tacrolimus pathways // Pharmacogenetics and genomics - 2013. - Vol. 23, N 10. - Pp 563-585.

34.Barnes TC, Spiller D, Anderson ME, Edwards SW, Moots RJ. Endothelial cell activation and apoptosis mediated by neutrophil-dependent interleukin 6 transsignalling: a novel target for systemic sclerosis? // Annals of the Rheumatic Diseases -2011. - Vol. 70, N. 2 - Pp. 366-372.

35.Birdi N, Laxer RM, Thorner P, Fritzler MJ, Silverman ED: Localized scleroderma progressing to systemic disease. Case report and review of the literature // Arthritis and rheumatism - 1993. -Vol. 36, N 3. - Pp. 410-415.

36.Bohmann, D., Bos, T.J., Admon, A., Nishimura, T., Vogt, P.K., and Tjian, R. Human proto-oncogene c-jun encodes a DNA binding protein with structural and functional properties of transcription factor AP-1 // Science - 1987. - Vol. 238, N 4832. - Pp. 1386-1392.

37.Bramley P, Forbes A. A case of progressive hemiatrophy presenting with spontaneous fractures of the lower jaw // BMJ - 1960. - Vol. 1, N 584. - Pp. 14761478.

38.Bruckdorfer KR, Hillary JB, Bunce T, Vancheeswaran R, Black CM. Increased susceptibility to oxidation of low-density lipoprotein isolated from patients with systemic sclerosis //Arthritis Rheum - 1995. - Vol. 38, N 8. -Pp. 1060-1067.

39.Buechner SA, Rufli T. Atrophoderma of Pasini and Pierini. Clinical and histopathologic findings and antibodies to Borrelia burgdorferi in thirty-four patients // J Am Acad Dermatol - 1994. - Vol. 30, N 3. - Pp. 441-446.

40.Burgdorf WHC, Worret W, Schultka O. Acrodermatitis chronica atrophicans //Int J Dermatol - 1979. - Vol. 18 - Pp. 595-601

41.Casciola-Rosen L, Wigley F, Rosen A. Scleroderma autoantigens are uniquely fragmented by metal-catalyzed oxidation reactions: Implications for pathogenesis //J Exp Med - 1997. - Vol. 185,N 1. - Pp. 71-79.

42. Caubet, J.F., Mitjavila, M.T., Dubart, A., Roten, D., Weil, S.C., and Vainchenker, W. Expression of the c-fos protooncogene by human and murine erythroblasts // Blood - 1989. - Vol. 74, N 3. - Pp. 947-951.

43.Chen, L., Glover, J.N., Hogan, P.G., Rao, A., Harrison, S.C. Structure of the DNA-binding domains from NFAT, Fos and Jun bound specifically to DNA // Nature -1998. - Vol. 392 - Pp. 42-48.

44.Chinenov, Y., Kerppola, T.K. Close encounters of many kinds: Fos-Jun interactions that mediate transcription regulatory specificity // Oncogene - 2001. -Vol. 20, N 19. - Pp. 2438-2452.

45.Cho JW, Cha YC, Lee KS: AP-1 transcription factor decoy reduces the TGF-betal-induced cell growth in scleroderma fibroblasts through inhibition of cyclin E // Oncology reports - 2008. - Vol. 19, N 3. - Pp. 737-741.

46.Cho JW, Kim JY, Kim CW, Lee KS: Down-regulation of TGF-betal-induced type I collagen synthesis by AP-1 transcription factor decoy in scleroderma fibroblasts // Journal of dermatological science - 2006 - Vol. 43, N 3. - Pp. 207-209.

47.Choi SW, Yang JE, Park HJ et al. A case of extragenital lichen sclerosus following Blaschko's lines // J Am Acad Dermatol - 2000. - Vol. 43, N 5. - Pp. 903-904.

48.Christianson HB, Dorsey ES, O'Leary PA, Kierland R. Localized scleroderma: a clinical study of 235 cases //Arch Dermatol - 1956. - Vol. 74 - Pp. 629-639.

49.Chung KY, Agarwal A, Uitto J, Mauviel A. An AP-1 binding sequence is essential for regulation of the human alpha2(I) collagen (COL1A2) promoter activity by transforming growth factor-beta // The Journal of biological chemistry - 1996. -Vol. 271, N6. - Pp. 3272-3278.

50.Chung L, Lin J, Furst DE, Fiorentino D. Systemic and localized scleroderma // Clin Dermatol - 2006. - Vol.24, N 5. - Pp. 374-392.

51.Cotton SA, Herrick AL, Jayson MI, Freemont AJ: TGF beta—a role in systemic sclerosis? // The Journal of pathology - 1998. - Vol. 184, N 1. - Pp. 4-6.

52.Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM et al. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal dialysis patients // Lancet - 2000. - Vol. 356, N 9234. - Pp. 1000-1001.

53.D'Arpa O, White-Cooper H, Cleveland DW, Rothfield NF, Earashaw WC. Use of molecular cloning methods to map the distribution of epitopes on topoisomerase I (Scl-70) recognized by sera of scleroderma patients //Arthritis Rheum - 1990. -Vol.33, N 10. - Pp. 1501-1511.

54.Daoud MS, Su WPD, Leiferman KM, Perniciaro C. Bullous morphea: clinical, pathologic, and immunopathologic evaluation of 13 cases // J Am Acad Dermatol

- 1994. - Vol.30, N 6. - Pp. 937-43.

55.Denton CP, Abraham DJ: Transforming growth factor-beta and connective tissue growth factor: key cytokines in scleroderma pathogenesis // Current opinion in rheumatology-2001. - Vol. 13, N 6. - Pp. 505-511.

56.Derynck R, Feng XH. TGF-beta receptor signaling // Biochim Biophys Acta -1997. - Vol. 1333 - Pp. 105-150.

57.Di Silverio A, Serri F. Generalized bullous and haemorrhagic lichen sclerosus et atrophicus // Br J Dermatol - 1975. - Vol. 93, N 2. - Pp. 15-7.

58.Diaz-Perez JL, Connolly SM, Winkelmann RK. Disabling pansclerotic morphoea of children //Arch Dermatol - 1980. - Vol. 116, N 2. - Pp. 169-73

59.Dony, C., and Gruss, P. Proto-oncogene c-fos expression in growth regions of fetal bone and mesodermal web tissue // Nature - 1987. - Vol. 328, N 6132. - Pp. 711714.

60.Dooley A, Shi-wen X, Aden N, Tranah T, Desai N, Denton CP, et al. Modulation of collagen type I, fibronectin and dermal fibroblast function and activity, in systemic sclerosis by the antioxidant epigallocatechin- 3-gallate //Rheumatology

- 2010. - Vol. 49, N 11. - Pp. 2024-2036.

61.Dytoc MT, Kossintseva I, Ting PT. First case series on the use of calcipotriol-betamethasone dipropionate for morphoea // Br J Dermatol - 2007. - Vol.157, N 3. - Pp. 615-618.

62. Eickelberg O, Pansky A, Koehler E, Bihl M, Tamm M, Hildebrand P, Perruchoud AP, Kashgarian M, Roth M. Molecular mechanisms of TGF-beta antagonism by interferon-y and cyclosporine A in lung fibroblasts // FASEB J - 2001. - Vol. 15, N3. - Pp. 797-806.

63.Elovic AE, Ohyama H, Sauty A, McBride J, Tsuji T, Nagai M, et al. IL-4-dependent regulation of TGFalpha and TGFbetal expression in human eosinophils // J Immunol - 1998. - Vol. 160, N 12. - Pp.6121-6127.

64.Farrell AM, Marren PM, Wojnarowska F. Genital lichen sclerosus associated with morphoea or systemic sclerosus: clinical and HLA characteristics // Br J Dermatol - 2000. - Vol. 143, N 3. - Pp. 598-603.

65.Ferrari N, Pfeffer U, Dell'Eva R, Ambrosini C, Noonan DM and Albini A The transforming growth factor-beta family members bone morphogenetic protein-2 and macrophage inhibitory cytokine-1 as mediators of the antiangiogenic activity of N-(4- hydroxyphenyl) retinamide // Clin Cancer Res - 2005 - Vol. 11, Pp. 4610-4619.

66.Flanga V, Medsger TA Jr, Reichlin M. Antinuclear and anti-single-stranded DNA antibodies in morphea and generalized morphea // Arch Dermatol - 1987. - Vol. 123, N3,-Pp. 350-353.

67. Fleischmajer R, Perlish JS, Reeves JR. Cellular infiltrates in scleroderma skin // Arthritis Rheum - 1977. - Vol. 20, N 4. - Pp. 975-84.

68.Flindt-Hansen H, Isager H. Scleroderma after occupational exposure to trichlor-ethylene and trichlorethane // Acta Derm Venereol (Stockh) - 1987. - Vol. 67, N 3. - Pp. 263-264.

69.Galindo M, Santiago B, Alcami J, Riyero M, Martin- Serrano J, Pablos JL. Hypoxia induces expression of the chemokines monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) and IL-8 in human dermal fibroblasts // Clin Exp Immunol -2001. - Vol. 123, N 1.-36-41.

70.Greenberg, M.E., and Ziff, E.B. Stimulation of 3T3 cells induces transcription of the c-fos proto-oncogene // Nature - 1984 - Vol. 311, Pp. 433-438.

72.Grobner T. Gadolinium—a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? // Nephrol Dial Transplant - 2006. - Vol. 21, N 4. - Pp. 1104-1108.

73.Gupta RA, Fiorentino D. Localized scleroderma and systemic sclerosis: is there a connection? // Best Pract Res Clin Rheumatol - 2007. - Vol. 21, N 6. - Pp. 1025-1036.

74.Halazonetis, T.D., Georgopoulos, K., Greenberg, M.E., and Leder, P. c-Jun dimerizes with itself and with c-Fos, forming complexes of different DNA binding affinities // Cell - 1988. - Vol. 55, N 5. - Pp. 917-924.

75.Harding H, Zhang Y, Zeng H, Novoa I, Lu P, Calfon M, Sadri N, Yun C, Popko B, Paules R, Stojdl D, Bell J, Hettmann T, Leiden J and Ron D. An integrated stress response regulates amino acid metabolism and resistance to oxidative stress // Molecular Cell - 2003. - Vol.11. N 3. - Pp. 619-633.

76.Harding, H. P., I. Novoa, Y. Zhang, H. Zeng, R. Wek, M. Schapira, and D.,Ron. Regulated translation initiation controls stress-induced gene expression in mammalian cells // Mol. Cell - 2000 Vol. 6, N 5 - Pp. 1099-1108.

77.Hasegawa M, Sato S, Fujimoto M, et al. Serum levels of interleukin 6 (IL-6), oncostatin M, soluble IL-6 receptor, and soluble gpl30 in patients with systemic sclerosis // J Rheumatol - 1998. - Vol. 25, N 2. - Pp. 308-13.

78.Hayakawa I, Hasegawa M, Takehara K, Sato S. Anti-DNA topoisomerase II autoantibodies in localized scleroderma //Arthritis Rheum - 2004. - Vol.50, N 1. - Pp.227-232.

79.Hess EV. Is there a phospholipid specificity of lupus anticoagulants (LAC) in patients with autoimmune and drug induced LAC? // J Rheumatol - 1998. - Vol. 25, N 2. - Pp. 200-202.

80.Hess J., Angel P., Schorpp-Kistner M. AP-1 subunits: quarrel and har- mony among siblings // J Cell Sci - 2004. - Vol. 117, N 25. - Pp. 5965—5973.

81.Higley H, Persichitte K, Chu S, Waegell W, Yancheeswaran R, Black C. Immunocytochemical localization and serologic detection of transforming growth factor beta 1. Association with type I procollagen and inflammatory cell markers in diffuse and limited systemic sclerosis, morphea, and Raynaud's phenomenon //Arthritis Rheum - 1994. - Vol. 37, N 2. - Pp. 278-288

82.Hinnen U, Schmid-Grendelmeier P, Muller E et al. Losungsmittelexposition bei Sklerodermie: disseminierte zirkumskripte Sklerodermie (Morphea) bei einem Perchlorethylen-exponierten Lackierer // Schweiz Med Wochenschr - 1995. -Vol. 125 - Pp. 2433-2437.

83.Hirai, S.I., Ryseck, R.P., Mechta, F., Bravo, R., and Yaniv, M. Characterization of junD: a new member of the jun proto-oncogene family // Embo J - 1989 - Vol. 8, N 5. - Pp. 1433-1439.

84.Horstmeyer A, Licht C, Scherr G, Eckes B, Krieg T. Signaling and regulation of collagen I synthesis by ET-1 and TGFßl // FEBS J - 2005. - Vol. 272, N 24. -Pp. 6297-309.

85.1hn H, Fujimoto M, Sato S, et al. Increased levels of circulating intercellular adhesion molecule-1 in patients with localized scleroderma // J Am Acad Dermatol - 1994. - Vol. 31, N 4. - Pp. 591-595.

86.1hn H, Yamane K, Kubo M, Tamaki K. Blockade of endogenous transforming growth factor ß signaling prevents up-regulated collagen synthesis in scleroderma fibroblasts: association with increased expression of transforming growth factor ß receptors // Arthritis Rheum - 2001. - Vol. 44, N 2. - Pp. 474-80.

87.Jablonska S. Scleroderma-like lesions in phenylketonuria / S. Jablonska, A. Stachow // Scleroderma and Pseudoscleroderma - Warsaw: Polish Medical Publishers, 1975 - Pp. 489-98.

88.Jacobson L, Palazij R, Jaworsky C. Superficial morphoea // J Am Acad Dermatol -2003. - Vol. 49, N 2. - Pp. 323-325.

89.Janovski NA, Ames S. Lichen sclerosus et atrophicus of the vulva // Obstet Gynecol - 1963. - Vol. 22 -Pp. 697-708.

90. Jappe U, Holzle E, Ring J. Parry-Romberg syndrom Zussamenfassung und neue

Erkenntnisse anlablich einer ungewhnlichen Kasuistik // Hautarzt - 1996. - Vol. 47, N8.-Pp. 599-603.

91.Jenkins G. The role of proteases in transforming growth factor-beta activation // Int. J. Biochem. Cell Biol. - Vol. 40, N 6-7. - Pp. 1068-1078.

92.Johansen, C., Kragballe, K., Rasmussen, M., et al. Activator protein 1 DNA binding activity is decreased in lesional psoriatic skin compared with nonlesional psoriatic skin // Br. J. Dermatol. - 2004. - Vol. 151, N 3. - Pp. 600-607.

93.Kaplanski G, Marin V, Montero-Julián F, et al. IL-6: a regulator of the transition from neutrophil to monocyte recruitment during inflammation //Trends Immunol - 2003. - Vol. 24, N 1. - Pp. 25-29.

94.Karin M, Liu Z, Zandi E. AP-1 function and regulation // Curr Opin Cell Biol. -1997. - Vol. 9, N 2. - Pp. 240-246.

95.Karin M. The regulation of AP-1 activity by mitogen-activated protein kinases // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270, N 28. - Pp. 16483-6.

96.Kawakami T, Ihn H, Xu W, Smith E, LeRoy EC, Trojanowska M. Increased expression of TGF- |3 receptors by scleroderma fibro- blasts: evidence for contribution of autocrine TGF-(3 signaling to scleroderma phenotype // J Invest Dermatol - 1998.-Vol. 110,N1.-Pp. 47-51.

97.Kencka D, Blaszczyk M, Jablonska S. Atrophoderma Pasini-Pierini is a primary atrophic abortive morphea // Dermatology - 1995. - Vol. 190, N 3. - Pp.203-206.

98.Koch AE, Kronfeld-Harrington LB, Szekanecz Z, et al. In situ expression of cytokines and cellular adhesion molecules in the skin of patients with systemic sclerosis. Their role in early and late disease // Pathobiology - 1993. - Vol. 61, N 5-6. - Pp. - 239-246.

99.Korn J.H., Mayes M., Cerinic M.M. et al. Digital ulcers in systemic sclerosis: prevention by treatment with bosentan, an oral endothelin receptor antagonist // Arthr Rheum - 2004. -Vol.50, N 2. - Pp. 3985—3993.

100.Kroft EB, Groeneveld TJ, Seyger MM, de Jong EM. Efficacy of topical tacrolimus 0.1% in active plaque morphea: random- ized, double-blind,

emollient-controlled pilot study // Am J Clin Dermatol - 2009. - Vol.10, N 3. -Pp.181-187.

101.Kubo M, Ihn H, Yamane K, Tamaki K. Up-regulated expression of transforming growth factor ß receptors in dermal fibroblasts in skin sections from patients with localized scleroderma//Arthritis Rheum - 2001. - Vol. 44, N 3. - Pp. 731-734.

102.Kulski JK, Kenworthy W, Bellgard M, Taplin R, Okamoto K, Oka A, Mabuchi T, Ozawa A, Tamiya G, Inoko H: Gene expression profiling of Japanese psoriatic skin reveals an increased activity in molecular stress and immune response signals // Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) - 2005. -Vol. 83, N 12. - Pp. 964-975.

103.Kuwana M., Okazaki Y ., Yasuoka H., Kawakami Y ., Ikeda Y. Defective vasculogenesis in systemic sclerosis // Lancet - 2004. - Vol. 364, N 9434 - Pp. 603-610.

104.Labandiera J, Leon-Mateos A, Suarez-Penaranda JM et al. What is nodular-keloidal scleroderma? // Dermatology - 2003. - Vol. 207, N 2 - Pp. 130-132.

105.Lakhampal S, Ginsberg WW, Michet CJ et al. Eosinophilic fasciitis: clinical spec- trum and therapeutic response in 52 cases // Semin Arthritis Rheum -1988. - Vol. 17, N 4. - Pp. 221-231.

106.Larregue M, Ziegler JE, Lauret P et al. Sclerodermic en bande chez l'enfant (a propos de 27 cas) // Ann Dermatol Vénéréol - 1986. - Vol. 113, N 3. - Pp. 207224

107. Laxer RM, Zulian F. Localized scleroderma // Curr Opin Rheumatol. - 2006. -Vol. 18, N6. - Pp. 606-613.

108.Leask A., Abraham D.J. TGF-ß signaling and the fibrotic response // FASEB J. -2004. - Vol. 18, N 7. - Pp. 816-827.

109.Lebeaux D, Francès C, Barete S, Wechsler B, Dubourg O, Renoux J, et al. Eosinophilic fasciitis (Shulman disease): new insights into the therapeutic management from a series of 34 patients // Rheumatology (Oxford) - 2012. -Vol. 51,N3. - 557-561

110.Leitenberger JJ, Cayce RL, Haley RW, Adams-Huet B, Bergstresser PR, Jacobe HT. Distinct autoimmune syndromes in morphea: a review of 245 adult and pediatric cases //Arch Dermatol. - 2009. - Vol. 145, N 5. - Pp. 545-50.

111. Li, B., Tournier, C., Davis, R.J., and Flavell, R.A. Regulation of IL-4 expression by the transcription factor JunB during T helper cell differentiation // Embo J -1999. - Vol. 18, N 2. - Pp. 420-432.

112.Lim YL, Lee HY, Low SCS et al. Possible role of gadolinium in nephrogenic systemic fibrosis: report of two cases and review of the literature // Clin Exp Dermatol - 2007. - Vol. 32, N 4. - Pp. 353-358.

113.Liska DJ, Slack JL, Bornstein P. A highly conserved intronic sequence is involved in transcriptional regulation of the a 1(1) collagen gene // Cell Regul -1990. - Vol. 1, N 6. - Pp. 487-498.

114.Livak KJ, Schmittgen TD: Analysis of relative gene expression data using realtime quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method // Methods (San Diego, Calif) - 2001. - Vol. 25, N 4. - Pp. 402-408.

115.Macian, F. NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function // Nature Reviews Immunology - 2005. -Vol. 5, N 6. - Pp. 472-484.

116. Macian, F., Garcia-Rodriguez, C., Rao, A. Gene expression elicited by NFAT in the presence or absence of cooperative recruitment of Fos and Jun // EMBO Journal - 2000. - Vol. 19, N 17. - Pp. 4783^1795.

117. Maki, Y., Bos, T.J., Davis, C., Starbuck, M., and Vogt, P.K. Avian sarcoma virus 17 carries the jun oncogene // Proc Natl Acad Sci U S A - 1987. - Vol. 84, N 9. -Pp. 2848-2852.

118.Maragh SH, Davis MDP, Bruce AJ et al. Disabling pansclerotic morphea: clinical presentation in two adults // J Am Acad Dermatol - 2005. - Vol. 53, N 2., Suppl 1. -Pp- 115-119.

119.Markovics JA, Araya J, Cambier S, Somanath S, Gline S, Jablons D, Hill A, Wolters PJ, Nishimura SL. Interleukin-lbeta induces increased transcriptional activation of the transforming growth factor-beta-activating integrin subunit

beta8 through altering chromatin architecture 11 J Biol Chem. - 2011. - Vol. 286, N 42. - Pp. 36864-36874.

120.Massague J. How cells read TGF-beta signals // Nat Rev Mol Cell Biol - 2000. -Vol. 1,N3. - Pp. 169-178.

121.Matsuda S, Shibasaki F, Takehana K, Mori H, Nishida E, Koyasu S. Two distinct action mechanisms of immunophilin-ligand complexes for the blockade of T-cell activation // EMBO Rep. - 2000. - Vol. 1, N 5. - Pp. 428-434.

122.Matsushita T, Hasegawa M, Hamaguchi Y, et al. Longitudinal analysis of serum cytokine concentrations in systemic sclerosis: association of interleukin 12 elevation with spontaneous regression of skin sclerosis // J Rheumatol - 2006. -Vol. 33, N 2 - Pp. 275-284.

123. Mattila L et al: Activation of tissue inhibitor of metalloproteinases-3 (TIMP-3) mRNA expression in scleroderma skin fibroblasts // J Invest Dermatol - 1998. -Vol. 110, N4.- P. 416

124. Mauviel A, Heino J, Kahari VM, Hartmann DJ, Loyau G, Pujol JP, Vuorio E. Comparative effects of interleukin-1 and tumor necrosis factor-a on collagen production and corresponding procollagen mRNA levels in human dermal fibroblasts // J Invest Dermatol - 1991. - Vol. 96, N 2. - Pp. 243-249.

125. Meixner, A., Karreth, F., Kenner, L., and Wagner, E.F. JunD regulates lymphocyte proliferation and T helper cell cytokine expression // Embo J - 2004 -Vol. 23, N6. - Pp. 1325-1335.

126.Meyrick Thomas RH, Ridley CM, Black MM. The association of lichen sclerosus et atrophicus and autoimmune-related disease in males // Br J Dermatol - 1983. - Vol. 109, N6. - Pp. 661-664.

127.Murota M, Fujimoto M, Matsushita T, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Takehara K. Clinical association of serum interleukin-17 levels in systemic sclerosis: Is systemic sclerosis a Thl7 disease? // J Dermatol Sci - 2008. - Vol. 50, N 3. - Pp. 240-242.

128. Needlemann BW, Wigley FM, Stair RW. Interleukin-1, interleukin-2, interleukin-4, interleukin-6, tumor necrosis factor a and interferony levels in sera

from patients with scleroderma // Arthritis Rheum - 1985. - Vol. 28, N 7 - Pp. 775-780.

129. Nickoloff B., Nestle F. Recent insite into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities // J. Clin. Invest. - Vol. 113 , N 12. - Pp. 1664-1675.

130. O'Kane S, Ferguson MW. Transforming growth factor beta and wound healing // Int J Biochem Cell Biol. - 1997. - Vol. 29, N 1 - Pp. 63-78.

131. Ogawa F, Shimizu K, Muroi E, Hara T, Hasegawa M, Takehara K, et al. Serum levels of 8-isoprostane, a marker of oxidative stress, are elevated in patients with systemic sclerosis // Rheumatology - 2006. - Vol. 45, N 7. - Pp. 815-818.

132. Ogawa F, Shimuzu K, Hara T, Muroi E, Komura K, Takenaka M, et al. Autoantibody against one of the antioxidant repair enzymes, methionine sulfoxide reductase A, in systemic sclerosis: association with pul- monary fibrosis and vascular damage // Arch Dermatol Res - 2010. - Vol. 302, N 1 - Pp. 27-35.

133. Oger E, Lernyer C, Dueymes M, Le Moigne E, Bressolette L, Escoffre M, et al. Association between IgM anticardiolipin antibodies and deep venous thrombosis in patients without systemic lupus erythematosus // Lupus - 199. - Vol. 6, N 5 -Pp. 455^461.

134. Okano Y. Antinuclear antibody in systemic sclerosis (scleroderma) // Rheum Dis Clin North Am - 1996. -Vol. 22, N 4. - Pp. 709-735.

135.0stlere LS, Harris D, Buckley C et al. Atypical systemic sclerosis following exposure to vinyl chloride monomer: a case report and review of the cutaneous aspects of vinyl chloride disease // Clin Exp Dermatol - 1992. -Vol. 17, N 3. -Pp. 208-210.

136.Palumbo K, Zerr P, Tomcik M, Vollath S, Dees C, Akhmetshina A, Avouac J, Yaniv M, Distler O, Schett G, Distler JH. The transcription factor JunD mediates transforming growth factor {beta}-induced fibroblast activation and fibrosis in systemic sclerosis //Ann Rheum Dis - 2011. - Vol. 70, N 7. - 1320-1326.

137.Peterson LS, Nelson AM, Su WP. Classification of morphoea (localized scleroderma) // Mayo Clin Proc - 1995. - Vol. 70, N 11. - Pp. 1068-76.

138.Petrozzi JW, Wood MG, Tisa V. Palmar-plantar lichen sclerosus et atrophicus // Arch Dermatol - 1979. - Vol. 115, N 7. - P. 884.

139. Ponticos M, Harvey C, Ikeda T, Abraham D, Bou-Gharios G: JunB mediates enhancer/promoter activity of COL1A2 following TGF-beta induction // Nucleic acids research - 2009. - Vol. 37, N 16 - Pp. 5378-5389.

140. Powell J, Wojnarowska F, Winsey S et al. Lichen sclerosus premenarche: autoimmunity and immunogenetics // Br J Dermatol - 2000. - Vol. 142, N 3. -Pp. 481-484.

141. Rai R, Handa S, Gupta S et al. Bilateral en coup de sabre: a rare entity // Pediatr Dermatol - 2000. - Vol. 17, N 3. - Pp. 222-224Rauscher, F.J., 3rd, Sambucetti, L.C., Curran, T., Distel, R.J., and Spiegelman, B.M. Common DNA binding site for Fos protein complexes and transcription factor AP-1 // Cell - Vol. 52, N3. - Pp. 471-480.

142. Reich, N., B. Maurer, A. Akhmetshina, P. Venalis, C. Dees, P. Zerr, K. Palumbo, J. Zwerina, T. Nevskaya, S. Gay, O. Distler, G. Schett, JH Distler The transcription factor Fra-2 regulates the production of extracellular matrix in systemic sclerosis //Arthritis Rheum - 2010. - Vol. 62, N 1 - Pp. 280-90.

143. Renaudineau Y, Grunebaum E, Krause I, Praprotnik S, Revelen R, Youinou P, et al. Anti-endothelial cell antibodies (AECA) in systemic sclerosis- increased sensitivity using different endothelial cell substrates and association with other autoantibodies //Autoimmunity - 2001. - Vol. 33, N 3 - Pp. 171-179.

144. Rodnan GP, Lipinski E, Rabin BS, Reichlin M. Eosinophilia and serologic abnormalities in linear localized scleroderma // Arthritis Rheum -1977. - Vol.20 -P. 133.

145. Rowell NR, Tate GM. Failure to demonstrate the lupus anticoagulant in systemic sclerosis // Br J Dermatol - 1988. - Vol. 119, N 4 - P. 549.

146.RoweIl NR. Acral pansclerotic morphoea with intractable pain / Burgdorf WHC, Katz SI // Clinical Dermatology: the CMO Case Collection/World Congress of Dermatology. Berlin: Scheltauer, 1987. - Pp. 178-80.

147. Roybal CN, Hunsaker LA, Barbash O, Vander Jagt DL, Abcouwer SF. The oxidative stressor arsenite activates vascular endothelial growth factor mRNA transcription by an ATF4-dependent mechanism // J Biol Chem. - 2005. - Vol. 280, N21 - Pp. 20331-20339.

148. Roybal CN, Yang S, Sun CW, et al. Homocysteine increases the expression of vascular endothelial growth factor by a mechanism involving endoplasmic reticulum stress and transcription factor ATF4 // J Biol Chem. - 2004. - Vol.279, N 15. - Pp. 14844-14852.

149.Ruffatti A, Peserico A, Glorioso S et al. Anticentromere antibody in localized scleroderma // J Am Acad Dermatol - 1986. - Vol. 15, N 4 - Pp. 637-642.

150.Rustin MHA, Bull HA, Ziegler V et al. Silica exposure and silica associated systemic sclerosis // Br J Dermatol - 1989. - Vol. 121 (Suppl. 34) - Pp. 29.

151 .Rutkowski DT, Kaufman RJ. All roads lead to ATF4 // Dev Cell - 2003. - Vol. 4, N 4. - Pp. 442- 444.

152.Saleh Z, Abbas O, Dahdah MJ, Kibbi AG, Zaynoun S, Ghosn S. Atrophoderma of Pasini and Pierini: a clinical and histopathological study // J Cutan Pathol. -2008. - Vol. 35, N 12. - Pp. 1108-1114.

153.Sambo P, Baroni SS, Luchetti M, Paroncini P, Dusi S, Orlandini G, et al. Oxidative stress in scleroderma: Maintenance of scleroderma fibroblast phenotype by the constitutive upregulation of reactive oxygen spe- cies generation through the NADPH oxidase complex pathway // Arthritis Rheum -2001 lo - Vol. 44, N 11. - Pp. 2653-2664.

154. Sambo P, Jannino L, Candela M, Salvi A, Donini M, Dusi S, et al. Monocytes of patients with sys- temic sclerosis (scleroderma) spontaneously release in vitro increased amounts of superoxide anion // J Invest Dermatol 1999 - Vol. 112, N 1. - Pp. 78-84.

155.Sano, Y., Harada, J., Tashiro, S., Gotoh-Mandeville, R., Maekawa, T. and Ishii, S. ATF-2 is a common nuclear target of Smad and TAK1 pathways in transforming growth factor-ß signaling // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274, N 3. - Pp. 8949-8957.

156. Sato S, Fujimoto M, Hasegawa M, Takehara K. Antiphospholipid antibody in localized scleroderma //Ann Rheum Dis - 2003. - Vol. 62, N 8. - Pp. 771-774.

157. Sato S, Fujimoto M, Ihn H, Kikuchi K, Takehara K. Clinical characteristics associated with antihistone antibodies in patients with localized scleroderma // J Am Acad Dermatol - 1994. - Vol. 31, N 4. - Pp. 567-571.

158. Sato S, Hasegawa M, Takehara K. Serum levels of interleukin-6 and interleukin-10 correlate with total skin thickness score in patients with systemic sclerosis // J Dermatol Sei - 2001. - Vol. 27, N 2 - Pp. 140-146.

159. Sato S, Ihn H, Soma Y et al. Antihistone antibodies in patients with localized scleroderma //Arthritis Rheum - 1993.-Vol. 36,N8-Pp. 1137-1141.

160.Sawamura D, Yaguchi T, Hashimoto I et al. Coexistence of generalized morphea with histological changes in lichen sclerosus et atrophicus and lichen planus // J Dermatol - 1998. - Vol. 25, N 6 - Pp. 409^11.

161. Schreiber, S. L., and G. R. Crabtree. The mechanisms of action of cyclosporin A and FK506 // Immunol. Today - 1992. - Vol. 13, N 4. - Pp. 136-142.

162.Schuermann, M., Jooss, K., and Muller, R. fosB is a transforming gene encoding a transcriptional activator // Oncogene - 1991. - Vol. 6, N 4. - Pp. 567-576.

163.Seder RA, Marth T, Sieve MC, Strober W, Letterio JJ, Roberts AB, et al. Factors involved in the differen- tiation of TGFbeta-producing cells from naive CD4+ T cells: IL-4 and IFNgamma have opposite effects, while TGFbeta positively regulates its own production // J Immunol - 1998. - Vol. 160, N 12 - Pp. 5719-5728.

164.Serpier H, Gillery P, Salmon-Ehr V, Garnotel R, Georges N, Kalis B, et al. Antagonistic effect of inter- feron-gamma and interleukin-4 on fibroblast cultures // J Invest Dermatol - 1997. - Vol. 109, N 2. - Pp. 158-162.

165.Serup J, Serup L, Sjo O. Localized scleroderma 'en coup de sabre' with external eye muscle involvement at the same time // Clin Exp Dermatol - 1984. - Vol. 9, N 2. - Pp. 196-200.

166.Shaulian, E. and Karin, M. AP-1 in cell proliferation and survival // Oncogene -2001. - Vol. 20, N 19. - Pp. 2390-2400.

167. Shimuzu K, Ogawa F, Akiyama Y, Muroi E, Yoshizaki A, Iwata Y, et al. Increased serum levels of N(epsilon)-(hexanoyl)lysine, a new marker of oxidative stress, in systemic sclerosis // J Rheumatol - 2008. - Vol. 35, N 11.- Pp. 2214-2219.

168. Shi-Wen X, Holmes PD, Leask A, Bradham D, Beauchamp JR, Fonseca C, et al. Autocrine overexpression of CTGF maintains fibrosis: RDA analysis of fibrosis genes in systemic sclerosis // Exp Cell Res - 2000. - Vol. 259, N 1. - Pp. 213224.

169. Shi-wen X, Kennedy L, Renzoni E, du Bois R, Denton C, Black C, et al. Endothelin-1 is a downstream mediator of TGF(3 in fibroblasts. Arthritis Rheum 2007 - Vol. 56, N 12. - Pp. 4189-4194.

170. Slack JL, Parker MI, Bornstein P. Transcriptional repression of the al(I) collagen gene by ras is mediated in part by an intronic API site // J Cell Biochem

- 1995. - Vol. 58, N 3. - Pp. 380-392.

171. Smeyne, R.J., Curran, T., and Morgan, J.I. Temporal and spatial expression of a fos-lacZ transgene in the developing nervous system // Brain Res Mol Brain Res

- 1992. - Vol. 16, N 1-2. - Pp. 158-162.

172.Soma Y, Fujimoto M. Frontoparietal scleroderma (en coup de sabre) following Blaschko's lines // J Am Acad Dermatol - 1998. - Vol. 38, N 2. - Pp.366-368.

173. Sonkoly E, Wei T, Janson PC, Saaf A, Lundeberg L, Tengvall-Linder M, Norstedt G, Alenius H, Homey B, Scheynius A et al: MicroRNAs: novel regulators involved in the pathogenesis of psoriasis? // PloS one - 2007. - Vol. 2, N 7. - e610.

174. Stanek G, Strle F. Lyme borreliosis // Lancet - 2003. - Vol. 362, N 9396. - Pp. 1639-1647.

175. Subcommittee for Scleroderma Criteria of the American Rheumatism Association Diagnostic and Therapeutic Criteria Committee. Preliminary criteria for the clas- sification of systemic sclerosis // Arthritis Rheum - 1980. -Vol. 23, N 5. - Pp. 581-590.

176. Tajima S, Suzuki Y, Inazumi T. A case of atypical localized scleroderma presenting with pseudoainhum: treatment with tranilast, an anti-fibrotic agent // Acta Derm Venereol (Stockh) - 1996. - Vol. 76, N 2 - P. 162.

177.Takeda K, Hatamochi A, Ueki H, Nakata M, Oishi Y. Decreased collagenase expression in cultured systemic sclerosis fibroblasts // J Invest Dermatol - 1994. -Vol. 103, N3 - Pp. 359-363.

178. Takehara K, Sato S. Localized scleroderma is an autoimmune disorder // Rheumatology (Oxford). - 2005. - Vol. 44, N 3. - Pp. 274-279.

179.Tanjore, H., Blackwell, T. S. and Lawson, W. E. Emerging evidence for endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosis //Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2012. - Vol. 302, N 8. - Pp. 721-L729.

180.Tasker GL. Wojnarowska F. Lichen sclerosus // Clin Exp Dermatol - 2003. - Vol. 28, N 2 - Pp. 128-133.

181.ten Dijke P., Hill C.S. New insights into TGF|3- Smad signaling // Trends Biochem. Sci. - 2004. - Vol. 29, N 5 - Pp. 265-273.

182.Tollefson MM, Witman PM. En coup de sabre morphea and Parry-Romberg syndrome: a retrospective review of 54 patients // J Am Acad Dermatol. - 2007. -Vol. 56, N2. - Pp. 257-263.

183. Trattner A, David M, Sandbank M. Bullous morphea: a distinct entity? // Am J Dermatopathol - 1994. - Vol. 16, N 414-417.

184. Tuffanelli DL, Winkelmann RK. Systemic scleroderma // Arch Dermatol 1955. - Vol. 84-Pp. 359-371.

185. Uitto J, Bauer EA, Eisen AZ: Scleroderma: increased biosynthesis of triple-helical type I and type III procollagens associated with unaltered expression of

collagenase by skin fibroblasts in culture. The Journal of clinical investigation 1979. - Vol. 64, N 4 - Pp. 921-930.

186. Varga J. Systemic sclerosis: an update // Bull NYU Hosp Jt Dis - 2008. - Vol. 66, N3. - Pp. 198-202.

187.Veldhoen M, Stockinger B: TGFbetal, a "Jack of all trades": the link with proinflammatory IL-17-producing T cells // Trends Immunol - 2006. - Vol. 27, N 8 -Pp. 358-361.

188.Weibel L, Harper JI. Linear morphoea follows Blaschko's lines // Br J Dermatol. -2008.-Vol. 159, N 1,- Pp.175-181.

189. Weill J, Dubois M, Lewin et al. Sclerodermic en bandes et atrophies tissulaires multiples // Bull Mem Soc Med Hop Paris - 1953. - Vol. 69 - Pp. 490-495.

190. Wilson PR. Porphyria cutanea tarda with cutaneous 'scleroderma' and calcification // Australas J Dermatol - 1989. - Vol. 30 - Pp. 93-96.

191. Wollina U, Buslau M, Heinig B, Petrov I, Unger E, Kyriopoulou E, et al. Disabling pansclerotic morphea of childhood poses a high risk of chronic ulceration of the skin and squamous cell carcinoma // Int J Low Extrem Wounds

- 2007. - Vol. 6, N 4. - Pp. 291-298.

192. Wollina U, Buslau M, Weyers W. Squamous cell carcinoma in pansclerotic morphea of childhood // Pediatr Dermatol - 2002. - Vol. 19, N 2 - Pp. 151-154.

193.Yamamoto T. Autoimmune mechanisms of scleroderma and a role of oxidative stress // Self Nonself. - 2011. - Vol. 2, N 1 - Pp. 4-10

194.Yamamura Y, Hua X, Bergelson S, Lodish HF. Critical role of Smads and AP-1 complex in transforming growth factor-beta -dependent apoptosis // J Biol Chem

- 2000. - Vol. 275, N 46 - Pp. 36295-36302.

195.Yamane K, Ihn H, Kubo M, et al. Increased serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 and E-selectin in patients with localized scleroderma // J Am Acad Dermatol - 2000. - Vol. 42 - Pp. 64-9.

196.Yao Y., Richman L., Morehouse C. et al. Type I Interferon: Potential Therapeutic Target for Psoriasis? // PLoS One. - 2008. - V. 3, N. 7. - e2737, Pp.1-14.

197.Yao Z, Painter SL, Fanslow WC, Ulrich D, Macduff BM, Spriggs MK, Armitage RJ: Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells // J Immunol - 1995. -Vol. 155, N 12. - Pp. 5483-5486.

198.Yin X, Wolford CC, Chang YS, McConoughey SJ, Ramsey SA, et al. ATF3, an adaptive-response gene, enhances TGF{beta} signaling and cancer-initiating cell features in breast cancer cells // J Cell Sei - Vol. 123, N 20. - Pp. 3558-3565

199.Yokoyama Y, Akimoto S, Ishikawa O. Disaccharide analysis of skin glycosaminoglycans in atrophoderma of Pasini and Pierini // Clin Exp Dermatol -2000. - Vol. 25, N 5. - Pp. 436-40.

200.Zavadil, J., E.P. Böttinger. TGF-beta and epithelial-to-mesenchymal transitions // Oncogene - 2005. -Vol. 24 - Pp. 5764-5774.

201. Zenz R, Eferl R, Kenner L, Florin L, Hummerich L, Mehic D, et al. Psoriasislike skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jun proteins //Nature - 2005. - Vol. 437 - Pp. 369-375.

202.Zhang, Y., Feng, X.-H. and Derynck, R. Smad3 and Smad4 cooperate with c-Jun/ c-Fos to mediate TGF-ß-induced transcription // Nature - 1998 - Vol. 394 - Pp. 909-913.

203.Zulian F, Martini G. Preliminary classification criteria for juvenile systemic sclerosis. In: Zulian F, Ruperto N, eds. Proceedings of the II Workshop on Nomenclature and Diagnostic Criteria for Juvenile Scleroderma Syndromes // Padua: Associazione II Volo, 2005. Pp 5-16.

204. Zulian F. Systemic manifestations in localized scleroderma // Curr Rheumatol Rep. Dec - 2004. - Vol. 6. N 6. - Pp. 417-424.