Оптимизация диагностики актинического кератоза на основании изучения дерматоскопических и иммуноморфологических особенностей заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Обыденова Кристина Владимировна

• Обыденова Кристина Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Обыденова Кристина Владимировна

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Клинико-морфологическая характеристика актинического кератоза

1.2. Факторы, ассоциированные с развитием актинического кератоза

1.3. Дерматоскопическая диагностика актинического кератоза

1.3.1. Дерматоскопия - метод неинвазивной диагностики опухолей кожи

1.3.2. Дерматоскопические особенности АК

1.4. Роль протеинов, регулирующих клеточный цикл, и молекул адгезии в неопластической трансформации

1.4.1. Строение и функции белка К167

1.4.2. Роль протеина К167 в злокачественной трансформации

1.4.3. Экспрессия белка К167 в доброкачественных, предраковых и злокачественных эпителиальных опухолях кожи

1.4.4. Кадгерины - молекулы клеточной адгезии

1.4.5. Роль Е-кадгерина в злокачественной трансформации

1.4.6. Экспрессия Е-кадгерина в доброкачественных, предраковых и злокачественных эпителиальных опухолях кожи

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Дерматоскопическое исследование

2.2.2. Морфологическое исследование

2.2.3. Иммуногистохимическое исследование

2.2.4. Статистический метод

2.3. Клинические примеры

Глава 3. Взаимосвязь различных факторов с актиническим кератозом

Глава 4. Дерматоскопические особенности актинического кератоза

Глава 5. Пролиферативная активность клеток и особенности адгезии в

актиническом кератозе

Заключение

Выводы

Список литературы

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация диагностики актинического кератоза на основании изучения дерматоскопических и иммуноморфологических особенностей заболевания»

Введение

Актуальность проблемы. Актинический кератоз (АК) - локальная внутриэпидермальная атипия кератиноцитов разной степени выраженности, обусловленная воздействием солнечных лучей. В Северной Европе 11-25% взрослого населения имеют хотя бы один очаг АК [173]. В отдельных регионах Европы 1,4-6% женщин и 15% мужчин страдают АК [152]. В Австралии около 50% белого населения страдают АК [133]. Очаги поражения развиваются на фоне сухой и гиперпигментированной кожи, стареющей под воздействием солнечного света, и проявляются одиночными либо множественными, сгруппированными, слегка болезненными пятнами или бляшками неправильной формы диаметром от 3 мм до 3—5 см, покрытыми жесткими ороговевающими чешуйками. В зависимости от особенностей клинической картины выделяют пять клинических форм. При длительном течении 10-20% очагов АК может трасформироваться в злокачественные эпителиальные опухоли кожи - болезнь Бовена и плоскоклеточный рак, гораздо реже в базальноклеточный рак [162]. В связи с чем диагностика АК на ранних стадиях заболевания весьма актуальна.

Диагноз ставят на основании клинической картины, данных анамнеза (избыточная инсоляция). В настоящее время хорошо известны ряд факторов, которые способствуют развитию заболевание. К ним относят пожилой возраст, мужской пол, 1-11 фототип кожи, наличие интенсивной инсоляции в анамнезе [102, 152, 163, 173]. Лиц, имеющих данные факторы, следует тщательно обследовать на наличие АК, чтобы как можно раньше выявлять заболевание. Исследования, посвященные изучению данных факторов, широко проводили в Северной Европе, в Германии, Австралии - в регионах с преобладанием среди населения лиц с 1-11 фототипом [152, 162, 173]. В Северной Америке изучали ассоциации АК с рядом состояний у военнослужащих, подвергающихся неблагоприятным метеовоздействиям и другим вредным факторам [54]. Единичные исследования проводили в Азии,

где подавляющее большинство населения имеет естественную защиту от УФО и солнечные повреждения кожи развиваются не часто [28]. В доступной литературе мы не встретили исследований, посвященных изучению факторов ассоциированных с АК у жителей Российской Федерации. Учитывая, что в ряде регионов нашей страны преобладают славяне, имеющие, как правило, III фототип кожи, весьма актуальным представляется изучить факторы, ассоциированные с АК, выявление которых будет способствовать своевременной диагностике данного заболевания.

Диагноз АК обычно подтверждается цитологическим или гистологическим исследованием. Необходимо отметить, что проведение инвазивных методов диагностики при актиническом кератозе в большинстве случаев затруднительно, что обусловлено преимущественной локализацией в косметически значимой области лица. В этой связи весьма актуальными признаются неинвазивные методы диагностики, позволяющие установить диагноз и в ряде случаев прогнозировать морфологическое строение образования.

В настоящее время наиболее доступным, простым и недорогим методом неинвазивной диагностики является дерматоскопия, которая позволяет дифференцировать пигментные и непигментные новообразования кожи, как доброкачественные, так и злокачественные, а также ряд дерматозов. Дерматоскопические признаки актинического кератоза весьма разнообразны и суммируются в две группы: признаки характерные для непигментных форм АК и признаки, встречающиеся при пигментном АК [25, 108, 189]. Дерматоскопическое исследование помогает проводить дифференциальную диагностику пигментной формы АК со злокачественным лентиго, пигментной формой болезни Бовена, себорейным кератозом. В литературе мы не встретили детального описания дерматоскопической картины АК в зависимости от клинической формы. Хотя это позволит более точно проводить дифференциальную диагностику со злокачественными

новообразованиями кожи, диагностировать заболевание на самых ранних этапах не прибегая к инвазивным методам, снизить риск злокачественной трансформации и будет способствовать выбору адекватной и необходимой тактики лечения.

Следует отметить, что в ряде случаев возникают трудности проведения дифференциального диагноза между АК и злокачественными опухолями кожи и при патоморфологическом исследовании. В подобных ситуациях чаще всего используют иммуноморфологические маркеры, экспрессия которых отличается в предраковых и злокачественных новообразованиях. Чаще всего применяют маркеры пролиферации и межклеточной адгезии. Так, Papadavid E. и соват., 2002 [132], при изучении индекса Ю-67 в клетках АК, болезни Бовена и плоскоклеточном раке кожи констатировали высокий индекс пролиферации (более 40%) в 50% случаев ПКР, 53% - болезни Бовена. Во всех случаях АК индекс пролиферации был ниже и не превышал 40%. Более высокую пролиферативную активность при бовеноидном АК (84,5%), по сравнению с другими типами АК, подтверждают в своем исследовании Н. Ishida и соавт. ,2001 [94], которые изучали экспрессию PCNA при различных морфологических вариантах актинического кератоза. Относительно экспрессии маркеров адгезии в литературе встречаются противоречивые данные. Одни авторы наблюдали нормальную экспрессию Е-кадгерина в АК и болезни Бовена [ 165]. Другие в 80% случаев болезни Боуэна констатировали аномальную экспрессию Е-кадгерина, а при АК только в 26% случаев [148]. Дальнейшее изучение экспрессии данных маркеров при АК поможет выявить предикторы злокачественной трансформации и повысят диагностику на ранних этапах заболевания.

Цель исследования: Оптимизация диагностики актинического кератоза на основании изучения факторов, ассоциированных с опухолью, ее дерматоскопических признаков и иммуноморфологических особенностей.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы, ассоциированные с актиническим кератозом, у жителей Московского региона;

2. Изучить частоту дерматоскопических признаков актинического кератоза;

3. Определить особенности дерматоскопической картины различных форм заболевания;

4. Изучить особенности экспрессии протеина К167 в клетках актинического кератоза;

5. Изучить особенности экспрессии Е-кадгерина в клетках актинического кератоза

Научная новизна

Впервые выявлены факторы, ассоциированные с АК у жителей Московского региона;

Выявлены дерматоскопические признаки характерные для эритематозной (поверхностные кератиновые чешуйки и сосуды), кератотической (поверхностные кератиновые чешуйки, массивные чешуйко-корки и желтоватые кератотические пробки в расширенных волосяных фолликулах) и пигментной (темно-коричневые прожилки, темно-коричневые точки, коричневые глобулы) форм АК;

Установлен вариабельный характер пролиферативной активности клеток в различных морфологических типах АК. Гипертрофический, атрофический и акантолитический тип отличаются низким уровнем пролиферации, пролиферативный и бовеноидный - средним. Показано, что уровень пролиферации пролиферативного и бовеноидного типа АК достоверно не отличается, от болезни Бовена.

Выявлена экспрессия Е-кадгерина на мембране клеток во всех

морфологических типах АК, при болезни Бовена в 49,4% кератиноцитов установлена аномальная экспрессия Е-кадгерина (мембранно-редуцированная, мембранно-цитоплазматическая и цитоплазматическая).

Практическое значение

Установлены факторы, ассоциированные с АК, наличие которых позволяет выявлять лиц с повышенным риском развития заболевания. Тщательное периодическое обследование данной категории пациентов будет способствовать выявлению очагов АК на ранних стадиях, проведению своевременного адекватного лечения, что является основной профилактикой трансформации их в злокачественные опухоли кожи.

Расширены представления о возможности дерматоскопического исследования в диагностике АК. Определены дерматоскопические признаки, позволяющие диагностировать различные клинические формы заболевания.

Показано, что уровень пролиферативной активности клеток нецелесообразно использовать в качестве критерия дифференциальной диагностики бовеноидного АК и болезни Бовена, поскольку нет достоверных отличий этого показателя при данных заболеваниях.

Показано, что аномальная экспрессия Е-кадгерина при болезни Бовена может быть использована в качестве критерия дифференциальной диагностики с бовеноидным АК, при котором Е-кадгерин экспрессируется исключительно на мембране.

Положения выносимые на защиту

1. Выявлены факторы, ассоциированными с актиническим кератозом, у жителей Московского региона. Заболевание преимущественно развивается у лиц с голубыми глазами (р<0,001), проживавших в течение жизни в регионах с повышенной инсоляцией (ОШ = 8,870)., имевших периодическое или постоянное интенсивное воздействие УФО в течение первых 10 лет

жизни (ОШ = 3,667)., имевших в детстве солнечные ожоги (ОШ = 8,982). Актинический кератоз часто диагностируется у пациентов, имеющих базалиому в анамнезе (р<0,001) и признаки солнечной геродермии (актинический эластоз (р<0,001), актинический хейлит (р<0,001), рубцовые изменения (р<0,001), телеангиэктазии (ОШ = 6,469), атрофию кожи (ОШ = 9,750), ромбовидные морщины (р=0,027)., веснушки (ОШ = 5,667).

2. При дерматоскопическом исследовании АК наиболее часто определяется эритема в 90,2% случаев, поверхностные кератиновые чешуйки в 67,65% и сосуды в 51,47%. Другие дерматоскопические признаки встречаются реже: белый ореол вокруг фолликулярных отверстий и вокруг очага в 25,98% случаев, красная псевдосеть в 23,04%, несфокусированные сосуды между фолликулов в 21,57%, желтоватые кератотические пробки в расширенных волосяных фолликулах в 18,4%, клубничный узор в 13,73%, темно-коричневые прожилки в 10,29%. Сосудистые структуры при АК представлены 7 типами сосудов: извитые, линейные, древовидные, точечные, волнистые, в виде клякс и скобок. Наиболее часто визуализировали извитые и линейные сосуды в 28,43% и 15,2% случаев соответственно, Остальные типы сосудов встречались в единичных случаях.

3. Эритематозная, кератотическая и пигментная формы АК имеют особенности дерматоскопической картины. При эритематозной форме чаще встречались поверхностные кератиновые чешуйки (68,75%, р < 0,001) и сосуды (61,88%, р < 0,001); при кератотической форме - поверхностные кератиновые чешуйки (100%, р < 0,001), массивные чешуйко-корки (91,6%, р < 0,001) и желтоватые кератотические пробки в расширенных волосяных фолликулах (41,67%, р < 0,05); при пигментной - темно-коричневые прожилки (80%, р < 0,001), темно-коричневые точки (50%, р < 0,001), коричневые глобулы (30%, р < 0,01).

4. По уровню пролиферативной активности клеток и их локализации морфологические типы АК отличаются друг от друга. Низкий индекс

пролиферации с преимущественным расположением пролиферирующих клеток в нижних слоях эпидермиса отмечали при гипертрофическом (23,4%), атрофическом (17,2%), акантолитическом типах (13,5%). Пролиферативный и бовеноидный типы АК имели средний индекс пролиферации (34,4% и 36,8% соответственно). Пролиферирующие клетки в последнем располагались до середины эпидермиса или на всю его толщину. При болезни Бовена пролиферирующие клетки располагались на всю толщину эпидермиса, индекс пролиферации (58,2%) превышал аналогичный показатель при пролиферативном и бовеноидном типах АК, хотя достоверно не отличался.

5. Независимо от морфологического строения клетки АК экспрессируют Е-кадгерин на мембране. При болезни Бовена 49,4% кератиноцитов аномально экспрессируют Е-кадгерин. При этом мембранно-редуцированный тип экспрессии встречался в 35% клеток, мембранно-цитоплазматический - в 13% и цитоплазматический - в 1,4%. Аномальная экспрессия Е-кадгерина при болезни Бовена может быть использована в качестве критерия дифференциальной диагностики с бовеноидным АК.

Внедрение: Результаты работы внедрены в практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клинико-морфологическая характеристика актинического кератоза

Актинический кератоз (синонимы: солнечный кератоз, старческий кератоз) - локальная внутриэпидермальная атипия кератиноцитов разной степени выраженности, обусловленная воздействием солнечных лучей [16]. Светочувствительный дерматоз, характеризуется интраэпидермальной неоплазией и связан с фотоповреждением кожи.[117,139] В настоящее время рассматривается как предраковое заболевание различной степени диспазии.[118] Термин «предраковые поражения кожи» впервые предложил W. DubreuШ в 1886 г. на III Международном конгрессе дерматологов в Лондон. Это понятие используется в отношении кожных заболеваний, которые в тот или иной период времени потенциально могут трансформироваться в злокачественные новообразования [35,75]. Актинический кератоз наиболее часто встречается в солнечных странах, например, в Австралии, в таких районах США, как Калифорния, в Южной Европе (например, в Италии, Франции, Испании) и т.д. [10,47,67,108,113,129,153,155,165,177]

Клинически актинический кератоз выглядит как одиночные или множественные эритематозные пятна, они могут быть слегка инфильтрированными. Обычно очаги небольших размеров, округлых или овальных очертаний. Края очагов неровные и, хотя очаги лишь слегка приподняты над поверхностью кожи, они четко контурируются и определяются [10,57,87,90]

В самом начале болезни очаги лучше пальпируются, чем определяются визуально при осмотре кожи. [16] На поверхности очагов обнаруживаются плотно сидящие чешуйки серого или желтовато-коричневого цвета, после удаления которых обнаруживается сосочковая, иногда эрозированная

поверхность. Окружающая кожа обычно атрофичная, с гипер- и гипопигментированными участками, с телеангиоэкзиями, сухая, в связи с длительным хроническим воздействием солнечного света. [118] Субъективные ощущения, как правило, отсутствуют. [63]. Локализуются очаги на открытых участках кожного покрова [87] в основном это область лба, носа, шеи, висков, красной каймы нижней губы [97], ушных раковин и скальпа (у мужчин), на боковых поверхностях шеи, предплечьях и тыле кистей, на голенях (у женщин). Редко встречаются поражения на подбородке, веках и верхней губе, при локализации на красной кайме губ диагностируется актинический хейлит [34,84,97,143,167]. Очаги на тыле кистей и предплечьях часто покрыты кератотическими чешуйками и могут иметь папилломатозные разрастания, нередко на их фоне может сформироваться кожный рог. Множественные очаги, либо крупные очаги, образованные из-за слияния мелких, представляют собой поля канцерогенеза [108] чаще всего расположены на лице и безволосой части головы. [61,135,141,185].

Выделяют 5 клинических форм актинического кератоза: эритематозную; кератотическую (папулезную); бородавчатую (папилломатозную); роговую; пигментную. Кроме того, имеются атипичные варианты заболевания - в частности, распространяющийся и пролиферативный. [1 80]

Эритематозная форма солнечного кератоза является начальной формой актинического кератоза, встречается в начале заболевания; представлена очагами округлой, овальной или неправильной формы, образованными жесткими, сухими чешуйками; границы очагов четкие, по периферии -венчик гиперемии. При пальпации определяется грубая, шероховатая поверхность. Диаметр очагов варьирует в зависимости от давности существования очагов, в начале заболевания диаметр очага не превышает нескольких миллиметров, в дальнейшем он увеличивается до 1 -2 см.

Субъективные ощущения чаще отсутствует, очаги легко травмируются и кровоточат. [7,90,131,180]

Кератотическая форма развивается в результате утолщения очагов. При этом участки покраснения становятся незаметными, а на их месте появляются желтоватые грязно-коричневые или серо-черные плотные роговые массы. При их удалении обнажается покрасневшая, иногда растрескавшаяся поверхность. У пожилых людей со светлым цветом волос по периферии очага может определяться узкий венчик гиперемии. [5,62]

При бородавчатой форме солнечного кератоза ведущим процессом является папилломатоз, обычно в сочетании с гипер- и паракератозом. [5,10,129]

Роговая форма актинического кератоза, или форма кожного рога, сопровождается выраженной кератинизацией. Очаг представляет собой рогоподобное образование, длина которого составляет не менее половины диаметра основания, высота элемента варьирует от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров. Излюбленная локализация - ушные раковины и область лба. Чаще всего кожный рог у пожилых людей со светлой кожей развивается на фоне кератотической формы солнечного кератоза. [5,10]

Пигментная форма солнечного кератоза характеризуется коричневыми, реже черными кератотическими пятнами, диаметром до 1,5 см. Наиболее частая локализация пятен - область спины и тыл кистей. [5,10]

Распространяющийся пигментный вариант солнечного кератоза характеризуется локализацией высыпаний преимущественно в области лица. Определяются очаги различной окраски с гладкой, или слегка шелушащейся поверхностью, которые в результате центробежного распространения могут достигать диаметра более 1,5 см. Этот вариант в 2 из 10 случаев трансформируется в плоскоклеточный рак кожи [62,74,127,180].

Пролиферативный вариант солнечного кератоза представлен красной шелушащейся овальной бляшкой, границы очага нечеткие, клинически выглядит как типичный солнечный кератоз, но отличается большим диаметром до 3-4 см [193].

Актинический кератоз также может поражать слизистые оболочки, чаше всего, нижнюю губу, и тогда развивается актинический хейлит, который характеризуется диффузным шелушением всей поверхности губы. Красная кайма при этом плохо контурируется, теряет очерченность, снижается ее эластичность, усиливаются вертикальные морщины. Появление эрозивной поверхности может свидетельствовать о трансформации в плоскоклеточный рак [7,15,168,193]. АК на конъюнктиве выглядит как клиновидное непрозрачное утолщение около лимба. Иногда с поверхности склерозированной конъюнктивы процесс распространяется на роговицу. [5]

Гистологическая картина АК представлена дисплазией кератиноцитов, и представляет собой плоскоклеточный рак in situ [32,70,117,173].

Основные изменения эпидермиса это очаги дезорганизации эпидермоцитов, которые характеризуются атипией ядер в мальпигиевом слое. Гистологически выделяют несколько типов, которые могут комбинироваться и переходить друг в друга: гипертрофический, атрофический, бовеноидный, акантолитический, лихеноидный, эпидермолитический, пигментный.

Гипертрофический тип характеризуется гиперкератозом с участками паракератоза, присутствует папилломатоз. Эпидермис неравномерно утолщается за счет участков пролиферации в дерму эпидермальных отростков. Отмечается полиморфизм клеток и атипия. Иногда присутствует гипергранулез. [37]

Атрофический тип характеризуется атрофией эпидермиса, атипичные клетки базального слоя могут вдаваться в дерму в виде удлиненных структур.

Бовеноидный гистологически схож с болезнью Бовена [70].

Акантолитический тип характеризуется акантолизом, напоминает гистологическую картину при болезни Дарье, присутствуют межклеточные лакуны в нижнем слое эпидермиса, в следствие образуются дискератотические клетки, у которых отсутствуют межклеточные мостики. [111].

Лихеноидный тип гистологически схож с красным плоским лишаем, но присутствует атипия кератиноцитов [77].

Эпидермолитический тип характеризуется эпидермолизом и гранулярной дегенерацией или эпидермолическим гиперкератозом.

При пигментном типе образуются скопления меланина в базальном слое и меланофагах.

В дерме при всех типах АК гистологически обнаруживается базофильная деструкция коллагена (солнечный эластоз) и лимфоцитарный инфильтрат.

Дисплазия кератиноцитов бывает различной степени выраженности и распространенности. С одной стороны могут встречаться изменения, располагающиеся только в базальном и парабазальном слоях, с другой -занимать всю толщу эпидермиса. Выделяют 3 степени эпидермальной дисплазии при АК: легкая (KIN I), средняя (KIN II) и тяжелая (KIN III) [56].

Легкая степень дисплазии (KIN I) представлена атипией клеток базального и супрабазального слоев в виде увеличения ядер в размерах, их гиперхромности. Ядра по форме чаще овальные, теряют полярность т.е. расположены под тупым углом, а не перпендикулярно эпидермису. При легкой степени диспластических изменений, гиперкератоз и паракератоз чаще всего выражены незначительно или отсутствуют [25].

Средняя степень дисплазии (KIN II) характеризуется пролиферацией атипичных кератиноцитов, занимающей две трети толщины эпидермиса. При этом неизмененные участки перемешаны с атипичными участками, располагаются преимущественно вокруг интраэпидермальных отделов

волосяных фолликулов и эккринных протоков, имеют нормальный характер кератинизации. Ядра атипичных клеток крупнее по размеру, гиперхромные, контуры неровные, при большом увеличении могут визуализироваться ядрышки вследствие конденсации хроматина по периферии ядерной мембраны. Увеличивается количество митозов в базальном и супрабазальном слоях [25].

Эпидермальная неоплазия III (KIN III) является самой тяжелой формой диспластических изменений и проявляется пролиферацией атипичных кератиноцитов на всю толщину эпидермиса. Клетки резко атипичные с большими гиперхромными ядрами, иногда присутствуют многоядерные эпидермальные клетки. Иногда обнаруживаются патологические митозы. Отмечается дискератоз - появляются крупные округлые кератиноциты с эозинофильной цитоплазмой; нерегулярный акантоз и папилломатоз; выраженные гиперкератоз и паракератоз [25]. В настоящее время актинический кератоз с очагами тяжелой дисплазии (KIN III) ряд авторов относят к плоскоклеточному раку in situ или болезни Бовена [22,46,157].

1.2. Факторы, ассоциированные с развитием актинического кератоза

К факторам риска развития актинического кератоза относят фенотипические признаки, поражает актинический кератоз в основном пациентов с I-III фототипом по Фитцпатрику, у которых цвет глаз варьирует от голубого до серого, цвет волос обычно светло-русый или русый [30,173], к тому же более подвержены рыжеволосые с зелеными или голубыми глазами [85].

Заболевание затрагивает в большей степени пожилых людей [58], по мнению ряда авторов средний возраст составляет 73 года. [1 73]

Актинический кератоз является результатом неблагоприятного воздействия УФ-излучения на ДНК кератиноцитов. Изменения, которые происходят, снижают иммунитет кожи и позволяют развиваться АК. Некоторые важные мутации, связанные с повышенным риском развития плоскоклеточного рака, включая мутацию генов, экспрессирующих протеины р16 (ШК4а) (на хромосоме 9р21), р14 (ARF), р15 (ШК4Ь) и р53, участвуют в развитии АК и прогрессировании его в плоскоклеточный рак. УФ-А (320-400 нм) является наиболее распространенным и проникает в кожу более глубоко, чем УФ-В. Здесь он вызывает окислительное повреждение нуклеиновых кислот, мембранных липидов и клеточных белков за счет производства активных форм кислорода, которые в свою очередь прерывают нормальные клеточные пути трансдукции и передачу сигналов между клетками, вызывая измененную пролиферацию. УФ-В (290-320 нм) облучение непосредственно вызывает образование димеров циклобутановых пиримидинов и 6-4 фотопродуктов, которые, в свою очередь, вызывают мутации генов. Инактивация протеина р53, гена, кодирующего белок-супрессор опухоли, с помощью УФ-В-света представляет собой решающий шаг на пути создания генетически нестабильных кератиноцитов. [60,63,82,149,151]

Было обнаружено, что протеин р53 в его функциональной форме защищает от индуцирования рака кожи УФ-светом у мышей. В отсутствие функциональных генов восстановления, таких как ген, кодирующий белок р53, другие мутации ДНК продолжают способствовать канцерогенезу. Поглощенный УФ-свет увеличивает производство арахидоновой кислоты и ее метаболитов, а также других провоспалительных цитокинов. Реакционно-активные виды кислорода вызывают перекисное окисление липидов и клеточное разрушение [63].

Большую роль в провокации возникновения очагов актинического кератоза оказывает ультрафиолетовое излучение, в особенности УФВ-лучи (290-320 нм), что приводит к мутации ДНК кератиноцитов [13,84,85].

Появляются очаги актинического кератоза у светлокожего населения, длительно прибывающего на солнце [173], при этом имеет значение как краткосрочное и интенсивное пребывание на солнце, так и длительное.

При длительном многолетнем регулярном воздействии на коже возникают определенные изменения, при этом ультрафиолетовое облучение может быть различное по силе воздействия, в большей степени эти изменения обусловлены кумулятивным эффектом ультрафиолета и недостаточностью и дефицитом естественной фотозащитной системы кожи [13,184]. Эти изменения называют фотостарением кожи [14].

Выделяют следующие дерматологические маркеры фотостарения - это солнечная геродермия, или прежде временное старение кожи, морфологически характеризуется разрастанием соединительно-тканного компонента, дегенеративными изменениями коллагеновых и эластиновых волокон и нарушением кровоснабжения поверхностных слоев, а клинически потерей эластичности, появлением морщин, кожа становиться плотной , теряет свою эластичность и становиться шероховатой. За счет этого человек страдающий геродермией выглядит гораздо старше своих лет. Степень выраженности солнечной геродермии также напрямую зависит от суммарной дозы солнечного излучения, полученного в течение жизни и наличия загара.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Обыденова Кристина Владимировна, 2018 год

Список литературы:

1. Бочарова О.А. Адгезивные взаимодействия в биологии рака. Вопросы онкологии 2002; 3: 22-25

2. Варламов С.А., Дорошенко В.С., Лазарев А.Ф. Ядерный антиген Ki-67 как фактор прогноза при почечно-клеточном раке. Алтайский филиал ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, ГУЗ Алтайский краевой онкологический диспансер, Барнаул.

3. Владимирская Е.Б., Масчан А.А., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. Гематол. Трансфузиология 1997; 42: 4-9

4. Волченко Н.Н., Завалишина Л.Э. Шимбирева И.Б., Франк Г.А. Иммуноморфологическая характеристика первичных и рецидивных опухолей молочной железы. Арх. пат.- 1998.- № 4, С. 4-7.

5. Галил-Оглы Г.А., В.А. Молочков, Ю.В. Сергеев Дерматоонкология . Под ред. Г.А. Галил-Оглы, В.А. Молочкова, Ю.В. Сергеева. - М.: Медицина для всех, 2005. - С. 265-274.

6. Джор, Х.П. Сойер, Д. Арджензиано, Р. Хофман - Велленхоф, М. Скальвенцин. Дерматоскопия. М. Практическая медицина 2010: 125-35

7. Дубенский В.В., А.М. Вавилов, А.А. Гармонов, Вл.В. Дубенский Опухоли кожи. Клиническая дерматовенерология: в 2 т. / Под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.С. Бутова. - М., ГЭОТАР-Медиа, 2009. - Т. 2. - С.643-644.

8. Иванов Д.Б., Филлипова М.П., Ткачук В.А. Структура и функции классических кадгеринов. Биохимия 2001; 61: 1450-1464

9. Казанцева И.А., Богатырева И.И., Вавилов А.М., Паршикова С.М. К дифференциальной диагностике базалиомы и метатипического рака кожи. Арх. Патологии 1983, 6: 35-39

10. Камачо-Мартинес Ф.М. Актинический кератоз // Европейское руководство по лечению дерматологических заболеваний / Под ред. А.Д. Кацамбаса, Т.М. Лотти; пер. с англ. - 2-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - С. 25-29.

11. Корсакова Н.А. Особенности экспрессии Е-кадхерина, муцина-2 и Ki-67 в аденокарциномах толстой кишки. Архив патологии 2003, 5: 15-17

12. Коршунов А.Г., Сычева Р.В. Иммуногистохимическое изучение экспрессии антигена ядер пролиферирующих клеток в астроцитарных глиомах больших полушарий головного мозга. Арх. пот.- 1996.- №2.- С.32-37

13. Кошевенко Ю.Н. Кожа человека. том II, Варианты патогенного воздействия на структуру и функции кожи, причины, патофизтологические основы и принципы лечения её болезней. - М.: «Медицина», 2008, - с. 754, с.20-22

14. Кузнецова Е. В., Ткаченко С. Б., Снарская Е. С. Оценка выраженности дерматогелиоза у пациентов разного возраста со злокачественными эпителиальными опухолями кожи. Успехи геронтологии 2016. Т. 29. № 5. С. 806-815

15. Молочков В.А., В.Н. Шабалин, С.С. Кряжева и др. Руководство по геронтологической дерматологии. - М.: МОНИКИ, 2005. - С. 40-72.

16. Молочков В.А., Молочков А.В. Клиническая дерматоонкология. М.: Из-во студия МДВ, 2011. - 340с., илл.,табл. с.74,75.

17. Пальцев М. А., Коган Е. А., Тунцова О. И. и др. Морфологическая и молекуляно-генетическая характеристика рака, аденом и окружающей ткани щитовидной железы. Арх. пат.- 1998.- № 3. -С.5-10.

18. Пожарисский К. М., Леенман Е. Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний. Арх. пат.- 2000,№ 5, С. 3-11.

19. Потекаев Н.Н. Дерматоскопия в клинической практике. Руководство для врачей. Под ред. Н.Н. Потекаева - М.: Студия МДВ, 2011 - 144 с.:илл

20. Упоров А.В., Семилазов В.Ф., Пожарисский К.М. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с имральзованием разных маркеров пролиферации. Арх. пот. 2000. №2. С.26-30.

21. Aaltomaa S, Lipponen P, Vesalainen S, Ala-Opas M, Eskelinen M, Syrja'nen K. 1997. Value of Ki-67 immunolabelling as a prognostic factor in prostate cancer. Eur Urol 32:410-415.

22. Ackerman AB. Solar keratosis is squamous cell carcinoma. Arch Dermatol 2003;139; 1216-1217

23. Âcs B, Madaras L, Kovacs KA, Micsik T, Tokés AM, Gyorffy B, Kulka, Szasz AM. Reproducibility and Prognostic Potential of Ki-

67 Proliferation Index when Comparing Digital-Image Analysis with Standard Semi-Quantitative Evaluation in Breast Cancer. Pathol Oncol Res. 2017 Apr 11

24. Aiad H.A., Bashandy M.A., Abdou A.G., Zahran A.A.Significance of AgNORs and ki-67 proliferative markers in differential diagnosis

of thyroid lesions. Pathol. Oncol. Res. 2013; 19: 167-175.

25. Akay B.N., Cengizhan E. The Evaluation of Dermoscopic Findings in Basal Cell Carcinoma.. Turk Acad Dermatol 2010; 4 (3): 04301a.

26. Akay B.N., P. Kocyigit, A.O. Heper and C. Erdem. Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions: diagnostic challenge between pigmented actinic keratosis

and lentigo maligna. Departments of Dermatology and Pathology, University of Ankara School of Medicine, Br J Dermatol. 2010 Dec;163(6):1212-7

27. Almudevar E., Puras A., De Miguel C., et al. Applicacion de las oncoproteinas P21ras, P53, bcl-2 y del factor de proliferacion celular Ki-67 (MIB-1) en el diagnostico de tumores tiroideos. Anales del Sistema Sanitario de Navarra. 2000. -Vol. 23. Issue 2. P.247-255.

28. Araki K, Nagano T, Ueda M, Washio F, Watanabe S, Yamaguchi N, Ichihashi M. Incidence of skin cancers and precancerous lesions in Japanese--risk factors and prevention.J Epidemiol. 1999 Dec;9(6 Suppl):S14-21.

29. Arroyo Mühr LS, Hultin E, Bzhalava D, Eklund C, Lagheden C, Ekström J, Johansson H, Forslund O, Dillner J. Human papillomavirus type 197 is commonly present in skin tumors. Int J Cancer. 2015 Jun 1;136(11):2546-55.

30. Baade PD, Youl PH, Janda M, Whiteman DC, Del Mar CB, Aitken JF. Factors associated with the number of lesions excised for each skin cancer: a study of primary care physicians in Queensland, Australia. Arch Dermatol. 2008 Nov;144(11): 1468-76.

31. Bai XZ, Masters JR, O'Donoghue N, Kirby R, Pan LX, Young M, Stafford M, Parkinson MC. 1999. Prognostic markers in clinically localised prostate cancer. Int J Oncol 14:785-791.

32. Bartels PH, Krouse RS, Prasad AR, Yozwiak M, Liu Y, Bartels HG, Alberts DS. Actinic damage in histopathologically normal skin. Anal Quant Cytol Histol. 2008 Dec;30(6):316-22.

33. Belinsky I, Murchison AP, Evans JJ, Andrews DW, Farrell CJ, Casey JP, Curtis MT, Nowak Choi KA, Werner-Wasik M, Bilyk JR. Spheno-Orbital Meningiomas: An Analysis Based on World Health Organization Classification and Ki-67 Proliferative Index. Ophthal Plast Reconstr Surg. 2017 Mar 27

34. Berman B, Shabbir AQ, MacNeil T, Knudsen KM. Variables in Cryosurgery Technique Associated With Clearance of Actinic Keratosis. Dermatol Surg. 2017 Mar;43(3):424-430.

35. Berman B, Ablon GR, Bhatia ND, Ceilley RI, Goldberg DJ, Nestor MS, Weinkle SH. Expert Consensus on Cosmetic Outcomes After Treatment of Actinic Keratosis J Drugs Dermatol. 2017 Mar 1;16(3):260-264.

36. Bettencourt MC, Bauer JJ, Sesterhenn IA, Mostofi FK, McLeod DG, Moul JW. 1996. Ki-67 expression is a prognostic marker of prostate cancer recurrence after radical prostatectomy. J Urol 156:1064-1068.

37. Billano R.A., Little W.P. Hypertrophic actinic keratosis. J. Am. Acad. Dermatol. - 1982. - Vol. 7. - P. 484-489.

38. Birchmeier W., Behrens J. Cadherin expression in carcinoma: role in the formation of cell junctions and the prevention of invasivenes. Biochim.Biophys.Acta. 1994; 1198:11-26

39. Borre M, Bentzen SM, Nerstrem B, Overgaard J. 1998. Tumor cell proliferation and survival in patients with prostate cancer followed expectantly. J Urol 159:1609-1614.

40. Braun N, Papadopoulos T, Muller-Hermelink HK.. Cell cycle dependent distribution of the proliferation-associated Ki-67 antigen in human embryonic lung cells. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 1988, 56:25-33

41. Bubendorf L, Sauter G, Moch H, Schmid HP, Gasser TC, Jordan P, Mihatsch MJ. 1996. Ki67 labelling index: an independent predictor of progression in prostate cancer treated by radical prostatectomy. J Pathol 178:437-441.

42. Bubendorf L, Tapia C, Gasser TC, Casella R, Grunder B, Moch H, Mihatsch MJ, Sauter G. 1998. Ki67 labeling index in core needle biopsies independently predicts tumor-specific survival in prostate cancer. Hum Pathol 29:949-954

43. Bui M.H., Visapaa H., Seligson D. et al. Prognostic value of carbonic anhydrase IX and Ki-67 as predictors of survival for renal cell carcinoma. J Urol 2004;171(6):2461-6.

44. Butler , Matin , Affleck, Fleming, Bowling. Trends in dermoscopy use in the UK: results from surveys in 2003 and 2012, Dermatol Pract Concept. 2015 Apr 30;5(2):29-38.

45. Butler GJ, Neale R, Green AC, Pandeya N, Whiteman DC. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of actinic keratoses and squamous cell cancers of the skin.J Am Acad Dermatol. 2005 Dec;53(6):966-72. Epub 2005 Oct 19.

46. Camara de Oliveira M, Trevisan F, Pinto CAL , Celia Antonia Xavier, Jaqueline Campoi Calvo Lopes Pinto. Histopathological analysis of the therapeutic response to cryotherapy with liquid nitrogen in patients with multiple actinic keratosis. An Bras Dermatol 2015; 90(3): 384-9.

47. Cantisani C, Paolino G, Melis M, Faina V, Romaniello F, Didona D, Cardone M, Calvieri S. Actinic Keratosis Pathogenesis Update and New Patents. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2016;10(1):40-48.

48. Qayirli M, Kose O, Demiriz M. Dermatoscopy of facial non-pigmented actinic keratosis regarding to grades of the lesions.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013 Sep;27(9):1185-7.

49. Qayirli M., Kose O., Demiriz M. Clinical, dermoscopic and immunohistochemical assessment of actinic keratoses and evaluation of the effectiveness of diclofenac therapy with immunohistochemical analysis. Arch Dermatol Res. 2013; 305: 389-395 .

50. Chaichamnan K., Satayasoontorn K, Puttanupaab S, Attainsee A. Malignant proliferating trichilemmal tumors with CD34 expression. J Med Assoc Thai. 2010 Nov;93 Suppl 6:S28-34.

51. Chiles Melissa, Lingbao Ai , Chunlai Zuo , Chun-Yang Fan, Ph.D. and Bruce R Smoller. E-Cadherin Promoter Hypermethylation in Preneoplastic and Neoplastic Skin Lesions. Presented at the 92nd Annual Meeting of the United States and Canadian Academy of Pathology, March 22-28, 2003, Washington, District of Columbia.

52. Chinem VP, Miot HA. Prevalence of actinic skin lesions in patients with basal cell carcinoma of the head: a case-control study.Rev Assoc Med Bras (1992). 2012 Mar-Apr;58(2):188-96.

53. Choi CW, Kim YH, Sohn JH, Lee H, Kim WS. Focal adhesion kinase and Src expression in premalignant and malignant skin lesions. Exp Dermatol. 2015 May;24(5):361-4.

54. Chuang TY, Brashear R. Risk factors of non-melanoma skin cancer in United States veterans patients: a pilot study and review of literature. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1999 Mar;12(2):126-32.

55. Ciudad C, Avilés JA, Suárez R, Lázaro P. Diagnostic utility of dermoscopy in pigmented actinic keratosis. Actas Dermosifiliogr. 2011 Oct;102(8):623-6.

56. Clay Cockerell J., Wharton James R. New histopathological classification of actinic keratosis Journal of Drugs in Dermatology, July-August, 2005

57. Costa Claudia, Massimiliano Scalvenzi, Fabio Ayala, Gabriella Fabbrocini, Giuseppe Monfrecola. How to treat actinic keratosis? An update. Department of Dermatology, Federico II University, Naples, Italy. J Dermatol Case Rep 2015; 2: pp 29-35

58. Criscione VD, Weinstock MA, Naylor MF, Luque C, Eide MJ, Bingham SF; Department of Veteran Affairs Topical Tretinoin Chemoprevention Trial Group.Actinic keratoses: Natural history and risk of malignant transformation in the Veterans Affairs Topical Tretinoin Chemoprevention Trial. Cancer. 2009 Jun 1;115(11):2523-30.

59. Cuellar F, Vilalta A, Puig S, Palou J, Salerni G, Malvehy J. Arch Dermatol. 2009 Jun;145(6):732. New dermoscopic pattern in actinic keratosis and related conditions.

60. Darrell S. Rigel, and Linda F. Stein Gold. The importance of early diagnosis and treatment of actinic keratosis J Am acad Dermatol volume 68, number 1 January 2013 pp.s20-s27

61. Dejaco D, Hauser U, Zelger B, Riechelmann H. Actinic Keratosis. Laryngorhinootologie. 2015 Jul;94(7):467-79; quiz 480-1.

62. Dinehart S. The treatment of actinic keratoses. J Am Acad Dermatol. 2000;42:25-28.

63. Dodds Annabel, Alvin Chia, Stephen Shumack. Actinic Keratosis: Rationale and Management. Dermatol Ther (Heidelb) 2014; 4: 11-31

64. Dornelas MT, Rodrigues MF, Machado DC, Gollner AM, Ferreira AP.Expression of cell proliferation and apoptosis biomarkers in skin spinocellular carcinoma and actinic keratosis. An Bras Dermatol. 2009 Sep-Oct;84(5):469-75.

65. Drach J, Gattringer C, Glassl H, Drach D, Huber H. 1992. The biological and clinical significance of the KI-67 growth fraction in multiple myeloma. Hematol Oncol 10:125-134.

66. du Manoir S, Guillaud P, Camus E, Seigneurin D, Brugal G.. Ki-67 labeling in postmitotic cells defines different Ki-67 pathways within the 2c compartment. 1991Cytometry 12:455-463

67. Du Thanh A, Guillot B. Actinic keratosis: when is a skin biopsy necessary? Eur J Dermatol. 2012 Dec;22 Suppl 1:13-6.

68. Duchrow M, Schlu ter C, Wohlenberg C, Flad H-D, Gerdes J. Molecular characterization of the gene locus of the human cell proliferation-associated nuclear protein defined by monoclonal antibody Ki-67. Cell Prolif 1996, 29:1-12.

69. EI Moneim, Zaghloul. Expression of e-cadherin, n-cadherin and snail and their correlation with clinicopathological variants: an immunohistochemical study of 132 invasive ductal breast carcinomas in Egypt. Clinics (Sao Paulo). 2011; 66:1765-71

70. Elder D. Lever's histopathology of the skin. - 8th ed. Editor in chief D. Elder; assocciated editors R. Elenitsas, C. Jaworsky, B. Johnson. - Philadelphia -New York: Lippincott - Raven, 1997. - P. 701-705.

71. Fargnoli MC, Kostaki D, Piccioni A, Micantonio T, Peris K. Dermoscopy in the diagnosis and management of non-melanoma skin cancers. Eur J Dermatol. 2012 Jul-Aug;22(4):456-63.

72. Ferrándiz C., E. Fonseca-Capdevila, A. García-Diez, C. Guillén-Barona, I. Belinchón-Romero, P. Redondo-Bellón, J.C. Moreno-Giménez, R. Senánh. Spanish Adaptation of the European Guidelines for the Evaluation and Treatment of Actinic Keratosis Actas Dermosifiliogr.2014, 105(4): 378-393

73. Figueras Fernandez MT. From actinic keratosis to squamous cell carcinoma: pathophysiology revisited. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Mar;31 Suppl 2:57.

74. Filosa A, Filosa G.G Actinic keratosis and squamous cell carcinoma: clinical and pathological features. Ital Dermatol Venereol. 2015 Aug;150(4):379-84.

75. Frost CA, Green AC. Epidemiology of solar keratoses. Br J Dermatol. Oct 1994;131(4):455-464.

76. Fuller LC, Allen MH, Montesu M, Barker JN, Macdonald DM. Expression of E-cadherin in humah epidermal non-melanoma cutaneous tumours. Br J Dermatol. 1996;134(1):28-32

77. Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. 1983. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer 31:13-20

78. Giacomel J, Lallas A, Argenziano G, Bombonato C, Zalaudek I. Dermoscopic "signature" pattern of pigmented and nonpigmented facial actinic keratoses. J Am Acad Dermatol. 2015 Feb;72(2):e57-9.

79. Goette D.K. Benign lichenoid keratosis. Arch. Dermatol. - 1980. - Vol. 116.-P. 780-782

80. Göksu Y, Hofbauer G, Serra A, Nowak A. Malignant skin diseases in organ transplant patient. Praxis (Bern 1994). 2012 Jan 18;101(2):75-83.

81. Goncharova Yana, Enas A. S. Attia,Khawla Souid, and Inna V. Vasilenko. Dermoscopic Features of Facial Pigmented Skin Lesions. Hindawi Publishing Corporation ISRN Dermatology Volume 2013: 1-7.

82. Green AC, Olsen CM Cutaneous squamous cell carcinoma: an epidemiological review. Br J Dermatol. 2017 Aug;177(2):373-381. Epub 2017 Feb 16.

83. Grob JJ. Actinic keratosis: diagnostic difficulties and misinterpretation. Eur J Dermatol. 2012 Dec;22 Suppl 1:10-2.

84. He W, Zhu F, Ma X, Zhao X, Zheng M, Chen Z, Heymsfield SB, Zhu S. Actinic skin damage and mortality--the First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study. PLoS One. 2011;6(5):e19907.

85. Hensen P, Müller ML, Haschemi R, Ständer H, Luger TA, Sunderkötter C, Schiller M. Predisposing factors of actinic keratosis in a North-West German population. Eur J Dermatol. 2009 Jul-Aug;19(4):345-54.

86. Hepplewhite A. Management of patients with actinic keratoses.Br J Nurs. 2012 May 24-Jun 13;21(10):S27-30.

87. Herrmann C., Muller Cl., Schumm-Draeger P.-M. et al. Immunohistochemical Quantification of Tumour Cell Proliferation in Different Types of Thyroid Carcinoma. //Clin. Endjcrinol.- 1993.-101- P. 23-27.

88. Heslin MJ, Cordon-Cardo C, Lewis JJ, Woodruff JM, Brennan MF. 1998. Ki-67 detected by MIB-1 predicts distant metastasis and tumor mortality in primary, high grade extremity soft tissue sarcoma. Cancer 83:490-497

89. Holmes C, Foley P, Freeman M, Chong AH. Solar keratosis: epidemiology, pathogenesis, presentation and treatment Australas J Dermatol. 2007 May;48(2):67-74; quiz 75-6

90. Hommel T, Szeimies Behandlungszentrum Knappschaftskrankenhaus Recklinghausen, Klinik Dermatologie und Allergologie, Klinikum vest GmbH,

Recklinghausen, Deutschland Aktinische Keratosen, Der Hautarzt, 2016, 67, 11, 867

91. Huerta-Brogeras, Olmos O, Borbujo J, Hernández-Núñez, Castaño, Romero-Maté, Martínez-Sánchez, Martínez-Morán Validation of dermoscopy as a real-time noninvasive diagnostic imaging technique for actinic keratosis Arch Dermatol. 2012 0ct;148(10): 1159-64.

92. Hughes MC, Williams GM, Fourtanier A, Green AC. Food intake, dietary patterns, and actinic keratoses of the skin: a longitudinal study. Am J Clin Nutr. 2009 Apr;89(4): 1246-55.

93. Huuhtanen RL, Blomqvist CP, Wiklund TA, Bohling TO, Virolainen MJ, Tukiainen EJ, Tribukait B, Andersson LC.. Comparison of the Ki-67 score and S-phase fraction as prognostic variables in soft-tissue sarcoma. 1999 Br J Cancer 79:945-951

94. Ishida H., Kumakiri M., Ueda K., Lao LM, Yanagihara M., Asamoto K., Imamura Y., Noriki S., Fukuda M. Comparative histochemical study of Bowen's disease and actinic keratosis: preserved normal basal cells in Bowen's desease. Eur J Histochem. 2001; 45 (2):177-90

95. Isola J, Helin H, Kallioniemi OP Immunoelectron-microscopic localization of a proliferation-associated antigen Ki-67 in MCF-7 cells. Histochem J. 1990 Sep;22(9):498-506

96. Ito T, Natsuga K, Tanimura S, Aoyagi S, Shimizu H. Dermoscopic features of plasma cell cheilitis and actinic cheilitis. Acta Derm Venereol. 2014 Sep;94(5):593-4.

97. Jadotte YT, Schwartz RA. Solar cheilosis: an ominous precursor: part I. Diagnostic insights.J Am Acad Dermatol. 2012 Feb;66(2):173-84; quiz 185-6.

98. Jensen V, Prasad AR, Smith A, Raju M, et al. Prognostic criteria for squamous cell cancer of the skin. J Surg Res. 2010 Mar;159(1):509-16.

99. Jiyad Z, Marquart L, O'Rourke P, Green AC. The natural history

of actinic keratoses in organ transplant recipients. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):162-164.

100. Katon R., Suzuki K., Hemmi A. et al. Growth Activity in Hyperplastic and Neoplastic Human Thyroid Determined by an Immunohstochemical Staining Procedure Using Monoclonal Antibody MIB-1.Human Pathlogy.- 1995. -Vol. 26.-№ 2.-P.139-146.

101. Kelati A, Baybay H, Moscarella E, Argenziano G, Gallouj S, Mernissi FZ. Dermoscopy of Pigmented Actinic Keratosis of the Face: A Study of 232 Cases. Actas Dermosifiliogr. 2017 Jul 11 pii: S0001-7310(17)30245-4

102. Kennedy Cornelis, ReinWillemze, Frank R.de Gruij, Jan N.Bouwes Bavinck, Chris D.Bajdik. The Influence of Painful Sunburns and Lifetime Sun Exposure on the Risk of Actinic Keratoses, Seborrheic Warts, Melanocytic Nevi, Atypical Nevi, and Skin Cancer. Journal of Investigative Dermatology Volume 120, Issue 6, June 2003, Pages 1087-1093

103. Keshgegian AA, Johnston E, Cnaan A.. Bcl-2 oncoprotein positivity and high MIB-1 (Ki-67) proliferative rate are independent predictive markers for recurrence in prostate carcinoma. 1998Am J Clin Pathol 110:443-449.

104. Kim GE, Kim NI, Lee JS, Park MH. Metaplastic Carcinoma with Chondroid Differentiation Arising in Microglandular Adenosis. J Pathol Transl Med. 2017 Apr 4.

105. Kupsa R, Deinlein T, Woltsche N, Hofmann-Wellenhof R, Zalaudek I. Dermoscopy of keratinocyte skin cancer. G Ital Dermatol Venereol. 2016 Dec; 151 (6):649-662.

106. Lan Y.J., Chen H., Chen J.Q., Lei Q.H., Zheng M., Shao Z.R. Immunolocalization of vimentin, keratin 17, Ki-67, involucrin, P-catenin and E-cadherin in cutaneous squamous cell carcinoma. Pathol. Oncol. Res. 2014; 20: 263-266.

107. Lanoue J, Chen C, Goldenberg G. Actinic keratosis as a marker of field cancerization in excision specimens of cutaneous malignancies. Cutis. 2016 Jun;97(6):415-20.

108. Lee JH, Chae Young WON, Gyong Moon Kim, Si Yong Kim. Dermoscopic features of actinic keratosis and follow up with dermoscopy: A pilot study. Journal of Dermatology 2014; 41: 487-493.

109. Lee JH, Bae SB, Oh MH, Cho HD, Jang SH, Hong SA, Cho J, Kim SY, Han SW, Lee JE, Kim HJ, Lee HJ. Clinicopathologic and Prognostic Significance of Transducin-Like Enhancer of Split Protein Expression in Invasive Breast Cancer.

J Breast Cancer. 2017 Mar;20(1):45-53

110. Leonie C. Jacobs, Fan Liu, Luba M. Pardo, Albert Hofman,Andre G. Uitterlinden, Manfred Kayser and Tamar Nijsten. IRF4, MC1R and TYR genes are risk factors for actinic keratosis independent of skin color. Human Molecular Genetics, 2015, 1-8

111. Lever L., Marks R. The significance of the Darier-like solar keratosis and acantholytic change in preneoplastic lesions of the epidermis. Br. J. Dermatol. -1989. - Vol. 120. - P. 383-389

112. Li H, Pedersen L, N0rgaard M, Ulrichsen SP, Thygesen SK, Nelson JJ. The occurrence of non-melanoma malignant skin lesions and non-cutaneous squamous-cell carcinoma among metastatic melanoma patients: an observational cohort study in Denmark. BMC Cancer. 2016 May 3;16:295.

113. Liebman T.N., Rabinovitz H.S., Dusza S.W., Marghoob A.A. White shiny structures: dermoscopic features revealed under polarized light JEADV 2012, 26, 1493-1497

114. Longo C, Borsari S, Benati E, Moscarella E, Alfano R, Argenziano G. Dermoscopy and Reflectance Confocal Microscopy for Monitoring the Treatment of Actinic Keratosis with Ingenol Mebutate Gel: Report of Two Cases. Dermatol Ther (Heidelb). 2016 Mar;6(1):81-7.

115. Lopes VKM, Jesus AS, Souza LL, Miyahara LAN, Guimaräes DM, Pontes HAR, Pontes FSC, Carvalho PL.Ki-67 protein predicts survival in oral squamous carcinoma cells: an immunohistochemical study.Braz Oral Res. 2017 Aug 21;31:e66.

116. Mahadevappa A, Krishna SM, Vimala MG. Diagnostic and Prognostic Significance of Ki-67 Immunohistochemical Expression in Surface Epithelial Ovarian Carcinoma. J Clin Diagn Res. 2017 Feb;11(2):EC08-EC12. Epub 2017 Feb 1.

117. Majores M., E. Bierhoff Heinz-Werner-Seifert-Institut für Dermatopathologie, Bonn Aktinische Keratose, Morbus Bowen, Keratoakanthom und Plattenepithelkarzinom der Haut, Pathologe 2015 ■ 36:16-29

118. Malvehy J. A new vision of actinic keratosis beyond visible clinical lesions.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jan;29 Suppl 1:3-8.

119. Masako Hongo-Kohama, M.D., Atsushi Kurata, M.D., Hirotsugu Hashimoto, M.D., Koji Fujita, C.T., Hajime Horiuchi, M.D., Toshitaka Nagao, M.D., and Masahiko Kuroda, M.D Vascular Smooth Muscle Cell Maturation Stage and Ki-67 Index are Diagnostic Biomarkers for Pathologic Grade of Ovarian Teratoma. Int J Gynecol Pathol Vol. 00, No. 00, 2017 pp.1-11

120. McBride P, Neale R, Pandeya N, Green A. Sun-related factors, betapapillomavirus, and actinic keratoses: a prospective study. Arch Dermatol. 2007 Jul;143(7):862-8.

121. Miguel-Garcia A, Matutes E, Tarin F, Garcia-Talavera J, Miguel-Sosa A, Carbonell F, Catovsky D. Circulating Ki67 positive lymphocytes in multiple myeloma and benign monoclonal gammopathy. 1995. J Clin Pathol 48:835-839.

122. Molino A, Micciolo R, Turazza M, et al.Ki-67 immunostaining in 322 primary breast cancers: association with clinical and pathological variables and prognosis. Int. J. Cancer.- 1997.- Vol.74.- P.433-437

123. Moscarella E, Rabinovitz H, Zalaudek I, Piana S, Stanganelli I, Oliviero MC, Lallas A, Ardigo M, Cota C, Catricala C, Mazzoni L, Pellacani G,

Argenziano G, Longo C. Dermoscopy and reflectance confocal microscopy of pigmented actinic keratoses: a morphological study.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Feb;29(2):307-14.

124. Moul JW, Bettencourt M-C, Sesterhenn IA, Mostofi FK, McLeod DG, Srivastava S, Bauer JJ. 1996. Protein expression of p53, bcl-2, and KI-67 (MIB-1) as prognostic biomarkers in patients with surgically treated, clinically localized prostate cancer. Surgery 120:159-166.

125. Nascimento MM, Shitara D, Enokihara MM, Yamada S, Pellacani G, Rezze GG. Inner gray halo, a novel dermoscopic feature for the diagnosis of pigmented actinic keratosis: clues for the differential diagnosis with lentigo maligna. J Am Acad Dermatol. 2014 Oct;71(4):708-15.

126. Nazarian R.M., Kapur P., Rakheja D., Piris A., et al. Atypical and malignant hidradenomas: a histological and immunohistochemical study. Mod Pathol. 2009 Apr;22(4):600-10.

127. Neto PD, Alchorne M, Michalany N, Abreu M, Borra R. Reduced P53 Staining in Actinic Keratosis is Associated with Squamous Cell Carcinoma: A Preliminary Study. Indian J Dermatol. 2013 Jul;58(4):325.

128. Nguyen KP, Peppelman M, Hoogedoorn L, Van Erp PE, Gerritsen MP. The current role of in vivo reflectance confocal microscopy within the continuum of actinic keratosis and squamous cell carcinoma: a systematic review. Eur J Dermatol. 2016 Dec 1;26(6):549-565.

129. Ogawa T, Kiuru M, Konia TH, Fung MA. Acantholytic squamous cell carcinoma is usually associated with hair follicles, not acantholytic actinic keratosis, and is not "high risk": Diagnosis, management, and clinical outcomes in a series of 115 cases. J Am Acad Dermatol. 2017 Feb;76(2):327-333.

130. Oldenburg M., Kuechmeister B., Ohnemus U. Baur X. Moll I. Actinic keratosis among seafarers Arch Dermatol Res. 2013 Nov;305(9):787-96

131. Oyama S, Funasaka Y, Tsuchiya SI, Kawana S, Saeki H. Increased number of mast cells in the dermis in actinic keratosis lesions effectively treated with imiquimod. J Dermatol. 2017 Aug;44(8):944-949.

132. Papadavid Evangelia, Massimo Pignatelli, Spyridon Zakynthinos, Thomas Krausz and Anthony C. Chu. Abnormal immunoreactivity of the E-cadherin/catenin (a-, b-, and c-) complex in premalignant and malignant non-melanocytic skin tumours Journal of Pathology J Pathol 2002; 196: 154-162.

133. Perera E, McGuigan S, Sinclair R. Cost for the treatment of actinic keratosis on the rise in Australia. Version 2. F1000Res. 2014 Aug 5 [revised 2014 Aug 20];3:184.

134. Peris Ketty, Tamara Micantonio, Domenico Piccolo, Maria Concetta Fargnoli. Dermoscopic features of actinic keratosis J Dtsch Dermatol Ges. 2007 Nov;5(11):970-6. Epub 2007 Oct 1.

135. Pillon A, Gomes B, Vandenberghe I, Cartron V, Cebe P, Blanchet JC, Sibaud V, Guilbaud N, Audoly L, Lamant L, Kruczynski A. Actinic keratosis modelling in mice: A translational study. PLoS One. 2017 Jun 29;12(6):e0179991.

136. Pinho A, Gouveia M, Cardoso JC, Xavier MM, Vieira R, Alves R. Non-melanoma skin cancer in Portuguese kidney transplant recipients - incidence and risk factors. An Bras Dermatol. 2016 Jul-Aug;91(4):455-62.

137. Pock L, Drlik L, Hercogova J. Dermatoscopy of pigmented actinic keratosis-a striking similarity to lentigo maligna. Int J Dermatol. 2007 Apr;46(4):414-6.

138. Potter E., Bergwitz C., Brabant G. The cadherin-catenin system: implications for growth and differentiation of endocrine tissues. End.Rev. 1999; 20:207-239

139. Rigel DS, Stein Gold LF. The importance of early diagnosis and treatment of actinic keratosis. J Am Acad Dermatol. 2013 Jan;68(1 Suppl 1):S20-7.

140. Rioux-Leclercq N., Turlin B., Bansard J. et al. Value of immunohistochemical Ki-67 and p53 determinations as predictive factors of outcome in renal cell carcinoma. Urology 2000; 55:501-5.

141. Rosen Theodore,and Mark G. Lebwohl. Prevalence and awareness of actinic keratosis: Barriers and opportunities J Am Acad Dermatol January 2013 volume 68, number 1 S2-S9

142. Ross J.S. DNA Ploidy and Cell Cycle Analysis in Pathology. 1996. igaku-shoin. New York-Tokyo. Medical Publishers, Inc.

143. Rossoe EW, Tebcherani AJ, Sittart JA, Pires MC. Actinic cheilitis: aesthetic and functional comparative evaluation of vermilionectomy using the classic and W-plasty techniques. An Bras Dermatol. 2011 Jan-Feb;86(1):65-73.

144. Rudolph P, Kellner U, Chassevent A, Collin F, Bonichon F, Parwaresch R, Coindre JM. 1997. Prognostic relevance of a novel proliferation marker, Ki-S11, for soft-tissue sarcoma: a multivariate study. Am J Pathol 150:1997-2007.

145. Ruini C, Alexander Michael Witkowski, Annamaria Cesinaro, Nathalie Teixeira De Carvalho, and Giovanni Pellacani. From actinic keratosis to squamous cell carcinoma: Evidence of morphologic and biologic progression, J Am Acad Dermatol 2015;72:S8-10.

146. Ruppert L, Ofenloch R, Surber C, Diepgen T. Occupational risk factors for skin cancer and the availability of sun protection measures at German outdoor workplaces. Int Arch Occup Environ Health. 2016 Aug;89(6): 1009-15.

147. Russo Teresa, Vincenzo Piccolo , Aimilios Lallas , Giuseppe Argenziano. Recent advances in dermoscopy 2016, 5 (F1000 Faculty Rev):184 Last updated: 17 FEB 2016

148. Saenz-Sardá X, Carrato C3, Pérez-Roca L, Puig L, Ferrándiz C, Ariza A, Fernández-Figueras MT. Epithelial-to-mesenchymal transition contributes to invasion in squamous cell carcinomas originated from actinic keratosis through the differentiated pathway whereas proliferation plays a more significant role in the classical pathway. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017 Aug 10.

149. Saglam O, Salama M, Meier F, Chaffins M, Ma C, Ormsby A, Lee M. Immunohistochemical staining of palisading basal cells in Bowen's disease and

basal involvement in actinic keratosis: contrasting staining patterns suggest different cells of origin. Am J Dermatopathol. 2008 Apr;30(2): 123-6.

150. Sánchez G, Nova J. Actas Dermosifiliogr. 2013 Oct;104(8):672-8. Risk factors for squamous cell carcinoma, a study by the National Dermatology Centre of Colombia.

151. Sánchez-Hernández M, Conesa-Zamora P, García-Solano J, Corbalán-Vélez R, Martínez-Barba E, Pérez-Guillermo M. Expression profiles of ProEx C and Ki67 in squamous cell carcinoma in situ of the skin and their relationship with human papillomavirus genotypes. J Cutan Pathol. 2010 Jul;37(7):730-6.

152. Schaefer I, Augustin M, Spehr C, Reusch M, Kornek T. Prevalence and risk factors of actinic keratoses in Germany-analysis of multisource data. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014 Mar;28(3):309-13.

153. Schmitt AR, Bordeaux JS. Solar keratoses: photodynamic therapy, cryotherapy, 5-fluorouracil, imiquimod, diclofenac, or what? Facts and controversies. Clin Dermatol. 2013 Nov-Dec;31(6):712-7

154. Schmitt J, Miot H. Oral acetylsalicylic acid and prevalence of actinic keratosis Rev Assoc Med Bras 2014; 60(2):131-138

155. Schmitt J, Miot HA. Actinic keratosis: a clinical and epidemiological revision. An Bras Dermatol. 2012 May-Jun;87(3):425-34.

156. Schmitz L, Kahl P, Majores M, Bierhoff E, Stockfleth E, Dirschka T. Actinic keratosis: correlation between clinical and histological classification systems. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Aug;30(8): 1303-7.

157. Scholzen T, Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown. J Cell Physiol. 2000 Mar;182(3):311-22.

158. Scola N., Segert H.M., Stücker M., Altmeyer P., Gambichler T., Kreuter A. Ki-67 may be useful in differentiating between keratoacanthoma and cutaneous squamous cell carcinoma. Clin. Exp. Dermatol. 2014; 39: 216-218.

159. Senel E. Dermatoscopy of non-melanocytic skin tumors. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2011 Jan-Feb;77(1):16-21; quiz 22

160. Sharquie KE, Noaimi AA, Al-Jobori AA. Skin tumors and skin infections in kidney transplant recipients vs. patients with pemphigus vulgaris. Int J Dermatol. 2014 Mar;53(3):288-93.

161. Shin JW, Kim YK, Cho KH. Minichromosome maintenance protein expression according to the grade of atypism in actinic keratosis.Am J Dermatopathol. 2010 Dec;32(8):794-8.

162. Siegel JA, Korgavkar K, Weinstock MA. Current perspective on actinic keratosis: a review. Br J Dermatol. 2017 Aug;177(2):350-358.

163. Sophie C. Flohil, Robert J.T. van der Leest1, Emmilia A. Dowlatshahi1, Albert Hofman, Esther de Vries, and Tamar Nijsten Prevalence of Actinic Keratosis and Its Risk Factors in the General Population: The Rotterdam Study Journal of Investigative Dermatology 2013 133, 1971-1978

164. Stattin P, Damber J-E, Karlberg L, Bergh A. 1997. Cell proliferation assessed by Ki-67 immunoreactivity on formalin fixed tissues is a predictive factor for survival in prostate cancer. J Urol 157:219-222.

165. Stelkovics E, Kiszner G, Meggyeshazi N, Korom I, Varga E, Nemeth I, Molnar J, Marczinovits I, Krenacs T. Selective in situ protein expression profiles correlate with distinct phenotypes of basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma of the skin. Histol Histopathol. 2013 Jul;28(7):941-54.

166. Stockfleth E, Terhorst D, Hauschild A, Zouboulis CC, Schlaeger M, Oster-Schmidt C, Diepgen T, Garbe C, Gollnick H, Korting C, Merk H, Sterry W, Ker H, Berking C. Actinic keratosis. J Dtsch Dermatol Ges. 2012 Dec;10 Suppl 7:S1-23.

167. Stoyanov GS, Dzhenkov DL, Kitanova M, Donev IS, Ghenev P. Correlation Between Ki-67 Index, World Health Organization Grade and Patient Survival in Glial Tumors With Astrocytic Differentiation. Cureus. 2017 Jun 26;9(6):e1396.

168. Takamasa Ito , Ken Natsuga, Shintaro Tanimura , Satoru Aoyagi1 and Hiroshi Shimizu. Dermoscopic Features of Plasma Cell Cheilitis and Actinic Cheilitis Acta Derm Venereol 2014; 94: 593-594

169. Talghini S, Halimi M, Baybordi H. Expression of P27, Ki67 and P53 in squamous cell carcinoma, actinic keratosis and Bowen disease. Pak J Biol Sci. 2009 Jun 15;12(12):929-33.

170. Tan JM, Lambie D, Sinnya S, Sahebian A, Soyer HP, Prow TW, Ardigo M. Histopathology and reflectance confocal microscopy features of photodamaged skin and actinic keratosis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Nov;30(11): 19011911.

171. Thangarajah F, Enninga I, Malter W, Hamacher S, Markiefka B, Richters L, Krämer S, Mallmann P, Kirn V. A Retrospective Analysis of Ki-67 Index and its Prognostic Significance in Over 800 Primary Breast Cancer Cases. Anticancer Res. 2017 Apr;37(4):1957-1964.

172. Togsverd-Bo K, Omland SH, Wulf HC, S0rensen SS, Haedersdal M. Primary prevention of skin dysplasia in renal transplant recipients with photodynamic therapy: a randomized controlled trial. Am J Transplant. 2015 Nov;15(11):2986-90.

173. Traianou A., M. Ulrich, Z. Apalla, E. De Vries, K. Bakirtzi, D. Kalabalikis, L. Ferrandiz, A. Ruiz-de-Casas, D. Moreno-Ramirez, D. Sotiriadis, D. Ioannides, S. Aquilina, C. Apap, R. Micallef, L. Scerri, S. Pitkanen,O. Saksela, E. Altsitsiadis, B. Hinrichs, C. Magnoni, C. Fiorentini, S. Majewski, A.Ranki,C.M. Proby,E, Stockfleth and M. Trakatelli on behalf of the epiderm Group. Risk factors for actinic keratosis in eight European centres: a case-control study, British Association of Dermatologists 2012; 167 (Suppl. 2), pp 36-42

174. Trakatelli M, Barkitzi K, Apap C, Majewski S, De Vries E; Epiderm group. Skin cancer risk in outdoor workers: a European multicenter case-control study.J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Apr;30 Suppl 3:5-11.

175. Tretiakova MS, Wei W, Boyer HD, Newcomb LF, Hawley S, Auman H, Vakar-Lopez F, McKenney JK, Fazli L, Simko J, Troyer DA, Hurtado-Coll A, Thompson IM Jr, Carroll PR, Ellis WJ, Gleave ME, Nelson PS, Lin DW, True LD, Feng Z, Brooks JD. Prognostic value of Ki67 in localized prostate carcinoma: a

multi-institutional study of >1000 prostatectomies. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2016 Sep;19(3):264-70.

176. Tschand, Rosendah C, Kittler H. Dermatoscopy of flat pigmented facial lesions. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015 Jan;29(1): 120-7.

177. Ulrich M, Zalaudek I, Welzel J. Shining into the White: The Spectrum of Epithelial Tumors from Actinic Keratosis to Squamous Cell Carcinoma. Dermatol Clin. 2016 Oct;34(4):459-467.

178. Vale SM, Hill D, Feldman SR. Pharmacoeconomic Considerations in Treating Actinic Keratosis: An Update. Pharmacoeconomics. 2017 Feb;35(2):177-190.

179. Verheijen R, Kuijpers HJ, Schlingemann RO, Boehmer AL, van Driel R, Brakenhoff GJ, Ramaekers FC.. Ki-67 detects a nuclear matrix-associated proliferation-related antigen. I. Intracellular localization during interphase. J Cell Sci 1989, 92:123-130.

180. von Felbert V., Hoffmann G., Hoff-Lesch S. et al. Photodynamic therapy of multiple actinic keratoses: reduced pain through use of visible light plus water-filtered infrared A compared with light from light-emitting diodes Br. J. Dermatol. - 2010. - Vol. 163. - P. 607-615.

181. Walther U, Kron M, Sander S, Sebastian G, Sander R, Peter RU, Meurer M, Krähn G, Kaskel P.Risk and protective factors for sporadic basal cell carcinoma: results of a two-centre case-control study in southern Germany. Clinical actinic elastosis may be a protective factor. Br J Dermatol. 2004 Jul;151(1):170-8.

182. Wang Huiying, Jiancong Liang, William H. Yong, Peggy Sullivan. Metastatic Pituitary Carcinoma to Cervical Lymph Node: Diagnosis by Fine Needle Aspiration and Review of the Literature Cytology in Pituitary Carcinoma Acta Cytologica February 23, 2017, pp. 1-5

183. Warszawik-Hendze Olga, Malgorzata Olszewska, Malgorzata Maj, Adriana Rakowska, Joanna Czuwara, Lidia Rudnicka. Non-invasive diagnostic techniques

in the diagnosis of squamous cell carcinoma J Dermatol Case Rep 2015 4, pp 8997

184. Wendt J, Rauscher S, Burgstaller-Muehlbacher S, Fae I, Fischer G, Pehamberger H, Okamoto I. Human Determinants and the Role of Melanocortin-1 Receptor Variants in Melanoma Risk Independent of UV Radiation Exposure. Jama Dermatol. 2016 Jul 1;152(7):776-82.

185. Werner R.N., A. Sammain, R. Erdmann, V. Hartmann, E. Stockfleth and A. Nast The natural history of actinic keratosis: a systematic review British Journal of Dermatology (2013) 169, pp502-518

186. Xu XL, Ling ZQ, Chen SZ, Li B, Ji WH, Mao WM. The impact of E-cadherin expression on the prognosis of esophageal cancer: a meta-analysis. Dis Esophagus. 2014; 27:79-86

187. Yamamoto H, Ryu J, Min E, Oi N, Bai R, Zykova TA, Yu DH, Moriyama K, Bode AM, Dong Z. TRAF1 Is Critical for DMBA/Solar UVR-Induced Skin Carcinogenesis. J Invest Dermatol. 2017 Jun;137(6):1322-1332.

188. Yan B, Zhang W, Jiang LY, Qin WX, Wang X. Reduced E-Cadherin expression is a prognostic biomarker of non-small cell lung cancer: a meta-analysis based on 2395 subjects. Int J KClin Exp Med. 2014;7:4352-6.

189. Zalaudek I, Giacomel J, Schmid K, Bondino S, Rosendahl C, Cavicchini S, Tourlaki A, Gasparini S, Bourne P, Keir J, Kittler H, Eibenschutz L, Catricala C, Argenziano G. Dermatoscopy of facial actinic keratosis, intraepidermal carcinoma, and invasive squamous cell carcinoma: a progression model. J Am Acad Dermatol. 2012 Apr;66(4):589-97.

190. Zalaudek I, Piana S, Moscarella E, Longo C, Zendri E, Castagnetti F, Pellacani G, Lallas A, Argenziano G. Morphologic grading and treatment of facial actinic keratosis. Clin Dermatol. 2014 Jan-Feb;32(1):80-7.

191. Zalaudek I., Giuseppe A. Soyer. Dermoscopy of Actinic Keratosis, Intraepidermal Carcinoma and Squamous Cell Carcinoma. Curr Probl Dermatol. Basel, Karger, 2015, vol 46, pp 70-76

192. Zalaudek I., Kreusch J, Giacomel J, Ferrara G, Catricala C and Argenziano. G How to diagnose nonpigmented skin tumors: A review of vascular structures seen with dermoscopy Part I. Melanocytic skin tumors. J AM acad Dermatol Volume 63, Number 3, 2010: 361-373

193. Zalaudek I., Kreusch J, Giacomel J, Ferrara G, Catricala C and Argenziano. How to diagnose nonpigmented skin tumors: A review of vascular structures seen with dermoscopy Part II. Nonmelanocytic skin tumors. J Am Acad Dermatol September 2010: pp.378-386

194. Zalaudek, J. Giacomel, G. Argenziano, R. Hofmann-Wellenhof, T. Micantonio, A. Di Stefani, M. Oliviero,H. Rabinovitz,H.P. Soyer and K. Peris. Dermoscopy of facial nonpigmented actinic keratosis. clinical and laboratory investigations. Br J Dermatol. 2006 Nov;155(5):951-6

195. Zhong K, Verkouteren JA, Jacobs LC, Uitterlinden AG, Hofman A, Liu F, Nijsten T, Kayser M. Pigmentation-Independent Susceptibility Loci for Actinic Keratosis Highlighted by Compound Heterozygosity Analysis.J Invest Dermatol. 2017 Jan;137(1):77-84.

Приложение.

1. Значимые факторы риска

1.1.Профессиональные вредности

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Профессиональные Нет Количество вредности % в Группа 34 94,4% 23 65,7% 57 80,3%

Есть Количество % в Группа 2 5,6% 12 34,3% 14 19,7%

Всего Количество 36 35 71

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона Точный критерий Фишера 9,253а 1 ,002 ,003 ,002

Оценка риска

95% доверительный

инте рвал

Значение Нижняя Верхняя

Отношение шансов

для 8,870 1,813 43,395

Профессиональные

вредности (Нет / Есть)

2.1. Цвет глаз

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Цвет глаз Голубой Количество % в Группа 0 0,0% 14 40,0% 14 19,7%

Светло-синий Количество % в Группа 21 58,3% 12 34,3% 33 46,5%

Зеленый Количество % в Группа 2 5,6% 4 11,4% 6 8,5%

Серый Количество % в Группа 10 27,8% 5 14,3% 15 21,1%

Карий Количество % в Группа 3 8,3% 0 0,0% 3 4,2%

Всего Количество % в Группа 36 100,0% 35 100,0% 71 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона 21,778а 4 ,000

1.3.Периодическое или постоянное интенсивное воздействие УФИ в течение первых 10 лет жизни

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Периодическое или Не было Количество постоянное % в Группа 32 88,9% 24 68,6% 56 78,9%

интенсивное Было Количество воздействие УФИ в у в рруппа течение первых 10 лет жизни 4 11,1% 11 31,4% 15 21,1%

Всего Количество % в Группа 36 100,0% 35 100,0% 71 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона Точный критерий Фишера 4,396а 1 ,036 ,045 ,034

Значение 95% довер инте ительный рвал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для Периодическое или постоянное интенсивное воздействие УФИ в течение первых 10 лет жизни (Не было / Было) 3,667 1,039 12,937

1.4.Проживание в течение жизни в регионах с повышенной инсоляцией (1/0)

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Проживание в течение 0 Количество жизни в регионах с % в Группа 34 94,4% 23 65,7% 57 80,3%

повышенной 1 Количество инсоляцией (1/0) % в Группа 2 5,6% 12 34,3% 14 19,7%

Всего Количество % в Группа 36 100,0% 35 100,0% 71 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона Точный критерий Фишера 9,253а 1 ,002 ,003 ,002

Оценка риска

95% доверительный

инте рвал

Значение Нижняя Верхняя

Отношение шансов

для Проживание в

течение жизни в

8,870 1,813 43,395

регионах с

повышенной

инсоляцией (1/0) (0 / 1)

1.5. Пляжный отдых (1/0)

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Пляжный отдых 0 Количество (1/0) % в Группа 1 2,8% 7 20,0% 8 11,3%

1 Количество % в Группа 35 97,2% 28 80,0% 63 88,7%

Всего Количество % в Группа 36 100,0% 35 100,0% 71 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона Точный критерий Фишера 5,265а 1 ,022 ,028 ,025

Оценка риска

95% доверительный

инте рвал

Значение Нижняя Верхняя

Отношение шансов

для Пляжный отдых ,114 ,013 ,984

(1/0) (0 / 1)

1.6. Профессиональное воздействие УФО (1/0)

Группа Всего

Контроль Пациенты

Профессиональное 0 Количество воздействие УФО (1/0) % в Группа 36 100,0% 31 88,6% 67 94,4%

1 Количество % в Группа 0 0,0% 4 11,4% 4 5,6%

Всего Количество % в Группа 36 100,0% 35 100,0% 71 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона Точный критерий Фишера 4,360а 1 ,037 ,054 ,054

1.7. Использование солнцезащитной одежды (1/0)

Перекрестная таблица

Группа

Контроль Пациенты Всего

Использование 0 Количество 3 21 24

солнцезащитной % в Группа 8,6% 60,0% 34,3%

одежды (1/0) 1 Количество 32 14 46

% в Группа 91,4% 40,0% 65,7%

Всего Количество 35 35 70

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона Точный критерий Фишера 20,543а 1 ,000 ,000 ,000

Оценка риска

95% доверительный

Значение интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов

для Использование ,063 ,016 ,244

солнцезащитной

одежды (1/0) (0 / 1)

1.8. Наличие солнечных ожогов с детства (1/0)

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Наличие солнечных 0 Количество ожогов с детства (1/0) % в Группа 32 91,4% 19 54,3% 51 72,9%

1 Количество % в Группа 3 8,6% 16 45,7% 19 27,1%

Всего Количество % в Группа 35 100,0% 35 100,0% 70 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона Точный критерий Фишера 12,208а 1 ,000 ,001 ,000

Оценка риска

95% доверительный

инте рвал

Значение Нижняя Верхняя

Отношение шансов

для Наличие 8,982 2,311 34,910

солнечных ожогов с

детства (1/0) (0 / 1)

1.9.Возраст первого активного загара (1- ранний детский, 2 - детский, 3 - от 20-30 лет, 4 - 15-20 лет, 5 - старше 30

Группа Всего

Контроль Пациенты

Возраст первого Ранний детский Количество активного загара (1- % в Группа 1 2,9% 5 14,3% 6 8,6%

ранний детский, 2 - Детский Количество детский, 3 - от 20-30 0/ ^ ' % в Группа 2 5,7% 8 22,9% 10 14,3%

лет, 4 - 15-20 лет, 5 - ^ т/. От 20 до 30 лет Количество старше 30 % в Группа 32 91,4% 21 60,0% 53 75,7%

От 15 до 20 лет Количество % в Группа 0 0,0% 1 2,9% 1 1,4%

Всего Количество % в Группа 35 100,0% 35 100,0% 70 100,0%

Критерии хи-квадрат

Асимптотиче

ская

Значение ст.св. значимость (2-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона 9,550а 3 ,023

1.10.Наследственность по онкологическим заболеваниям внутренних органов (1/0)

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Наследственность по 0 Количество онкологическим % в Группа 33 94,3% 26 74,3% 59 84,3%

заболеваниям 1 Количество внутренних органов % в Г ппа (1/0) 0 в руппа 2 5,7% 9 25,7% 11 15,7%

Всего Количество % в Группа 35 100,0% 35 100,0% 70 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона Точный критерий Фишера 5,285а 1 ,022 ,045 ,023

Оценка риска

95% доверительный

инте рвал

Значение Нижняя Верхняя

Отношение шансов

для Наследственность

по онкологическим заболеваниям 5,712 1,135 28,748

внутренних органов (1/0) (0 / 1)

1.11. Возраст первого активного загара (1- ранний детский, 2 - детский, 3 - от 20-30 лет, 4 - 15-20 лет, 5 - старше 30

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Возраст первого Ранний детский Количество активного загара (1- % в Группа 1 2,9% 5 14,3% 6 8,6%

ранний дотст^ 2 - Детский Количество детский, 3 - от 20-30 0/ ^ ' % в Группа 2 5,7% 8 22,9% 10 14,3%

лет, 4 - 15-20 лет, 5 - ^ т/. От 20 до 30 лет Количество старше 30 % в Группа 32 91,4% 21 60,0% 53 75,7%

От 15 до 20 лет Количество % в Группа 0 0,0% 1 2,9% 1 1,4%

Всего Количество 35 35 70

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Асимптотиче

ская

значимость

Значение ст.св. (2-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона 9,550а 3 ,023

1.12.Наличие множественных невусов на предплечьях, груди и спине 1-10

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациенты

Наличие 0 Количество множественных % в Группа 29 82,9% 15 42,9% 44 62,9%

невусов на 1 Количество предплечьях, груди и % в Группа спине 1-10 6 17,1% 20 57,1% 26 37,1%

Всего Количество % в Группа 35 100,0% 35 100,0% 70 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптотиче ская значимость (2-сторонняя) Точная знч. (2-сторонняя) Точная значимость (1-сторонняя)

Хи-квадрат Пирсона 11,993а 1 ,001

Оценка риска

95% доверительный

инте рвал