Оптимизация этапа переноса эмбрионов в полость матки в программах экстракорпорального оплодотворения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Кармызова, Татьяна Савельевна

• Кармызова, Татьяна Савельевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кармызова, Татьяна Савельевна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Пути повышения эффективности программ ВРТ.

1.1. Решение проблемы бесплодия в браке методами ЭКО/ИКСИ.

1.2. Структура поиска «окна» имплантации эмбрионов.

1.3. Методы переноса эмбрионов в программах ЭКО и ИКСИ.

1.4. Использование допплерографии маточных сосудов (пульсационного индекса ПИ) при бесплодии.

ГЛАВА 2. Материал и методы исследования.

2.1. Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. Результаты исследования.

3.1. Клиническая характеристика больных.

3.2. Сравнение двойного переноса с переносом на 3-й и 5-й день культивирования эмбрионов.

3.3. Изучение клинико-лабораторных характеристик пациенток с эффективными и неэффективными попытками лечения.

3.4. Оценка эффективности видов двойного переноса эмбрионов.

3.5. Определение индекса пульсации маточных артерий методом допплерографии с целью оценки имплантационного потенциала энометрия.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация этапа переноса эмбрионов в полость матки в программах экстракорпорального оплодотворения»

Актуальность темы

В последние десятилетия во многих странах мира, в том числе и в России, отмечается увеличение частоты бесплодных браков, составляющих 8-19% от числа населения репродуктивного возраста [12]. Современная медицина достаточно глубоко изучила причины возникновения женского и мужского бесплодия, разработала консервативные и оперативные методы лечения.

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) являются завершающим этапом лечения бесплодия, их можно назвать и альтернативой всем существующим методам. Неудовлетворенность достигнутыми результатами при использовании других методов привела к разработке способа лечения бесплодия — ЭКО и ПЭ (экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки), который завоевал лидирующую позицию в этом направлении [10]. В результате внедрения экстракорпорального оплодотворения открылись перспективы в изучении неизвестных механизмов оогенеза, оплодотворения и имплантации, а также в более полном исследовании различных аспектов эмбриогенеза [5].

Исторически, новое направление в лечении бесплодия — ЭКО и ПЭ (In vitro fertilization and embryo transfer - IVF&ET) возникло в 1978 г. в Англии, метод был разработан Р.Эдвардсом и П. Стрептоу. В России этот метод был апробирован в 1985 г. в НИИ акушерства и гинекологии МЗ СССР под руководством Б.В.Леонова и В.И.Кулакова.

По данным многоцентровых исследований средняя эффективность использования ВРТ на один лечебный цикл составляет 20-35% и сохраняется на одном уровне в течение 5-7 лет [9]. При этом существует реальная перспектива повышения вероятности беременности, хотя вопрос о возможности повышения естественной фертильности (около 30% на каждый менструальный цикл) остается дискуссионным. Как следствие этого, пути повышения эффективности в программах ВРТ не теряют остроты и актуальности.

Разработка новых форм препаратов, схем стимуляции, появление новых сред для длительного культивирования дают возможность изменять тактику проведения программ ЭКО и ПЭ с целью повышения результативности. Одним из перспективных направлений является применение новой техники переноса эмбрионов в полость матки.

В стандартных программах ЭКО эмбрионы переносят в полость матки, как правило, на 2-й или 3-й день после пункции фолликулов на стадии 4-8 бластомеров. Частота клинической беременности после переноса таких эмбрионов составляет 20-40% [37] .

Эффективность лечения при пролонгированном культивировании с переносом бластоцисты составляет 30-50%, в зависимости от выбора групп пациентов [30,41,42] . Некоторые авторы показывают сопоставимую частоту клинической беременности и имплантации при сравнении переноса эмбрионов на 3-й и 5-й день культивирования [89].

Неудачи имплантации являются одной из основных причин снижения эффективности в программах ВРТ. Материнский эндометрий восприимчив к имплантирующейся бластоцисте только в пределах строго ограниченного во времени «окна» имплантации, поиск которого строго индивидуален в каждой программе ВРТ. Процесс имплантации весьма уязвим, требует соблюдения ряда условий: высокой степени синхронности молекулярно-иммунологических процессов в эндометрии и эмбрионе, адекватного гормонального окружения, физиологически полноценных анатомических условий [75].

Методика двойного переноса эмбрионов (первый перенос в полость матки на 2-3 сутки культивирования, с повторным переносом на 5-е сутки) дает возможность увеличить частоту имплантации эмбрионов, модулируя рецептивность эндометрия, облегчая поиск входа в предполагаемое «окно» имплантации.

Первые публикации о результатах использования методики двойного переноса в программах ВРТ появились в 2000 г. и имели спорный характер. Некоторые авторы [24] отмечали отсутствие различий в частоте клинической беременности и имплантации между общепринятым и двойным переносом эмбрионов, объясняя это тем, что повторное вхождение в полость матки может повредить уже имплантировавшиеся эмбрионы. Другие авторы [43,44,45,80] показывают высокую эффективность двойного переноса эмбрионов, объясняя это возможной подготовкой эндометрия эмбрионами первого переноса.

Несмотря на полемику, метод двойного переноса эмбрионов используется в ВРТ. В нашей стране в ряде центров также применяют методику двойного переноса эмбрионов, получая высокие показатели эффективности программ (ГУ НЦ АГ и П РАМН, отделение вспомогательных технологий в лечении бесплодия под руководством Кузьмичева JI.H.). Однако показания и алгоритм проведения метода двойного переноса эмбрионов с целью оптимизации программ ВРТ в настоящее время не решены, что и явилось основанием для проведения, данного исследования.

Цель исследования: повышение эффективности программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО/ИКСИ) путем разработки методологических подходов и совершенствования алгоритма проведения двойного переноса эмбрионов в полость матки.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную оценку эффективности программ ЭКО/ИКСИ с переносом эмбрионов на 3-й, 5-й и при двойном переносе на

3-й и 5-й дни культивирования, при наличии не менее 3-х эмбрионов хорошего качества.

2. Изучить клинико-лабораторные характеристики пациенток с эффективными и неэффективными попытками лечения.

3. Изучить значимость метода допплерографии маточного кровотока (пульсационного индекса), как маркера имплантационного потенциала эндометрия.

4. Определить критерии отбора пациенток для использования двойного переноса эмбрионов и разработать методику выполнения этой процедуры.

5. Оценить эффективность метода двойного переноса эмбрионов и предложить его для клинического применения у выделенных групп пациенток.

Научная новизна:

В данной работе проведен сравнительный анализ эффективности программы ЭКО с переносом эмбрионов в полость матки общепринятыми методами на 3-й, 5-й дни культивирования и при двойном переносе. На основании этого впервые были разработаны показания и выделены группы пациенток, перспективные для использования двойного переноса эмбрионов. Разработана методика проведения двойного переноса, предложен метод допплерографии маточного кровотока (определение пульсационного индекса маточной артерии), как возможного маркера имплантационного потенциала эндометрия при выборе метода переноса эмбрионов.

Практическая значимость:

Для клинического применения предложен метод двойного переноса эмбрионов. Определены показания и выделены группы пациенток, у которых использование двойного переноса повышает эффективность программ ЭКО/ ИКСИ. Разработана методика выполнения двойного переноса, предложен метод допплерографии маточного кровотока (пульсационный индекс маточной артерии) для определения имплантационных свойств эндометрия и выбора оптимального метода переноса эмбрионов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Двойной перенос эмбрионов на Зй и 5й день культивирования является эффективным методом, повышающим результативность программ ЭКО у женщин старшего возраста, с неоднократными попытками ЭКО и внутриматочными манипуляциями в анамнезе.

2. Проведение двойного переноса по методике один эмбрион на Зй день культивирования и один на 5й день культивирования позволяет повысить эффективность лечения и снизить число многоплодных беременностей.

3. Значение пульсационного индекса маточных артерий, определяемое методом допплерографии, может быть маркером имплантационных свойств эндометрия и служить ориентиром при выборе дня переноса эмбрионов.

Внедрение в практику:

Результаты исследования и основные рекомендации внедрены в практическую работу клинического отделения центра ЭКО клиники ОАО «Медицина».

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены на Первом международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва,2006г.), Четвертом Международном конгрессе ФГУ « НЦ А, Г и П Росмедтехнологий» Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий. (Москва,2007г.) Обсуждение диссертации состоялось на конференции совместного заседания ФГУ « Научного Центра Акушерства, Гинекологии и Перинатологии им В.И. Кулакова Росмедтехнологий» и врачей клинического отделения клиники ОАО «Медицина» 18 июня 2007 г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 129 источников, из них 19 отечественных и 110 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами,! 1 рисунками,! схемой.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Кармызова, Татьяна Савельевна

ВЫВОДЫ

1. У молодых женщин (до 30 лет) при проведении программ ЭКО\ИКСИ частота наступления беременности достоверно высока и не зависит от дня переноса эмбрионов, составляет 52% на 3-й день, 56% на 5-й день,75%) при двойном переносе.

2. У пациенток старшего возраста (30-35 лет и более 35 лет), с неоднократными попытками ЭКО в анамнезе и патологией эндометрия, факторами бесплодия (трубно-перитонеальный в сочетании с мужским, эндометриоз, ановуляция) предпочтительно использовать методику двойного переноса эмбрионов.

3. При применении двойного переноса в вариантах: перенос двух эмбрионов на 3-й день и одного на 5-й (бластоциста) или перенос одного эмбриона на 3-й день и двух на 5-й (бластоцист) повышается эффективность программы ЭКО/ИКСИ по сравнению с одномоментным переносом трех эмбрионов на 3 или 5 день культивирования (3-й день - 36,3%; 5-й день - 40%; 3 и 5 дни-63%).

При двойном переносе трех эмбрионов частота трехплодных беременностей составляет 6,1%, а двухплодных - 21,5%.

4. Использование оптимального варианта двойного переноса - перенос одного эмбриона на 3-й день культивирования и одного на 5-й день (бластоцисты) позволяет увеличить частоту клинических беременностей до 52,6% , снизить частоту двухплодных до 2,6%, при отсутствии трехплодных беременностей.

5. Пульсационной индекс маточных артерий, измеренный методом допплерографии на 3-й день культивирования эмбрионов, является маркером, способным прогнозировать оптимальный день для переноса эмбрионов. Значение индекса от 2,0 до 2,9 является наиболее благоприятным для всех видов переноса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У молодых женщин с одинаковой эффективностью можно использовать однократный перенос эмбрионов на 3-й , 5-й дни культивирования эмбрионов и двойной перенос. Учитывая целесообразность криоконсервации эмбрионов у этой возрастной группы пациенток, предпочтительно проводить однократный перенос эмбрионов.

2. У женщин активного репродуктивного периода целесообразно переносить один эмбрион на 3-й день и один эмбрион на 5-й день культивирования с целью повышения эффективности программ и снижения частоты многоплодия.

Вопрос о переносе трех эмбрионов должен решаться индивидуально с учетом возраста пациенток, числа попыток в анамнезе, фактора бесплодия.

3.Рекомендуемая техника «двойного» переноса эмбрионов заключается в следующем: а. Предварительный осмотр матки при трансвагинальном УЗИ. Выделение зоны «первого» переноса эмбрионов — область дна или середина полости матки. б. Перенос выполняется под контролем трансабдоминального датчика. Желательно использование мягких катетеров с «эхо» меткой. в. Первый перенос эмбрионов возможен на 2 или 3 день, число переносимых эмбрионов 1-2. Возможен перенос более «слабых» эмбрионов. г. Второй перенос выполняется на 5-й день в область середины или нижней трети полости матки, оптимальным является перенос одной бластоцисты.

3. При выборе дня переноса эмбрионов рекомендуется учитывать значение среднего пульсационного индекса, измеренного методом допплерографии на 3-й день культивирования эмбрионов. Показание пульсационного индекса от 2,0 до 2,9 является благоприятным для проведения всех видов переноса, а при значениях пульсационного индекса больше 3,0 лучше отказаться от переноса на 3-й день культивирования эмбрионов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кармызова, Татьяна Савельевна, 2008 год

1. Алексеева, M.JJ. Стероидрецепторные системы в эндометрии и эндометриоидных гетеротопиях ретроцервикальной локализации Текст. / M.JL Алексеева, JI.B. Адамян, Н.И. Кондриков и др. // Акуш. и гин. 1988. -№4.-С. 69-71.

2. Бурлее, В.А. Факторы роста и их роль в регуляции репродуктивной функции у больных с синдромом поликистозных яичников Текст. / В.А. Бурлев, А.С. Гаспаров, Н.С. Аванесян и др. // Пробл. репрод. 1998. - № 3. -С. 17-25.

3. Здановскай В.М. Современные подходы к лечению бесплодного брака Текст. : дис. доктор, мед. наук /В.М.Здановский-М.,2000.

4. Каменецкий, Б. А. Роль комплексного ультразвукового и допплерометрического исследования матки при использовании методов вспомогательной репродукции Текст.: дис. канд. мед. наук / Б.А. Каменецкий. М., 1999.

5. Каменецкий, Б.А. Допплерометрия кровотока в сосудах матки как прогностический фактор при лечении бесплодия методами вспомогательной репродукции Текст. / Б.А. Каменецкий // Пробл. репрод. 2001. - №4. - С. 14-19.

6. Кузъмичее, JJ.H. Применение допплерометрии в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбриона в полость матки Текст.: дис. канд. мед. наук / JI.H. Кузьмичев. М., 1995.

7. Кулаков, В.И. Бесплодный брак Текст.: руководство для врачей /

8. B.И. Кулаков. -М.: ГЕОТАР-Медиа, 2006. С. 16-18, 356-357.

9. Кулаков, В.И. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия Текст. / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов. — М.: Медицинское информационное агентство, 2000.1. C. 58-62.

10. Кулаков, В.И. Эндокринное бесплодие у женщин Текст. / В.И. Кулаков, Т.А. Назаренко, Э.Р. Дуринян, Т.Н. Чечурова. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. С. 62-63.

11. Кулаков, В.И. Гинекология. Национальное руководство. Текст. / В.И. Кулаков, И.Б.Манухин, Г.М.Савельева М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - С 576.

12. Овсянникова, Т.В. Проблемы диагностики и лечения бесплодного брака Текст. / Т.В. Овсянникова, Г.В. Тер-Аванесов // Пути развития современной гинекологии: матер, конференции. — М., 1995. С.

13. Потгт, В.В. Современные представления о роли факторов роста в системе внутритканевых регуляторов репродукции Текст. / В.В. Потин, О.А. Воробьева // Пробл. эндокринол. 1993. - № 4. - С. 58-62.

14. Сергеев, П.В. Прогестерон: рецепторный механизм действия в норме и при опухолевом росте Текст. / П.В. Сергеев, Н.Ю. Ткачева, Е.Н. Карева, М.М. Высоцкий // Акуш. и гинекол. 1994. - № 5. - С. 6-8.

15. Стрижакова, М.А. Клинико-морфологическое обоснование допплерометрического исследования кровотока в маточных артериях прифизиологической и осложненной беременности Текст.: автореф. дис. . канд. мед. наук / М.А. Стрижакова. М., 1992.

16. Сладкявичюс, П.П. Исследование кровотока в маточной артерии Текст. / П.П. Сладкявичюс // Современная функциональная диагностика в перинатологии. 1989. - С. 92-94.

17. Чернуха, Т.Е. Роль факторов роста в функции репродуктивной системы Текст. / Г.Е. Чернуха, В.П. Сметник // Пробл. репрод. 1996. - № 2. -С. 8-13.

18. Acosta, А.А. Endometrial dating and determination of the window of implantation in healthy fertile women Text. / A.A. Acosta, L. Elberger, M. Borghi, et al. // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 73. - № 4. - P. 788-798.

19. Asahina, T. Studies of the role of adhesive proteins in maintaining pregnancy Text. / T. Asahina, T. Kobayashi, Y. Okada // Hormon. Res. 1998. -Vol. 50.-P. 37-45.

20. Ashkenazi, J. Double (consecutive) transfer of early embryos and blastocysts: aims and results Text. / J. Ashkenazi, R. Yoeli, R. Orvieto, et al. // Fertil. Steril. 2000. - Vol. 5. - P. 936-940.

21. Bany, B.M. Regulation of plasminogen activator in rat endometrial stromal cells: the role of epidermal growth factor Text. / B.M. Bany, X. Zhang, T.G. Kennedy // Mol. Reprod. Develop. 1998. - Vol. 50. - P. 63-69.

22. Beato, M. Transcriptional control by nuclear receptors Text. / M. Beato //FASEB J. 1991. - Vol. 4. - № 5. - P. 2044-2051.

23. Bischof, P. Mechanisms of endometrial control of trophoblast invasion Text. / P. Bischof, A. Meisser, A. Campana // J. Reprod. Fertil. 2000. - Vol. 55 (Suppl.)-P. 65-71.

24. Bression, D. Evidence for a specific estradiol binding site on rat pituitary membranes Text. / D. Bression, M. Michard, M. LeDafniet et al. // Endocrinology.- 1986.-Vol. 119.-P. 1048-1051.

25. Bungum, M. Day 3 versus day 5 embryo transfer: a prospective randomized study Text. / M. Bungum, L. Bungum, P. Humaidan, Y.C. Andersen // Reprod. Biomed. 2003. - Vol. 7. - P. 98-104.

26. Bush, M.R. Evidence of yuxtacrine signaling for transforming growth factor-a in human endometrium Text. / M.R. Bush, J.M. Mele, G.M. Couchman, D.K. Walmer // Biol. Reprod. 1998. - Vol. 59. - P. 1522-1529.

27. Chen, D. Potential regulation of membrane trafficking by estrogen receptora via induction of Rabl 1 in uterine glands during implantation Text. / D. Chen, P. Ganapathy, L.-J. Zhu, et al. // Mol. Endocrinol. 1999. - Vol. 13. - № 6. -P. 993-1004.

28. Dahmoun, M. Apoptosis, proliferation, and sex hormone receptors in superficial parts of human endometrium at the end of the secretory phase Text. / M. Dahmoun, K. Boman, S. Cajander, et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. -Vol. 84.-P. 1737-1743.

29. Damario, MA. Immunohistochemical analysis of insulin-like growth factor-binding proteins -1, -2, -3 in implantation sites of the mouse Text. / M.A.

30. Damario, H.C. Liu, C.A. Mele et al. // J. Ass. Reprod. Genet. 1998. - Vol. 15. -№8.-P. 513-520.

31. De La Fuente, R. Epidermal growth factor enhances preimplantation developmental competence of maturing mouse oocytes Text. / R. De La Fuente, M.J. O'Brien, J.J. Eppig // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - № 12. - P. 30603068.

32. Dhara, S. Immunohistochemical localization of insulin-like growth factors I and II at the primary implantation site in the Rhesus monkey Text. / S. Dhara, P.G.L. Lalitkumar, J. Sengupta, D. Ghosh // Hum. Reprod. 2001. - Vol. 7.-P. 365-371.

33. Edwards R, Principles and practice of assisted human reproductionText. / R.Edwards , H. Brody// Sauners Philadelphia -1995-P.425-518.

34. Fazleabas, A.T. Implantation in the baboon: endometrial responses Text. / A.T. Fazleabas, J.J. Kim, S. Srinivasan, et al. // Semin. Reprod. Endocrinol. — 1999.-Vol. 17. № 3. — P. 257-265.

35. Frydman, R. Vascular resistance of uterine arteries: physiological effects of estradiol and progesterone Text. / R. Frydman, D. De Ziegler, R. Bessis // Fertil. Steril. 1991. - Vol. 55. - P. 775-779.

36. Fujimoto, J. Significance of sex steroids in roles of cadherin subfamily and its related proteins in the uterine endometrium and placenta Text. / J. Fujimoto, H. Sakaguchi, R. Hirose, T. Tamaya // Horm. Res. — 1998. Vol. 50. — P. 30-36.

37. Gardner, D. A prospective randomized trial of blastocyst culture and transfer in in-vitro fertilization Text. / D. Gardner, W. Schoolcraft, L. Wagley, et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. - P. 3434-3440.

38. Gardner, D.K. In vitro culture of human blastocyst. Towards Reproductive Certainty: Infertility and Genetics Beyond Text. / D.K. Gardner, W.B. Schoolcraft. Parthenon Press, 1999. - P. 378-388.

39. Goto, S. Effectiveness of two-step (consecutive) embryo transfer in partients who have two embryos on day 2: comparison with cleavage-stage embryo transferText. / S. Goto, K. Takebayashi, M. Shiotani,et al //Fertil Steril -2005. -Vol. 83.-P. 721-723.

40. Goto, S. Effectiveness of 2-step (consecutive) embryo transfer Comparison with cleavage-stage transfer Text. / S. Goto, K. Takebayashi, M. Shiotani,et al // J Reprod Med -2003,-Vol. 48.-P. 370-374.

41. Gillis, P. Keratinocyte growth factor induces angiogenesis and protects endothelial barrier function Text. / P. Gillis, U. Savla, O.V. Volpert, et al. // Cell Science. 1999. - Vol. 112. - P. 2049-2057.

42. Giadice, L.C. Potential biochemical markers of uterine receptivity Text. / L.C. Giudice // Hum. Reprod. 1999. - Vol. 14. - № 2. - P. 3-16.

43. Gregory, L. Ovarian markers of implantation potential in assisted reproduction Text. / L. Gregory // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. - № 4. - P. 117-132.

44. Hadcock, J.R. Regulation of receptor expression by agonists: transcriptional and post-transcriptional control Text. / J.R. Hadcock, C.C. Malbon // Trends. Neurosci. 1991. - Vol. 14. - P. 242-247.

45. Hernandez, E.R. Embryo implantation and GnRH antagonists. Part 1: Embryo implantation: the Rubicon for GnRH antagonists Text. / E.R. Hernandez //Hum. Reprod.-2000.-Vol. 15.-№6.-P. 1211-1216.

46. Hollanders, J. Day 5 versus day 3 embryo transfer: a controlled randomized trial Text. / J. Hollanders, S. Coskun, S. Al-Hassan, et al. // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 9. - P. 1947-1952.

47. Inoue, T. Progesterone stimulates the induction of human endometrial CD56+ lymphocytes in an in vitro culture system Text. / T. Inoue, H. Kanzaki, K. Imai et al. // Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 1502- 1507.

48. Johnson, P.M. Immunological aspects of implantation and implantation failure Text. / P.M. Johnson, S.E. Christmas, G.S. Vince //Hum. Reprod. 1999. -Vol. 14. -№ 2. -P. 26-36.

49. Jones, G. Evolution of a culture protocol for successful blastocyst development and pregnancy Text. / G. Jones, A. Trounson, D. Gardner, et al. // Hum. Reprod. 1998. - Vol. 13. - P. 169-177.

50. Jones, R.K. Apoptosis, bcl-2 expression, and proliferative activity in human endometrial stroma and endometrial granulated lymphocytes Text. / R.K. Jones, R.F. Searle, J.A. Stewart, et al. // Biol. Reprod. 1998. - Vol. 58. - P. 9951002.

51. Kauma, S. W. Cytokines in implantation Text. / S.W. Kauma // Reprod. Fertil. 2000. - Vol. 55 (Suppl.). - P. 31-42.

52. Kim, C.H. The effect of epidermal growth factor on the preimplantation development, implantation and its receptor expression in mouse embryos Text. / C.H. Kim, H.D. Chae, Y.P. Cheon, et al. // Obstet. Gynaecol. Res. 1999. - Vol. 25.-№2.-P. 87-93.

53. Klentzeris, L.D. The role of endometrium in implantation Text. / L.D. Klentzeris // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12. - P. 170-175.

54. Klonisch, T. Epidermal growth factor-like ligands and erbB genes in the periimplantation rabbit uterus and blastocyst Text. / T. Klonisch, P. Wolf, S. Hombach-Klonisch, et al. // Biol. Reprod. 2001. - Vol. 64. - P. 1835- 1844.

55. Koga, K. Increased concentrations of soluble tumour necrosis factor receptor (sTNFR) I and II in peritoneal fluid from women with endometriosis

56. Text. / К. Koga, Y. Osuga, O.Tsutsumi, et al. // Hum. Reprod. 2000. - Vol. 6. -P. 929-933.

57. Kokawa, K. Apoptosis in the human uterine endometrium during the menstrual cycle Text. / K. Kokawa, T. Shikone, R. Nakano // Clin. Endocrinol. Metab. 1996. - Vol. 81. - P. 4144- 4147.

58. Konno, R. Expression of survivin and Bcl-2 in the normal human endometrium Text. / R. Konno, H. Yamakawa, H. Utsunomiya, et al. // Hum. Reprod. 2000. Vol. 6. - № 6. - P. 529-534.

59. Kumar, S. Progesterone induces calcitonin gene expression in human endometrium within the putative window of implantation Text. / S. Kumar, L.-J. Zhu, M. Polihronis, et al. // Clin. Endocrinol. Metab. 1998. - Vol. 83. - P. 44434450.

60. Kurjak, A. Normal and adnormal uterine perfusion Text. / A. Kurjak, S. Kupesic-Urec // Color Doppler Imajing in Obstetrics and Ginecology. 1992. - P. 255-263.

61. Lecce, G. Presence of estrogen receptor in the human endometrium through the cycle: expression in glandular, stromal, and vascular cells Text. / G. Lecce, G. Meduri, M. Ancelin, et al. // Clin. Endocrinol. Metab. 2001. - Vol. 86. -P. 1379-1386.

62. Lessey, В. Receptivity of endometrium and window of implantation Text. / B. Lessey // Baillier's Clin Obstet and Gyn. 2000. - Vol. 5. - P. 588-775.

63. Mandler, R.N. Progesterone but not estrogen depolarizes natural killer cells Text. / R.N. Mandler, L.C. Seamer, M.D. Domalewski, A.D. Bankhurst // Nat. Immunol.- 1993.-Vol. 12.-P. 128-135.

64. Milki A, Two-blastocyst transfer has similar pregnancy rates and a decreased multiple gestation rate compared with three -blastocyst transfer Text. / A. Milki, J. Fisch, B.Behr // Fertil Steril -1999.- Vol.72-P. 225-228.

65. Nakamura, H. Redox regulation of cellular activation Text. / H. Nakamura, K. Nakamura, J. Yodoi // Ann. Rev. Immunol. 1997. - Vol. 15. - P. 351-369.

66. Nakatsnka, M. Platelet activating factor in culture media as an indicator of human embryonic development after in vitro fertilization Text. / M. Nakatsuka, N. Yoshida, T. Kudo // Hum. Reprod. 1992. - Vol. 7. - P. 1435- 1439.

67. Oehler, M.K. Steroids and the endometrium Text. / M.K. Oehler, M.C. Rees, R. Bicknell // Curr. Med. Chem. 2000. - Vol. 7. - № 5. - P. 543-560.

68. Pecci, A. Progestins prevent apoptosis in a rat endometrial cell line and increase the ratio of bcl-XL to bcl-XS Text. / A. Pecci, A. Scholz, D. Pelster, M. Beato // Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 11791-11798.

69. Rienzi, L. Day 3 embryo transfer with combined evaluation at the pronuclear and cleavage stages compares favourably with day 5 blastocyst transfer Text. / L. Rienzi, F. Ubaldi, M. Iacobelli, et al. // Hum. Reprod. 2002. - Vol. 18. -P. 1852-1855.

70. Piva, M. Growth factor control of cultured rat uterine stromal cell proliferation is progesterone dependent Text. / M. Piva, O. Flieger, V. Rider // Biol. Reprod. 1996.-Vol. 55.-P. 1333-1342.

71. Remohi, J. Endometrial thickness and serum oestradiol concentrations as predictors of outcome in oocyte donation Text. / J. Remohi, G. Ardiles, J.A. Garcia-Velasco, et al. // Hum. Reprod. 1997. - Vol. 12. - P. 2271-2276.

72. Scholtes, V.C. W. Uterine and ovarian flow velocity waveforms in normal menstrual cycle: A transvaginal Doppler study Text. / V.C.W. Scholtes, J.W. Wladimiroff, H.L.M. van Rijen, W.C.J. Hop // Fertil. Steril. 1989. - Vol. 52. - P. 981-985.

73. Silliams, G. Decreased untine perfusion a cause of infertility Text. / G. Silliams, R.K. Goswamy, P.C. Steptoe // Hum. Reprod. 1988. - Vol. 3. - P. 955958.

74. Simon, C. Embryonic regulation in implantation Text. / C. Simon, J.C. Martin, A. Galan, et al. // Semin. Reprod. Endocrinol. 1999. - Vol. 17. - № 3. -P. 267-274.

75. Sharkey, A. Cytokines and implantation Text. / A. Sharkey // Rev. Reprod. 1998. - Vol. 3. - № 1. - P. 52-61.

76. Shiotani, M. Embryo-dependent induction of uterine receptivity assessed by an in vitro model of implantation in mice Text. / M. Shiotani, Y. Noda, T. Mori //Biol. Reprod. 1993. - Vol. 49. - P. 794-801.

77. Slater, M. Differential expression of insulin-like growth factors in the uterine epithelium and extracellular matrix during early pregnancy Text. / M. Slater, C.R. Murphy // Matrix. Biol. 1999. - Vol. 18. - № 6. - P. 579-584.

78. Steer, C.V. The use of transvaginal color flow imaging after IVF to identify optimum uterine conditions before embryo transfer Text. / C.V. Steer, S. Campbell, S.L. Tan, et al. // Fertil. Steril. 1992. - Vol. 57. - P. 372-376.

79. Steer, С. V. Midluteal phase vaginal color Doppler assessment of uterine artery impedance in a subfertile population Text. / C.V. Steer, S.L. Tan, B.A. Mason, et al. // Fertil. Steril. 1996. - Vol. 66. - P. 53-58.

80. Surveyor, G.A. Localization of connective tissue growth factor during the period of embryo implantation in the mouse Text. / G.A. Surveyor, A.K. Wilson, D.R. Brigstock // Biol. Reprod. 1998. - Vol. 59. - № 5. - P. 1207-1213.

81. Taga, M. Cell adhesion and reproduction Text. / M. Taga, H. Suginami // Horm. Res. 1998. - Vol. 50. - P. 2-6.

82. Tamada, H. Evidence for the involvement of transforming growth factor-alpha in implantation in the rat Text. / H. Tamada, M. Sakamoto, H. Sakaguchi, etal.// Life Sci. 1997. -Vol. 60. - № 17.-P. 1515-1522.

83. Taniguchi, F. Paracrine effects of bFGF and KGF on the process of mouse blastocyst implantation Text. / F. Taniguchi, T. Harada, S. Yoshida, et al. //Reprod. Dev. 1998. - Vol. 50. - № 1. - P. 54-62.

84. Terasik, J. Nongenomic effects of 17b-estradiol onmaturing human oocytes: relationship to oocyte developmental potential Text. / J. Terasik, C. Mendoza // Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - Vol. 80. - P. 1438-1443.

85. Terasik, J. Stimulation of protein tyrosine phosphorylation by a progesterone receptor on the cell surface of human sperm Text. / J. Terasik, J. Moos, C. Mendoza // Endocrinology. 1993. - Vol. 133. - P. 328-335.

86. Wl.Thurin, A. Predictors of ongoing implantation in IVF in a good prognosis group of patients Text. / A. Thurin, T. Hardarson, J. Hausken, et al. // Hum. Reprod. 2005. - Vol. 3. - P. 1-5.

87. Tiitinen, A. Does ovarian stimulation affect uterine artery impedance? Text. / A. Tiitinen, B. Cacciatore // J. Asist. Reprod. Genet. 1996. - Vol. 13. - № l.-P. 15-18.

88. Ubaldi, F. The predictive value of uterine artery blood flow measurements for uterine receptivity in an intracytoplazmic injection program Text. / F. Ubaldi, A. Aytoz, H. Tournaye, et al. // Fertil. Steril. 1997. - Vol. 68. -№ 5. - P. 935-937.

89. Vedeckis, W.V. Nuclear receptors, transcriptional regulation, and oncogenesis Text. / W.V. Vedeckis // Proc. Soc. Experim. Biol. Med. 1992. — Vol. 199.-P. 1-12.

90. Wehling, M. Looking beyond the dogma of genomic steroid action: insights and facts of the 1990s Text. / M. Wehling // Med. 1995. - Vol. 73. - P. 439- 447.

91. Weitlauf, H.M. Embrionic signalling at implantation in the mouse Text. / H.M. Weitlauf// Prog. Clin. Res. 1989. - Vol. 294. - P. 359-376.

92. Yoshimura, Y. Role of Pi integrins in human endometrium and decidua during implantation Text. / Y. Yoshimura, K. Miyakoshi, T. Hamatani, et al. / Horm. Res. 1998. - Vol. 50. - P. 46-55.

93. Zaidi, J. Description of circadian rhythm in uterine artery blood flow during the peri-ovulatory period Text. / J. Zaidi, D. Jurkovich, S. Campbell, et al. //Hum. Reprod. 1995. - Vol. 10. - P. 1642-1646.

94. Zrubek, H. Color and power Doppler ultrasonographic measurement of the uterine blood flow in subfertile women with unstimulated cycles Text. / H. Zrubek, W. Bednarek // Gynecol. Pol. 1998. - Vol. 69. - № 12. - P 1191-1197.