Разработка алгоритма диагностики поверхностной и нодулярной базалиомы кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Белова Любовь Анатольевна

• Белова Любовь Анатольевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Белова Любовь Анатольевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Клинико-морфологическая характеристика базалиомы

1.2. Факторы, ассоциированные с развитием базалиомы

1.3. Ультрасонографическая диагностика базалиомы

1.3.1. Неинвазивные методы диагностики

1.3.2. УЗИ исследование (высокочастотное)

1.3.3. УЗИ в диагностике опухолей кожи

1.3.4. УЗИ в диагностике базалиомы

1.4. Экспрессия коллагена IV в базальной мембране опухолевых клеток

1.4.1. Коллаген IV типа

1.4.2. Коллаген IV типа и кожа

1.4.3. Коллаген IV типа в опухолях

1.4.4. Коллаген IV типа и базалиома

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1. Определение факторов, ассоциированных с базалиомой

2.2.2. Ультрасонографическое исследование

2.2.3. Морфологическое исследование

2.2.4. Иммуногистохимическое исследование

2.2.5. Статистический метод

Глава 3. Взаимосвязь различных факторов с базалиомой

3.1. Факторы, ассоциированные с базалиомой в целом (солитарной и множественной)

3.2. Факторы, ассоциированные с солитарной базалиомой

3.3. Факторы, ассоциированные с множественной базалиомой

Глава 4. Особенности ультрасонографической картины базалиомы

кожи

4.1. Особенности ультрасонографической картины поверхностной и нодулярной базалиомы

4.2. Сопоставление глубины распространения поверхностной и нодулярной базалиомы, определенной с помощью ультрасонографического и морфологического исследования

Глава 5. Особенности экспрессии коллагена IV типа в базалиоме кожи

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка алгоритма диагностики поверхностной и нодулярной базалиомы кожи»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Базалиома (син. Базальноклеточный рак - БКР) является наиболее частой злокачественной опухолью кожи, заболеваемость которой растет во всем мире. Самая высокая заболеваемость базалиомой с приростом от 1 до 2% в год отмечается в Австралии, за которой следуют США и Европа [105]. Самая низкая заболеваемость в Европе отмечена в Финляндии (49 случаев на 100000 населения), в Уэльсе - наиболее высокая (112 случаев на 100000 населения) [167]. Отдельного учета заболеваемости базалиомой в Российской Федерации не проводится. В 2018 году лечебными учреждениями был зарегистрирован показатель заболеваемости (не стандартизованный) всеми немеланомными злокачественными эпителиальными опухолями кожи на уровне 53,60 случаев на 100 000 населения для мужчин и женщин (12,6% среди злокачественных новообразований), он занял первое место в структуре онкологической заболеваемости [4]. За 10 лет с 2008 по 2018 гг. прирост заболеваемости немеланомным раком кожи составил 27,15% у мужчин и 32,84% у женщин [4].

Этиология базалиомы до сих пор неясна, но, по-видимому, опухоль имеет многофакторное происхождение, возникающее в результате взаимодействия как эндогенных, так и экзогенных факторов. К факторам риска относят возраст старше 60 лет, фенотипические признаки (светлая кожа (фототип ЬП), светлые / рыжие волосы, светлый цвет глаз (голубой, серый, зеленый), склонность к солнечным ожогам и неспособность к загару) [2,18,175]. Наследственная предрасположенность к развитию опухолей кожи прослеживалась у 28% больных, при этом более чем в 3/4 случаев онкологическая патология выявлялась среди родственников I степени родства [64]. Экзогенными факторами риска развития базалиомы являются ультрафиолетовое, радиоактивное и рентгеновское излучение, воздействие на кожу неорганических соединений мышьяка [9]. Риск развития рака кожи увеличивается при хронической иммуносупрессии, которая

возникает при приеме цитостатиков или иммуносупрессантов [9]. Полагают, что под воздействием внешних факторов возникают мутации генов - элементов внутриклеточного сигнального пути Hedgehog, таких как РТСН1 и Smo, а также белка TP53 - супрессора опухолевого роста, которые индуцируют развитие базалиомы [148].

Факторы, способствующие развитию базалиомы кожи, изучали в различных регионах мира - Европе, Северной и Южной Америке, Австралии, Азии [53,64,84,92,166]. Многие факторы совпадали, другие имели противоположное значение, третьи были специфичны для определенных стран. Подобное разнообразие обусловлено генетическими особенностями популяции и вариабельностью средовых условий [167]. В следствие чего, не представляется возможным перенесение факторов одного региона на другой, что диктует необходимость изучения их для конкретных географических условий. Полученные знания позволят выявлять лиц с высоким риском развития опухоли и формировать группы для проведения профилактических осмотров, в результате которых повысится выявляемость заболевания на ранних этапах.

Для диагностики базалиомы используют разные методы, но «золотым стандартом» остается гистологическое исследование. Его использование не всегда целесообразно, особенно у пациентов с множественными очагами или при локализации опухоли в косметически значимых участках, в частности на лице. В силу чего, все большее распространение приобретают неинвазивные методы диагностики, к которым относится высокочастотное ультразвуковое сканирование (УЗС) [23,116,120,121]. Высокочастотный УЗ обеспечивает высокую разрешающую способность, что позволяет визуализировать эпидермис, дерму, подкожную жировую клетчатку, сосуды и объемные образования [16]. УЗС базалиомы позволяет изучать структуру, контуры и размеры образования, расположение относительно окружающих тканей [32,76,79]. Важное значение имеет определение глубины распространения опухоли, поскольку этот показатель

влияет на выбор метода лечения [7,29,76,78,114,168]. Было установлено, что эффективность фотодинамической терапии свыше 95% наблюдалась при глубине распространения базалиомы до 0,7мм, а 100% излеченность кремом 5% имиквимода - в случаях толщины опухоли <0,4 мм [115,153,158,164]. Хирургическая эксцизия предпочтительна при толщине опухоли более 2 мм [55]. Для визуализации базалиомы кожи чаще всего эффективно используются датчики с частотой генерации импульсов 20-100 МГц [29,63,111]. Однако сообщалось и о низкой чувствительности (32%) и прогностической ценности (47%) высокочастотного УЗС с датчиками 20-50 МГц [79]. Учитывая противоречивый характер сообщений о диагностической ценности высокочастотного УЗС при базалиоме, представляется актуальным и целесообразным продолжить ее изучение, применяя датчики различной разрешающей способности.

Механизм эпителиально-мезенхимального перехода, в результате которого опухолевая клетка теряет адгезивные свойства, отделяется от эпителиального пласта и может свободно перемещаться, обеспечивает инвазивный рост опухоли и способность к метастазированию [5]. Этот процесс тесно взаимосвязан с разрушением базальной мембраны, в результате деградации основных ее компонентов - коллагена IV типа и ламинина [38,106,144]. В аденокарциноме поджелудочной железы, плоскоклеточном раке полости рта, меланоме по инвазивному фронту опухоли наблюдали разрушение базальной мембраны [17,90,109,119]. Значительные нарушения ее целостности были отмечены при снижении уровня дифференцировки плоскоклеточного рака полости рта [17]. При колоректальном раке полное разрушение базальной мембраны ассоциировалось с низкой степенью дифференцировки, высокой метастатической активностью и плохим прогнозом выживаемости пациентов [119].

Прогрессия эпидермальной дисплазии полости рта в рак in situ и инвазивную карциному, болезни Бовена в плоскоклеточный рак кожи, высокодифференцированного плоскоклеточного рака в

низкодифференцированный сопровождалась разрушением коллагена IV типа

[17,20,83,145]. Нарушения экспрессии последнего различной степени выраженности отмечали в базалиоме, при этом характер нарушений был ассоциирован с морфологическим типом. Полную сохранность экспрессии наблюдали при поверхностном мультицентрическом, а ее исчезновение в 43% случаев - при инфильтративном [20]. В отличие от других опухолей, в которых находили корреляцию между характером экспрессии коллагена IV типа и клинико-морфологическим показателями, в базалиоме подобной корреляции с клиническими признаками (размер, темп роста, частота и быстрота развития рецидива, наличие изъязвления) не отмечали [20]. В то же время мы не встретили в доступной литературе исследований, посвященных изучению взаимосвязи экспрессии коллагена IV типа с глубиной распространения базалиомы, хотя установление данной корреляции весьма важно для понимания этапов инвазивного роста опухоли, что обязательно должно учитываться при выборе лечебнй тактики.

Цель исследования

Разработка алгоритма диагностики поверхностной и нодулярной базалиомы кожи на основании изучения ультрасонографических и морфологических характеристик и факторов, ассоциированных с опухолью. Задачи исследования

1. Изучить факторы, ассоциированные с солитарной и множественной базалиомой, у жителей Московского региона;

2. Изучить ультрасонографические признаки поверхностной и нодулярной формы базалиомы;

3. Изучить информативность ультразвукового сканирования с преобразователями 30 МГц и 75 МГц для определения глубины распространения базалиомы на основании сравнения данных, полученных при ультрасонографическом и морфологическом исследовании;

4. Изучить особенности экспрессии коллагена IV типа в различных

морфологических типах базалиомы кожи и сопоставить их с глубиной

распространения.

Научная новизна:

1. Впервые выявлены факторы, ассоциированные с солитарной и множественной базалиомой кожи у жителей Московского региона;

2. Установлены различия ультрасонографической картины поверхностной и нодулярной формы базалиомы кожи; показана специфичность точечных гиперэхогенных включений внутри гипоэхогенных зон для нодулярной формы;

3. Впервые на основании сопоставления данных морфологического и ультрасонографического исследований показана вариабельная информативность последнего при определении глубины распространения базалиомы кожи в зависимости от частоты ультразвукового преобразователя; впервые показано, что для базалиомы толщиной более 1 мм информативны данные, полученные с помощью преобразователя 30 МГц, для базалиомы толщиной менее 1 мм - 75 МГц;

4. Впервые показана корреляция характера экспрессии коллагена IV типа с глубиной распространения базалиомы кожи; впервые установлено пороговое значение глубины распространения, при котором выявляется исключительно линейный непрерывный тип экспрессии.

Практическая значимость:

Выявление факторов, ассоциированных с солитарной и множественной базалиомой, у жителей Московского региона позволяет определять круг лиц с повышенным риском развития опухоли, которым необходимо тщательное периодическое обследование с целью раннего выявления новообразования.

Расширены представления о возможностях высокочастотной ультрасонографии в диагностике базалиомы кожи. Определены ультрасонографические признаки поверхностной и нодулярной формы. Разработан алгоритм использования ультразвуковых преобразователей 30 МГц и 75 МГц при ультрасонографическом исследовании базалиомы. Обоснована необходимость использования преобразователя 30 МГц для базалиомы толщиной более 1 мм и преобразователя 75 МГц для базалиомы толщиной менее 1 мм.

Установлено пороговое значение глубины распространения базалиомы кожи <0,8 мм, при котором сохраняется целостность базальной мембраны.

Положения выносимые на защиту:

1.Установлены факторы ассоциированные с базалиомой у жителей Московского региона. Заболевание чаще выявляется у лиц I фототипа (ОШ=5,33), имеющих признаки солнечного повреждения кожи (актинический кератоз (ОШ=42,66), рубцы после УФИ (ОШ=21,17), лейкодерма (ОШ=9,86), ромбовидные морщины шеи (ОШ=8,11), атрофия кожи после УФИ (ОШ=5,96), эритема, как реакция кожи после УФИ (ОШ=4,94), актинический эластоз (ОШ=4,1), солнечный хейлит (р<0,01)), отягощенную наследственность по онкологическим заболеваниям кожи (0Ш=20,32), родственников первой линии родства с базалимой (ОШ=12,57), рак кожи в анамнезе (р<0,01), указание на проведение лучевой терапии по поводу базалиомы или опухоли внутренних органов (ОШ=6,69). С солитарной базалиомой ассоциировалось проживание в регионах с радиационным загрязнением (ОШ=2,33). Множественная базалиома значимо чаще развивается у лиц, имевших I фототип (ОШ=7,62), профессиональные вредности (ОШ=3,27), такие как ионизирующее излучение (ОШ=4,16), системное и местное воздействие химических канцерогенов (ОШ=3,16), ромбовидные морщины (ОШ=18,88), лейкодерму (ОШ=15,36), пойкилодермию (р<0,05).

2. Ультрасонографическая картина базалиомы кожи характеризуется наличием гипоэхогенных очагов в дерме. При поверхностной базалиоме они имеют

однородную структуру, продолговатые контуры и четкие границы; при нодулярной - округлые или овальные очертания с четкими латеральными и нижними границами, диффузно-неоднородную структуру за счет наличия точечных гиперэхогенных включений. Среднее значение глубины распространения поверхностной и нодулярной базалиомы составляет 556,3±193,2 мкм и 2439,7± 951,3 мкм соответственно (р< 0,001).

3. При базалиомах толщиной < 1 мм отмечается высокая корреляция (р<0,001) глубины распространения опухоли при морфологическом исследовании и ультразвуковом сканировании датчиком 75 МГц; при использовании датчика 30 МГц корреляция слабая (р=0,453). При базалиомах толщиной > 1 мм высокая корреляция (р< 0,001) глубины распространения опухоли при морфологическом и ультразвуковом исследовании наблюдается при сканировании датчиком 30 МГц; датчик 75 МГц не визуализирует границы подобных опухолей. 4. Морфологические типы базалиомы кожи характеризуются вариабельным характером экспрессии коллагена IV типа. Поверхностный мультицентрический тип отличается линейным непрерывным типом экспрессии (р<0,0083), инфильтративный и микронодулярный - отсутствием экспрессии (р<0,001). При солидном типе возможно сочетание линейного прерывистого характера экспрессии с ее отсутствием. Характер экспрессии коллагена IV типа коррелировал с глубиной распространения базалиомы. Исключительно линейный непрерывный тип экспрессии коллагена IV типа встречался в базалиомах глубиной < 0,8 мм.

Глава 1. Обзор литературы 1.1. Клинико-морфологическая характеристика базалиомы

Базалиома (син. базальноклеточный рак (БКР)) является наиболее распространенным раком среди лиц европеоидной расы в мире. Показатели заболеваемости варьируют в зависимости от региона. Так в Европе ежегодно регистрируют 25-172 новых случаев на 100 000 жителей, а в США и Австралии -1500-1800 [61,94]. В Великобритании среди 57 123 взрослых с первичным диагнозом базалиома за период 2000-2011 гг. показатель заболеваемости и показатель заболеваемости стандартизированный по возрасту составили 201,7 (95% ДИ: 200,1-203,4) и 151,8 (95% ДИ: 150,5-153,1) на 100 000 человеко-лет соответственно [137]. За последние десятилетия наблюдался постепенный рост заболеваемости базалиомой, который был особенно заметен в европейских странах, где ежегодный прирост составляет 5% [43,61]. В то время как в Австралии показатели заболеваемости стабилизировались у лиц в возрасте до 60 лет вероятно благодаря программам профилактики рака кожи [94]. В США за период 1986-2006 гг. показатели заболеваемости возросли с 519 до 1019 случаев на 100 000 человеко-лет для женщин и с 606 до 1488 случаев на 100 000 человеко-лет для мужчин [174].

Заболеваемость базалиомой в азиатских странах значительно ниже. Так в Южной Корее за период 1999-2014 гг. стандартизованный по возрасту показатель составил 2,45 на 100 000 населения среди мужчин и 2,07 на 100 000 населения среди женщин [138]. В то же время отмечен рост заболеваемости, если в период 1999-2002 гг. у мужчин он составлял 1,18, а у женщин 0,98, то в период 2011-2014 гг. - 2,35 и 2,25 соответственно [138].

Несмотря на четкую тенденцию роста заболеваемости БКР во многих странах мира, наблюдаются различия прироста внутри страны [127]. Abbas M. и соавт. оценили заболеваемость в четырех провинциях Канады (Британская Колумбия, Альберта, Манитоба и Нью-Брансуик) на основании 7 исследований, проведенных в разные временные периоды [13]. Самый высокий ежегодный прирост

заболеваемости для мужчин и женщин - 2,83% и 2,79% соответственно отмечали в провинции Манитоба, в то время как в Нью-Брансуик был самый низкий ежегодный прирост у мужчин (0,7%), а в Альберта - у женщин (0,83%). Ежегодный прирост в провинции Британская Колумбия с 1992 по 2010 гг был без изменений в сравнении с данными 1992-2001 гг. [13].

Заболеваемость базалиомой в России отдельно не учитывается. Не стандартизованный показатель заболеваемости раком кожи (исключая меланому) в 2018 году, который регистрировался лечебными учреждениями, составил 53,60 случай на 100 000 населения совместно для мужчин и женщин. Рак кожи занял первое место в структуре онкологической заболеваемости, на его долю приходилось 12,6% среди всех злокачественных новообразований [4]. За 10 лет в период с 2008 по 2018 гг. заболеваемость раком кожи возросла у женщин на 32,84%, у мужчин на 27,15% [4].

Базалиомой, как правило, страдают лица пожилого возраста [15,21]. Средний возраст пациентов в Великобритании составлял 69,5 лет±13,3, в Южной Корее -67,3±12,6 года, при этом около 50% всех больных были в возрасте от 60 до 79 лет [137,138]. Возраст больных, наблюдавшихся в университетском клиническом центре в Сараево варьировал от 42 до 96 лет, средний составил 66,4 года [85,148]. Статистически значимой разницы между полами по возрасту не было (Р>0,05). Пациенты с базалиомой были в основном старше 50 лет, причем пиковый возраст обнаружения БКР составил 61-70 лет [85]. В Австралии опухоль развивается чаще в более молодом возрасте, поскольку регистрируется обычно у лиц в возрасте 4569 лет [92].

Фактором риска развития базалиомы в США и Великобритании является мужской пол [39,137]. Примерно равное соотношение мужчин и женщин (1:0,92) было среди 422 пациентов в госпитале в Сараево. Там наблюдадись 219 (51,9%) мужчин и 203 (48,1%) женщины [85]. Среди 22 283 больных базалиомой в Южной Корее преобладали женщины (56,8%) [138]. Аналогичная ситуация наблюдалась в

Австралии, среди 916 больных женщины составили 59% [59]. По данным Писклаковой Т.П. в регионе Южного Урала базалиому выявляли у 27 женщин и 20 мужчин на 100 000 населения, женщины преобладали среди больных базалиомой в Московском регионе и Тверской области [3,10,11].

Более 80% всех базалиом локализуются на открытых участках кожи, что подтверждает ведущую роль ультрафиолетового излучения в этиологии заболевания [31,85]. При этом, около 70% случаев локализуется в области головы и шеи. Подобную преимущественную локализацию отмечали у больных базалиомой в Европе, Южной Корее и Австралии [43,85,92,138]. В исследовании Oh С.-М. и соавт. 61,9% случаев локализовались на коже лица и 7,2% - на волосистой части головы и шее [138]. Kasumagic-Halilovic Е. и соавт. отмечали, что у наблюдавшихся пациентов базалиома располагалась преимущественно в области лица (33,5% случаев - кожа носа, 25,4% - кожа щек, 12% - кожа лба) и только 7,1% - на коже уха и около ушной области [85]. Кпскег А. и соавт. наблюдали базалиому в области головы и шеи у 68% пациентов [92]. В области туловища, верхних и нижних конечностей чаще отмечали локализацию базалиомы у пациентов в Австралии 16%, 8% и 8% соответственно [92]. У пациентов госпиталя Сараево 13% опухолей локализовались на коже туловища, а на верхних и нижних конечностях 2,8% и 2,6% соответственно [85]. Единичные базалиомы на верхних и нижних конечностях встречались у пациентов в Южной Корее (0,9% и 1,6% соответственно) [138]. Отмечаются определенные особенности локализации в зависимости от клинической формы опухоли. Так 92% нодулярных базалиом были локализованы в области лица, 4% на коже шеи, 3,5% на коже туловища и 0,5 % на коже конечностей [42]. Поверхностные базалиомы чаще других локализуется на коже туловища [15,96]. По данным Хлебниковой А.Н. 22,1% поверхностных базалиом имели данную локализацию и только 9,4% нодулярных [10].

Базалиома характеризуется значительным клиническим разнообразием, обычно выделяют нодулярную (узелковую) форму, поверхностную,

склеродермоподобную, пигментную. Каждая из форм может изьязвляться, в подобных случаях выделяют язвенную разновидность определенной клинической формы. Чаще всего регистрируется нодулярная базалиома, реже поверхностная и пигментная. Самой редкой является склеродермоподобная. Так Kasumagic-Halilovic E. и соавт. из 422 базалиом в 250 (59,2%) случаях наблюдали нодулярную форму, в 68 (16,1%) - поверхностную, в 64 (15,2%) - пигментную и в 40 (9,5%) -склеродермоподобную [85].

В морфологический классификации опухолей кожи ВОЗ (2018) выделяют десять морфологических типов базалимы (поверхостный, узловой, пигментный, инфильтративный, микронодулярный, склерозирующий/морфеа, базосквамозный, с саркоматоидной дифференцировкой, с придатковой дифференцировкой, фиброэпителиальный) [11,103,170]. Чаще всего встречается узловой тип, представленный крупными опухолевыми комплексами, как правило, округлой формы, расположенными в дерме. Среди 653 случаев базалиомы узловой тип регистрировался в 50,7% случаев, при этом 36,9% и 11,1% приходились на солидный и аденоидный подтипы соответственно [10]. О преобладании узлового типа свидетельствуют и другие работы, так он встречался в 71,7% случаев, на солидный подтип приходилось 52,6%, аденоидный, кистозный, пигментный и кератотический встречались гораздо реже [42]. Kadouch D.J. и соавт., систематизировав 5 морфологических исследований, отмечали, что частота узлового типа варьировала от 30% до 58%, второе место занимал поверхностный тип, его частота варьировала от 2% до 22% [82]. Поверхностный тип следовал за нодулярным и в других исследованиях, на его долю приходилось 7-10,8% [10]. Значительно реже встречался микронодулярный (4%) тип, инфильтративный (2%) [10]. Частота склерозирующего/морфеа и базосквамозного типа составляла 5,7% и 4,8% соответственно [10]. При сочетании в одной опухоли двух и более морфологических типов диагностируют смешанные варианты, на долю которых приходиться 11%-27,7% [10].

Морфологический тип базалиомы может влиять на прогноз заболевания. Выделяют типы с низким риском развития рецидива (т.н. не агрессивные) и с высоким риском развития рецидива (т.н. агрессивные) [154,159]. К первым относят поверхностный, узловой, пигментный, с придатковой дифференцировкой, фиброэпителиальный, ко вторым инфильтративный, микронодулярный, склерозирующий/морфеа, базосквамозный, с саркоматоидной дифференцировкой [56,168]. На долю агрессивных типов приходилось по данным разных авторов от 26% до 45% базалиом [82]. К факторам высокого риска рецидива также относят размер опухоли свыше 2 см и локализацию на коже носа и ушной раковины [100,130,131,155].

Базалиома отличается медленным ростом и благоприятным прогнозом в отношении жизни. Летальный исход у пациентов с базалиомой составляет 0,0028% - 0,55% [107]. Очень редко опухоль метастазирует в пределах 0,03%-0,15%, чаще в регионарные лимфатические узлы, реже в кости, легкие, кожу [8,97,130]. Как правило, метастазируют неоднократно рецидивирующие базалиомы, риск возникновения метастазов возрастает при размере опухоли свыше 5 см [8]. В подавляющем большинстве случаев метастазирующие базалиомы имели базосквамозный или склерозирующий/морфеа тип строения [33].

Таким образом, базалиома является наиболее частой злокачественной опухолью кожи, характеризующаяся местноинвазивным медленным ростом и очень редким метастазированием. Несмотря на значительные успехи при лечении опухоли, наилучшие результаты наблюдаются при раннем ее выявлении. В связи с чем представляется весьма актуальным разработка неинвазивных современных методов диагностики, позволяющих при минимальных проявлениях своевременно диагностировать новообразование. Кроме того, ранней диагностике может способствовать выявление лиц, находящихся в группе риска по развитию опухоли. Изучение факторов, ассоциированных с базалиомой, будет способствовать решению данной проблемы.

1.2. Факторы, ассоциированные с развитием базалиомы

Этиология базалиомы до сих пор неясна, но, по-видимому, имеет многофакторное происхождение, возникающее в результате взаимодействия как эндогенных, так и экзогенных факторов [92]. Избыточное воздействие ультрафиолета рассматривается в качестве ведущего фактора, способствующего развитию опухоли [44]. К факторам конституционального риска относят возраст и фототип кожи. БКР чаще встречается у пожилых пациентов, заболеваемость увеличивается с возрастом. Более 90% случаев регистрируется у лиц старше 60 лет [96,167,175]. Как правило, БКР возникает у лиц со светлой кожей, светлыми/рыжими волосами, светлым цветом глаз, склонностью к солнечным ожогам и неспособностью к загару (фототип I-II) [86]. Высокий уровень меланина и пигментация кожи, вероятно, являются протективными факторами. Люди с более темным цветом кожи заболевают базалиомой реже, а у афроамериканцев БКР выявляется крайне редко [167].

Мутации генов играют значимую роль в патогенезе опухолей. Несколько генов-супрессоров опухолей и протоонкогенов были вовлечены в патогенез БКР, включая ключевые компоненты пути Hedgehog, PTCH1 и SMO, супрессор опухолей TP53 и членов семейства протоонкогенов RAS [71,132,148]. Повреждения внутриклеточного сигнального пути Hedgehog выявляются при некоторых врожденных дефектах и разных типах опухолей, в том числе и при БКР [91]. Для аутосомно-доминантного синдрома невоидной базальноклеточной карциномы (синдрома Горлина - Гольца) был описан ген супрессора опухоли на хромосоме 9q22.3 [148]. В популяционном исследовании пациенты с синдромом Горлина -Гольца страдают от БКР (> 90%), кист челюсти (> 90%), катаракты (26%), фибромы яичника (24%) и медуллобластомы (5%) [148]. Аберрантная активация пути Hedgehog представляет собой молекулярную экспрессию в патогенезе базальноклеточной карциномы, причем большинство базалиом, несущих мутации соматических точек, в основном индуцированны ультрафиолетом и / или

копирование гетерозигота в гене РТСН1 [146,150]. Успехи в технологии секвенирования позволили применять генотипные подходы к обнаружению мутаций, идентифицируя новые гены и пути, потенциально вовлеченные в канцерогенез БКР. Мутационный и функциональный анализ предложил РТР№4 и LATS1, оба эффекта пути Шрро^АР и MYCN в качестве новых связанных с БКР генов, частые некодирующие мутации в регуляторных промоторных последовательностях генов TERT и DPH3-OXNAD1 [126].

У больных БКР наследственная предрасположенность (семейные случаи) к развитию опухолей установлена в 28% случаев. Из них более чем в 3/4 случаев онкологическая патология выявлена среди родственников I степени родства и у остальных (21,4%) — II степени [64]. Повышенный риск развития БКР есть у лиц, имеющих рак кожи среди родственников первой степени родства [84]. Gon А. et а1. выявили сильную ассоциацию между развитием БКР и наследственной отягощенностью по раку кожи [64]. По данным НЬА-типирования больных БКР, выявлено, что множественные образования достоверно ассоциируются с антигенами ^АВ14 и HLADr1 [64].

Повышенная инсоляция играет ведущую роль в развитие БКР кожи. При этом инсоляция в детском и подростковом возрасте оказывает большее влияние на развитие БКР, чем хроническое и суммарное солнечное воздействие в течение жизни [92]. В исследовании, проведенном в Греции, было показано, что два и более солнечных ожога в возрасте до 20 лет способствовали развитию БКР в более молодом возрасте (до 50 лет), а два и более солнечных ожога в возрасте после 20 лет имелись у лиц с развитием БКР в более старшем возрасте [40]. Другие авторы не нашли связи развития БКР с условиями инсоляции в детстве, а указывали на таковую с суммарной инсоляцией в течение жизни [84]. У пациентов более старшего возраста кумулятивное солнечное воздействие в течение жизни было связано с развитием БКР [159].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белова Любовь Анатольевна, 2021 год

Использование

солнцезащитных

кремов да1/нет0 (0 / 1)

Для когорты 1,177 ,843 1,644

Группа = Контроль

Для когорты Группа = Пациент ,890 ,714 1,110

Количество 299

допустимых наблюдений

Использование солнцезащитной одежды(шляпа,одежда с длинными рукавами) да1/нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

Использование солнцезащитной одежды(шляпа,одежда с длинными рукавами) да1/нет0 0 Количество 47 91 138

% в Группа 36,2% 53,8% 46,2%

1 Количество 83 78 161

% в Группа 63,8% 46,2% 53,8%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0 %

Критерии хи-квадрат

Асимптот

ическая Точная

значимост значимост Точная Дискр

ь (2- ь (2- знч. (1- етная

Значение ст.св. сторонняя ) сторонняя ) сторонняя ) вероят ность

Хи-квадрат 9,255а 1 ,002 ,003 ,002

Пирсона

Поправка на 8,557 1 ,003

непрерывностьь

Отношения 9,331 1 ,002 ,002 ,002

правдоподобия

Точный ,002 ,002

критерий

Фишера

Линейно- 9,224е 1 ,002 ,003 ,002 ,001

линейная связь

Количество

допустимых

наблюдений

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 60,00._

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - -3,037.

Оценка риска

Значение 95% доверительный интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для Использование солнцезащитной одежды(шляпа,од ежда с длинными рукавами) да1/нет0 (0 / 1) ,485 ,304 ,775

Для когорты Группа = Контроль ,661 ,501 ,871

Для когорты Группа = Пациент 1,361 1,115 1,661

Количество допустимых наблюдений 299

Прием препаратов, повышающих чувствительность к УФИ да1/нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

Прием препаратов,повышающи х чувствительность к УФИ да1/нет0 0 Количество 123 169 292

% в Группа 94,6% 100,0% 97,7%

1 Количество 7 0 7

% в Группа 5,4% 0,0% 2,3%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0

%

Критерии хи-квадрат

Асимптот

ическая Точная

значимост значимост Точная Дискр

ь (2- ь (2- знч. (1- етная

Значени сторонняя сторонняя сторонняя вероят

е ст.св. ) ) ) ность

Хи-квадрат 9,318а 1 ,002 ,003 ,003

Пирсона

Поправка на 7,112 1 ,008

непрерывности

Отношения 11,879 1 ,001 ,003 ,003

правдоподобия

Точный критерий ,003 ,003

Фишера

Линейно- 9,287с 1 ,002 ,003 ,003 ,003

линейная связь

Количество 299

допустимых наблюдений

а. Для числа ячеек 2 (50,0%) предполагается значение, меньше 5.

Минимальное предполагаемое число равно 3,04.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика -3,047.

Оценка риска

95% доверительный

инте] рвал

Значение Нижняя Верхняя

Для когорты Группа = Контроль ,421 ,368 ,482

Количество 299

допустимых наблюдений

1-2 часа проведенные на открытом воздухе да1/нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

1-2 часа проведенные на открытом воздухе да1/нет0 0 Количество 69 114 183

% в Группа 53,1% 67,5% 61,2%

1 Количество 61 55 116

% в Группа 46,9% 32,5% 38,8%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0 %

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптот ическая значимост ь (2-сторонняя) Точная значимост ь (2-сторонняя) Точная знч. (1-стороння я) Дискре тная вероят ность

Хи-квадрат Пирсона 6,398а 1 ,011 ,012 ,008

Поправка на непрерывностьЬ 5,807 1 ,016

Отношения правдоподобия 6,389 1 ,011 ,012 ,008

Точный критерий Фишера ,012 ,008

Линейно-линейная связь 6,376с 1 ,012 ,012 ,008 ,004

Количество допустимых наблюдений 299

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 50,43.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - -2,525.

Оценка риска

95% доверительный интервал

Значение Нижняя Верхняя

Отношение шансов для 1-2 ,546 ,341 ,874

часа проведенные на открытом воздухе да1/нет0 (0 / 1)

Для когорты Группа = Контроль ,717 ,556 ,924

Для когорты Группа = Пациент 1,314 1,052 1,641

Количество допустимых наблюдений 299

3-6 часов проведенных на открытом воздухе да1/нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

3-6 часов проведенных на открытом воздухе да1/нет0 0 Количество 92 106 198

% в Группа 70,8% 62,7% 66,2%

1 Количество 38 63 101

% в Группа 29,2% 37,3% 33,8%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0 %

Критерии хи-квадрат

Асимптот

ическая Точная Точная Дискре

значимост значимост знч. (1- тная

Значение ст.св. ь (2-сторонняя) ь (2-сторонняя) сторонн яя) вероят ность

Хи-квадрат 2,127а 1 ,145 ,175 ,091

Пирсона

Поправка на 1,783 1 ,182

непрерывностьЬ

Отношения 2,142 1 ,143 ,175 ,091

правдоподобия

Точный ,175 ,091

критерий Фишера

Линейно- 2,120с 1 ,145 ,175 ,091 ,034

линейная связь

Количество 299

допустимых наблюдений

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5.

Минимальное предполагаемое число равно 43,91.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - 1,456.

Оценка риска

Значение 95% доверительный интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для 3-6 часов проведенных на открытом воздухе да1/нет0 (0 / 1) 1,439 ,882 2,349

Для когорты Группа = Контроль 1,235 ,922 1,654

Для когорты Группа = Пациент ,858 ,703 1,048

Количество допустимых 299

наблюдений

Более 7 часов проведенных на открытом воздухе да1/нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

более 7 часов проведенных на открытом воздухе да1/нет0 0 Количество 99 116 215

% в Группа 76,2% 68,6% 71,9%

1 Количество 31 53 84

% в Группа 23,8% 31,4% 28,1%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0 %

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптоти ческая значимость (2- сторонняя) Точная значимост ь (2-сторонняя) Точная знч. (1-сторонн яя) Дискр етная вероя тност ь

Хи-квадрат Пирсона 2,054а 1 ,152 ,156 ,096

Поправка на непрерывностьЬ 1,699 1 ,192

Отношения правдоподобия 2,074 1 ,150 ,156 ,096

Точный критерий Фишера ,156 ,096

Линейно-линейная связь 2,047с 1 ,152 ,156 ,096 ,037

Количество допустимых наблюдений 299

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 36,52.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - 1,431.

Оценка риска

Значени е 95% довер инте] ительный рвал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для более 7 часов проведенных на открытом воздухе да1/нет0 (0 / 1) 1,459 ,869 2,449

Для когорты Группа = Контроль 1,248 ,911 1,709

Для когорты Группа = Пациент ,855 ,697 1,050

Количество допустимых наблюдений 299

Реакция кожи на УФО-БОЛЬ да1 /нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа

Контроль Пациент Всего

Реакция кожи на УФО-БОЛЬ да1 /нет0 0 Количество 23 26 49

% в Группа 17,7% 15,4% 16,4%

1 Количество 107 143 250

% в Группа 82,3% 84,6% 83,6%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0 %

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптоти ческая значимост ь (2-сторонняя) Точная значимост ь (2-сторонняя) Точная знч. (1-сторонн яя) Дискре тная вероят ность

Хи-квадрат Пирсона ,286а 1 ,593 ,638 ,352

Поправка на непрерывностьь ,142 1 ,706

Отношения правдоподобия ,284 1 ,594 ,638 ,352

Точный критерий Фишера ,638 ,352

Линейно-линейная связь ,285с 1 ,594 ,638 ,352 ,108

Количество допустимых наблюдений 299

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 21,30.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - ,533.

Оценка риска

Значение 95% доверительный интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для Реакция кожи на УФО-БОЛЬ да1 /нет0 (0 / 1) 1,182 ,640 2,186

Для когорты Группа = Контроль 1,097 ,788 1,526

Для когорты Группа = Пациент ,928 ,698 1,233

Количество допустимых наблюдений 299

Реакция кожи на УФО-ЭРИТЕМА да1 /нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа

Контроль Пациент Всего

Реакция кожи на УФО-ЭРИТЕМА да1 /нет0 0 Количество 20 6 26

% в Группа 15,4% 3,6% 8,7%

1 Количество 110 163 273

% в Группа 84,6% 96,4% 91,3%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптоти ческая значимост ь (2-сторонняя) Точная значимост ь (2-сторонняя) Точная знч. (1-сторонн яя) Дискре тная вероят ность

Хи-квадрат Пирсона 12,961а 1 ,000 ,000 ,000

Поправка на непрерывностьЬ 11,514 1 ,001

Отношения правдоподобия 13,207 1 ,000 ,001 ,000

Точный критерий Фишера ,000 ,000

Линейно- 12,918с 1 ,000 ,000 ,000 ,000

линейная связь

Количество 299

допустимых наблюдений

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 11,30.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - 3,594.

Оценка риска

Значение 95% доверительный интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для Реакция кожи на УФО-ЭРИТЕМА да1 /нет0 (0 / 1) 4,939 1,922 12,693

Для когорты Группа = Контроль 1,909 1,479 2,464

Для когорты Группа = Пациент ,387 ,190 ,785

Количество допустимых наблюдений 299

Реакция кожи на УФО-ОТЕК да1 /нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа

Контроль Пациент Всего

Реакция кожи на УФО-ОТЕК да1 /нет0 0 Количество 90 107 197

% в Группа 69,2% 63,3% 65,9%

1 Количество 40 62 102

% в Группа 30,8% 36,7% 34,1%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св. Асимптоти ческая значимост ь (2-сторонняя) Точная значимост ь (2-сторонняя) Точная знч. (1-сторонн яя) Дискре тная вероят ность

Хи-квадрат Пирсона 1,145а 1 ,285 ,325 ,172

Поправка на непрерывностьЬ ,896 1 ,344

Отношения правдоподобия 1,150 1 ,284 ,325 ,172

Точный критерий Фишера ,325 ,172

Линейно-линейная связь 1,141с 1 ,285 ,325 ,172 ,056

Количество допустимых наблюдений 299

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 44,35.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - 1,068.

Оценка риска

Значение 95% доверительный интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для Реакция кожи на УФО-ОТЕК да1 /нет0 (0 / 1) 1,304 ,802 2,120

Для когорты Группа = Контроль 1,165 ,876 1,550

Для когорты Группа = Пациент ,894 ,730 1,093

Количество допустимых наблюдений 299

Реакция кожи на УФО-ПУЗЫРИ да1 /нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа

Контроль Пациент Всего

Реакция кожи на УФО-ПУЗЫРИ да1 /нет0 0 Количество 105 133 238

% в Группа 80,8% 78,7% 79,6%

1 Количество 25 36 61

% в Группа 19,2% 21,3% 20,4%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Асимптоти

ческая Точная Точная Дискре

значимост значимост знч. (1- тная

Значени ь (2- ь (2- стороння вероят

е ст.св. сторонняя) сторонняя) я) ность

Хи-квадрат Пирсона ,194а 1 ,660 ,668 ,385

Поправка на непрерывности ,087 1 ,767

Отношения правдоподобия ,195 1 ,659 ,668 ,385

Точный критерий Фишера ,772 ,385

Линейно-линейная связь ,193с 1 ,660 ,668 ,385 ,105

Количество допустимых наблюдений 299

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 26,52.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - ,440.

Оценка риска

Значение 95% доверительный интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для Реакция кожи на УФО-ПУЗЫРИ да1 /нет0 (0 / 1) 1,137 ,642 2,012

Для когорты Группа = Контроль 1,076 ,771 1,502

Для когорты Группа = Пациент ,947 ,747 1,201

Количество допустимых наблюдений 299

Наличие солнечных ожогов в детстве да1/нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

Наличие солнечных ожогов в детстве да1/нет0 0 Количество 79 70 149

% в Группа 60,8% 41,4% 49,8%

1 Количество 51 99 150

% в Группа 39,2% 58,6% 50,2%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значени е ст.св. Асимптот ическая значимост ь (2-сторонняя) Точная значимост ь (2-сторонняя) Точная знч. (1-стороння я) Дискрет ная вероятн ость

Хи-квадрат Пирсона 11,004а 1 ,001 ,001 ,001

Поправка на непрерывностьЬ 10,244 1 ,001

Отношения правдоподобия 11,076 1 ,001 ,001 ,001

Точный критерий Фишера ,001 ,001

Линейно-линейная связь 10,967с 1 ,001 ,001 ,001 ,000

Количество допустимых наблюдений 299

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 64,78.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - 3,312.

Оценка риска

Значение 95% доверительный интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для Наличие солнечных ожогов в детстве да1/нет0 (0 / 1) 2,191 1,374 3,493

Для когорты Группа = Контроль 1,559 1,191 2,041

Для когорты Группа = Пациент ,712 ,580 ,874

Количество допустимых наблюдений 299

Возраст первого активного загара-Детство -0,подростковый возраст-1 ,средний возраст -2,не загорала активно-3 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

Возраст первого активного загара-Детство -0,подростковый возраст-1,средний возраст -2,не загорала активно-3 0 Количество 41 111 152

% в Группа 31,5% 65,7% 50,8%

1 Количество 26 16 42

% в Группа 20,0% 9,5% 14,0%

2 Количество 17 15 32

% в Группа 13,1% 8,9% 10,7%

3 Количество 46 27 73

% в Группа 35,4% 16,0% 24,4%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значени е ст.св. Асимптот ическая значимост ь (2-сторонняя) Точная значимост ь (2-сторонняя) Точная знч. (1-сторонняя) Дискретн ая вероятно сть

Хи-квадрат Пирсона 35,200а 3 ,000 ,000

Отношения правдоподобия 35,916 3 ,000 ,000

Точный критерий Фишера 35,653 ,000

Линейно-линейная связь 27,518Ь 1 ,000 ,000 ,000 ,000

Количество допустимых наблюдений 299

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 13,91.

Ь. Стандартизованная статистика - -5,246.

Оценка риска

Значение

Отношение шансов для Возраст первого активного загара-Детство -0,подростковый возраст-1,средний возраст -2,не загорала активно-3 (0 / 1) а

а. Невозможно вычислить статистику оценки рисков. Она вычисляется только для таблицы 2*2 без пустых ячеек.

Последствия солнечного воздействия СУХОСТЬ КОЖИ да1 /нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

Последствия солнечного воздействия СУХОСТЬ КОЖИ да1 /нет0 0 Количество 72 77 149

% в Группа 55,4% 45,6% 49,8%

1 Количество 58 92 150

% в Группа 44,6% 54,4% 50,2%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Крите рии хи-квадрат

Значени е ст.св. Асимптот ическая значимост ь (2- сторонняя ) Точная значимост ь (2- сторонняя ) Точная знч. (1- сторонняя ) Дискретн ая вероятно сть

Хи-квадрат Пирсона 2,836а 1 ,092 ,103 ,058

Поправка на непрерывностьЬ 2,456 1 ,117

Отношения правдоподобия 2,840 1 ,092 ,103 ,058

Точный критерий Фишера ,103 ,058

Линейно-линейная связь 2,826с 1 ,093 ,103 ,058 ,023

Количество допустимых наблюдений 299

а. Для числа ячеек 0 (0,0%) предполагается значение, меньше 5. Минимальное предполагаемое число равно 64,78.

Ь. Вычисляется только для таблицы 2x2

с. Стандартизованная статистика - 1,681.

Оценка риска

Значение 95% доверительный интервал

Нижняя Верхняя

Отношение шансов для Последствия солнечного воздействия СУХОСТЬ КОЖИ да1 /нет0 (0 / 1) 1,483 ,937 2,349

Для когорты Группа = Контроль 1,250 ,962 1,623

Для когорты Группа = Пациент ,843 ,689 1,030

Количество допустимых наблюдений 299

Последствия солнечного воздействия МОРЩИНЫ да1 /нет0 * Группа

Перекрестная таблица

Группа Всего

Контроль Пациент

Последствия солнечного воздействия МОРЩИНЫ да1/нет0 0 Количество 1 13 14

% в Группа 0,8% 7,7% 4,7%

1 Количество 129 156 285

% в Группа 99,2% 92,3% 95,3%

Всего Количество 130 169 299

% в Группа 100,0% 100,0% 100,0%

Критерии хи-квадрат

Значение ст.св Асимптоти ческая значимость (2- сторонняя) Точная значимость (2- сторонняя) Точная знч. (1-стороння я) Дискретн ая вероятнос ть

Хи-квадрат Пирсона 7,891а 1 ,005 ,005 ,003

Поправка на непрерывностьЬ 6,416 1 ,011