Прогнозирование развития и характера течения злокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Шадрина Екатерина Владимировна

• Шадрина Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Шадрина Екатерина Владимировна

ВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дерматогелиоз и патогенетические механизмы воздействия УФО на морфологические структуры кожи человека

1.2. Роль матриксных металлопротеиназ (ММП) в патогенезе фотостарения

и канцерогенезе

1.3. Клинико-морфологическая характеристика дерматогелиоза

1.4. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия в исследовании

кожи

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Общая характеристика пациентов

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клиническая оценка выраженности дерматогелиоза с использованием адаптированной шкалы SCINEXA

2.2.2. Система оценки признаков по адаптированной шкале SCINEXA

2.2.3. Иммуногистохимический метод исследования

2.2.4. Система оценки экспрессии иммуногистохимических маркеров

2.2.5. Конфокальная лазерная сканирующая микроскопия

2.2.6. Система оценки снимков, полученных методом КЛСМ

2.2.7. Морфологический метод исследования

2.2.8. Система оценки патоморфологических признаков актинического кератоза при гистологическом исследовании

2.2.9. Статистический метод

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

3.1.1. Клиническая оценка выраженности различных стадий дерматогелиоза

с использованием адаптированной шкалы SCINEXA

3.1.2. Выявление предикторов развития БКР в процессе дерматогелиоза

3.2 Экспрессия матриксных металлопротеиназ -1, -9 в очагах кожи с дерматогелиозом различных стадий и в очагах злокачественных

эпителиальных опухолей кожи

3.3 Результаты применения конфокальной лазерной сканирующей

микроскопии в оценке стадии дерматогелиоза

3.3.1 Патоморфологическая характеристика дерматогелиоза с

использованием КЛСМ

3.3.2. Патоморфологическая характеристика актинического кератоза с

использованием КЛСМ

3.4. Разработка алгоритма прогнозирования рисков развития и диагностического поиска злокачественных эпителиальных опухолей кожи у

пациентов с Ш-1У стадиями дерматогелиоза

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование развития и характера течения злокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза»

Актуальность темы

Заболеваемость индуцированными ультрафиолетовым облучением (УФО) эпителиальными опухолями кожи неуклонно возрастает во всем мире (в США, Европе, РФ), по данным Всемирной Организации Здравоохранения, ежегодно диагностируется около 140 тыс. случаев меланомы и более 2 млн случаев других злокачественных новообразований кожи. По данным на 2015 год, в общей структуре онкологических заболеваний кожи на территории РФ 12,45% приходится на злокачественные немеланоцитарные опухоли кожи, 1.74% - на меланому. На период с 2005 по 2015 год, среднегодовой темп прироста заболеваемости злокачественными немеланоцитарными опухолями кожи оценивался в 2,68%, общий же прирост за 10 лет составил 31,47% [1]. В ближайшие годы предполагается дальнейшее увеличение заболеваемости УФО-индуцированными опухолями кожи, что обусловлено возрастанием воздействия УФО на кожу человека как в связи с изменениями в экологической ситуации (в том числе, снижением уровня озона в стратосфере), так и с увеличением продолжительности жизни населения, растущего посещения экваториальных стран на протяжении года, популяризации использования соляриев [1, 30, 54, 63, 116, 189].

Ультрафиолетовое облучение является наиболее существенным фактором, провоцирующим развитие предраковых и злокачественных заболеваний кожи человека, таких как актинический кератоз (АК), базально-клеточный (БКР) и плоскоклеточный рак кожи (ПКР), меланома [9, 20]. По данным A. Lazovich et а1.,изучающих связь между развитием меланомы кожи и искусственным загаром, установлено, что несколько часов, проведенных в солярии (от 1 до 9) в течение жизни, повышают риск возникновения меланомы на 46%, а 50 часов и более увеличивают данный риск втрое [106]. Кроме того, по оценкам ряда исследований, более чем 170000 случаев в год плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи в США и более 3400 случаев в год меланомы кожи

в Европе связывают с посещением соляриев, а исследование М.Я. Karagas ^ а1. свидетельствует о значительном повышении риска раннего развития базально-клеточного рака кожи при первом посещении соляриев в возрасте до 23 лет [27, 99, 201].

В результате реализации кумулятивного эффекта УФО развивается преждевременное старение кожи - дерматогелиоз (син. фотостарение), который представляет собой сложный многокаскадный молекулярно-биологический процесс, происходящий на эпидермально-дермальном уровне, сопровождающийся высокими рисками развития меланомы и эпителиальных опухолей кожи (кератоакантом, актинического кератоза, базальноклеточного, метатипического и плоскоклеточного рака кожи) [157]. Распространенность входящего в симптомокомплекс дерматогелиоза предракового заболевания актинического кератоза, манифестирующего очень рано у светлокожих людей (III фототипы), среди европейцев старше 40 лет достигает 15%, а у 70-летних жителей Европы и США близка к 100% [32, 124]. Риск трансформации актинического кератоза в плоскоклеточный рак кожи варьирует от 0.1% до 20%, а для пациентов, имеющих множественные очаги актинического кератоза, риск развития инвазивной плоскоклеточной карциномы составляет до 80% [139]. У более, чем 30 % пациентов, страдающих актиническим кератозом, одновременно диагностируется базально-клеточный рак кожи, причем ассоциация этих заболеваний особенно часта у пациентов с множественными очагами кератоза [203]. Эпидемиологические исследования подтверждают, что пациенты с актиническим кератозом имеют наиболее высокий риск развития базально-клеточного рака кожи. Экспериментальные данные подчеркивают возможность развития метатипического рака кожи на основе базалоидного опухолевого процесса, отличающегося большим инвазивным потенциалом и способностью к метастазированию [10, 107].

Разработка методов прогнозирования развития злокачественных опухолей кожи, их ранней диагностики и лечения, обоснование канцерогенной роли УФО в патогенезе предраковых и злокачественных заболеваний кожи и необходимости

использования адекватной фотозащиты являются приоритетным направлением развития современной дерматовенерологии и, в частности, дерматоонкологии, так как злокачественные новообразования кожи являются одной из важнейших медико-социальных проблем современного общества, а снижение заболеваемости и смертности с обеспечением полноценной реабилитации больных опухолями кожи после проведенной терапии представляют собой важнейшие задачи здравоохранения.

Цель исследования

Разработка алгоритма прогнозирования развития и характера течения злокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза на основании изучения клинических признаков и патоморфологических особенностей различных стадий дерматогелиоза методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии и иммуногистохимического метода исследования.

Задачи исследования

1. Изучить клинические особенности дерматогелиоза в различных возрастных группах и выявить предикторы развития злокачественных эпителиальных опухолей кожи с использованием адаптированной клинической шкалы оценки фотостарения БСШЕХА.

2. Изучить роль матриксных металлопротеиназ 1, 9 в развитии и прогрессировании УФО-индуцированного канцерогенеза путем сравнения иммуногистохимического профиля различных стадий дерматогелиоза, актинического кератоза и базально-клеточного рака кожи.

3. Выявить морфологические особенности кожи и ранние признаки дисплазии кератиноцитов на различных стадиях дерматогелиоза с использованием неинвазивной методики конфокальной лазерной сканирующей микроскопии.

4. Определить признаки основных патоморфологических изменений эпидермо-дермальных структур в процессе прогрессирования канцерогенеза в коже с дерматогелиозом IV стадии по Глогау и в очагах актинического кератоза методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии.

5. Разработать алгоритм прогнозирования рисков развития и диагностического поиска злокачественных эпителиальных опухолей кожи у пациентов с Ш-1У стадиями дерматогелиоза по Глогау.

Научная новизна

Впервые изучены клинические особенности дерматогелиоза у пациентов в различных возрастных группах и определены предикторы развития злокачественных эпителиальных новообразований кожи с использованием специализированной клинической шкалы оценки SCINEXA.

Впервые изучен уровень и проведен сравнительный анализ экспрессии матриксных металлопротеиназ -1, -9 в коже на всех стадиях дерматогелиоза, в очагах актинического кератоза и базально-клеточного рака кожи.

Впервые выявлены патоморфологические признаки различных стадий дерматогелиоза методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии у пациентов с преобладанием меланодефицитных фототипов кожи.

Уточнены критерии диагностики актинического кератоза методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии.

Впервые разработан алгоритм прогнозирования рисков развития и диагностического поиска злокачественных эпителиальных опухолей кожи на основе клинической шкалы SCINEXA у пациентов с Ш-1У стадиями дерматогелиоза.

Практическая значимость

Полученные в работе новые данные о патоморфологических изменениях кожи и особенностях патофизиологических процессов при дерматогелиозе и индуцированном УФО канцерогенезе с использованием КЛСМ и иммуногистохимического метода исследования относятся как к области практической дерматологии, так и к области патофизиологии. Научная значимость работы определяется новизной полученных данных и актуальностью темы исследования. Решаемая в исследовании задача является обоснованием нового перспективного для теоретической и клинической медицины направления, задача которого состоит в изучении патофизиологических и

патоморфологических процессов в коже с дерматогелиозом различных стадий, в очагах актинического кератоза неинвазивным методом КЛСМ, а также с использованием иммуногистохимического метода исследования с целью расширения знаний о механизмах УФО-индуцированного канцерогенеза, а также совершенствования ранней диагностики злокачественных эпителиальных опухолей кожи и профилактики их развития. Полученные данные об особенностях экспрессии ММП-1, -9 свидетельствуют об их роли в патогенезе эпителиального канцерогенеза путем создания микроокружения, способствующего развитию немеланоцитарных опухолей кожи на ранних этапах канцерогенеза в процессе дерматогелиоза, и подтверждает агрессивное воздействие УФО на дермо-эпидермальные структуры. ММП-1,-9 могут явиться перспективными потенциальными субстратами для таргетной противоопухолевой терапии. Результаты проведенных исследований конкретизируют и развивают существующие представления о патоморфологических изменениях в коже с дерматогелиозом различных стадий и патогенетических механизмах УФО-индуцированного канцерогенеза. Выявлены факторы риска развития злокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза. Результаты исследования могут служить обоснованием возможности применения клинической шкалы оценки фотостарения SCINEXA и КЛСМ в практической работе дерматологов, а также содержат конкретные рекомендации по их использованию. Установленные в работе научные факты могут использоваться в лекционных курсах на кафедрах дерматологии и патофизиологии, а также в соответствующих пособиях и руководствах.

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие множественных элементов солнечного лентиго кожи предплечий III степени выраженности, диспигментации кожи лица, псевдорубцов, общее количество баллов по шкале SCINEXA более 25 являются предикторами развития эпителиальных злокачественных опухолей кожи (базально-клеточного рака кожи).

2. Экспрессия матриксных металлопротеиназ -1 и -9 на поздних стадиях дерматогелиоза (Ш-1У стадии по Глогау) является устойчивым процессом, что создает микроокружение, способствующее прогрессированию механизмов канцерогенеза и развитию злокачественных эпителиальных новообразований кожи. Отсутствие экспрессии металлопротеиназ 1, 9 в участках кожи, не подверженной кумулятивному влиянию УФО, подтверждает его агрессивное воздействие на дермо-эпидермальные структуры кожи.

3. Метод конфокальной лазерной сканирующей микроскопии позволяет выявлять ранние признаки диспластических изменений морфологических структур эпидермиса и наличие атипичных кератиноцитов при отсутствии каких-либо клинических изменений на коже. Выявление признаков крапчатой пигментации и полициклических контуров сосочков на доклинической стадии может являться маркером степени дерматогелиоза.

4. Наличие атипичной структуры "медовых сот" в эпидермальном слое кожи, превышающей 50% от общей площади исследуемой области, является патогномоничным для актинического кератоза. Гиперкератоз, паракератоз, индивидуальные корнеоциты, чешуйки, экзоцитоз и расширенные сосуды в дерме позволяют достоверно дифференцировать актинический кератоз от участков кожи с дерматогелиозом IV стадии.

5. Алгоритм прогнозирования рисков развития и диагностического поиска злокачественных эпителиальных опухолей кожи у пациентов с Ш-^ стадиями дерматогелиоза, разработанный на основе оценки клинических признаков дерматогелиоза по адаптированной шкале SCINEXA, а также с использованием КЛСМ, позволяет оптимизировать диагностику злокачественных эпителиальных неоплазий кожи в процессе дерматогелиоза на ранних стадиях.

Внедрение в практику результатов исследования

Полученные результаты исследования используются в лечебной деятельности клиники кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), а также внедрены в учебный и научный процесс кафедры кожных и

венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет).

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IV Московском Форуме «Дерматовенерология и косметология: синтез науки и практики» (15-17 окт. 2014 года, г. Москва), III Евразийском форуме по меланоме и опухолям кожи (10-12 Октября 2014 года, г. Суздаль), XVI Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (14-17 июня 2016 года, г. Москва), XVII Всероссийском Съезде дерматовенерологов и косметологов (20-23 июня 2017 года, г. Москва), XXVI Международном конгрессе EADV (Европейской Академии Дерматологии и Венерологии) (13-17 сентября 2017 года, Женева).

Апробация диссертационной работы состоялась на совместной научно-практической конференции Научно-исследовательского отдела иммунозависимых дерматозов и кафедры кожных и венерических болезней имени В.А. Рахманова лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России 17 января 2017 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 6 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложен на 166 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 44 рисунками, 21 таблицей. Список литературы включает 211 источников, из них 14 отечественных и 197 зарубежных авторов.

ГЛАВА ПЕРВАЯ. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дерматогелиоз и патогенетические механизмы воздействия УФО на морфологические структуры кожи человека

Дерматогелиоз является результатом кумулятивного эффекта воздействия УФО, в особенности лучей спектра А (УФА) и В (УФВ), длинной 320-400 нм и 280-320 нм соответственно, причем 95% солнечного излучения представлено УФА [4, 19]. УФА в течение всего дня воздействует на кожу человека, в то время как пик активности УФВ проходится на временной промежуток между 10.0016.00, при этом важным фактором риска является способность УФА свободно проникать через озоновый слой атмосферы и любые стекла (автомобилей, окон) [24]. Несмотря на то, что лучи спектра В обладают энергией, в 1000 раз большей, чем лучи спектра А, 70 % УФВ блокируется роговым слоем кожи, 20% достигает живых структур эпидермиса и только 10% проникает в верхнюю часть дермы, в то время до 30% УФА проникает глубоко в дерму, что приводит к инициации и промоции молекулярных процессов дерматогелиоза и канцерогенеза на эпидермально-дермальном уровне [4, 5, 193].

Ранее предполагалось, что именно УФВ играют решающую роль в индуцированном УФО повреждении кожи, но последние данные свидетельствуют о немаловажной роли УФА в данных процессах [5]. Даже субэритемные дозы УФА способны оказывать негативное воздействие на глубокие структуры кожи, провоцируя ранние проявления фотостарения, а часть исследователей указывают на ключевую фундаментальную роль УФА в формировании солнечного эластоза и развитии дерматогелиоза [4, 24]. Исследование, проведенное in vivo на добровольцах, показало, что уже через 12 недель в коже пациентов, получающих субэритемные дозы УФА, заметны изменения в виде утолщения рогового и истончения зернистого слоев эпидермиса, дилатации сосудов микроциркуляторного русла, воспаления, уменьшения количества эластических волокон [115].

Различают прямое и непрямое повреждающее действие УФО. Лучи спектра В оказывают прямое повреждающее влияние на ДНК клеток, вызывая ее структурные повреждения, в то время как непрямое связано с действием продуктов оксидативного стресса, развивающегося в ответ на воздействие как УФА, так и УФВ [5, 17, 75]. Генерация активных форм кислорода (супероксидазы, гидроксильных радикалов, перекиси водорода (Н2О2) и синглетного кислорода), обусловленная оксидативным стрессом, является инициирующим звеном, запускающим каскад сигнальных путей, приводящих к деградации коллагена экстрацеллюлярного матрикса и снижению синтеза нового коллагена, нарушению внутри- и внеклеточного гомеостаза, активации перекисного окисления липидов, накопление которых способно разрушать основные структуры эпидермального барьера кожи, а также обуславливает формирование пиримидиновых димеров в структуре ДНК с последующим повреждением нуклеотида гуанин [5, 9, 31, 64, 139, 144, 208]. Результатом данных процессов является укорочение теломеров, а также накопление мутаций ДНК с запуском процессов канцерогенеза [89]. Также под влиянием активных форм кислорода происходит активация ядерного фактора каппа-В (КР-кВ), индуцирующего экспрессию провоспалительных цитокинов и факторов роста, таких как эпидермальный фактора роста, фактор некроза опухолей альфа (ТКР-альфа), интерлейкина-1 (1Ь-1) [136, 159, 204].

Уже через несколько минут после экспозиции УФО отмечается повышенная выработка Н202, что способствует быстрому возрастанию активности фосфорилирования эпидермального рецептора фактора роста (ЕОРЯ) и, следовательно, его активации в кератиноцитах [145, 205]. Известно, что именно активация ЕОРЯ играет решающую роль в индуцированных УФО механизмах передачи сигнала внутрь кератиноцитов и активации целого ряда рецепторов, локализованных на клеточной поверхности [206]. ЕРОЯ инициирует запуск внутриклеточных сигнальных путей, представляющих собой каскады протеиназ, таких как митоген-активируемая протеинкиназа (МАРК), что, в свою очередь, способствует экспрессии факторов транскрипции с-Роб и с-1ии, формирующих в

совокупности ядерный фактор транскрипции активатор протеин-1 (АР-1) [29, 154, 159]. АР-1 же, в свою очередь, индуцирует синтез ключевых участников процесса деградации межклеточного матрикса - матриксных металлопротеиназ (ММП) -1,-2,-3,-7,-9,-12,-13, а также снижает экспрессию гена проколлагена-1 [68, 88]. Известно, что воздействие УФО на кожу человека в течение 15 минут вызывает не только активную выработку Н2О 2, но и повышение уровня АР-1, которые остаются на повышенном уровне в течение 24 часов [65, 97]. Кроме того, в течение 8 часов после воздействия УФО наблюдается снижение синтеза проколлагена [155]. Таким образом, кумулятивный эффект УФО приводит к прогрессирующей деградации коллагена при нарушении процессов его полноценной репарации [139]. Кроме того, БОБЯ играет важную роль в возрастании способности кератиноцитов к инвазии посредством двух координированных БОБЯ-зависимых механизмов, заключающихся в ослаблении степени межклеточной адгезии через диссоциацию комплекса в-катенин/Б-кадгерин/а-катенин и усилении миграции клеток за счет деградации компонентов экстрацеллюлярного матрикса, связанного с возросшей секрецией матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1). Эти процессы являются ключевыми механизмами компенсаторного восстановления структур эпидермиса, при повреждении которых развивается дерматогелиоз и канцерогенез [93]. В опыте на трансгенных мышах у-гаБИа серии, отличающихся способностью к быстрому развитию опухолей кожи в ответ на воздействие канцерогенов человека, путем блокировки УФ-индуцированной активации EGFR было показано, что дефицит EGFR приводит к уменьшению возникновения и активности роста опухолей кожи на 50% и 80% соответственно. Ингибирование БОБЯ привело к подавлению клеточной пролиферации, усилению апоптоза клеток и отсрочиванию возникновения гиперплазии эпидермиса, провоцируемой УФО [58].

В результате воздействия УФО на кожу человека также отмечено нарушение функционирования сигнального пути, опосредованного действием трансформирующего фактора роста-в (ТОБ-в), который играет важную роль в регулировании процессов клеточного роста и синтеза компонентов внеклеточного

матрикса [82, 122, 155]. В ответ на воздействие УФО происходит снижение экспрессии мРНК рецептора II типа ТФР-в на 60% в течение 4 часов с момента облучения, остающейся сниженной в течение 8 часов и возвращаясь к исходным значениям только через 24 часа после воздействия. Выделяют I, II и III подтипы ТФР-в, которые в здоровой, защищенной от воздействия УФО коже человека синтезируются в соотношении 1:5:3 соответственно. ТФР-в связывается с рецепторами на клеточной поверхности (I и II типа) и реализует свои эффекты посредством протеинов Smad [155]. Данный механизм задействован в опухолевой супрессии, ингибируя пролиферацию эпителиальных клеток, является главным регулятором синтеза компонентов экстрацеллюлярного матрикса в коже, стимулирует пролиферацию фибробластов в дерме, синтез коллагена, выработку тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ (ТИМП), а также снижает синтез протеолитических ферментов коллагеназы и стромелизина [153, 155]. Таким образом, повреждение ТОР-^/Бтаё сигнального пути является ключевым в процессе угнетения синтеза проколлагена в фибробластах кожи человека [36].

Кроме того, экспозиция УФА наряду с УФВ влечет за собой развитие УФ-индуцированной иммуносупрессии и может быть ответственна за мутагенез клеток базального слоя эпидермиса. В ответ на повреждение ДНК УФО формируется циклобутан-пиримидиновые димеры, которые являются ключевыми молекулярными триггерами иммуносупрессии, что показано как в эксперименте на мышах, так и у человека [79]. Абсорбция УФО транс-уроканиковой кислотой в верхних слоях кожи приводит к формированию цис-изомеров, обладающими иммуносупрессивными свойствами [92]. Также под действием УФО происходит повреждение клеток Лангенгарса, приводящее к прогрессирующему истощению механизмов реализации их антиген-презентативной функции и клеточно-опосредованного иммунного ответа на опухолевые антигены [8].

Кроме того, УФО стимулирует кератиноциты к избыточной продукции провоспалительных цитокинов семейства интерлейкина-1 (ИЛ-1), а именно ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-18 и ИЛ-33. В норме в коже человека содержится незначительное количество неактивных предшественников ИЛ-1Р и ИЛ-18, для секреции и

созревания которых необходим протеолиз, опосредованный каспазой-1. Активация же последней происходит под влиянием УФО, следствием чего является повышение уровня ИЛ-1, который, в свою очередь, запускает вторичный каскад цитокинов и медиаторов воспаления, приводящий к широкому спектру изменений: лейкоцитарной инфильтрации, индукции иммуносупрессии, репарации ДНК, апоптозу [130].

Также в эксперименте продемонстрировано, что УФВ индуцирует активацию Hedgehog сигнального пути с последующей активацией митоген-активинованного киназного пути (МАРК) пути и воспалительного ответа, что играет важную роль в индукции преждевременного старения. Кроме того, Hedgehog инициирует канцерогенез с последующим формированием злокачественных опухолей кожи [102].

Врожденные механизмы защиты от УФО реализуются в виде процессов утолщения рогового слоя и активации меланогенеза [64, 127]. У пациентов с меланодефицитным фототипом кожи (I, II по Фицпатрику) генотипически синтезируется нестабильная форма меланина - красно-желтый феомеланин, защитные свойства которого слабы и кратковременны, так как он легко окисляется под воздействием УФО по свободнорадикальному механизму, в результате чего не может выполнять свои защитные функции даже в условиях обычного УФО. В то же время в коже людей с III-VI фототипами, относящиеся к меланокомпетентному типу, вырабатывается устойчивая форма пигмента -коричнево-черный эумеланин, обеспечивающий адекватную физиологическую защиту от УФО [9]. Комбинации этих двух видов меланина в различных соотношениях, их распределение в эпидермисе и формируют фототип пациента [15, 132, 196]. Защитные эффекты меланина, в особенности эумеланина, достигаются его способностью выступать в роли физического барьера, который рассеивает УФО, и в роли абсорбирующего фильтра, уменьшающего пенетрацию УФО через эпидермис [39]. Эффективность меланина в качестве фотопротектора оценивается в 1.5-2 SPF (Sun Protection Factor), что подразумевает удвоение степени защиты кожи от возникновения солнечного ожога. Кроме того, меланин

темнокожих обеспечивает гораздо более эффективную фотозащиту, так, эпидермис темнокожих (V-VI фототипы по Фицпатрику) пропускает 7.4% УФВ и 17.5% УФА, в то время как 24% УФВ и 55% УФА проникает через эпидермис светлокожих людей [121].

Таким образом, вышеперечисленные фундаментальные механизмы, лежащие в основе патогенеза процессов фотостарения и канцерогенеза, тесно переплетены и неотделимы друг от друга, реализуются в зависимости от кумулятивной дозы УФО, полученной человеком на протяжении жизни, а также фототипа его кожи, определяющего эффективность физиологической фотозащиты.

1.2. Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе фотостарения и канцерогенезе

Исследования последних лет установили очевидную роль тканевого микроокружения в контроле широкого спектра процессов на клеточном уровне, как физиологических, так и патологических, включая трансдукцию сигналов, экспрессию генов и поддержание тканевого гомеостаза [26, 63, 191].

Матриксные металлопротеиназы (ММП), вырабатывающиеся в коже человека в ответ на острое воздействие УФО, становятся активным участником процессов деградации коллагена, лежащего в основе процесса фотостарения. ММП способны расщеплять коллаген, являющийся главным структурным компонентом кожи человека (дерма содержит 85-90% коллагена I типа и 10-15% коллагена III типа), что влечет за собой клинические проявления, наблюдающиеся при фото- и хронологическом старении [43]. Первое наблюдение, сделанное L. Liotta et al. в 1980 году и имеющее огромное значение для понимания природы фотоканцерогенеза, показало, что способность опухолевых клеток к инвазии в окружающие ткани коррелирует с повышением уровня ММП [108].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шадрина Екатерина Владимировна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) // под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2017. - 250 с.

2. Лукашева, Н.Н. Прижизненная отражательная конфокальная лазерная сканирующая микроскопия: история создания, принцип работы, возможности применения в дерматологии / Н.Н. Лукашева, С.Б. Ткаченко, Н.Н. Потекаев, Т.С. Кузьмина, Е.А. Василевская // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. -5. - C. 10—15

3. Мухина, Е.С. Лазерофорез и микротоковая терапия в коррекции признаков фотостарения / Е.С. Мухина, О.В. Жукова, Л.С. Круглова // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. - 2013. - 1. URL: http://cyberleninka.ru/article/n/lazeroforez-i-mikrotokovaya-terapiya-v-korrektsii-priznakov-fotostareniya.

4. Олисова, О.Ю. Кожа и солнце / О.Ю. Олисова, Е.В. Владимирова, А.М. Бабушкин // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012. - 6. -С.57-63.

5. Олисова, О.Ю. Фотостарение кожи: современный взгляд на проблему. О.Ю. Олисова, С.А. Громова, В.А. Смиренная / Российский журнал кожных и венерических болезней // 2010. - 2. - С.58-62.

6. Панова, О.С. Влияние фракционного фототермолиза на биофизические параметры кожи. Проспективное клинико-инструментальное исследование / О.С. Панова, Е.И. Губанова, Ю.Ю. Дьяченко // Эстетическая медицина. - 2010. - 1. -С. 85-93.

7. Снарская, Е.С. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при базально-клеточном и метатипическом раке кожи / Е.С. Снарская, В.А. Молочков, Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина // Архив патологии. - 2005. - 3. - С.14-16.

8. Снарская, Е.С. Развитие множественных опухолей различного генеза в процессе фотостарения кожи / E.C. Снарская, А.И. Борисова, К.А. Чонглян //

Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2011. - 4. - С. 13-18.

9. Снарская, Е.С. Фотостарение кожи: современные аспекты / Е.С.Снарская // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - 2. - C. 98-103.

10. Снарская, Е.С. Экспериментальный метатипический рак кожи (первая отечественная модель) / Е.С. Снарская, В.А. Молочков, Л.Н. Пылев, Л.А. Васильева // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2004. - 6. -С. 66-70.

11. Сухова, Т.Е. Сравнительные исследования эффективности фотодинамической терапии и криодеструкции в лечении актинического кератоза. Т.Е. Сухова, К.А. Чанглян, А.В. Молочков, В.А. Молочков, С.В. Коренев, Ж.С. Кунцевич, Ю.В. Молочкова, В.Н. Галкин, Ю.С. Романко // Biomedical Photonics. - 2016. - 5(3). - С. 19-29.

12. Таранец, Т.А. Фотодинамическая терапия базально-клеточного рака кожи с локальным и внутривенным использованием фотосенсибилизатора хлоринового ряда «Фотолон» / Т.А. Таранец, Т.Е. Сухова, Ю.С. Романко // Альманах клинической медицины. - 2007. - 15. -С.283-288.

13. Хлебникова, А.Н. Морфологические особенности актинического кератоза / А.Н. Хлебникова, М.А.Бобров, Е.В. Селезнева, К.А. Чанглян // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2012. - 2. -С.10-15.

14. Штиршнайдер, Ю.Ю. Современные неинвазивные технологии визуализации в дерматологии / Ю.Ю. Штиршнайдер, А.В. Миченко, О.Р. Катунина, А.Р. Зубарев // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - 5. - С. 41-53.

15. Alaluf, S. Ethnic variation in melanin content and composition in photoexposed and photoprotected human skin / S. Alaluf, D. Atkins, K. Barrett, M. Blount, N. Carter, A. Heath // Pigment Cell Res. - 2002. - 15(2). - P. 112-118.

16. Alarcon, I. Clinical usefulness of reflectance confocal microscopy in the management of facial lentigo maligna melanoma / I. Alarcon, C. Carrera, S. Puig, J. Malvehy // Actas Dermosifiliogr. - 2014. - 105(3). - e13-7. doi: 10.1016/j.adengl.2013.02.019.

17. Bae, S. Development of a high-throughput screening system for identification of

novel reagents regulating DNA damage in human dermal fibroblasts / S. Bae, I.S. An, S. An // An Acta Pharm. - 2015. - 65(3). - P. 331-341.

18. Bastiaens, M.T. Differences in age, site distribution, and sex between nodular and superficial basal cell carcinoma indicate different types of tumor / M.T. Bastiaens, J.J. Hoefnagel, J. A. Bruijn, R.G. Westendorp, B.J. Vermeer, J.N. Bouwes Bavinck // J Invest Dermatol. - 1998. - 110. - P. 880-884

19. Battie, C. New insights in photoaging, UVA induced damage and skin types / C.Battie, S.Jitsukawa, F.Bernerd, S.Del Bino, C.Marionnet, M.Verschoore // Exp Dermatol. - 2014. - 23(1). - P.7-12.

20. Beissert, S. Molecular and Cellular Mechanisms of Photocarcinogenesis / S.Beissert, K.Loser // Photochemistry and Photobiology 2008. - 84(1). - P. 29-34.

21. Bergers, G. Extrinsic regulators of epithelial tumor progression: metalloproteinases /

G. Bergers, L. M. Coussens // Curr Opin Genet Dev. - 2000. - 10. - P. 120-127.

22. Bergers, G. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis / G. Bergers, R. Brekken, G. McMahon et al. // Nat Cell Biol. - 2000. -2. - P. 737-744.

23. Bernstein, E.F. Enhanced elastin and fibrillin gene expression in chronically photodamaged skin / E.F. Bernstein, Y.Q. Chen, K. Tamai, K.J. Shepley, K.S. Resnik,

H. Zhang, R. Tuan, A. Mauviel, J. Uitto // J Invest Dermatol. - 1994. - 103(2). - P. 182186.

24. Bila?, C. Chronic actinic damage of facial skin / C. Bila?, M.T. §ahin, S. Ozturkcan // Clin Dermatol. - 2014. - 32(6). - P. 752-762.

25. Birkedal-Hansen, H. Matrix metalloproteinases: a review / H. Birkedal-Hansen, W. G. Moore, M.K. Bodden, L.J. Windsor, B. Birkedal-Hansen, A. DeCarlo, Engler // Crit Rev Oral Biol Med. - 1993. - 4(2). - P. 197-250.

26. Bissell, M. J. Why don't we get more cancer? A proposed role of the microenvironment in restraining cancer progression / M.J. Bissell, W.C. Hines // Nat Med. - 2011. - 17(3). - P. 320-329.

27. Boniol., M. Cutaneous melanoma attributable to sunbed use: systematic review and meta-analysis / M. Boniol, P. Autier, P. Boyle, S. Gandini // BMJ. - 2012. - 345. e4757.

- URL: https://doi.org/10.1136/bmj.e4757

28. Brennan, M. Matrix metalloproteinase-1 is the major collagenolytic enzyme responsible for collagen damage in UV-irradiated human skin / M. Brennan, H. Bhatti, K.C. Nerusu, N. Bhagavathula, S. Kang, G.J.Fisher, J. Varani, J.J. Voorhees // Photochem Photobiol. - 2003. - 78(1). - P.43-48.

29. Brenneisen, P. Ultraviolet-B irradiation and matrix metalloproteinases: from induction via signaling to initial events / P. Brenneisen, H. Sies, K. Scharffetter-Kochanek // Ann N Y Acad Sci. - 2002. - 973. - P. 31-43.

30. Burke, K. Synergistic damage by UVA radiation and pollutants / K.Burke, H.Wei // ToxicolInd Health. - 2009. - 25(4-5). - P. 219-224.

31. Cadet, J. Oxidatively generated damage to cellular DNA by UVB and UVA radiation / J. Cadet, T. Douki, J.L. Ravanat // Photochem Photobiol. -2015. - 91(1). -P.140-155.

32. Callen, J.P., Actinic keratosis / J.P. Callen, D.R. Bickers, R.L. Moy // J Am AcadDermatol. - 1997. - 36(4). - P. 650-653.

33. Cardoso, F. Actinic comedonal plaque-variant of Favre-Racouchot syndrome: report of two cases / F. Cardoso, S. Nakandakari, G. Aline Zattar, C. T. Soares // An Bras Dermatol. - 2015. - 90(3 Suppl 1). - P. 185-187.

34. Caruntu, C. In vivo reflectance confocal microscopy of basal cell carcinoma with cystic degeneration / C. Caruntu, D. Boda, D.E. Gu^u, A. Rom Caruntu // J Morphol Embryol. - 2014. - 55(4). - P. 1437-1441.

35. Casari, A. Confocal and dermoscopic features of basal cell carcinoma in Gorlin-Goltz syndrome: A case report / A. Casari, G. Argenziano, E. Moscarella, A. Lallas, C. Longo // Australas J Dermatol. - 2016 Jan 14. [Epub ahead of print] doi: 10.1111/ajd.12440.

36. Chen, B. Astragaloside IV controls collagen reduction in photoaging skin by improving transforming growth factor-0/Smad signaling suppression and inhibiting matrix metalloproteinase-1 / B. Chen, R. Li, N. Yan, G. Chen, W. Qian, H. L. Jiang, C. Ji, Z. G. Bi. // Mol Med Rep. - 2015. - May;11(5). - P. 3344-3348.

37. Chen, C.S. Confocal microscopy-guided laser ablation for superficial and early

nodular Basal cell carcinoma: a promising surgical alternative for superficial skin cancers / C.S. Chen, H. Sierra, M. Cordova, M. Rajadhyaksha // JAMA Dermatol. -2014. - 150(9). - P. 994-998.

38. Chinem, V.P. Prevalence of actinic skin lesions in patients with basal cell carcinoma of the head: a case-control study / V.P. Chinem, H.A. Miot // Rev Assoc Med Bras. -2012. - 58(2). - P. 188-196.

39. Choi, W. Regulation of human skin pigmentation in situ by repetitive UV exposure: molecular characterization of responses to UVA and/or UVB. / W. Choi, Y. Miyamura, R. Wolber, C. Smuda, W. Reinhold, H. Liu, L. Kolbe, V. J. Hearing // J Invest Dermatol. - 2010. - Jun;130(6). - P. 1685-1696.

40. Chouaib, S. The host-tumor immune conflict: from immunosuppression to resistance and destruction / S. Chouaib, C. Asselin-Paturel, F. Mami-Chouaib, A. Caignard, J. Y. Blay // Immunol. Today. - 1997. - 18. - P. 493-497.

41. Chung, J.H. Angiogenesis in skin aging and photoaging / J.H. Chung, H.C. Eun // J Dermatol. - 2007. - 34(9). - P. 593-600.

42. Chung, J.H. Differential effects of photoaging vs intrinsic aging on the vascularization of human skin / J.H. Chung, K. Yano, M.K. Lee, C.S. Youn, J.Y. Seo, K.H. Kim, K.H. Cho, H.C. Eun, M. Detmar // Arch Dermatol. - 2002. - 138(11). - P. 1437-1442.

43. Chung, J.H. Modulation of skin collagen metabolism in aged and photoaged human skin in vivo / J.H. Chung, J.Y. Seo, H.R. Choi, M.K. Lee, C.S. Youn, G. Rhie, K.H. Cho, K.H. Kim, K.C. Park, H.C. Eun // J Invest Dermatol. - 2001. - 117(5). - P. 12181224.

44. Cinotti, E. Sensitivity of handheld reflectance confocal microscopy for the diagnosis of basal cell carcinoma: A series of 344 histologically proven lesions / E. Cinotti, C. Jaffelin, V. Charriere, P. Bajard, B. Labeille, A. Witkowski, F. Cambazard, J.L. Perrot // J Am Acad Dermatol. - 2015. - 73(2). - P. 319-320.

45. Cinotti, E. Skin tumours and skin aging in 209 French elderly people: the PROOF study / E. Cinotti, J. L.Perrot, B.Labeille, A. C.Biron, A. Vierkötter, C.Heusele, C.Nizard, S.Schnebert, J. C.Barthelemy, F. Cambazard // Eur J Dermatol. - 2016. -

26(5). - P. 470-476.

46. Coussens, L. Inflammatory mast cells up-regulate angiogenesis during squamous epithelial carcinogenesis / L. Coussens, W. W. Raymond, G. Bergers G et al. // Genes Dev. - 1999. - 13. - P. 1382-1397.

47. Coventry. B.J. Lack of IL-2 cytokine expression despite IL-2 messenger RNA transcription in tumour-infiltrating lymphocytes in primary human breast carcinoma: selective expression of early activation markers / B.J. Coventry, S.C. Weeks, S.E. Heckford, P.J. Sykes, J. Bradley, J.M. Skinner // J. Immunol. - 1996. - 156. - P. 34863492.

48. Curiel-Lewandrowski, C. Use of in vivo confocal microscopy in malignant melanoma: an aid in diagnosis and assessment of surgical and nonsurgical therapeutic approaches / C. Curiel-Lewandrowski, C.M. Williams, K.J. Swindells, S.R. Tahan, S. Astner, R.A. Frankenthaler, S. González // Arch Dermatol. - 2004. - 140(9). - P.1127-1132.

49. D'Armiento, J. Collagenase expression in transgenic mouse skin causes hyperkeratosis and acanthosis and increases susceptibility to tumorigenesis / J. D'Armiento, T. DiColandrea, S.S. Dalal, Y. Okada, M.T. Huang, A/H/ Conney, K. Chada // Mol Cell Biol. - 1995. - 15. - P. 5732-5739.

50. Dawber, R. Scanning electron microscopy of dermal fibrous tissue networks in normal skin, solar elastosis and pseudo-xanthoma elasticum / R. Dawber, S. Shuster // Br J Dermatol. - 1971. - 84(2). - P. 130-134.

51. De Carvalho, N. Reflectance confocal microscopy correlates of dermoscopic patterns of facial lesions help to discriminate lentigo maligna from pigmented nonmelanocytic macules / N. de Carvalho, F. Farnetani, S. Ciardo, C. Ruini, A.M. Witkowski, C. Longo, G. Argenziano, G. Pellacani // Br J Dermatol. - 2015. - 173(1). -P. 128-133.

52. Deryugina, E.I. Pleiotropic roles of matrix metalloproteinases in tumor angiogenesis: Contrasting, overlapping and compensatory functions / E.I. Deryugina, J.P.Quigley // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. -2010. - 1803(1). - P.103-120.

53. Dreno, B. Management of actinic keratosis: a practical report and treatment algorithm from AKTeam™ expert clinicians / B. Dreno, J.M. Amici, N. Basset-Seguin,

B. Cribier, J.P. Claudel, M.A. Richard // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2014. -28(9). - P. 1141-1149.

54. Dugo, M.A. Persistent polar depletion of stratospheric ozone and emergent mechanisms of ultraviolet radiation-mediated health dysregulation / M.A. Dugo, F. Han, P.B. Tchounwou // Rev Environ Health. - 2012. - 27(2-3). - P.103-116.

55. Ebert, E.C. Selective immunosuppressive action of a factor produced by colon cancer cells / E.C. Ebert, A.I. Roberts, D. Devereux, H. Nagase // Cancer Res. - 1990. -50. - P. 6158-6161.

56. Egeblad, M. New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression / M. Egeblad, Z. Werb // Nat Rev Cancer. - 2002. - 2(3). - P. 161-174.

57. Ekiz, O. Factors influencing skin ageing in a Mediterranean population from Turkey / O. Ekiz, G. Yuce, S. S. Ula§li, F. Ekiz, S. Yuce, O. Ba§ar // Clin Exp Dermatol. -2012. - 37(5). - P. 492-496.

58. El-Abaseri, T.B. Chemoprevention of UV Light-Induced Skin Tumorigenesis by Inhibition of the Epidermal Growth Factor Receptor / T.B. El-Abaseri, J. Fuhrman, C. Trempus, I. Shendrik, R.W. Tennant, L.A. Hansen // Cancer Res. - 2005. - 65. - P. 3958-3965

59. El-Khalawany, M.A. Role of cyclooxygenase-2, ezrin and matrix metalloproteinase-9 as predictive markers for recurrence of basal cell carcinoma / M.A. El-Khalawany, A.A. Abou-Bakr // J Cancer Res Ther. - 2013. - 9(4). - P. 613-617.

60. Fabiano, O. Immunohistochemical analysis of TIMP-3 and MMP-9 in actinic keratosis, squamous cell carcinoma of the skin, and basal cell carcinoma/ O. Fabiano,

C.A. Fragaa, L.C. Farias, J.D. Feltenberger, V.P. Cruz, S.H. Santos, C.M. Silveira, A.M. de Paulaa, A.L. Guimaraes // Pathol Res Pract. - 2013. - 209(11). - P.705-709.

61. Fagot, D. Matrix metalloproteinase-1 production observed after solar-simulated radiation exposure is assumed by dermal fibroblasts but involves a paracrine activation through epidermal keratinocytes / D. Fagot, D. Asselineau, F. Bernerd // Photochem Photobiol. - 2004. - 79(6). - P. 499-505.

62. Findlay, G.M. Ultra-violet light and skin cancer / G.M. Findlay // CA Cancer J Clin. - 1979. - 3. - P. 169-171.

63. Fisher, G.J. Collagen fragmentation promotes oxidative stress and elevates matrix metalloproteinase-1 in fibroblasts in aged human skin / G.J. Fisher, T. Quan, T. Purohit, Y. Shao, M.K. Cho, T. He, J. Varani, S. Kang, J.J. Voorhees // Am J Pathol. - 2009. -174(1). - P. 101-114.

64. Fisher, G.J. Mechanisms of photoaging and chronological skin aging / G.J. Fisher, S. Kang, J. Varani, Z. Bata-Csorgo, Y. Wan, S. Datta, J.J. Voorhees // Arch Dermatol. -2002. - 138(11). - P. 1462-1470.

65. Fisher, G.J. Molecular basis of sun-induced premature skin ageing and retinoid antagonism / G.J. Fisher, S.C. Datta, H.S. Talwar, Z.Q. Wang, J. Varani, S. Kang, J.J. Voorhees // Nature. - 1996. - 25;379(6563). - P. 335-339.

66. Fisher, G.J. Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light / G.J. Fisher, Z.Q. Wang, S.C. Datta, J. Varani, S. Kang, J.J. Voorhees // N Engl J Med. -1997. - 337. - P. 1419-1428.

67. Fisher, G.J. Looking older: fibroblast collapse and therapeutic implications. G.J. Fisher, J. Varani, J.J. Voorhees // Arch. Dermatol. - 2008. - 144. - P. 666-672.

68. Fisher, G.J. Molecular mechanisms of photoaging and its prevention by retinoic acid: ultraviolet irradiation induces MAP kinase signal transduction cascades that induce Ap-1-regulated matrix metalloproteinases that degrade human skin in vivo / G.J. Fisher, J.J. Voorhees // J Investig Dermatol Symp Proc. - 1998. - 3(1). - P. 61-68.

69. Fisher, G.J. Retinoic acid inhibits induction of c-Jun protein by ultraviolet radiation that occurs subsequent to activation of mitogen-activated protein kinase pathways in human skin in vivo / G.J. Fisher, H.S. Talwar, J. Lin, P. Lin, F. McPhillips, Z. Wang, X. Li, Y. Wan, S. Kang, J.J. Voorhees // J Clin Invest. - 1998. - 15;101(6). - P. 1432-1440.

70. Fligiel, S.E. G. Collagen Degradation in Aged/Photodamaged Skin In Vivo and After Exposure to Matrix Metalloproteinase-1 In Vitro / S.E.G. Fligiel, J. Varani, S.C. Datta, S. Kang, G.J. Fisher, J.J. Voorhees // J Invest Dermatol. - 2003. - 120(5). - P. 842 -848.

71. Flores, E.S. Intraoperative imaging during Mohs surgery with reflectance confocal

microscopy: initial clinical experience / E.S. Flores, M. Cordova, K. Kose, W. Phillips, A. Rossi, K. Nehal K, M. Rajadhyaksha // J Biomed Opt. - 2015. - 20(6). - 61103. doi: 10.1117/1.JBO.20.6.061103.

72. Foda, H. Matrix metalloproteinases in cancer invasion, metastasis and angiogenesis / H. Foda, S. Zucker // Drug Discov Today. - 2001. - 6. - P. 478-482.

73. Gamo, R. Usefulness of confocal microscopy in distinguishing between basal cell carcinoma and intradermal melanocytic nevus on the face / R. Gamo, U. Floristan, A. Pampin, D. Caro, F. Pinedo, J.L. Lopez-Estebaranz J // Actas Dermosifiliogr. - 2015. -106(8). - e41-4. doi: 10.1016/j.ad.2015.03.007.

74. Fu, X.R. Expression and significance of matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase in non-melanoma skin cancer / X.R. Fu, C. Zhang, C.Y. Chen, L. Zhang, L.X. Wang, B.H. Wang, X.Y. Liu, M.Z. Zhang // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. - 2012. - 34(5). - P. 369-373.

75. G^gotek, A. The cross-talk between electrophiles, antioxidant defence and the endocannabinoid system in fibroblasts and keratinocytes after UVA and UVB irradiation / A. G^gotek, M. Biernacki, E. Ambrozewicz, A. Surazynski, A.Wronski, E. Skrzydlewska // J Dermatol Sci. - 2015. - Dec 1. URL: https://doi.org/10.1016/jjdermsci.2015.11.005.

76. Gilchrest, B.A. Photoaging / B.A. Gilchrest // J Invest Dermatol. - 2013. - Jul 1;133(E1). - E2-6. URL: https://doi.org/10.1038/skinbio.2013.176.

77. Gon, A. Risk factors for basal cell carcinoma in a southern Brazilian population: a case-control study /A. Gon, L. Minelli // International Journal of Dermatology. - 2011. -50(10). - P. 1286-1290.

78. Guida, S. Update on the use of confocal microscopy in melanoma and non-melanoma skin cancer / S. Guida, C. Longo, A. Casari, S. Ciardo, M. Manfredini, C. Reggiani, G. Pellacani, F. Farnetani // G Ital Dermatol Venereol. - 2015. - 150(5). - P. 547-563.

79. Halliday, G.M. Ultraviolet A radiation: its role in immunosuppression and carcinogenesis / G.M. Halliday, S.N. Byrne, D.L. Damian // Semin Cutan Med Surg. -2011. - 30(4). - P. 214-221.

80. Hamano, Y. Physiological levels of tumstatin, a fragment of collagen IV alpha3 chain, are generated by MMP-9 proteolysis and suppress angiogenesis via alphaV beta3 integrin / Y. Hamano, M. Zeisberg, H. Sugimoto, J. C. Lively, Y. Maeshima, C. Yang, R.O. Hynes, Z. Werb, A. Sudhakar, R. Kalluri // Cancer Cell. - 2003. - 3(6). - P. 589601.

81. Hassona, Y. Senescent cancer-associated fibroblasts secrete active MMP-2 that promotes keratinocyte dis-cohesion and invasion / Y. Hassona, N. Cirillo, K. Heesom, E.K. Parkinson, S.S. Prime // British Journal of Cancer. -2014. - 111. - P. 1230-1237.

82. He, Y. Ultraviolet irradiation represses TGF-P type II receptor transcription through a 38-bp sequence in the proximal promoter in human skin fibroblasts / T. He, T. Quan, G.J. Fisher // Exp Dermatol. - 2014. - 23(1). - P. 2-6.

83. Heljasvaara, R. Generation of biologically active endostatin fragments from human collagen XVIII by distinct matrix metalloproteases / R. Heljasvaara, P. Nyberg, J. Luostarinen, M. Parikka, P. Heikkilâ, M. Rehn, T. Sorsa, T. Salo, T. Pihlajaniemi // Exp Cell Res. - 2005. - 15;307(2). - P. 292-304.

84. Hernandez-Perez, M. Expression of gelatinases (MMP-2, MMP-9) and gelatinase activator (MMP-14) in actinic keratosis and in in situ and invasive squamous cell carcinoma / M. Hernandez-Perez, M. El-hajahmad, J. Massaro, M. Mahalingam // Am. J. Dermatopathol. -2012. - 34. - P. 723-728.

85. Hibler, B. P. Intraoperative real-time reflectance confocal microscopy for guiding surgical margins of lentigo maligna melanoma / B. P. Hibler, M. Cordova, R. J. Wong, A. M. Rossi // Dermatol Surg. - 2015. - 41(8). - P. 980-983.

86. Hibler, B.P. Radiation therapy for synchronous basal cell carcinoma and lentigo maligna of the nose: Response assessment by clinical examination and reflectance confocal microscopy / B.P. Hibler, K.L. Connolly, M. Cordova, K.S. Nehal, A.M. Rossi, C.A. Barker // Pract Radiat Oncol. - 2015. - Sep-Oct;5(5). - e543-7. URL: https://doi.org/10.1016/j.prro.2015.03.006.

87. Horn, M. Discrimination of Actinic Keratoses from Normal Skin with Reflectance Mode Confocal Microscopy / M. Horn, A. Gerger, V. Ahlgrimm-Siess, W. Weger, S. Koller, H.Kerl, H.Samonigg, J.Smolle, R.Hofmann-Wellenhof // Dermatologic Surgery.

-2008. - 34. - P. 620-625.

88. Hwang, Y.P. The flavonoids apigenin and luteolin suppress ultraviolet A-induced matrix metalloproteinase-1 expression via MAPKs and AP-1-dependent signaling in HaCaT cells / Y.P. Hwang, K.N. Oh, H.J. Yun, H.G. Jeong // J Dermatol Sci. - 2011. -61(1). - P. 23-31.

89. Ikeda, H. Quantitative fluorescence in situ hybridization measurement of telomere length in skin with/without sun exposure or actinic keratosis / H.Ikeda, J.Aida, A.Hatamochi, Y.Hamasaki, N.Izumiyama-Shimomura, K. Nakamura, N. Ishikawa, S.S. Poon, M. Fujiwara, K. Tomita, N. Hiraishi, M. Kuroiwa, M. Matsuura, Y. Sanada, Y. Kawano, T. Arai, K. Takubo // Hum Pathol. - 2014. - 45(3). - P. 473-80.

90. Inan Yuksel, E. The reflectance confocal microscopy in diagnosis of recurrent basal cell carcinoma / E. Inan Yuksel, M.S. Gurel, A. Turgut Erdemir, A.E. Koku Aksu, I.S. Bagci, C. Leblebici // J Dermatolog Treat. - 2015. URL: https://doi.org/10.3109/09546634.2015.1087460.

91. Itoh, T. Reduced angiogenesis and tumor progression in gelatinase A-deficient mice / T. Itoh, M. Tanioka, H. Yoshida, T. Yoshioka, H. Nishimoto, S. Itohara // Cancer Res. - 1998. - 58. - P. 1048-1051.

92. Jauhonen. H.M. Cis-urocanic acid inhibits SAPK/JNK signaling pathway in UV-B exposed human corneal epithelial cells in vitro / H.M. Jauhonen, A. Kauppinen, T. Paimela, J.K. Laihia, L. Leino, A. Salminen, K. Kaarniranta // Mol Vis. - 2011. - 17. -P. 2311-2317.

93. Jean, C. Epidermal Growth Factor Receptor/^-Catenin/T-Cell Factor 4/Matrix Metalloproteinase 1: A New Pathway for Regulating Keratinocyte Invasiveness after UVA Irradiation / C. Jean, A. Blanc, N. Prade-Houdellier, L.Ysebaert, H. Hernandez-Pigeon, T.A. Saati, M.J. Haure, A.M.L. Coluccia, M. Charveron, E. Delabesse, G. Lauren // Cancer Res. - 2009. - 69(8). - P. 3291-3299.

94. Jean, C. UVA-activated synthesis of metalloproteinases 1, 3 and 9 is prevented by a broad-spectrum sunscreen / C. Jean, P. Bogdanowicz, H.J. Haure, N. Castex-Rizzi, J.J. Fournie, G. Laurent // Photodermatol Photoimmunol Photomed. - 2011. - 27(6). - P. 318-324.

95. Kadouch, D.J. In vivo confocal microscopy of basal cell carcinoma: a systematic review of diagnostic accuracy / D.J. Kadouch, M.E. Schram, M.M. Leeflang, J. Limpens, P.I. Spuls, M.A. de Rie // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2015. - 29(10). -P. 1890-1897.

96. Kajiya, K. Reduction of lymphatic vessels in photodamaged human skin / K. Kajiya, R. Kunstfeld, M. Detmar et al // J Dermatol Sci. -2007. - 47. - P. 241-243.

97. Kang, S. Topical N-acetyl cysteine and genistein prevent ultraviolet-light-induced signaling that leads to photoaging in human skin in vivo / S. Kang, J.H. Chung, J.H. Lee, G.J. Fisher, Y.S. Wan, E.A. Duell, J.J. Voorhees // J Invest Dermatol. - 2003. -120(5). - P. 835-841.

98. Kang, S. Photoaging: pathogenesis, prevention, and treatment / S. Kang, G.J. Fisher, J.J. Voorhees // Clin Geriatr Med. - 2001. - 17(4). - P. 643-659.

99. Karagas, M.R. Early-onset basal cell carcinoma and indoor tanning: a population-based study / M.R. Karagas, M.S. Zens, Z. Li, T.A. Stukel, A.E. Perry, D. GilbertDiamond, V. Sayarath, R.S. Stephenson, D. Barton, H.H. Nelson, S.K. Spencer // Pediatrics. - 2014. - 134(1). - e4-12. doi: 10.1542/peds.2013-3559

100. Kerkela, E. Matrix metalloproteinases in tumor progression: focus on basal and squamous cell skin cancer / E. Kerkela, U. Saarialho-Kere // Exp Dermatol. - 2003. -12(2). - P. 109-125.

101. Kessenbrock, K. Matrix metalloproteinases: regulators of the tumor microenvironment / K. Kessenbrock, V. Plaks, Z. Werb // Cell. - 2010. - 141(1). - P. 52-67.

102. Kim, W. Inhibition of hedgehog signalling attenuates UVB-induced skin photoageing / W. Kim, E. Kim, H.J. Yang, T. Kwon, S. Han, S. Lee, H. Youn, Y. Jung, C. Kang, B. Youn // Exp Dermatol. - 2015. - 24(8). - P. 611-617.

103. Ko, C.J. Actinic keratosis: Facts and controversies / C.J. Ko // Clinics in Dermatology. - 2010. - 28(3). - P.249-253.

104. Kutlu Haytoglu, N.S. Assessment of skin photoaging with reflectance confocal microscopy. N.S. Kutlu Haytoglu, M.S. Gurel, A. Erdemir, T. Falay, A. Dolgun, T.G. Haytoglu // Skin Res Technol, 2014. - 20. - P.363-372.

105. Lavker, R.M. Aged skin: a study by light, transmission electron, and scanning electron microscopy / R.M. Lavker, P.S. Zheng, G. Dong // J Invest Dermatol. - 1987. -88(3 Suppl). - P. 44-51.

106. Lazovich, D.A. Indoor Tanning and Risk of Melanoma: A Case-Control Study in a Highly Exposed Population / A. Lazovich, R. Isaksson Vogel, M. BerwickMartin A. Weinstock, K. E. Anderson, E. M. Warshaw // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2010. - 19. - P. 1557-1568.

107. Lesiak, A. Risk factors in Central Poland for the development of superficial and nodular basal cell carcinomas / A. Lesiak, M. Slowik-Rylska, M. Rogowski-Tylman, A. Sysa-Jedrzejowska, M. Norval, J. Narbutt // Arch Med Sci. - 2010. - 6(2). - P.270-275.

108. Liotta, L. Metastatic potential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen / L. Liotta, K. Tryggvason, S. Garbisa, I. Hart, C. M. Foltz, S. Shafie // Nature. - 1980. - 284. - P. 67-68.

109. Longo, C. Classifying distinct basal cell carcinoma subtype by means of dermatoscopy and reflectance confocal microscopy / C. Longo, A. Lallas, A. Kyrgidis, H. Rabinovitz, E. Moscarella, S. Ciardo, I. Zalaudek, M. Oliviero, A. Losi, S. Gonzalez, P. Guitera, S. Piana, G. Argenziano, G.J. Pellacani // Am Acad Dermatol. - 2014. -71(4). - 716-724.

110. Longo, C. Confocal microscopy insights into the treatment and cellular immune response of Basal cell carcinoma to photodynamic therapy / C. Longo, A. Casari, P. Pepe, E. Moscarella, I. Zalaudek, G. Argenziano, G. Pellacani // Dermatology - 2012. -225(3). - P. 264-270.

111. Longo, C. Proposal for an in vivo histopathologic scoring system for skin aging by means of confocal microscopy / C. Longo, A. Casari, B. De Pace, S. Simonazzi, G. Mazzaglia, G. Pellacani // Skin Res Technol. - 2013. - 19(1). - e167-73. doi: 10.1111/j.1600-0846.2012.00623.x.

112. Longo, C.Confocal microscopy of recurrent naevi and recurrent melanomas: a retrospective morphological study / C. Longo, E. Moscarella, P. Pepe, A. M. Cesinaro, A. Casari, M. Manfredini, I. Stanganelli, S. Gardini, C. Cota, G. Argenziano, G. Pellacani, I. Zalaudek // Br J Dermatol. - 2011. - 165(1). - P. 61-68.

113. Longo, C. Skin aging: in vivo microscopic assessment of epidermal and dermal changes by means of confocal microscopy / C. Longo, A. Casari, F. Beretti, A. M. Cesinaro, G. Pellacani // J Am Acad Dermatol. 2013. - 68(3). - e73-82. doi: 10.1016/j.jaad.2011.08.021.

114. Losi, A. Hyporeflective pagetoid cells: a new clue for amelanotic melanoma diagnosis by reflectance confocal microscopy / A. Losi, C. Longo, A. M. Cesinaro, E. Benati, A. Witkowski, P. Guitera, G. Pellacani // Br J Dermatol. - 2014 Jul. -171(1). -P. 48-54.

115. Lowe, N.J. Low Doses of Repetitive Ultraviolet A Induce Morphologic Changes in Human Skin / N.J. Lowe, D.P. Meyers, J.M. Wieder, D. Luftman, T.Borget, M.D.Lehman, A.W.Johnson, I.R. Scott // Journal of Investigative Dermatology. - 1995. - 105(6). - P. 739-743

116. Ma, W. Chronological ageing and photoageing of the fibroblasts and the dermal connective tissue / W. Ma, M. Wlaschek, I. Tantcheva-Poor, L.A.Schneider, L.Naderi, Z. Razi-Wolf, J.Schuller, K. Scharffetter-Kochanek // ClinExpDermatol. - 2001. -26(7). - P. 592-599.

117. Maier, T. Reflectance confocal microscopy in the diagnosis of partially and completely amelanotic melanoma: report on seven cases / T. Maier, E.C. Sattler, M. Braun-Falco, H.C. Korting, T. Ruzicka, C. Berking // J Eur Acad Dermatol Venereol. -2013. - 27(1). - e42-52. doi: 10.1111/j.1468-3083.2012.04465.x.

118. Malaquin, N. Senescent Fibroblasts Enhance Early Skin Carcinogenic Events via a Paracrine MMPPAR-1 Axis / N. Malaquin, C. Vercamer, F. Bouali, S. Martien, E. Deruy, N. Wernet, M. Chwastyaniak, F. Pinet, C. Abbadie, A. Pourtier // PLoS ONE. -2013. - 8(5). - e63607. URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0063607.

119. Malvehy, J.A new vision of actinic keratosis beyond visible clinical lesions / J. Malvehy // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2015. - 29(1). - P. 3-8.

120. Malvy, Jm. Epidemiologic determinants of skin photoaging: baseline data of the SU.VI.MAX. cohort / Jm.Malvy, G. Guinot, P.Preziosi, L. Vaillant, M. Tenenhaus, P. Galan, S. Hercberg, E. Tschachler // J Am Acad Dermatol. - 2000/ - 42(1 Pt 1). - P. 4755.

121. Martires, K.J. Factors That Affect Skin Aging: a cohort-based survey on twins / K.J. Martires, P. Fu, A.M. Polster, K.D. Cooper, E.D. Baron // Arch Dermatol. - 2009. -145(12). - P. 1375-1379.

122. Massague, J. TGFb Signaling in Growth Control, Cancer, and Heritable Disorders / J. Massague, S.W. Blain, S.L. Roger // Cell. - 2000. - 103(2). - P. 295-309.

123. McCawley, L. Matrix metalloproteinases:they're not just for matrix anymore! / L. McCawley, L.M. Matrisian // Curr Opin Cell Biol. - 2001. - 13. - P. 534-540.

124. Memon, A.A., Prevalence of solar damage and actinic keratosis in a Merseyside population / A.A.Memon, J.A.Tomenson, J. Bothwell, P.S. Friedmann // Br J Dermatol. - 2000. - 142(6). - P. 1154-1159.

125. Menge, T.D. Concordance of handheld reflectance confocal microscopy (RCM) with histopathology in the diagnosis of lentigo maligna (LM): A prospective study / T.D. Menge, B.P. Hibler, M.A. Cordova, KS. Nehal, A.M. Rossi // J Am Acad Dermatol. - 2016. - Jan 26. URL: https://doi.org/10.1016/jjaad.2015.12.045.

126. Meschieri, A. Reflectance confocal microscopy: A new tool in skin oncology / A. Meschieri, G. Pupelli, G. Pellacani, M. Rajadhyaksha, C. Longo // Photonics& Lasers in medicine. - 2013. - 2(4) - P. 277-285.

127. Miyamura, Y. The deceptive nature of UVA tanning versus the modest protective effects of UVB tanning on human skin / Y. Miyamura, S.G. Coelho, K. Schlenz, J. Batzer, C. Smuda, W. Choi, M. Brenner, T. Passeron, G. Zhang, L. Kolbe, R. Wolber, V. J. Hearing // Pigment Cell Melanoma Res. - 2011. - 24(1). - P. 136-147.

128. Montagna, W. Histology of sun-damaged human skin /W. Montagna, S. Kirchner, K. Carlisle // J Am Acad Dermatol. - 1989. - 21 (5 Pt 1). - P. 907-918.

129. Murphy, G. Progress in matrix metalloproteinase research / G. Murphy, H. Nagase // Molecular Aspects of Medicine. - 2008. - 29(5). - P.290-308.

130. Nasti, T.H. Inflammasome activation of IL-1 family mediators in response to cutaneous photodamage / T.H. Nasti, L. Timares // Photochem Photobiol. - 2012. -88(5). - P. 1111-1125

131. Newell, B. Comparison of the microvasculature of basal cell carcinoma and actinic

keratosis using intravital microscopy and immunohistochemistry / B. Newell, A.J. Bedlow, S. Cliff, S.B. Drysdale, A.W. Stanton, P.S. Mortimer // Br J Dermatol. - 2003. - 149(1). - P.105-110.

132. Nielsen, K.P. The importance of the depth distribution of melanin in skin for DNA protection and other photobiological processes / K.P. Nielsen, L. Zhao, J.J. Stamnes, K. Stamnes, J. Moan // J Photochem Photobiol B. - 2006. - 1;82(3). - P. 194-198.

133. Noel, A. Matrix metalloproteinases at cancer tumor-host interface / A. Noel, M. Jost, E. Maquoi // Semin Cell Dev Biol. - 2008. - 19(1). - P. 52-60.

134. Noe, V. Release of an invasion promoter E-cadherin fragment by matrilysin and stromelysin-1 / V. NoeE, B. Fingleton, K. Jacobs, H.C. Crawford, S. Vermeulen, W. Steelant , E. Bruyneel, L.M. Matrisian, M. Mareel // J Cell Sci. - 2001. - 114(1). - P. 111-118.

135. O'Grady, A. Differential expression of matrix metalloproteinase (MMP)-2, MMP-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-1 and TIMP-2 in non-melanoma skin cancer: implications for tumour progression / A.O'Grady, C. Dunne, P. O'Kelly, G. M. Murphy, M. Leader, E. Kay // Histopathology. - 2007. - 51(6). - P. 793-804.

136. Oh, J.E. A nuclear factor kappa B-derived inhibitor tripeptide inhibits UVB-induced photoaging process / J.E. Oh, M.S. Kim, W.K. Jeon, Y.K. Seo, B.C. Kim, J.H. Hahn, C.S. Park // J Dermatol Sci. - 2014. - 76(3). - P. 196-205.

137. Ortonne, J.P. Pigmentary changes of the ageing skin / J.P. Ortonne // Br J Dermatol. - 1990. - 122(35). - P. 21-28.

138. Pan, Z.Y. In vivo reflectance confocal microscopy of Basal cell carcinoma: feasibility of preoperative mapping of cancer margins / Z.Y. Pan, J.R. Lin, T.T. Cheng, J.Q. Wu, W.Y. Wu // Dermatol Surg. - 2012. - Dec;38(12). - P.1945-1950.

139. Pandel, R.D. Skin Photoaging and the Role of Antioxidants in Its Prevention / R.D. Pandel, B. Poljsak, A. Godic, and R. Dahmane // ISRN Dermatol., 2013. URL: http://dx.doi.org/10.1155/2013/930164.

140. Pawelec, G. Escape from host-antitumor immunity / G. Pawelec, J. Zeuthen, R. Kiessling // Crit. Rev. Oncog. - 1997. - 8. - P. 111-141.

141. Pellacani, G. Cost-benefit of reflectance confocal microscopy in the diagnostic

performance of melanoma / G. Pellacani, A. Witkowski, A.M. Cesinaro, A. Losi, G.L. Colombo, A. Campagna, C. Longo, S. Piana, N. De Carvalho, F. Giusti, F. Farnetani // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2015. - 7 [Epub ahead of print] doi: 10.1111/jdv.13408.

142. Peppelman, M. In vivo diagnosis of basal cell carcinoma subtype by reflectance confocal microscopy / M. Peppelman, E. A. Wolberink, W. A. Blokx, P. C. van de Kerkhof, P. E. van Erp, M. J. Gerritsen // Dermatology. - 2013. - 227(3). - P. 255-262.

143. Peppelman, M. Reflectance confocal microscopy: non-invasive distinction between actinic keratosis and squamous cell carcinoma /M. Peppelman, K.P. Nguyen, L. Hoogedoorn, P.E. van Erp, M.J. Gerritsen // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2015. -29(7). - P. 1302-1309.

144. Peres, P.S. Photoaging and chronological aging profile: Understanding oxidation of the skin / P.S. Peres, V.A. Terra, F.A. Guarnier, R. Cecchini, A.L. Cecchini // J Photochem Photobiol B. - 2011. - 103(2). - P. 93-97.

145. Peus, D. H2O2 is an important mediator of UVB-induced EGF-receptor phosphorylation in cultured keratinocytes / D. Peus, R.A. Vasa, A. Meves, M. Pott, A. Beyerle, K. Squillace, M.R. Pittelkow // Invest Dermatol. - 1998. - 110(6). - P. 966-71.

146. Pilcher, B.K. Collagenase-1 and collagen in epidermal repair / B.K. Pilcher, B.D. Sudbeck, J.A. Dumin, H.G. Welgus, W.C. Parks // Arch Dermatol Res. - 1998. -290(1). - P. 37-46.

147. Poon, F. Mechanisms and treatments of photoaging / F. Poon, S. Kang, A.L. Chien // Photodermatol Photoimmunol Photomed. - 2015. - 31(2). - P. 65-74.

148. Poswar, F.O. Immunohistochemical analysis of TIMP-3 and MMP-9 in actinic keratosis, squamous cell carcinoma of the skin, and basal cell carcinoma / F.O. Poswar, C.A. Fraga, L.C. Farias, J.D. Feltenberger, V.P. Cruz, S. H. Santos, C.M. Silveira, A.M. de Paula, A.L. Guimaraes // Pathol Res Pract. - 2013. - 209(11). - P. 705-709.

149. Poswar, F.O. Protein expression of MMP-2 and MT1-MMP in actinic keratosis, squamous cell carcinoma of the skin, and basal cell carcinoma / F.O. Poswar, C.A. de Carvalho Fraga, E.S. Gomes, L.C. Farias, L.W. Souza, S.H. Santos, R.S. Gomez, A.M. de-Paula, A.L. Guimaraes // Int J Surg Pathol. - 2015. - 23(1). - P. 20-25.

150. Qin, Z. Age-associated reduction of cellular spreading/mechanical force up-regulates matrix metalloproteinase-1 expression and collagen fibril fragmentation via c-Jun/AP-1 in human dermal fibroblasts / Z. Qin, J.J. Voorhees, G.J. Fisher, T. Quan // Aging Cell. -2014. - 13. - P. 1028-1037

151. Quaedvlieg, P.J. Actinic keratosis: how to differentiate the good from the bad ones? / P.J. Quaedvlieg, E. Tirsi, M.R. Thissen, G.A. Krekels // Eur J Dermatol. - 2006. - 16. - P. 335-339.

152. Quan, T. Enhancing structural support of the dermal microenvironment activates fibroblasts, endothelial cells, and keratinocytes in aged human skin in vivo / T. Quan, F. Wang, Y. Shao, L. Rittie, W. Xia, J.S. Orringer, J.J. Voorhees, G.J. Fisher // J.Invest. Dermatol. - 2013. - 133. - P. 658-667.

152. Quan, T. Solar Ultraviolet Irradiation Reduces Collagen in Photoaged Human Skin by Blocking Transforming Growth Factor-^ Type II Receptor/Smad Signaling / T. Quan, T. He, S. Kang, J.J. Voorhees, G. J. Fisher // Am J Pathol. - 2004. - 165(3). - P. 741-751.

154. Quan, T. Matrix-degrading metalloproteinases in photoaging / T. Quan, Z. Qin, W. Xia, Y. Shao, J. J. Voorhees, G. J. Fisher // J Investig Dermatol Symp Proc. - 2009. -14(1). - P. 20-24.

155. Quan. T.H. Ultraviolet Irradiation Alters Transforming Growth Factor /Smad Pathway in Human Skin In Vivo / T.H. Quan, T.Y. He, S. Kang, J.J. Voorhees, G.J. Fisher // J Invest Dermatol. - 2002. - 119(2). - P. 499-506.

156. Que, S.K. Through the looking glass: Basics and principles of reflectance confocal microscopy / S.K. Que, N. Fraga-Braghiroli, J.M. Grant-Kels, H.S. Rabinovitz, M. Oliviero, A. Scope // J Am Acad Dermatol. - 2015. - 73(2). - P. 276-284.

157. Rabe, J.H. Photoageing: mechanisms and repair / J.H. Rabe, A.J. Mamelak, P.J. Mc Elgunn, W.L. Morison, D.N. Sauder // J Am AcadDermatol. - 2006. - 55. - P. 1— 19.

158. Ribatti, D. Endogenous inhibitors of angiogenesis: a historical review / D. Ribatti // Leuk Res. - 2009. - 33(5). P. 638-44.

159. Rittié, L. UV-light-induced signal cascades and skin aging / L. Rittié, G.J. Fisher //

Ageing Res Rev. - 2002. - 1(4). - P. 705-20.

160. Roh, M.R. Differential expression patterns of MMPs and their role in the invasion of epithelial premalignant tumors and invasive cutaneous squamous cell carcinoma / M.R. Roh, Z. Zheng, H.S. Kim, J.E. Kwon, H.C. Jeung, S.Y. Rha, K.Y. Chung // Exp Mol Pathol. - 2012. - 92(2). - P. 236-242

161. Rossi, A.M. Novel approaches to imaging basal cell carcinoma / A.M. Rossi, H. Sierra, M. Rajadhyaksha, K. Nehal // Future Oncol. - 2015. - 11(22). - P. 3039-3046.

162. Scharffetter-Kochanek, K. Photoaging of the connective tissue of skin: its prevention and therapy / K. Scharffetter-Kochanek // Adv Pharmacol. - 1997. - 38. - P. 639-655.

163. Schwartz, E. Collagen alterations in chronically sun-damaged human skin / E. Schwartz, F.A. Cruickshank, C.C. Christensen, J.S. Perlish, M. Lebwohl // Photochem Photobiol. - 1993. - 58(6). - P. 841-844.

164. Scott, A.M. Clinical promise of tumor immunology / A.M. Scott, J. Cebon // Lancet. - 1997. - 349(2). - S19-22. URL: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(97)90016-7.

165. Scrivener, Y. Variations of basal cell carcinomas according to gender, age, location and histopathological subtype / Y. Scrivener, E. Grosshans, B. Cribier // Br J Dermatol. - 2002. - 147. - P.41-47.

166. Segura, S. Dendritic cells in pigmented basal cell carcinoma: a relevant finding by reflectance-mode confocal microscopy / S. Segura, S. Puig, C. Carrera, J. Palou, J. Malvehy // Arch Dermatol. - 2007. - 143(7). - P. 883-886.

167. Sellheyer, K. Pathogenesis of solar elastosis: synthesis or degradation?/ K. Sellheyer // J Cutan Pathol. - 2003. - 30(2). - P. 123-127.

168. Seo, J.Y. Ultraviolet radiation increases tropoelastin mRNA expression in the epidermis of human skin in vivo / J.Y. Seo, S.H. Lee, C.S. Youn, H.R. Choi, G.E. Rhie, K.H. Cho, K.H. Kim, K.C. Park, H.C. Eun, J.H. Chung // J Invest Dermatol. - 2001. -116(6). - P. 915-919.

169. Sheu, B.C. A novel role of metalloproteinase in cancer-mediated immunosuppression / B.C. Sheu, S.M. Hsu, H.N. Ho, H.C. Lien, S.C. Huang, R.H. Lin

// Cancer Res. - 2001. - 61(1). - P. 237-242.

170. Shuman Moss, L.A. Matrix metalloproteinases: changing roles in tumor progression and metastasis / L.A. Shuman Moss, S. Jensen-Taubman, W.G. StetlerStevenson // Am J Pathol. - 2012. - 181(6). - P. 1895-1899.

171. Sierra, H. Confocal imaging-guided laser ablation of basal cell carcinomas: an ex vivo study / H. Sierra, M. Cordova, C.S. Chen, M. Rajadhyaksha // J Invest Dermatol. -2015. - 135(2). - P.612-615.

172. Situm, M. Skin changes in the elderly people--how strong is the influence of the UV radiation on skin aging? / M. Situm, M. Buljan, V. Cavka, V. Bulat, I. Krolo, L.L. Mihic // Coll Antropol. - 2010. - 34(2). - P. 9-13.

173. Somerville, R.PT. Matrix metalloproteinases: old dogs with new tricks / R.PT. Somerville, S.A. Oblander, S.S. Apte // Genome Biol. 2003. - 4(6). - P. 216.

174. Son, K.D. Comparative analysis of immunohistochemical markers with invasiveness and histologic differentiation insquamous cell carcinoma and basal cell carcinoma of the skin / K.D. Son, T.J. Kim, Y.S. Lee, G.S. Park, K.T. Han, J.S. Lim, C.S. Kang // J Surg Oncol. - 2008. -97(7). - P. 615-620.

175. Sonthalia, S. Favre-Racouchot syndrome / S. Sonthalia, R. Arora, N. Chhabra, U. Khopkar // Indian Dermatol Online J. - 2014. - 5(2). - S128-S129. URL: http://www.idoj.in/text.asp?2014/5/6/128/146192

176. Sternlicht, M.D. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior / M.D. Sternlicht, Z. Werb // Annu Rev Cell Dev Biol. - 2001. - 17. - P. 463-516.

177. Sternlicht, M.D. Matrix metalloproteinases as emerging targets in anticancer therapy: status and prospects. / M.D. Sternlicht, G. Bergers // Emerging Ther. Targets. -2000. - 4. - P. 609-633.

178. Stetler-Stevenson, W. Matrix metalloproteinases in angiogenesis: a moving target for therapeutic intervention / W. Stetler-Stevenson // J Clin Invest. - 1999. - 103. - P. 1237-1241.

179. Stetler-Stevenson, W. Proteases in invasion: matrix metalloproteinases / W. Stetler-Stevenson, E. YuA // Semin Cancer Biol. - 2001. - 11. - P. 143-153.

180. Tan, J.M. Histopathology and reflectance confocal microscopyfeatures of

photodamaged skin and actinic keratosis / J.M. Tan, D. Lambie, S. Sinnya, A. Sahebian, H.P. Soyer, T.W. Prow, M. Ardigo // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2016. - 30(11). - P.1901-1911

181. Taylor, C.R. Photoaging/photodamage and photoprotection / C.R.Taylor , R.S. Stern, J.J. Leyden, B.A. Gilchrest // J Am Acad Dermatol. - 1990. - 22(1). - P. 1-15.

182. Telfer, N.R. British Association of D. Guidelines for the management of basal cell carcinoma / N.R. Telfer, G.B. Colver, C.A. Morton // Br J Dermatol. - 2008. - 159. -P. 35-48.

183. Tsoureli-Nikita, E. Photoageing: the darker side of the sun / E. Tsoureli-Nikita, R. E. Watson, C.E. Griffiths // Photochem Photobiol Sci.- 2006. - 5(2). - P. 160-164.

184. Tsukifuji, R. Expression of matrix metalloproteinase-1, -2 and -3 in squamous cell carcinoma and actinic keratosis / R. Tsukifuji, K. Tagawa, A. Hatamochi, H. Shinkai // British Journal of Cancer. - 1999. - 80(7). - P. 1087-1091.

185. Ulrich, M. Clinical Applicability of in vivo Reflectance Confocal Microscopy for the Diagnosis of Actinic Keratoses / M. Ulrich, A. Maltusch, F. Rius-Diaz, J. Röwert-Huber, S. González, W. Sterry, E. Stockfleth, S. Astner // Dermatologic Surgery. -2008. - 34. -P.610-619.

186. Ulrich, M. In vivo confocal microscopy in dermatology: from research to clinical application / M. Ulrich M, S. Lange-Asschenfeldt // J Biomed Opt. - 2013. - 18(6). URL: https://doi.org/10.1117/1.JB0.18.6.061212.

187. Ulrich, M. Peritumoral clefting in basal cell carcinoma: correlation of in vivo reflectance confocal microscopy and routine histology / M. Ulrich, J. Roewert-Huber, S. González, F. Rius-Diaz, E. Stockfleth, J. Kanitakis // J Cutan Pathol. - 2011. - 38(2). -P. 190-195.

188. Ulrich, M. In vivo detection of basal cell carcinoma: comparison of a reflectance confocal microscope and a multiphoton tomography / M. Ulrich, M. Klemp, M. E. Darvin, K. König, J. Lademann, M. C. Meinke // J Biomed Opt. - 2013. - 18(6). URL: https://doi.org/10.1117/1.JB0.18.6.061229.

189. Van der Leun, J.C. Climate change and human skin cancer / J.C.van der Leun, R.D.Piacentini, F.R.de Gruijl // PhotochemPhotobiol Sci. - 2008. - 7(6). - P. 730-733.

190. Vanjaka-Rogosic, L.Matrix metalloproteinases and E-cadherin immunoreactivity in different basal cell carcinoma histological types / L. Vanjaka-Rogosic, N. Puizina-Ivic N, L. Miric, V. Rogosic, I. Kuzmic-Prusac, M.S. Babic, D. Vukovic, S. Mardesic // Acta Histochem. - 2014. - 116. - P.688-693.

191. Varani, J. Reduced fibroblast interaction with intact collagen as a mechanism for depressed collagen synthesis in photodamaged skin / J. Varani, L. Schuger, M.K. Dame, C. Leonard, S.E. Fligiel, S. Kang, G.J. Fisher, J.J. Voorhees // J Invest Dermatol. -2004. - 122(6). - P. 1471-1479.

192. Verdolini, R. Cutaneous carcinomas and preinvasive neoplastic lesions. Role of MMP-2 and MMP-9 metalloproteinases in neoplastic invasion and their relationship with proliferative activity and p53 expression. R. Verdolini, P. Amerio, G. Goteri, L. Bugatti, G. Lucarini, B. Mannello, G. Filosa, A. Offidani, D. Brancorsini, G. Biagini, M. Giangiacomi // J. Cutan. Pathol. - 2001. - 28. - P. 120-126.

193. Vernez, D. Anatomical exposure patterns of skin to sunlight: relative contributions of direct, diffuse and reflected ultraviolet radiation / D. Vernez, A. Milon, L. Vuilleumier, J.L. Bulliard // Br J Dermatol. -2012. -167(2). - P. 383-90.

194. Vierkotter, A. The SCINEXA: A novel, validated score to simultaneously assess and differentiate between intrinsic and extrinsic skin ageing / A. Vierkotter, U. Ranft, U. Kramer, D. Sugiri, V. Reimann, J. Krutmann // Journal of dermatological science. -2009. - 53(3). - P. 207-211.

195. Vu, T. MMP-9/gelatinase B is a key regulator of growth plate angiogenesis and apoptosis of hypertrophic chondrocytes / T. Vu, J.M. Shipley, G. Bergers, J.E. Berger, J.A. Helms, D. Hanahan, S. D. Shapiro, R.M. Senior, Z. Werb // Cell. - 1998. - 93. - P. 411-422.

196. Wakamatsu, K. Diversity of pigmentation in cultured human melanocytes is due to differences in the type as well as quantity of melanin / K. Wakamatsu, R. Kavanagh, A. L. Kadekaro, S. Terzieva, R.A. Sturm, S. Leachman, Z. Abdel-Malek, S. Ito // Pigment Cell Res. - 2006. - 19(2). - P. 154-162.

197. Walther, U. Risk and protective factors for sporadic basal cell carcinoma: results of a two-centre case-control study in southern Germany. Clinical actinic elastosis may be

a protective factor / U. Walther, M. Kron, S. Sander, G. Sebastian, R. Sander, R. U. Peter, M. Meurer, G. Krähn, P. Kaskel // British Journal of Dermatology. - 2004. - 151. - P. 170-178.

198. Wang, F. Effect of increased pigmentation on the antifibrotic response of human skin to UV-A1 phototherapy /F. Wang, L. A. Garza, S. Cho, R. Kafi, C. Hammerberg, T. Quan, T. Hamilton, M. Mayes, Ratanatharathorn V, J.J. Voorhees, G.J. Fisher, S. Kang // Arch Dermatol. - 2008. - 144(7). - 851-858

199. Watson, R.E. Pathogenic aspects of cutaneous photoaging / R.E. Watson, C.E. Griffiths // J Cosmet Dermatol. - 2005. - 4(4). - P. 230-236.

200. Wehner, M.R. Indoor tanning and non-melanoma skin cancer: systematic review and meta-analysis / M.R. Wehner, M.L. Shive, M.M. Chren, J. Han, A.A. Qureshi, E. Linos // BMJ. - 2012. - 345. - e5909. URL: https://doi.org/10.1136/bmj.e5909.

201. Wheller, L. Noninvasive methods for the assessment of photoageing / L. Wheller, L.L. Lin, E. Chai, S. Sinnya, H.P. Soyer, T.W. Prow // Australas J Dermatol. - 2013. -54(4). - P. 290-295.

202. Wilson, C. Intestinal tumorigenesis is suppressed in mice lacking the metalloproteinase matrilysin / C. Wilson, K.J. Heppner, P.A. Labosky, B.L. Hogan, L.M. Matrisian // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. - 94. -P. 1402-1407.

203. Wu, S. Cumulative ultraviolet radiation flux in adulthood and risk of incident skin cancers in women/ S. Wu, J. Han, R.A. Vleugels, R. Puett, F. Laden, D.J. Hunter, A.A. Qureshi // Br J Cancer. - 2014. - 110(7). - P. 1855-61.

204. Xu, Y. Epidermal Growth Factor Receptor Is a Critical Mediator of Ultraviolet B Irradiation-Induced Signal Transduction in Immortalized Human Keratinocyte HaCaT Cells / Y. Xu, J.J. Voorhees, G.J. Fisher // Am J Pathol. - 2006. - 169(3). - P. 823-830.

205. Xu, Y. Oxidative inhibition of receptor type protein tyrosine phosphatase kappa by ultraviolet irradiation activates EGFR in human keratinocytes // Y. Xu, Y. Shao, J.J. Voorhees, G.J. Fisher // J Biol Chem. - 2006. - 281(37). - P. 27389-27397.

206. Xu, Y. Ultraviolet Irradiation-Induces Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Nuclear Translocation in Human Keratinocytes / Y. Xu, Y. Shao, J. Zhou, J.J. Voorhees, G.J. Fisher // J Cell Biochem. - 2009. - 107(5). - P. 873-880.

207. Yaar, M. Ageing and photoageing of keratinocytes and melanocytes / M. Yaar, B.A. Gilchrest // Clin Exp Dermatol. - 2001. - 26(7). - P. 583-591.

208. Yasui, H. Chemiluminescent detection and imaging of reactive oxygen species in live mouse skin exposed to UVA / H. Yasui, H. Sakurai // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - 269(1). - P. 131-136.

209. Yu, Q. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis / Q. Yu, I. Stamenkovic // Genes Dev. - 2000. - 14. - P. 163-176.

210. Zlatarova, Z.I. Expression of matrix metalloproteinase-1, -9, -13, and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 in basal cellcarcinomas of the eyelid / Z.I. Zlatarova, E.B. Softova, K.G. Dokova, E.M. Messmer // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -2012. - 250(3). - P. 425-431.

211. Zouboulis, C.C. Chronological ageing and photoageing of the human sebaceous gland / C. C. Zouboulis, A. Boschnakow // Clin Exp Dermatol. - 2001. - 26(7). - P. 600-607.

Приложение А

Клинические примеры использования шкалы SCINEXA в оценке стадий дерматогелиоза

Клинический пример №1

Пациент К., 62 года. Обратился в МОККВД с жалобами на наличие новообразования на коже передней стенки грудной клетки, существующее в течение 10 месяцев (Рисунок А.1).

Общее состояние удовлетворительное.

Сопутствующие заболевания: Гипертоническая болезнь 2 степени, 2 стадии, риск 3. Ишемическая болезнь сердца. Атеросклеротический кардиосклероз. Атеросклероз аорты. Дислипидемия.

Status localis: патологический кожный процесс локализован на коже передней поверхности грудной клетки, имеет пролиферативный характер, представлен эритематозным очагом округлой формы, 2.5 см в диаметре, с валиком по периферии.

Проведено цитологическое исследование с очага на коже груди от 29.01.2016 года, установлен диагноз базально-клеточного рака кожи.

Диагноз: Базально-клеточный рак кожи области грудины, поверхностная форма.

Проведено лечение - деструкция базалиомы путем обработки Мардил-Селеном по схеме.

Характеризуя выраженность хронологического старения, по каждому из пунктов пациенту присваивается следующее количество баллов: неравномерная пигментация - 3 балла, тонкие морщины - 2 балла, провисание кожи - 2 балла, уменьшение объема жировой ткани - 1 балл, наличие доброкачественных новообразований - 1 балл. Общее количество баллов - 9.

Рисунок А.1 - 1 - Неравномерная пигментация (множественные веснушки вследствие солнечных ожогов), 2 - Поверхностная базалиома кожи передней грудной стенки (состояние после обработка Мардил-Селеном), 3 - Тонкие морщины в периорбитальной области, множественные очаги солнечного лентиго, 4 - Ромбовидная кожа шеи Ядассона, 5, 6 - Множественные очаги солнечного лентиго кожи лица, волосистой части головы.

Количественная оценка признаков, характеризующих индуцированное УФО старение кожи: нарушение пигментации (веснушки после солнечных ожогов) (плечи, область верхнего плечевого пояса) - 3 балла, солнечное лентиго (задняя поверхность предплечий) - 3 балла, нарушение пигментации (лицо) - 3 балла, желтоватый цвет кожи - 1 балл, псевдорубцы - 0 баллов, грубые морщины - 2 балла, лимонная кожа Миллиана - 1 балл, ромбовидная кожа шеи - 3 балла, болезнь Фавра-Рокушо - 0 баллов, сухость кожи (лицо, задняя поверхность предплечий) - 2 балла, комедоны в периорбитальной области - 0 баллов, телеангиэктазии (щеки, нос) - 2 балла, перманентная эритема - 0 баллов,

актинический кератоз - 0 баллов, базально-клеточный рак - 3 балла, меланома - 0 баллов, плоскоклеточный рак кожи - 0 баллов. Общее количество баллов - 23.

Таким образом, общее число баллов, характеризующее степень дерматогелиоза у данного пациента - 32.

Данный показатель составляет более 25 баллов, что является прогностически неблагоприятным в отношении развития базально-клеточного рака кожи. Пациенту рекомендовано избегать инсоляцию, использовать наружно фотопротективные препараты. Необходимо наблюдение у дерматоонколога каждые 3 месяца в течение 1-го года, 1 раз в 6 месяцев в течение 2-го года, затем 1 раз в год.

Клинический пример №2.

Пациентка П., 41 год (Рисунок А.2). Жалоб не предъявляет.

Общее состояние удовлетворительное.

Сопутствующие заболевания: очаговая склеродермия.

Рисунок А.2 - Пациентка П, 41 год

Характеризуя выраженность хронологического старения, по каждому из пунктов пациентке присваивается следующее количество баллов: неравномерная пигментация - 3 балла, тонкие морщины - 1 балл, провисание кожи - 1 балл, уменьшение объема жировой ткани - 1 балл, наличие доброкачественных новообразований - 0 баллов. Общее количество баллов - 6.

Количественная оценка признаков, характеризующих индуцированное УФО старение кожи: нарушение пигментации (веснушки после солнечных ожогов) (плечи, область верхнего плечевого пояса) - 2 балла, солнечное лентиго (задняя поверхность предплечий) - 0 баллов, диспигментация (лицо) - 1 балл, желтоватый цвет кожи - 0 баллов, псевдорубцы - 0 баллов, грубые морщины - 0 баллов, солнечный эластоз - 0 баллов, ромбовидная кожа шеи - 0 баллов, болезнь Фавра-Рокушо - 0 баллов, ксероз кожи (лицо, задняя поверхность предплечий) - 1 балл, комедоны в периорбитальной области - 0 баллов, телеангиэктазии (щеки, нос) - 1 балл, перманентная эритема - 0 баллов, актинический кератоз - 0 баллов, базально-клеточный рак - 0 баллов, меланома - 0 баллов, плоскоклеточный рак кожи - 0 баллов. Общее количество баллов - 5.

Таким образом, общее число баллов, характеризующее степень дерматогелиоза у данной пациентки - 11.

Рекомендовано применение средств фотозащиты с целью профилактики прогрессирования дерматогелиоза.

Клинический пример №3.

Пациентка К., 86 лет. Обратилась в МОККВД с жалобами на наличие высыпаний на коже лба, носа, щек, существующих в течение нескольких лет.

Общее состояние удовлетворительное.

Сопутствующие заболевания: Ишемическая болезнь сердца, стабильная стенокардия напряжения ФК-2. Пароксизмальная форма фибрилляции предсердий. Экстрасистолическая аритмия. Гипертоническая болезнь 2 степени. Глаукома обоих глаз. Варикозное расширение вен нижних конечностей.

Status localis: патологический кожный процесс локализован на коже лба, носа, щек и представлен высыпаниями в виде эритематозных очагов с неправильными очертаниями от 0.5 до 3.0 см в диаметре. На поверхности ряда элементов визуализируются чешуйки сероватого цвета. На коже кончика носа эритематозный очаг с валиком по периферии, диаметром 0.7 см, с геморрагической корочкой на поверхности (Рисунок А.3).

Рисунок А.3 - Пациентка К., 86 лет

Проведено цитологическое исследование с очага на кончике носа, получено заключение: "базально-клеточный рак кожи".

Диагноз: Актинический кератоз, эритематозная форма. Базально-клеточный рак кончика носа, язвенная форма.

Характеризуя выраженность хронологического старения, по каждому из пунктов пациентке присваивается следующее количество баллов: неравномерная пигментация - 3 балла, тонкие морщины - 2 балла, провисание кожи - 3 балла, уменьшение объема жировой ткани - 3 балла, наличие доброкачественных новообразований - 1 балл. Общее количество баллов - 12.

Количественная оценка признаков, характеризующих индуцированное УФО старение кожи: нарушение пигментации (веснушки после солнечных ожогов) (плечи, область верхнего плечевого пояса) - 1 балл, солнечное лентиго (задняя

поверхность предплечий) - 2 балла, нарушение пигментации (лицо) - 2 балла, желтоватый цвет кожи - 3 балла, псевдорубцы - 0 баллов, грубые морщины - 3 балла, лимонная кожа Миллиана - 2 балла, ромбовидная кожа шеи - 0 баллов, болезнь Фавра-Рокушо - 0 баллов, ксероз кожи (лицо, задняя поверхность предплечий) - 3 балла, комедоны в периорбитальной области - 0 баллов, телеангиэктазии (щеки, нос) - 2 балла, перманентная эритема - 0 баллов, актинический кератоз - 3 балла, базально-клеточный рак - 3 балла, меланома - 0 баллов, плоскоклеточный рак кожи - 0 баллов. Общее количество баллов - 23.

Таким образом, общее число баллов, характеризующее степень дерматогелиоза у данной пациентки - 35.

Учитывая уровень фотоповреждения более 25 баллов, наличие актинического кератоза (>10 очагов) и базально-клеточного рака кожи, пациентка находится в группе риска по развитию базально-клеточного рака кожи. Рекомендовано сканирование существующих очагов актинического кератоза методом КЛСМ с целью выявления очагов базально-клеточного рака кожи, клинически протекающих идентично с элементами актинического кератоза, применение средств фотозащиты.

Приложение Б

Клинические примеры использования КЛСМ и алгоритма прогнозирования развития и диагностического поиска злокачественных эпителиальных опухолей кожи в процессе дерматогелиоза

Клинический пример №1

Пациентка В., 46 лет. Жалоб не предъявляет. Из анамнеза известно, что пациентка не использует средства фотопротекции, в летнее время не избегает активной инсоляции.

При осмотре (рисунок Б.1-А), а также при проведении дерматоскопии (рисунок Б.1-Б) каких-либо высыпаний, новообразований в исследуемой области не обнаружено. Фототип III.

По шкале БСШЕХА степень хронологического старения оценена в 6 баллов, фотоповреждения - в 2 балла, дерматогелиоз в целом - 8 баллов.

Рисунок Б.1 - А. Пациентка В., 46 лет. Б. Дерматоскопия участка скуловой области

Изучению методом КЛСМ подлежал участок правой скуловой области. В результате сканирования получены следующие данные: толщина эпидермиса составила 44.68 мкм; характер геометрии борозд, разделяющих группы кератиноцитов - ромбовидный; в шиповатом/зернистом слоях эпидермиса выявлен паттерн типичной структуры "медовых сот" с единичными кластерами

светлых клеток, представляющих собой очаги крапчатой пигментации (<10%); полициклические контуры сосочков (<10%); на уровне дермы визуализируется тонкий ретикулярный коллаген, а также грубые волокнистые структуры коллагена (рисунок Б. 2).

Рисунок Б.2 - Дерматоскопическая картина участка правой скуловой области. А - полициклические контуры сосочков. Б - типичная структура "медовых сот" с четкими границами между кератиноцитами правильной формы, одинакового размера. В - ретикулярный коллаген, грубые структуры коллагена.

Таким образом, при отсутствии каких-либо клинических признаков фотоповреждения в виде очагов солнечного лентиго/гиперпигментации в изучаемой области, методом КЛСМ было выявлено наличие полициклических контуров сосочков, а также очагов крапчатой пигментации, что может быть расценено как предиктор дальнейшего возникновения солнечного лентиго/себорейного кератоза.

Пациентке рекомендовано избегать инсоляцию, использовать средства фотозащиты.

Клинический пример №2

Пациентка Д., 54 года. Жалобы на наличие высыпаний на коже лица, существующие в течение 2-х лет. К врачу не обращалась, самостоятельно не лечилась.

Из анамнеза известно, что пациентка не использует средства фотопротекции, в летнее время подвергается активной инсоляции.

При осмотре: на коже скуловой области, щек, височных областей визуализируются пятна коричневого цвета, от 0.2х0.1 см, имеющие четкие неправильные границы, местами сливающиеся в очаги до 1.0х1.0 см в размере, гладкие и безболезненные при пальпации (рисунок Б.3-А). Фототип II.

По шкале БСШЕХА степень хронологического старения оценена в 9 баллов, фотоповреждения - в 9 баллов, дерматогелиоз в целом - 18 баллов.

Дерматоскопия: на фоне неизмененной кожи визуализируются гомогенные, бесструктурные участки коричневого цвета, псевдофолликулярные отверстия; пигментная сеть отсутствует (рисунок Б.3-Б).

Изучению методом КЛСМ подлежал участок правой скуловой области. В результате сканирования получены следующие данные: толщина эпидермиса составила 39.7 мкм; характер геометрии борозд, разделяющих группы кератиноцитов - ромбовидный; в шиповатом/зернистом слоях эпидермиса выявлен паттерн атипичной структуры "медовых сот" (<10%); распространенные очаги крапчатой пигментации (>10%); на уровне дермы визуализируется тонкий ретикулярный коллаген, грубые волокнистые структуры коллагена (рисунок Б.3-В,Г,Д,Е).

Рисунок Б.3 - А - пациентка Д., 54 года. Б - дерматоскопическая картина очага левой скуловой области. В, Г - массивные кластеры светлых кератиноцитов в составе паттерна атипичной структуры "медовых сот". Д, Е - дермальный слой кожи, в котором визуализируются тонкий ретикулярный коллаген и грубые волокнистые структуры

Таким образом, дерматоскопическая картина позволяет заподозрить у пациентки наличие солнечного лентиго. Однако методом КЛСМ было выявлено наличие кластеров светлых кератиноцитов в шиповатом/зернистом слоях при отсутствии полициклических контуров сосочков, что свидетельствует о наличии у

пациентки очагов гиперпигментации. Кроме того, обнаружение >10% кератиноцитов различной формы и размера, с нечеткими границами (паттерн атипичной структуры "медовых сот") отражает нарушение правильной архитектоники эпидермиса с наличием атипичных кератиноцитов.

Полученные данные свидетельствуют о наличии гиперпигментации, как одного из клинических признаков дерматогелиоза, также выявлены атипичные кератиноциты в исследуемой области.

Пациентке рекомендовано избегать инсоляцию, использовать средства фотозащиты. Не противопоказано использование фото-/лазерных методик для лечения гиперпигментации.

Клинический пример №3.

Пациентка К., 70 лет. Жалоб не предъявляет.

Из анамнеза известно, что пациентка не использует средства фотозащиты, в летнее время не избегает инсоляцию, на протяжении жизни летние месяцы проводила на открытом воздухе (работа на дачном участке, многочисленные туристические походы в горы).

При осмотре (рисунок Б.4-А) на коже лица визуализируются множественные пятна коричневого цвета, без четких границ, телеангиэктазии, выраженные мимические и статические морщины. Фототип III.

По шкале SCINEXA степень хронологического старения оценена в 12 баллов, фотоповреждения - в 11 баллов, дерматогелиоз в целом - 23 балла.

При проведении дерматоскопии (Рисунок Б.4-Б) на фоне неизмененной кожи визуализируется гомогенная пигментация светло-коричневого цвета с псевдофолликулярными отверстиями, формирующие равномерную сетчатую пигментацию, капиллярные сосуды.

Рисунок Б.4 - А - пациентка К., 70 лет. Б - дерматоскопическая картина очага правой скуловой области. В, Г - полициклические контуры сосочков. Д -атипичная структура "медовых сот", очаги пестрой пигментации. Е - дермальный слой кожи, в котором визуализируются грубые волокна коллагена, извитые светлые структуры

Изучению методом КЛСМ подлежал участок правой скуловой области. В результате сканирования получены следующие данные: толщина эпидермиса составила 29.5 мкм; характер геометрии борозд, разделяющих группы кератиноцитов - линеарный; в шиповатом/зернистом слоях эпидермиса выявлен паттерн типичной структуры "медовых сот" (>10%) с единичными кластерами светлых клеток, представляющих собой очаги крапчатой пигментации (>10%); полициклические контуры сосочков (>10%); на уровне дермы визуализируются грубые волокнистые структуры коллагена и извитые светлые структуры (Рисунок Б.4-В,Г,Д,Е).

Данные, полученные при проведении дерматоскопии, позволяют заподозрить диагноз солнечного лентиго, чему не противоречат результаты КЛСМ.

Полученные данные позволяют судить о степени дерматогелиоза (23 балла) и выраженных изменениях в структуре эпидермиса (атрофические изменения, наличие атипичных кератиноцитов, солнечного лентиго) и дермы (деградация коллагеновых и эластиновых волокон). Пациентке рекомендовано избегать инсоляцию, использовать средства фотозащиты.

Клинический пример №4.

Пациентка П., 77 лет. Жалобы на наличие множественных новообразований на коже лица.

Из анамнеза известно, что пациентка не использует фотопротекторных средств, летом большое количество времени проводит на открытом воздухе (работа на дачном участке).

St. Localis: на коже лица визуализируются множественные пятна коричневого цвета, без четких границ, папулы до 0.4 см в диаметре, коричневого цвета, с шероховатой поверхностью, телеангиэктазии, выраженные мимические и статические морщины. Фототип III (Рисунок Б. 5-А).

По шкале SCINEXA степень хронологического старения оценена в 12 баллов, фотоповреждения - в 11 баллов, дерматогелиоз в целом - 23 балла.

При проведении дерматоскопии (Рисунок Б.5-Б) на фоне неизмененной кожи визуализируются структуры коричневого цвета по типу "отпечатка пальца".

Рисунок Б.5 - А - пациентка П., 77 лет. Б - дерматоскопическая картина очага правой скуловой области. В, Г - полициклические контуры сосочков. Д -атипичная структура "медовых сот". Е - грубые волокна коллагена, извитые светлые структуры

Изучению методом КЛСМ подлежал участок правой скуловой области. В результате сканирования получены следующие данные: толщина эпидермиса составила 29.5 мкм; характер геометрии борозд, разделяющих группы кератиноцитов - линеарный; в шиповатом/зернистом слоях эпидермиса выявлен паттерн типичной структуры "медовых сот" (>10%) с единичными кластерами светлых клеток, представляющих собой очаги крапчатой пигментации (>10%); полициклические контуры сосочков (>10%); на уровне дермы визуализируются грубые волокнистые структуры коллагена и извитые светлые структуры (рисунок Б.5-В,Г,Д,Е).

Данные, полученные при проведении дерматоскопии, позволяют заподозрить диагноз солнечного лентиго, чему не противоречат результаты КЛСМ.

Клинический пример №5.

Пациентка М., 67 лет. Обратилась с жалобами на наличие множественных высыпаний на коже лица.

Считает себя больной в течение 7-8 лет, наблюдалась у дерматолога с диагнозом "Актинический кератоз", лечение не получала.

Общее состояние удовлетворительное.

Сопутствующие заболевания: хронический холецистит, хронический гастрит.

St. Localis: На коже лба, носа, щек визуализируются множественные пятна, бляшки розового цвета, с шероховатой поверхностью, на части элементов отмечается наличие плотных корочек серовато-коричневого цвета. Кроме того, на коже левой скуловой области визуализируется пятно розового цвета, размером 0.8х1.0 см, с неровными границами и чешуйкой желтоватого цвета в центре. Свободная от высыпаний кожа лица, шеи имеет серо-желтоватый оттенок, отмечается множество глубоких статических и мимических морщин. Волосы, ногтевые пластины, слизистые оболочки не поражены. II фототип кожи по Фитцпатрику. IV стадия фотостарения по Глогау (Рисунок Б.6).

Диагноз: Актинический кератоз (гиперкератотическая форма). Базально-клеточный рак (поверхностная форма) левой скуловой области и правой щеки?

Уровень фотоповреждения кожи у данной пациентки составляет более 25 баллов, наличие актинического кератоза (>10 очагов) и базально-клеточного рака кожи, пациентка находится в группе риска по развитию базально-клеточного рака кожи. Рекомендовано сканирование существующих очагов актинического кератоза методом КЛСМ с целью выявления очагов базально-клеточного рака кожи, клинически протекающих идентично с элементами актинического кератоза, применение средств фотозащиты.

Для проведения дифференциальной диагностики использован метод прижизненной конфокальной лазерной сканирующей микроскопии. Исследованию подлежали:

Элемент на коже лба №1,№2, элемент на коже левой скуловой области №3 очаг на коже правой щеки №4 (Рисунок Б. 6).

Рисунок Б.6 - Очаги, подлежащие исследованию методом конфокальной лазерной сканирующей микроскопии

При исследовании очагов №1,2,4 выявлены следующие признаки: гиперкератоз, наличие отдельных чешуек, атипичная структура "медовых сот", участки дезорганизации и полной утраты структуры "медовых сот", расширенные, разветвленные кровеносные сосуды на уровне сосочковой дермы, солнечный эластоз (рисунок Б.7-Б, В, Г, Д, Е).

Рисунок Б.7 - А - Дерматоскопическая картина очага № 1. Б - Чешуйки, характеризующие наличие гиперкератоза, шелушения в исследуемой области. В -Атипичная структура "медовых сот", размытые, нечеткие межклеточные

соединения. Г - Небольшие округлые светлые клетки, различимые среди элементов атипичной структуры "медовых сот" представляют собой клетки воспалительного инфильтрата. Д - Полная утрата паттерна "медовых сот", дезорганизация кератиноцитов. Е - Солнечный эластоз

При изучении данных конфокальной микроскопии очага №3 выявлены следующие признаки: замещение нормальной архитектоники ткани опухолевыми гнездами неправильной формы (светлые островки опухоли из базалоидных содержащих меланин клеток, окруженные темными участками и «темные силуэты», представленные гнездами базалоидных клеток без пигмента и окруженные пучками коллагеновых волокон), явление расположения клеток параллельно одной оси, дендритические клетки в окружающем эпидермисе (клетки Лангерганса), наличие округлых светлых клеток, увеличенный диаметр просвета сосудов, наличие ветвящихся сосудов (Рисунок Б.8-Б, В, Г).

Рисунок Б.8 - А. Дерматоскопическая картина очага № 3. Б - Светлые островки опухоли. В - Горизонтально расположенный расширенный сосуд. Г -Структура "медовых сот" , расположенных параллельно одной оси

По данным конфокальной лазерной сканирующей микроскопии, очаг №3 соответствует базально-клеточному раку кожи, а очаги №1,2,4 являются элементами актинического кератоза.

Для подтверждения диагноза пациентке было проведено цитологическое исследование с исследуемых очагов, через 2 недели получено заключение: соскоб №3 (кожа левой скуловой области): "Цитограмма базально-клеточного рака", в образцах №1,2,4 - данных за базалиому не выявлено. Проведенное далее гистологическое исследование с очагов №3 на коже левой скуловой области и №4 на коже правой щеки подтвердило наличие базально-клеточного рака кожи и актинического кератоза соответственно (ув. 1/200, окр. гематоксилин-эозин) (Рисунок Б.9-А, Б).

Рисунок Б.9 - А. Гистологический препарат очага №3. Морфологическая картина представлена фокусами скопления эпителиальных тяжей, что соответствует базальноклеточному раку кожи (ув. 1/200, окр. гематоксилин-эозин). Б. Гистологический препарат очага №4. Картина актинического кератоза с умеренно выраженной дисплазией на фоне выраженного эластоза в дерме (ув.1/200, окр. гематоксилин-эозин)