Современные методы лечения и иммунологические паттерны макулярного отека вследствие ретинальных венозных окклюзий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Шеланкова Александра Вадимовна

• Шеланкова Александра Вадимовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шеланкова Александра Вадимовна

Оглавление

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Актуальность

1.2.Классификация ретинальных венозных окклюзий

1.3.Клинические проявления ретинальных венозных окклюзий

1.4.Патогенез ретинальных венозных окклюзий. Системные факторы риска развития ретинальных венозных окклюзий

1.5.Естественное течение и функциональный прогноз окклюзии центральной

вены сетчатки

1.5.1. Переход неишемического типа в ишемический тип окклюзии

центральной вены сетчатки

1.6.Функциональные прогнозы течения окклюзии ветвей центральной вены сетчатки

1.7.Современные подходы к терапии пациентов с ретинальными венозными окклюзиями

1.7.1. Лечение ретинальных венозных окклюзий в острый период

1.7.2. Хирургические методы лечения ретинальных венозных окклюзий

1.7.3. Лазерное лечение, применяемое при ретинальных венозных окклюзиях

1.8.Применение анти-VEGF-терапии для лечения макулярного отека при ретинальных венозных окклюзиях

1.9. Применение кортикостероидов для лечения макулярного отека при ретинальных венозных окклюзиях

1.10. Реальная клиническая практика

Глава 2. Материалы и методы

2.1. Характеристика пациентов

2.2. Офтальмологические методы исследований

2.3. Лабораторные методы исследований

2.4. Методика проведения интравитреальных инъекций для лечения макулярного отека

2.4.1. Методика проведения интравитреального введения ранибизумаба

2.4.2. Методика проведения интравитреального введения имплантата дексаметазона

2.5. Статистические методы обработки результатов исследования

Глава 3. Реальная клиническая практика интравитреального введения препаратов

у пациентов с макулярным отеком при ретинальных венозных окклюзиях

Глава 4. Влияние системного уровня эндотелина и факторов гипоксии на течение

ретинальных венозных окклюзий

Глава 5. Анализ связи системного уровня эндотелина и факторов гипоксии на

результаты проведения анти-VEGF терапии

Глава 6. Анализ изменений центральной зоны глазного дна при ретинальных

венозных окклюзиях по данным ОКТ-ангиографии

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВ перекрест - артериовенозный перекрест

АФС - антифосфолипидный синдром

ВПС - внутренний плексиформный слой

ВЯС - внутренний ядерный слой

НПС - наружный плексиформный слой

ДЗН - диск зрительного нерва

ВГД - внутриглазное давление

ИВВ - интравитреальное введение

МКОЗ - максимально коррегируемая острота зрения

МО - макулярный отек

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

ОВЦВС - окклюзия ветви центральной вены сетчатки

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОКТ-А - оптическая когерентная томография ангиография

ОМО - общий макулярный объем

ОЦВС - окклюзия центральной вены сетчатки

ПЛК - панретинальная лазеркоагуляция

РВД - ретинальное венозное давление

РВО - ретинальные венозные окклюзии

РКП - реальная клиническая практика

ФАГ - флуоресцентная ангиография

ФГБНУ НИИ ГБ - Федеральное государственное бюджетное научное учреждение

«Научно-исследовательский институт глазных болезней»

ЦТС - центральная толщина сетчатки

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭТ-1 - эндотелин-1

AhR - арильный углеводородный рецептор

АККТ - ядерный транслокатор арильного углеводородного рецептора Н^ - гипоксией индуцированый фактор

RAPD - относительный афферентный зрачковый дефект

RT-PA - рекомбинантного активатора тканевого плазминогена

PRN - режим введения по требованию

ICAM-1 - intercellular adhesion molecule-1

IFNy - interferon gamma

IL-6 - интерлейкин-6

IL-8 - интерлейкин-8

IP-10 - Interferon gamma-induced protein 10 МСР - Macrophage chemoattractant protein VEGF - фактор роста эндотелия сосудов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Проблема лечения больных с ретинальными венозными окклюзиями (РВО) не теряет своей актуальности. Во всем Мире более 16 миллионов пациентов страдают от развития окклюзий ретинальных вен. Среди них у 13,9 миллионов зарегистрирована окклюзия ветвей ЦВС (ОВЦВС), у 2,5 миллионов окклюзия ЦВС (ОЦВС) [170]. Острая социальная значимость проблемы диктуется высоким процентом инвалидизации пациентов после перенесенного заболевания.

Этиология развития РВО на сегодняшний день остается не до конца изученной. Главной причиной снижения зрения при ретинальных венозных окклюзиях является макулярный отек (МО) [1, 3, 7, 9, 13, 15, 23, 28, 29, 33, 35, 37]. В ходе многих экспериментальных и клинических исследований была установлена связь фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) с развитием и прогрессированием МО.

В 2009 году были опубликованы результаты 2-х рандомизированных исследований интравитреального применения анти-VEGF препарата -ранибизумаба («Луцентис») в лечении МО на фоне ОЦВС (CRUISE) и ОВЦВС (BRAVO), свидетельствующие о его эффективности [60].

Однако в ряде случаев, даже после многократной anti-VEGF терапии, происходит рецидив МО, что указывает на существование других факторов, влияющих на его развитие. Установлено, что концентрация VEGF в стекловидном теле при МО вследствие ОВЦВС и ОЦВС повышается лишь в 30% случаев [149]. У пациентов с макулярным отеком вследствие окклюзии ретинальных вен в стекловидном теле кроме повышенного VEGF, было обнаружено повышение IL-6, IL-8, MCP-1, IP-10, IFN-y [149]. IL-8 хемокин вызывая миграцию лейкоцитов, стимулирует инфильтрацию тканей глаза клетками воспаления. IL-6 - цитокин вызывает экспрессию VEGF что, в свою очередь, приводит к повышению проницаемости сосудистой стенки и повреждению клеток эндотелия. Все эти факторы ведут к нарушению гематоретинального барьера и таким образом к развитию МО [171].

Учитывая роль воспалительных факторов в развитии МО, было предложено применение препарата дексаметазона для резорбции отека. В ходе мультицентрового рандомизированного исследования GENEVA доказана эффективность интравитреального введения дексаметазона 0,7 мг, в виде имплантата «Озурдекс» (Ozurdex) [97].

Основной проблемой в лечении диффузного макулярного отека является сложность прогнозирования повышения остроты зрения, связанного с полной резорбцией интраретинальной жидкости, при сочетании МО с ишемией сетчатки.

Одним из факторов риска развития ишемии является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [4, 5, 26, 28]. Эндотелиальная дисфункция ведет к нарушению целостности сосудистой стенки, повышению ее проницаемости и выхода компонентов крови в межклеточное пространство.

Эндотелиальная дисфункция развивается при нарушении динамического равновесия ряда разнонаправленных процессов:

1) тонуса сосудов (вазодилатация/вазоконстрикция);

2) анатомического строения и ремоделирования сосудов;

3) местного воспаления;

4) процессов гемостаза и тромболизиса.

Учитывая вышеизложенные факторы, эффективность терапии макулярного отека зависит от правильно ориентированной терапии (противовоспалительного или антиангиогенного звеньев), а единого мнения о выборе препарата для ИВВ не существует. На сегодняшний день показана роль эндотелиальной дисфункции в развитии многих патологических состояний [2, 4, 5, 11, 18, 19, 24, 26, 28, 30]. Однако в нашей работе мы хотим показать роль эндотелина-1 и гипоксией индуцированных факторов (HIF 1а, HIF 2а) в развитии РВО, а также влияния данных факторов эндотелиальной дисфункции на выбор методов лечения осложнений РВО.

Цель исследования - оценка результатов современных методов лечения и изучение иммунологических паттернов макулярного отека вследствие ретинальных венозных окклюзий.

Задачи исследования:

1. Оценить результаты лечения и особенности течения МО вследствие РВО с применением высокотехнологичных методов терапии и диагностики в реальной клинической практике.

2. Изучить влияние уровня ЭТ-1 и гипоксией индуцированных факторов (НШ 1а и 2а) на течение РВО.

3. Провести анализ состояния ретинальной сосудистой сети в макулярной зоне у пациентов с РВО при помощи ангиографии с флуоресцеином (ФАГ) и ОКТ-ангиографии (ОКТ-А).

4. Провести корреляционный анализ маркеров ЭД с показателями ОКТ-ангиографии.

Научная новизна работы:

1. Проведен анализ результатов применения антиангиогенной и противовоспалительной терапии у пациентов с макулярным отеком на фоне РВО, сопровождающихся ЭД в реальной клинической практике.

2. Впервые на большом клиническом материале с использованием современных высокотехнологичных методов обследования выявлены особенности влияния маркеров ЭД: эндотелина-1 и гипоксией индуцированных факторов не только на течение РВО, но и на терапевтический ответ.

3. Доказана связь между уровнем ЭТ-1, площадью перфузируемых сосудов и индексом кровотока в макулярной зоне у пациентов с РВО. Теоретическая и практическая значимость:

Исследования показали высокую практическую информативность как лабораторных методов обследования (изучение маркеров эндотелиальной дисфункции), так и ОКТ-А у пациентов с РВО, позволяющих адекватно оценить течение заболевания, развитие макулярной ишемии и, как следствие, терапевтический ответ после купирования МО.

Выявленное повышение уровня ЭТ-1, связано с развитием отека ДЗН. Ишемия макулярной области была связана как с повышением ЭТ-1 р=0,008, так и Н1Ша р=0,003 и НШ2а р=0,025. Таким образом, повышение уровня маркеров эндотелиальной дисфункции является высокоинформативной технологией, позволяющей определить ранние изменения кровотока в макулярной зоне и спрогнозировать улучшение остроты зрения после резорбции макулярного отека, что позволяет рекомендовать данный метод к широкому применению в практическом здравоохранении.

Методология и методы диссертационного исследования: Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Диссертация выполнена в соответствии с принципами научного исследования в дизайне проспективного открытого сравнительного исследования с использованием клинических, инструментальных, аналитических и статистических методов. Положения, выносимые на защиту:

1. В реальной клинической практике, расчет общей линейной модели показал, что монотерапия с применением имплантата дексаметазона для интравитреального введения обладает наиболее стабильным эффектом, на протяжении 12-ти месяцев.

2. У пациентов с РВО выявлено значимое повышение ЭТ-1 при развитии отека диска зрительного нерва (р=0,018).

3. В случае отсутствия резорбции МО при РВО имеется связь ишемии макулярной зоны и уровня ЭТ-1 (р=0,008), НШ1а (р=0,003) и НГР2а (р=0,025).

4. Макулярная ишемия при РВО начинает свое развитие в глубоких слоях сетчатки, что затрудняет ее раннюю диагностику при использовании ФАГ, однако, она хорошо визуализируется при ОКТ-А. Определена прямая корреляционная зависимость между максимально корригируемой остротой зрения и степенью перфузии глубокой сосудистой сети макулярной зоны при оценке зоны сканирования 6x6 мм. Наименьшей перфузией макулярной зоны характеризуются пациенты с ишемическим типом ОЦВС. Площадь

перфузируемых сосудов при радиусе сканирования 1,25 мм и уровне отсечения шумов 0,05 (г=0,427, р=0,004); при уровне отсечения шумов 0,07(г=0,456, р=0,006); при радиусе сканирования 3 мм и уровне отсечения шумов 0,05 (г=0,450, р=0,006); при радиусе сканирования 3 мм и уровне отсечения шумов 0,07(г=0,355, р=0,031).

5. Повышение уровня ЭТ-1 и НШ2а связано с уменьшением площади перфузируемых сосудов и индексом кровотока. При различных программах сканирования выявлена:

- обратная корреляционная зависимость между уровнем ЭТ-1 и площадью перфузируемых сосудов (от г=-0,668, р=0,013 до г=-0,583, р=0,029);

- обратная корреляционная зависимость между уровнем ЭТ-1 и индексом кровотока (от г=-0,710, р=0,010 до г=-0,538, р=0,047);

- обратная корреляционная зависимость между уровнем НШ2а, и площадью перфузируемых сосудов (от г=-0,610, р=0,035 до г=-0,586, р=0,045);

- обратная корреляционная зависимость между уровнем НШ2а и индексом кровотока (г=-0,627, р=0,022).

6. Чем выше основные маркеры эндотелиальной дисфункции ЭТ-1 и Н1Ша, тем ниже острота зрения как до, так и после применения анти-VEGF терапии. По данным исследования выявлено: обратная корреляционная связь уровня ЭТ-1 и остроты зрения до лечения (г=-0,323, р=0,034) и после лечения (г=-0,384, р=0,011), обратная корреляционная связь уровня Н1Ша и остроты зрения до лечения (г=-0,336, р=0,023) и после лечения (г= -0,345, р=0,019). Личный вклад автора в проведенное исследование:

Личный вклад соискателя состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования: в разработке идеи работы, анализе состояния вопроса по данным современной литературы, в определении цели и задач, выборе методов исследования, статистической обработке полученных результатов исследования с последующей интерпретацией, формулировании положений на защиту, выводов и практических рекомендаций. Автором лично проведены сбор материала для данного исследования, литературы для обзора современных данных по теме диссертационной работы, выполнение оптической

когерентной томографии, получение основных результатов, изложенных в работе.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Степень достоверности результатов проведенных исследований определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок, применением современных методов исследования, широко распространенных при проведении научных исследований и на практике, что позволило получить результаты с признаками научной новизны, полноты и достоверности. Статистический анализ материалов исследования выполнен с применением современных методов обработки научных данных. Выводы и заключения, представленные в диссертационной работе, подтверждены и обоснованы данными системного анализа результатов клинико-инструментальных исследований.

Результаты диссертационной работы доложены на IX Всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии» в рамках научно-практической конференции "Федоровские чтения-2014" (Москва, 2014 г.); X Всероссийской научной конференции молодых ученых с международным участием (Москва, 2015 г.); Ретина Академия (Москва,2016 г.); XVI ESAO Retina Academy (Estoril, Portugal, 2016).

Внедрение результатов работы

Результаты настоящего исследования внедрены в лечебную деятельность и применяются в работе ФГБНУ «НИИ Глазных болезней».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе 4 статьи в научных журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, определенных Высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, изложенных в 6 главах, заключения, выводов, списка литературы, включающего 190 источников (38 отечественных и 152 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 18 таблицами и 28 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Современные методы лечения и иммунологические паттерны макулярного отека вследствие ретинальных венозных окклюзий»

1.1 Актуальность

Ретинальные венозные окклюзии (РВО) - представляют группу сосудистых заболеваний сетчатки, приводящих к стойкому и выраженному снижению зрительных функций. В развитых странах, в качестве причины снижения зрения, ретинальные венозные окклюзии занимают второе место по распространенности среди заболеваний сетчатки, проявляющихся повреждением сосудов, уступая лишь диабетической ретинопатии [77, 89].

РВО делятся на два основных типа: это окклюзия ветви центральной вены сетчатки (ОВЦВС) и окклюзия центральной вены сетчатки (ОЦВС), причем первая встречается в 2-3 раза чаще, чем ОЦВС [67, 189].

Заболеваемость венозными окклюзиями составляет 0,7 % в возрастной группе 49-60 лет и достигает 4,6 % у лиц старше 80 лет [104]. В настоящее время установлено, что ежегодная заболеваемость РВО составляет порядка 520 новых случаев на 1 000 000 населения [170], из них 442 случая приходятся на ОВЦВС и 80 случаев - на ОЦВС. РВО чаще возникают у лиц среднего и пожилого возраста (старше 50 лет), в равном соотношении среди мужчин и женщин. Hayreh с соавторами показали, что вероятность развития повторного эпизода окклюзии в парном глазу в течение 4 лет равна 7% [104].

При изучении распространенности РВО среди различных этнических групп статистически достоверных различий получено не было. Исследования показали распространенность РВО и его связь с сердечно-сосудистыми, воспалительными и гематологическими факторами риска в многонациональной когорте (белых, чернокожих, латиноамериканцев и азиатов) [66].

Высокий уровень инвалидности среди пациентов, перенесших РВО, указывает на острую социальную значимость проблемы.

1.2 Классификация ретинальных венозных окклюзий

До недавнего времени РВО было принято разделять на две основные группы: ОЦВС и ОВЦВС. Однако, на основании многолетнего наблюдения за большой когортой пациентов, Hayreh с соавторами [106] выделили третий тип РВО.

Современная классификация описывает три основных вида РВО:

• ОЦВС

• Гемицентральная РВО

• ОВЦВС (окклюзия макулярной ветви или окклюзия вены I, II, III и т.д.

порядка).

Каждый вид РВО может протекать по ишемическому или неишемическому типу заболевания, который определяют по данным флуоресцентной ангиографии. На основании данных последней, в случае выявления ишемических зон площадью более 10 диаметров диска зрительного нерва, в каждом из перечисленных типов выделяют ишемический тип. Если площадь неперфузируемой зоны менее 10 диаметров диска зрительного нерва (ДЗН), то этот тип называют неишемическим.

Необходимо проводить дифференциальный диагноз проявлений РВО с гипертонической ангиоретинопатией и синдромом «ретинального венозного застоя». Некоторые авторы описывают венозный застой как следствие синдрома повышенной вязкости - Waldenstrom's макроглобулинемии [82].

В зависимости от причин развития заболевания можно выделить первичные и вторичные РВО. Первичные РВО - это окклюзии, развивающиеся на фоне системного атеросклероза и гипертонической ангиоретинопатии. Вторичные РВО возникают вследствие увеличения венозного давления при различных заболеваниях: у пациентов с фистулой каротидно-кавернозного синуса [57], у пациентов с невритом зрительного нерва [79], при глазном ишемическом синдроме, диабетической и радиационной ретинопатии и т.д.

1.3 Клинические проявления заболевания

Для пациентов с ОЦВС характерна внезапная, безболезненная, односторонняя потеря зрения. У пациентов с ОВЦВС заболевание может протекать бессимптомно, особенно если ОВЦВС произошла в носовых ветвях, пациент может жаловаться на появление затуманенного зрение с выпадением поля зрения, соответствующее области окклюзии ветви. Как правило, отек макулы является главной причиной снижения зрения у пациентов с РВО [42].

Проявления на глазном дне при РВО могут варьировать в зависимости от тяжести венозной окклюзии. Ниже представлены клинические симптомы, характерные для острой и хронической РВО.

Клиническими признаками острой РВО являются:

• интраретинальные кровоизлияния (геморрагии в виде «языков пламени», точечные или штрихообразные кровоизлияния в слоях сетчатки);

• расширенные, извилистые вены сетчатки;

• отек сетчатки и/или диффузный макулярный отек (экстравазальный выход плазмы в окружающую сетчатку);

• твердые экссудаты (желтые липидные отложения, локализованные на стыке нормальной и отечной сетчатки);

• «ватообразные» очаги (фокусы ишемии аксонов нервных волокон);

• отек ДЗН.

Клиническими признаками хронической РВО являются:

• крупные кисты в макулярной зоне;

• атрофия пигментного эпителия сетчатки;

• эпиретинальная мембрана;

• шунтирующие сосуды; Поздние осложнения РВО:

неоваскуляризация сетчатки и / или зрительного нерва, кровоизлияния в стекловидное тело, тракционная отслойка сетчатки и / или рубеоз радужки, неоваскулярная глаукома.

При ОЦВС кровоизлияния и экссудаты выявляются во всех квадрантах глазного дна; ОВЦВС - по ходу повреждённого сосуда. Чаще всего ОВЦВС происходят в верхневисочном (в 66% случаев) и нижневисочном (22-43% случаев) квадрантах [130].

Флуоресцентная ангиография (ФАГ) является информативным методом обследования и выполняется с целью подтверждения локализации окклюзии, выявления зон сетчатки без перфузии, хотя они часто затемняются интраретинальными кровоизлияниями. Увеличение фовеолярной аваскулярной зоны является признаком макулярной ишемии. ФАГ помогает отличить неоваскуляризацию от венозных коллатералей, которые обычно появляются при хронической стадии РВО. Таким образом, для определения типа РВО необходимо проведение ФАГ.

По данным ФАГ РВО делится на следующие два типа [3,41]: неишемический тип ОЦВС (венозная застойная ретинопатия), на долю которого приходится около 75% всех пациентов с ОЦВС. Характеризуется появлением ишемических зон сетчатки, занимающих область менее 10 диаметров диска зрительного нерва, или полным их отсутствием.

Ишемический тип ОЦВС (геморрагическая ретинопатия), для которой характерно наличие зон ишемии сетчатки площадью больше, чем 10 диаметров диска зрительного нерва, по данным ФАГ, и, как следствие, появление новообразованных сосудов на сетчатке, диске зрительного нерва и поверхности радужной оболочки (рубеоз радужки).

Как правило, пациентам с РВО без подозрения на неоваскуляризацию, при наличии макулярного отека и остроте зрения 20/40 или меньше, проведение ФАГ назначают каждые 3 месяца, в течение первых двух-трех лет наблюдения.

Информативным методом исследованием является также электроретинограмма (ЭРГ), который позволяет получить дополнительные сведения для дифференцировки ишемического и неишемического типа ОЦВС [3, 28, 29, 129]. Общая ЭРГ позволяет получить представление о биоэлектрической активности всей сетчатки в целом. При оценке кривой ЭРГ обращают внимание, как правило, на волну «а» и «Ь». Отрицательную волну «а» считают отражением

ответа фоторецепторов. Волна «Ь» отражает активность клеток Мюллера и, соответственно, внутренних слоев сетчатки. Тромбоз сетчатки приведет к снижению амплитуды «Ь» волны, при этом изменится и соотношение а/Ь. Чем ниже «Ь» волна, тем более выражена ишемия сетчатки и хуже прогноз по остроте зрения и развитию неоваскулярных осложнений.

На сегодняшний день для обнаружения отека макулы используют оптическую когерентную томографию (ОСТ) [20]. Оптический когерентный томограф позволяет очень точно измерить объем и толщину сетчатки в макулярной зоне, а также сравнить предыдущие и последующие снимки между собой.

Заболевание было описано в 1855 году, но до сих пор патогенез РВО и методы их лечения остаются не до конца изученными.

1.4 Патогенез ретинальных венозных окклюзий. Системные факторы риска развития ретинальных венозных окклюзий.

Изучение патогенеза и этиологии РВО вызывает все больший интерес исследователей из-за многофакторного характера развития данной группы заболеваний. Гиперметропию и глаукому относят к местным факторами риска развития РВО [75]. При этом гиперметропия, атеросклероз и высокое артериальное давление являются наиболее характерными симптомы для ОВЦВС, в то время как повышенное внутриглазное давление (ВГД) чаще встречается у пациентов с ОЦВС [46]. Эти факты показывают, что ОЦВС и ОВЦВС имеют различные этиологические признаки, что определяет различия в подходах к лечению этих состояний и объясняет прогнозы течения заболевания [106]. РВО чаще встречается у пожилых людей старше 65лет [104], и более чем у половины из них развитие заболевания связывают с системными нарушениями [2, 3, 5, 11, 16, 19, 23, 30, 44, 45, 103, 165186].

РВО может также возникать у молодых пациентов, при этом связь с системными сердечно-сосудистыми заболеваниями у данных пациентов не прослеживается [31, 3287]. Патогенез РВО у данной группы пациентов часто остается неясным.

Ряд авторов предполагают возможную роль тромбофилии в развитии РВО [128, 168]. При этом факты о связи между тромбофилическими изменениями и РВО очень противоречивы. Одной из основных причин этой проблемы является ограниченное число исследуемых пациентов. На сегодняшний день опубликовано несколько мета - анализов по определению связи между РВО и тромбофилией [59, 114, 168].

Наиболее часто анализируемым тромбофилическим нарушением у пациентов с РВО является фактор V Лейден. В мета-анализах Rehak M. с соавт. и Janssen M. с соавт. [168] была показана высокая частота выявления фактора V Лейден у пациентов с РВО [114]. Связи с мутацией в генах протромбина, протеина С и S, а также дефицита активности антитромбина не было выявлено [167].

Некоторые авторы предполагают, что тромбофилия является ключевым фактором в развитии РВО у молодых пациентов [48, 127, 132], но в данных исследованиях под определение «молодой пациент» попадают люди из возрастной категории от 45 до 60 лет. В ряде других исследований было показано, что различий в распространенности тромбофилических расстройств у пациентов разных возрастных групп нет [72, 95]. Rehak и соавт. [169] сравнили распространенность тромбофилии при РВО в соответствии с системными факторами риска и возрастом. В результате предположили, что роль тромбофилии в развитии РВО является потенциально более значимой у пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний.

Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к приобретенной форме тромбофилии и является аутоиммунным заболеванием, проявляющимся наличием антифосфолипидных антител. Наиболее распространенными клиническими проявлениями АФС являются венозный или артериальный тромбоз [159, 182]. Результаты мета-анализа показали, значительно высокую распространенность АФС у пациентов с РВО [167].

Волчаночный антикоагулянт и повышеный уровень антикардиолипиновых антител связаны с развитием РВО [167]. В связи с высоким риском развития тромбоэмболии, АФС является потенциально угрожающим жизни заболеванием. Некоторые авторы рекомендуют проводить скрининг на наличие тромбофилии у

более молодых пациентов или у пациентов без системных факторов риска [126,132, 168, 169, 188].

К редким факторам риска развития РВО относят различные формы васкулита, неоплазии и употребление наркотических средств [188].

В ряде исследований и мета-анализов обнаружена статистически значимая связь между РВО и повышенным уровнем гомоцистеина в сыворотке крови [30, 59, 114, 137].

Гомоцистеин оказывает негативное действие на эндотелий сосудов и может вызвать повышенную агрегацию тромбоцитов и привести к развитию тромбоза. Гипергомоцистеинемия может быть вызвана диетическими привычками (повышенное поступление метионина с пищей), приемом определенных лекарственных препаратов (антагонист фолиевой кислоты, противосудорожные препараты, закись азота и других) или мутацией в генах, кодирующих ферменты, влияющие на метаболизм гомоцистеина [185]. Было обнаружено отсутствие связи между РВО и мутацией гена (С677Т) в ферменте метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHFR), в результате чего нарушается его активность, ведущая к гипергомоцистеинемии [59, 137]. Но учитывая неоднородность исследования, нельзя дать практические рекомендации для скринингового обследования и лечения повышенного уровня гомоцистеина при РВО.

Данные многолетних международных клинических исследований показывают связь повышенного риска развития РВО у пациентов с системными атеросклеротическими сосудистыми изменениями [2, 16, 18, 23, 26, 28, 29, 43, 186].

В патогенезе РВО важную роль играет артериолосклероз. Выявлено, что дегенеративные изменения сосудистой стенки при ОЦВС обычно происходят в области решетчатой пластинки [115, 175].

Типичной локализацией для ОВЦВС является артериовенозный (АВ) перекрест [115, 175]. В этой области вена и артерия имеют общую адвентициальную оболочку. По этой причине предполагают, что механическое сужение просветов ригидной тонкостенной вены и толстой гиперпластичной стенки артерий, играет важную роль в патогенезе ОЦВС. Гистологические изменения в стенке сосуда в месте АВ перекреста были исследованы в ряде работ

[115, 175]. Jefferies с соавторами [115], показали отсутствие гистологического подтверждения венозной компрессии в месте АВ перекреста. В то же время, Seitz [175], описавший клинико-гистологические последствия в глазу с ОВЦВС через несколько часов после начала заболевания, получил несколько другие результаты. По данным автора, тромба, облитерирующего венозный просвет в месте АВ перекреста не было обнаружено, но эндотелий был поврежден.

Рядом авторов было отмечено, что механическое сжатие вены ригидной артерией в месте АВ перекреста может привести к возникновению турбулентного тока крови что, в свою очередь, ведет к повреждению эндотелия, и к возможному развитию окклюзии вены [115, 89, 189].

Риск развития РВО повышен у пациентов с артериальной гипертензией, сахарным диабетом, дислипидемией [2, 5, 15, 18, 19, 22, 23, 29, 33, 35, 44, 45, 103, 165,186], у пациентов с высоким индексом массы тела и у курящих пациентов [45]. Сахарный диабет встречается у пациентов при любом типе РВО, но чаще у пациентов с ОЦВС, чем у пациентов с ОВЦВС [151] Cheung и др. [66]

В ряде исследований была выявлена связь между развитием РВО и высоким уровнем гематокрита [67, 138]. Повышение вязкости крови происходит за счет увеличения агрегации эритроцитов в условиях низкого кровотока [67].

В последнее время описывается роль местных регуляторных механизмов в венах сетчатки, которые могут привести к развитию РВО. Была описана роль ретинального венозного давления (РВД) при РВО.

В венах сетчатки определяется градиент внутрисосудистого давления около 0,9 мм рт.ст., давление выше на периферии, чем в области головки зрительного нерва [147]. Измерение точного РВД в клинических условиях провести невозможно, так как для этого в просвет вены необходимо ввести канюлю. Для оценки приблизительного давления в венах, предложена следующая методика -повышать внутриглазное давление (ВГД) до тех пор, пока вена не станет пульсировать на ДЗН или рядом с ним. Давление, вызывающее легкую пульсацию и давление, приводящее к кратковременному коллапсу вены, происходит в определенном диапазоне. При этом в большинстве исследований РВД приравнено к ВГД вызывающее небольшую пульсацию. Вопрос механизма пульсации остается

до конца не изученным [146]. Levine D.H. и соавторы объясняют это различием между внутриглазным давлением и давлением цереброспинальной жидкости. В норме РВД не бывает ниже, чем ВГД, иначе это привело бы к спадению просвета вены [49].

Описаны следующие механизмы подъема РВД:

• Подъем ВГД приводит к повышению РВД.

• Повышенное цереброспинальное давление. Ряд авторов применяют РВД для оценки уровня цереброспинального давления (применимо у пациентов с цереброспинальным давлением выше, чем ВГД) [141].

• Окклюзия вен сетчатки: при нарушении оттока, например, вследствие окклюзии вены, повышенное сопротивление ведет к увеличению РВД [118].

• Сдавление ретинальной вены решетчатой пластинкой: компрессия может частично объяснить взаимосвязь между РВД и стадией глаукомы [161]. Однако Hayreh предполагает, что этот механизм может быть исключением [106].

• Компрессия вены артерией в месте перекреста на уровне решетчатой пластинки, где они имеют общую адвентицию. Было высказано предположение, что сужение вены может быть вызвано, в большей степени, действием активных веществ, а не механическим сужением, в частности, опосредованным молекулярным перекрестным взаимодействием между артериями и венами [88, 166].

• Повышенный уровень ЭТ-1: основными регуляторами размера сосудов сетчатки являются сосудистые эндотелиальные клетки. Дисфункция этих клеток возникает при ряде состояний, например, при глаукоме [14, 38, 58].

Однако, маловероятно, что системная сосудистая эндотелиопатия может привести к локальному сужению сосудов сетчатки. Циркулирующие вазоактивные вещества оказывают ограниченное влияние на диаметр сосудов сетчатки, благодаря гемато - ретинальному барьеру. Эти вещества оказывают большее влияние, если они достигают сосудов сетчатки извне, что ведет к непосредственному контакту с гладкомышечными клетками и перицитами. Вероятность того, что вазоактивные молекулы, такие как, например, ЭТ-1,

достигают сосуда извне, особенно высока в области ДЗН. Вены более чувствительны к ЭТ-1, по сравнению с артериями, и чаще сужаются в области ДЗН [158].

ЭТ-1 является сильнодействующим вазоконстриктором, который оказывает влияние на регуляцию гемато - ретинального барьера, стимулирует рост и миграцию клеток, регулирует аксоплазматический транспорт, что, в свою очередь, влияет на поддержание кардиоваскулярного гомеостаза [4, 86].

ЭТ-1 обладает также местным действием. Эндотелиальные клетки высвобождают основную часть ЭТ-1, которая влияет локально на клетки гладкой мускулатуры. Меньшая часть ЭТ-1 попадает в просвет сосуда, оказывая влияние на концентрацию в циркулирующей крови [86].

В физиологическом состоянии ЭТ-1 вырабатывается эндотелиальными клетками сосудов; в патологических состояниях может вырабатываться и другими клетками [86].

Выделяют две основные причины, ведущие к повышению выработки ЭТ-1 -это гипоксия и воспаление [86].

Состояние гипоксии в организме может увеличить уровень ЭТ-1 в циркулирующей крови и, как следствие, вызвать вторичную сосудистую дисрегуляцию в глазах [85]. При развитии местной гипоксии происходит повышение уровня ЭТ-1 непосредственно в глазу. Это обстоятельство объясняет, почему двусторонний стеноз внутренней сонной артерии может индуцировать окклюзию центральной вены сетчатки [91].

Воспаление является второй причиной повышения уровня ЭТ-1. Большинство типов воспалений, особенно аутоиммунно-опосредованных, например, гигантский клеточный артериит [154], приводят к увеличению продукции ЭТ-1 и, тем самым, индуцируют вторичную сосудистую дисрегуляцию в отдаленных органах, особенно в области глаз.

Вышеупомянутые факты свидетельствуют о нескольких потенциальных экстраокулярных источниках ЭТ-1 из которых возможно проникновение его в вены сетчатки.

В первую очередь, это циркулирующая кровь. ЭТ-1 может непосредственно достигать гладких мышечных клеток сосудов сетчатки тремя способами: диффузией через фенестры капилляров хориоидеи в ДЗН, диффузией из микрососудов преламинарной части ДЗН (у этих сосудов отсутствуют нормальные свойства гематоэнцефалического барьера) [109] и диффузией из локальных сосудов в случае нарушения гемато-ретинального барьера. Таким образом, увеличение концентрации ЭТ-1 в циркулирующей крови оказывает влияние на вены сетчатки в здоровых глазах, но еще в большей степени это проявляется при наличии местной патологии.

Вторым источником являются артерии, повреждение стенки которых может приводить к повышению уровня ЭТ-1. Часть ЭТ-1секретируется через стенку артерии, достигая вен снаружи в областях, где артерии и вены тесно прилежат друг к другу, то есть в области ДЗН и в артериовенозных перекрестах.

Ткань, находящаяся в состоянии гипоксии, является третьим источником ЭТ-1. При недостатке кислорода увеличивается уровень ЭТ-1 в любой ткани, включая глаз. Этот факт объясняет, почему нарушение кровотока в глазу из-за артериальных заболеваний может привести к вторичному увеличению ретинального венозного давления и развитию РВО [91].

У пациентов с РВО [136] увеличивается РВД чаще при ишемическом, чем при неишемическом типе [117]. Однако, РВД также часто увеличивается в парных глазах, где нет признаков РВО [148]. Это можно объяснить повышенным уровнем ЭТ-1 в плазме крови у данной группы пациентов [100, 112].

Роль ЭТ-1 подтверждается следующим наблюдением: ЭТ-рецептор типа А представляет собой рецептор, связанный с G-белком. Его стимуляция приводит как к притоку кальция извне клетки, так и к высвобождению кальция из внутренних запасов. Блокаторы кальциевых каналов ингибируют первый компонент и тем самым уменьшают, а не полностью устраняют, вазоконстрикторный эффект ЭТ-1[80].

Авторы предполагают, что ретинальное венозное давление медленно увеличивается у пациентов с развивающейся РВО (вследствие локального сужения вены) и, таким образом, постепенно снижается перфузионное давление. Если

перфузионное давление падает ниже критического уровня, сетчатка, находящаяся в состоянии гипоксии, начинает еще больше повышать локальный уровень ЭТ-1, что создает опасность для порочного круга, который включает в себя дальнейшее снижение перфузионного давления и нарушение гемато-ретинального барьера [120]. Это, в свою очередь, приводит к кровоизлияниям [84] и отеку сетчатки.

Рядом авторов показана многофакторная связь между ЭТ-1 и VEGF. По действию на просвет сосудов они являются антагонистами, т.е. VEGF обладает мощной вазодилатирующей активностью, а ЭТ-1 является активным вазоконстриктором. Вместе же они оказывают синергитическое действие на гематоретинальный барьер, ослабляя его действие. Таким образом, снижение уровня VEGF также снижает концентрацию ЭТ-1, и наоборот [134].

Гипоксия приводит к увеличению транскрипционного фактора, такого как гипоксией-индуцируемый фактор-1 альфа (НШ-1-альфа). Что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии некоторых генов, таких как эритропоэтин [74, 90], фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [133, 149] и ЭТ-1[77, 110, 119]и, как следствие, приводят к развитию МО.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) играет ключевую роль в развитии неоваскуляризации, стимулирует пролиферацию и миграцию сосудистых эндотелиальных клеток, повышает сосудистую проницаемость [172]. Гипоксия является одним из наиболее мощных триггеров высвобождения VEGF-A (первичный и наиболее важный член семейства VEGF), включающий в себя процессы транскрипции ДНК, стабилизации мРНК, трансляции. Выработка VEGF-А [155] контролируется гипоксией индуцируемым фактором-1а (НШ-1а).

НШ - гетеродимерный транскрипционный фактор, активируется и стабилизируется в состоянии гипоксии. Кроме того, НГР стимулирует экспрессию генных продуктов [188], таких как факторы ангиогенеза (например, VEGF-A и TGF-P3) [3983], фактор эритропоэза (например, ЕРО) [116], факторы выживания и пролиферации клеток [126, 181].

На сегодняшний день идентифицированы три вида Н1Р (НШ-1, -2 и -3), которые регулируют программы транскрипции в ответ на низкий уровень

кислорода. НГР-1а - это фактор транскрипции, который регулирует индуцируемые гипоксией гены, включая VEGF-A при ангиогенезе [162].

НШ-1 состоит из двух субъединиц НШ-1а и НШ-1р. НШ-1а является чувствительной к кислороду субъединицей, и ее экспрессия индуцируется в условиях гипоксии. НШ-1р также известен как ядерный транслокатор арильного углеводородного рецептора (АККТ) и в норме экспрессируется.

НШ-1р связывается с НГР-1а и арильным углеводородным рецептором (AhR), облегчая его транслокацию в ядро, чтобы стимулировать экспрессию матричной РНК(мРНК) и образование VEGF [134]. Вследствие этого, HIF-1 усиливает экспрессию VEGF-A при гипоксии, что приводит к повышению проницаемости сосудов и неоваскуляризации сетчатки. А ингибирование НШ-1а уменьшает неоваскуляризацию сетчатки в состоянии гипоксии [76, 113, 121]. Эти данные свидетельствуют о том, что взаимосвязь НШ-1а и VEGF играет важную роль в образовании ретинальной неоваскуляризации.

1.5 Естественное течение и функциональный прогноз окклюзии центральной вены сетчатки

По данным исследования CVOS, в котором проводили изучение остроты зрения у пациентов с окклюзией центральной вены сетчатки [8, 9, 10, 62, 63, 71], а также, по данным анализа литературы, отмечался неблагоприятный функциональный прогноз течения ОЦВС. При этом основным прогностическим фактором является ОЗ в начале заболевания:

При исходной ОЗ 0,5 и выше функциональный прогноз был более благоприятным, чем при более низкой ОЗ; если исходная ОЗ находилась в пределах от 0,1 до 0,4, спонтанное повышение ОЗ до 0,4 наблюдали лишь в 20% случаев, в то время как при исходной ОЗ ниже 0,1, в 80% случаев ОЗ оставалась на прежнем уровне или происходило дальнейшее ее снижение в течение 3 лет наблюдения [62, 71].

1.5.1 Переход неишемического типа в ишемический тип окклюзии центральной вены сетчатки

Ранее упоминалось о переходе неишемического типа в ишемический тип ОЦВС в 12,6% случаев через 18 месяцев от начала заболевания [104]. Coscas в своих исследованиях указал, что процент случаев перехода заболевания из неишемического типа в ишемический тип может варьировать в диапазоне от 0 до 27% при сроках наблюдения от 3 недель до 13 месяцев от начала заболевания [92, 98]. В других работах авторами описан переход из неишемического типа ОЦВС в ишемический тип в 10-33% случаев за год наблюдения [50, 131]. Результаты исследования CVOS [94] показали, что у 15% пациентов с неишемическим типом ОЦВС в течение первых 4 месяцев наблюдения у развилась ишемия. В течение последующих 32 месяцев еще у 19% пациентов с неишемическим типом ОЦВС произошел переход в ишемический тип, а общее количество таких пациентов составило 34% за 3 года наблюдения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шеланкова Александра Вадимовна, 2019 год

Список литературы:

1. Аветисов С.Э., Будзинская М.В., Жабина О.А., Андреева И.В., Плюхова А.А., Кобзова М.В., Мусаева Г.М. Анализ изменений центральной зоны глазного дна при миопии по данным флюоресцентной ангиографии и оптической когерентной ангиографии // Вестник офтальмольмологии. - 2015. - Т. 131. - №4. - С. 38-48.

2. Астахов Ю.С., Тульцева С.Н. Этиологические факторы развития тромбоза вен сетчатки у пациентов молодого возраста // Региональное кровообращение и микроциркуляция. - 2004. - Т. 3. - №4. - С. 39 - 42.

3. Астахов Ю.С., Тульцева С.Н., Гацу М.В. Окклюзии вен сетчатки: методические рекомендации. - СПб.: Эко-Вектор, 2017. - 82 с.

4. Астахов Ю.С., Тульцева С.Н., Титаренко А.И. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе сосудистых заболеваний органа зрения. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2016. -Т. 15. - № 4 (60). - С. 5-16.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эндотелиальная дисфункция при сердечной недостаточности: возможности терапии ингибиторами АПФ // Кардиология. - 2001. - Т.41. - №5. - С.100-104.

6. Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Гильманшин Т.Р., Арслангареева И.И. Морфологические изменения макулярной зоны при посттромботической макулопатии после интравитреального введения имплантата с дексаметазоном (на примере 5 клинических случаев)// Офтальмологические ведомости. -2016. -Т. 9. -№ 4. -С. 90-97.

7. Бикбов М.М., Файзрахманов Р.Р., Гильманшин Т.Р.Симптоматическая селективная терапия макулярного отека при окклюзионных процессах в системе ретинальных вен //Вестник офтальмологии. -2017. -Т. 133. -№ 2. -С. 18-21.

8. Будзинская М.В., Мазурина Н.К., Егоров А.Е., Куроедов А.В., Лоскутов И.А., Плюхова А.А., Разик С., Рябцева А.А., Симонова С.В. Алгоритм ведения пациентов с ретинальными венозными окклюзиями. Сообщение 1. Классификация, диагностика и лечение пациентов в

острый период. // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - №6. - С. 51-56.

9. Будзинская М.В., Мазурина Н.К., Егоров А.Е., Куроедов А.В., Лоскутов И.А., Плюхова А.А., Разик С., Рябцева А.А., Симонова С.В.// Алгоритм ведения пациентов с ретинальными венозными окклюзиями. сообщение 2. Макулярный отек. Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - № 6. - С. 57-66.

10.Будзинская М.В., Мазурина Н.К., Егоров А.Е., Куроедов А.В., Лоскутов И.А., Плюхова А.А., Разик С., Рябцева А.А., Симонова С.В. Алгоритм ведения пациентов с ретинальными венозными окклюзиями. Сообщение 3. Неоваскулярные осложнения. // Вестник офтальмологии. - 2015. - Т. 131. - № 6. - С. 67-75.

11.Будзинская М.В., Федоров А.А., Плюхова А.А., Воеводина Т.М., Балацкая Н.В. Морфологические проявления системного атеросклероза структур глазного дна (экспериментальное исследование).// Вестник офтальмологии . - 2013. - №2. - С. 3-7.

12.Будзинская М.В., Шеланкова А.В., Михайлова М.А., Плюхова А.А., Нуриева Н.М., Фомин А.В. Изменения центральной зоны глазного дна при ретинальных венозных окклюзиях по данным оптической когерентной томографии-ангиографии //Вестник офтальмологии. -2016. -Т. 132. -№ 5. -С. 15-22.

13.Егоров А.Е., Гукасян М.А. Пилотное исследование препарата озурдекс в лечении макулярного отека после тромбоза ЦВС и ее ветвей. // РМЖ. Клиническая офтальмология. - 2015. - Т. 15. - № 1. - С. 5.

14.Егоров Е.А., Еричев В.П., Куроедов А.В., Петров С.Ю., Антонов А.А. Показатели офтальмотонометрии в здоровой популяции// Национальный журнал глаукома. - 2018. - Т. 17. - №2. - С. 91-98.

15.Егоров Е.А., Эскина Э.Н., Гветадзе А.А. морфометрические особенности глазного яблока у пациентов с близорукостью и их влияние на зрительные функции. // РМЖ. Клиническая офтальмологогия. - 2015. - № 4. - С. 86.

16.Задионченко В.С., Адашева Т.В., Сандомирская А.Г. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности. //Русский медицинский журнал. - 2002. - №1. - С.11-16

17.Кацнельсон Л.А., Розенфельд И.А., Балишанская Т.И. и др. Флюоресцентная ангиография при посттромботической ретинопатии. //Вестник офтальмольмологии. - 1991. - №3. - С.52-56.

18.Кацнельсон Л.А., Харлап С.И. Сосудистая патология глаза, как причина инвалидности по зрению и возможности её лечения // Вестник офтальмольмологии. - 1982. - №6. - С. 48-53.

19.Киселева Т.Н., Ежов М.В., Аджемян Н.А., Танковский В.Э., Ильина Н.В. Особенности регионарного глазного кровотока при артериальной гипертензии I-II степени и субклиническом атеросклерозе. // Российский офтальмологический журнал. - 2016. - Т. 9. - № 3. - С. 2633.

20.Курышева Н.И., Трубилина А.В., Маслова Е.В. Оптическая когерентная томография - ангиография и паттерн-электроретинография в ранней диагностике глаукомы. // Новости глаукомы. - 2017. - № 1. - С. 66-69.

21.Либман Е.С., Шахова Е.В. Состояние и динамика слепоты и инвалидности вследствии патологии органа зрения в России. - VII Съезд офтальмологов России. - Москва, - 2000, Тез. докл. Часть-2. - С. 209-214.

22.Лоскутов И.А., Мельникова Л.П., Калугина О.Н. Изменение офтальмотонуса на фоне эндовитреальных инъекций ингибиторов ангиогенеза. // Национальный журнал глаукома. 2017. -Т. 16. - № 1. -С. 38-45.

23.Михайлова М.А., Плюхова А.А., Балацкая Н.В., Будзинская М.В. Особенности развития окклюзионных поражений сосудов сетчатки и зрительного нерва на фоне сердечно-сосудистых заболеваний. // Практическая медицина. - 2012. -Т. - 2. - № 59. - С. 71-74.

24.Нероев В.В., Зайцева О.В., Балацкая Н.В., Курчаева З.В. Интраокулярная и системная продукция эндотелина, эритропоэтина и VEGF-A при осложненной пролиферативной диабетической ретинопатии. // Вестник Казахского Национального медицинского университета. - 2016. - № 1. - С. 276-281.

25.Нероев В.В., Танковский В.Э., Григорьев А.В., Серебрякова О.Е., Уракова Н.А. Влияние интравитреального введения бевацизумаба на агрегацию тромбоцитов у больных с тромбозом вен сетчатки, протекающим на фоне ангиита. // Вестник Оренбургского государственного университета. - 2013. - № 4 (153). - С. 184-188.

26.Петрищев Н. Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

27.Плюхова А.А., Балацкая Н.В., Будзинская М.В. Изменения органа зрения при системном атеросклерозе. //Вестник офтальмологии. -2013. - №1. - С. 71-74.

28.Танковский В.Э. Тромбозы вен сетчатки. -М., 4-й филиал Воениздата, 2000. - 262 с.

29.Тульцева С.Н. Астахов Ю. С. Окклюзии вен сетчатки. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение. СПб: «Н-Л», 2010.- 112 с.

30.Тульцева С.Н. Значение гипергомоцистеинемии в патогенезе ишемического тромбоза вен сетчатки. // Офтальмологические ведомости. - 2008. - Т. 1. - № 3. - С. 31-39.

31.Тульцева С.Н., Астахов Ю.С., Титаренко А.И., Руховец А.Г. Суточный профиль артериального давления у пациентов с окклюзией вен сетчатки молодого и среднего возраста // Артериальная гипертензия. -2017. - Т. 23. - № 2. - С. 122-130.

32.Тульцева С.Н., Титаренко А.И., Руховец А.Г. состояние глазного кровообращения у пациентов с окклюзией вен сетчатки молодого и среднего возраста. // Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2017. -Т. 24. -№ 4. - С. 29-34.

33.Файзрахманов Р.Р., Бикбов М.М., Арслангареева И.И., Гильманшин Т.Р. Сравнительная эффективность интравитреальной фармакотерапии посттромботического макулярного отека. //Современные технологии в офтальмологии. - 2016. - № 1. - С. 231-234.

34.Файзрахманов Р.Р., Гильманшин Т.Р., Зайнуллин Р.М., Каланов М.Р. Интравитреальная фармакотерапия поражения макулярной области при окклюзии венозного русла. // Современные технологии в офтальмологии. - 2018. - № 1. - С. 367-370.

35.Файзрахманов Р.Р., Зайнуллин Р.М., Арслангареева И.И. Показатели интерфейса центральной зоны сетчатки у пациентов с тромбозом ретинальных вен. // Современные технологии в офтальмологии. - 2017. - № 2. - С. 114-116.

36.Щуко А.Г., Малышев В.В. Оптическая когерентная томография в диагностике глазных болезней. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 128 с.

37.Эскина Э.Н., Егоров Е.А., Белогурова А.В., Гветадзе А.А., Степанова М.А. Роль измерения оптической плотности макулярного пигмента в диагностике глазных заболеваний. // РМЖ. Клиническая офтальмология. -2016. -Т. 16. - № 4. - С. 197-200.

38.Эскина Э.Н., Зыкова А.В. Ранние критерии риска развития глаукомы у пациентов с близорукостью. //Офтальмология. - 2014. -Т.2. - №11. - C. 59-63.

39.Ahn G.O., Seita J., Hong B.J., Kim Y.E., Bok S., Lee C.J., Kim K.S., Lee J.C., Leeper N.J., Cooke J.P., Kim H.J., Kim I.H., Weissman I.L., Brown J.M. // Transcriptional activation of hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) in myeloid cells promotes angiogenesis through VEGF and S100A8. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2014; - Vol.111. -№ 6. - P. 2698-2703.

40.Anon. A randomized clinical trial of early panretinal photocoagulation for ischemic central vein occlusion: the Central Vein Occlusion Study Group. // Ophthalmology. - 1995. - Vol. 102. -№10. - P. 1434-1444.

41.Anon. Argon laser scatter photocoagulation for prevention of neovascularization and vitreous hemorrhage in branch vein occlusion: a

randomized clinical trial. Branch Vein Occlusion Study Group. // Arch Ophthalmol. - 1986. - Vol. 104. -№ 1. - P. 34-41.

42.Anon. Baseline and early natural history report. The Central Vein Occlusion Study. // Arch Ophthalmol. - 1993. - Vol. 111. -№ 8. - P. 1087-1095.

43.Anon. Evaluation of grid pattern photocoagulation for macular edema in central vein occlusion: the Central Vein Occlusion Study Group. // Ophthalmology. - 1995. - Vol. 102. -№ 10. - P. 1425-1433.

44.Anon. Risk factors for branch retinal vein occlusion. The Eye Disease Case-Control Study Group. // Am J Ophthalmol. - 1993. - Vol. 116. -№ 3. - P. 286-296.

45.Anon. Risk factors for central retinal vein occlusion. The Eye Disease Case-Control Study Group. // Arch Ophthalmol. - 1996. - Vol. 114. -№ 5. - P. 545-554.

46.Appiah A.P., Trempe C.L. Differences in contributory factors among hemicentral, central, and branch retinal vein occlusions. // Ophthalmology.

- 1989. - Vol. 96. - №3. - P. 364-366.

47.Arevalo J.F., Garcia R.A., Wu L., Rodriguez F.J., Dalma-Weiszhausz J., Quiroz-Mercado H., Morales-Canton V., Roca J.A., Berrocal M.H., Graue-Wiechers F., Robledo V., Pan-American Collaborative Retina Study Group. Radial optic neurotomy for central retinal vein occlusion: results of the Pan-American Collaborative Retina Study Group (PACORES). // Retina. - 2008.

- Vol. 28. -№ 8. - P. 1044-1052.

48.Arsene S., Delahousse B., Regina S., Le Lez M.L., Pisella P.J., Gruel Y. Increased prevalence of factor V Leiden in patients with retinal vein occlusion and under 60 years of age. // Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 94.

- P. 101-106.

49.Baertschi M. Factors influencing retinal venous pressure. // Doctoral thesis SALUS University. - 2015.

50. Bertram B., Remky A., Arend O., Wolf S., Reim M. Protein C, protein S, and antithrombin III in acute ocular occlusive diseases. // Ger J Ophthalmol. -1995. -Vol. 4. - P. 332-335.

51.Boyer D., Heier J., Brown D.M. et al. Vascular endothelial growth factor Trap-Eye for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: six-month results of the phase 3 COPERNICUS study. // Ophthalmology. -

2012. -Vol. 119. - P. 1024-1032.

52.Branch Vein Occlusion Study Group: Argon laser photocoagulation for macular edema in branch vein occlusion. // Am J Ophthalmol - 1984. -Vol. 98. - № 3.- P. 271-282.

53.Branch Vein Occlusion Study Group: Argon laser scatter photocoagulation for prevention of neovascularization and vitreous hemorrhage in branch vein occlusion: a randomized clinical trial. // Arch Ophthalmol. - 1986. -Vol. 104. - №1. - P. 34-41.

54.Brown D.M., Campochiaro P.A., Singh R.P., Li Z., Gray S., Saroj N., Rundle A.C., Rubio R.G., Murahashi W.Y., CRUISE Investigators: Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. //Ophthalmology. - 2010. -Vol. 117. - №6. - P. 1124-1133.

55.Brown D.M., Wykoff C.C., Wong T.P., Mariani A.F., Croft D.E., Schuetzle K.L.; RAVE Study Group. Ranibizumab in preproliferative (ischemic) central retinal vein occlusion: the rubeosis anti-VEGF (RAVE) trial. // Retina. - 2014. -Vol. 34. - № 9. - P. 1728-1735.

56.Brown D.M., Heier J.S., Clark W.L., Boyer D.S., Vitti R., Berliner A.J., Zeitz O., Sandbrink R., Zhu X., Haller J.A. Intravitreal aflibercept injection for macular edema secondary to central retinal vein occlusion: 1-year results from the phase 3 COPERNICUS study. // Am J Ophthalmol. -

2013. - Vol.155. - № 3. - P. 429-437.

57.Brunette I., Boghen D. Central retinal vein occlusion complicating spontaneous carotid-cavernous fistula. Case report. // Arch Ophthalmol. -1987. - Vol.105. - №4. - P. 464-465.

58.Buckley C., Hadoke P.W., Henry E., O Brien C. Systemic vascular endothelial cell dysfunction in normal pressure glaucoma. // Br J Ophthalmol. - 2002. - Vol.86. - № 2. - P. 227-232.

59.Cahill M.T., Stinnett S.S., Fekrat S. Meta-analysis of plasma homocysteine, serum folate, serum vitamin B (12), and thermolabile MTHFR genotype as risk factors for retinal vascular occlusive disease. // Am J Ophthalmol. -2003. - Vol. 136. - № 6. - P. 1136-1150.

60.Campochiaro P.A., Heier J.S., Feiner L., Gray S., Saroj N., Rundle A.C., Murahashi W.Y., Rubio R.G., BRAVO Investigators: Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. // Ophthalmology. 2010. - Vol. 117. -№ 6. - P. 1102-1112.

61.Campochiaro P.A., Brown D.M., Awh C.C. et al. Sustained benefits from ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: twelve-month outcomes of a phase III study. Ophthalmology. // 2011. - Vol. 118. - № 10. - P. 2041-2049.

62.Central Retinal Vein Occlusion Study Group: Natural history and clinical management of central retinal vein occlusion. // Arch Ophthalmol. - 1997. - Vol. 115. - P. 486-491.

63.Central Vein Occlusion Study Group: A randomized clinical trial of early panretinal photocoagulation for ischemic central vein occlusion: the Central Vein Occlusion Study Group N Report. // Ophthalmology. - 1995. - Vol. 102. - P. 1434-1444.

64.Charbonnel J., Glacet-Bernard A., Korobelnik J., Nyouma-Moune E., Pournaras C.J., Colin J., Coscas G., Soubrane G. Management of branch retinal vein occlusion with vitrectomy and arteriovenous adventitial sheathotomy: the possible role of surgical posterior vitreous detachment. //Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2004. - Vol. 242. - № 3. - P. 223228.

65.Chen H.C., Wiek J., Gupta A., Luckie A., Kohner E.M. Effect of isovolaemic haemodilution on visual outcome in branch retinal vein occlusion. // Br J Ophthalmol. - 1998. - Vol. 82. - № 2. - P. 162-167.

66.Cheung N., Klein R., Wang J.J., Cotch M.F., Islam A.F., Klein B.E., Cushman M., Wong T.Y. Traditional and novel cardiovascular risk factors

for retinal vein occlusion: the multiethnic study of atherosclerosis. // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008. - Vol. 49. - № 9. - P. 4297-4302.

67.Christoffersen N.L., Larsen M. Pathophysiology and hemodynamics of branch retinal vein occlusion. // Ophthalmology. 1999. - Vol.106. - № 11.

- P.2054-2062.

68.Clarkson J. G., Chuang E., Gass D., Pedroso M., Cubillas T., Duria E. S., Hillis A. Baseline and early natural history report: The Central Vein Occlusion Study. // Archives of Ophthalmology. - 1993. - Vol.111. -№ 8.

- P. 1087-1095.

69.Clemett R.S., Kohner E.M., Hamilton A.M. The visual prognosis in retinal branch vein occlusion. // Trans Ophthalmol Soc UK. - 1973. - Vol.93. - P. 523-535.

70.Connolly D.T. Vascular permeability factor: a unique regulator of blood vessel function. // J Cell Biochem. - 1991. - Vol.47. - № 3. - P. 219-223.

71.Coscas G., Loewenstein A., Augustin A., Bandello F., Battaglia Parodi M., Lanzetta P., Mones J., de Smet M., Soubrane G., Staurenghi G. Management of retinal vein occlusion - consensus document.// Ophthalmologica. -2011. - Vol.226. - №1. - P. 4-28.

72.Cruciani F., Moramarco A., Curto T., Labate A., Recupero V., Conti L., Gandolfo G.M., Balacco Gabrieli C. MTHFR C677T mutation, factor II G20210A mutation and factor V Leiden as risks factor for youth retinal vein occlusion. // Clin Ter. - 2003. - Vol.154. -№ 5. - P. 299-303.

73.Cugati S., Wang J.J., Rochtchina E., Mitchell P. Ten-year incidence of retinal vein occlusion in an older population: the Blue Mountains Eye Study. // Arch Ophthalmol. -2006. - Vol.124. -№ 5.- P.726-732.

74.Cumurcu T., Bulut Y., Demir H.D., Yenisehirli G. Aqueous humor erythropoietin levels in patients with primary open-angle glaucoma. // J Glaucoma. - 2007. - Vol.16. - P.645-648.

75.David R., Zangwill L., Badarna M., Yassur Y. Epidemiology of retinal vein occlusion and its association with glaucoma and increased intraocular pressure. // Ophthalmologica. - 1988. - Vol.197. - P. 69-74.

76.DeNiro M., Al-Halafi A., Al-Mohanna F.H. et al. Pleiotropic effects of YC-1 selectively inhibit pathological retinal neovascularization and promote physiological revascularization in a mouse model of oxygen-induced retinopathy. Mol Pharmacol. - 2010. - Vol.77.-№ 3. - P. 348-367.

77.Desai D., He S., Yorio T., Krishnamoorthy R.R., Prasanna G. Hypoxia augmentsTNF-alpha-mediated endothelin-1 release and cell proliferation in human optic nerve head astrocytes. // Biochem Biophys Res Commun. -2004. - Vol.318.-№ 3. - P. 642-648.

78.Duker J.S., Brown G.C. Anterior location of the crossing artery in branch retinal vein obstruction. // Arch Ophthalmology. - 1989. - Vol. 107. - P. 998-1000.

79.Duker J.S., Sergott R.C., Savino P.J., Bosley T.M. Optic neuritis with secondary retinal venous stasis. // Ophthalmology. - 1989. - Vol. 96. - P. 475-480.

80.Fang L., Turtschi S., Mozaffarieh M. The effect of nifedipine on retinal venous pressure of glaucoma patients with the Flammer-Syndrome. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2015. - Vol. 253. -№ 6. - P. 935939.

81.Fegan C.D. Central retinal vein occlusion and thrombophilia. // Eye (Lond).

- 2002. - Vol. 16. -№ 1. - P. 98-106.

82.Feman S.S., Stein R.S. Waldenstrom_s macroglobulinemia, a hyperviscosity manifestation of venous stasis retinopathy. // Int Ophthalmol. - 1981. - Vol. 4. - № 1-2. - P. 107-112.

83.Filippi I., Carrarelli P., Luisi S., Batteux F., Chapron C., Naldini A., Petraglia F. Different Expression of Hypoxic and Angiogenic Factors in Human Endometriotic Lesions. // Reprod Sci. - 2016. - Vol. 23. - P. 492-497.

84.Flammer J., Konieczka K., Flammer A.J. The primary vascular dysregulation syndrome: implications for eye diseases. // EPMA J. - 2013.

- Vol. 4. - № 1. - P.14.

85.Flammer J., Pache M., Resink T. Vasospasm, its role in the pathogenesis of diseases with particular reference to the eye. // Prog Retin Eye Res. - 2001.

- Vol. 20. - № 3. - P. 319-349.

86.Flammer J., Konieczka K. Retinal venous pressure: the role of Endothelin. // The EPMA Journal. - 2015. - Vol. 6. - P. 21

87.Fong A.C., Schatz H. Central retinal vein occlusion in young adults. // Surv Ophthalmol. - 1993. - Vol. 37. - № 6. - P. 393-417.

88.Fraenkl S.A., Mozaffarieh M., Flammer J. Retinal vein occlusions: the potential impact of a dysregulation of the retinal veins. // EPMA J. 2010. -Vol. 1. - №2. - P. 253-261.

89.Frangieh G.T., Green W.R., Barraquer-Somers E., Finkelstein D. Histopathologic study of nine branch retinal vein occlusions // Arch Ophthalmology. - 1982. -Vol. 100. - № 7. - P.1132-1140.

90.Garci-Arumi J., Fonollosa A., Macia C., Hernandez C., Martinez-Castillo V., Boixadera A., Zapata M.A., Simo R.Vitreous levels of erythropoietin in patients with macular oedema secondary to retinal vein occlusions: a comparative study with diabetic macular oedema. // Eye. - 2009. - Vol. 23.

- № 5. - P. 1066-1071.

91.Garoon R., Carvounis P.E. Central retinal vein occlusion with bilateral stenosis of the internal carotid arteries. // Lancet. - 2015. - Vol. 385. - № 9971. - P. 914.

92.Giuffre G., Randazzo-Papa G., Palumbo C. Central retinal vein occlusion in young people. // Doc Ophthalmol. -1992. - Vol. 80. - № 2. - P. 127-132.

93.Glacet-Bernard A., Coscas G., Chabanel A., Zourdani A., Lelong F., Samama M.M. A randomized, double-masked study on the treatment of retinal vein occlusion with troxerutin. // Am J Ophthalmol. 1994. - Vol. 118.

- № 4. - P. 421-429.

94.Glacet-Bernard A., les Jardins G.L., Lasry S., Coscas G., Soubrane G., Souied E., Housset B. Obstructive sleep apnea among patients with retinal vein occlusion. // Arch Ophthalmol. - 2010. - Vol. 128. - № 12. - P. 15331538.

95.Gottlieb J.L., Blice J.P., Mestichelli B., Konkle B.A., Benson W.E. Activated protein C resistance, factor V Leiden, and central retinal vein occlusion in young adults. // Arch Ophthalmol. - 1998. - Vol. 116. - P. 577579.

96.Höh A.E., Schaal K.B., Dithmar S. Central and branch retinal vein occlusion. Current strategies for treatment in Germany, Austria and Switzerland. // Ophthalmologe. - 2007. - Vol. 104. - № 4. - P. 290-294.

97.Haller J.A., Bandello F., Belfort R. J., Blumenkranz M.S., Gillies M., Heier J., Loewenstein A., Yoon Y.H., Jacques M.L., Jiao J., Li X.Y., Whitcup S.M. OZURDEX GENEVA Study Group: randomized, sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion. // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. - № 6. - P. 1134-1146.

98.Hansen L.L., Wiek J., Schade M., Muller-Stolzenburg N., Wiederholt M. Effect and compatibility of isovolaemic haemodilution in the treatment of ischaemic and nonischaemic central retinal vein occlusion. // Ophthalmologica. - 1989. - Vol. 199. - P. 90-99.

99.Hattenbach L.O., Friedrich A. C., Lerche R., Scharrer I., Baatz H., Margaron F., Richard G., Behrens-Baumann W., Ohrloff C. Retinal vein occlusion and low-dose fibrinolytic therapy (R.O.L.F.): a prospective, randomized, controlled multicenter study of low-dose recombinant tissue plasminogen activator versus hemodilution in retinal vein occlusion. // Retina. - 2009. -Vol. 29. - №7. - P. 932-940.

100. Haufschild T., Prunte C., Messerli J., Flammer J. Increased endothelin-1 plasma level in young adults with retinal vascular occlusive diseases. // Klin Monbl Augenheilkd. - 2004. - Vol. 221. - № 5. - P. 357359.

101. Hayreh S.S., Klugman M.R., Podhajsky P., Kolder H.E. Electroretinography in central retinal vein occlusion. Correlation of electroretinographic changes with pupillary abnormalities. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 1989. - Vol. 227. - № 6. - P. 549-561.

102. Hayreh S.S., Rojas P., Podhajsky P., Montague P., Woolson R.F. Ocular neovascularization with retinal vascular occlusion. 3. Incidence of ocular neovascularization with retinal vein occlusion. // Ophthalmology. -1983. - Vol. 90. - № 5. - P. 488-506.

103. Hayreh S.S., Zimmerman B., McCarthy M.J., Podhajsky P. Systemic diseases associated with various types of retinal vein occlusion. // Am J Ophthalmol. - 2001. - Vol. 131. - № 1. - P. 61-77.

104. Hayreh S.S., Zimmerman B., Podhajsky P. Incidence of various types of retinal vein occlusion and their recurrence and demographic characteristics. // Am J Ophthalmol. - 1994. - Vol. 117. - № 4. - P. 429441.

105. Hayreh S.S.: Management of central retinal vein occlusion. // Ophthalmologica. - 2003. - Vol. 217. - P. 167-188.

106. Hayreh S.S. Prevalent misconceptions about acute retinal vascular occlusive disorders. // Prog Retin Eye Res. - 2005. - Vol. 24. - № 4. - P. 493-519.

107. Heier J.S., Campochiaro P.A., Yau L., Li Z., Saroj N., Rubio R.G., Lai P. Ranibizumab for macular edema due to retinal vein occlusions: long-term follow-up in the HORIZON trial. // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119. -№ 4. - P. 802-809.

108. Heier J.S., Brown D.M., Chong V., and VIEW 1 and VIEW 2 Study Groups. Intravitreal aflibercept (VEGF Trap-Eye) in wet age-related macular degeneration. // Ophthalmology. 2012. - Vol. 119. - № 12. - P. 2537-2548.

109. Hofman P., Hoyng P., Vander Werf F., Vrensen G.F., Schlingemann R.O. Lack of blood-brain barrier properties in microvessels of the prelaminar optic nerve head. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2001. - Vol. 42. - № 5. - P. 895-901.

110. Hollo G. Plasma endothelial-1 concentrations in patients with retinal vein occlusions. // Br J Ophthalmol. - 1999. - Vol. 83. - P. 127-128.

111. Houtsmuller A.J., Vermeulen J.A., Klompe M., Zahn K.J., Henkes H.E., Baarsma G.S., Tijssen J. The influence of ticlopidine on the natural course of retinal vein occlusion. //Agents Actions Suppl. - 1984. - Vol.15.

- P. 219-229.

112. Iannaccone A., Letizia C., Pazzaglia S., Vingolo E.M., Clemente G., Pannarale M.R. Plasma endothelin-1 concentrations in patients with retinal vein occlusions. //Br J Ophthalmol. -1998. - Vol. 82. - № 5. - P. 498-503.

113. Iwase T., Fu J., Yoshida T., Muramatsu D., Miki A., Hashida N., Lu L., Oveson B., Lima e Silva R., Seidel C., Yang M., Connelly S., Shen J., Han B., Wu M., Semenza G.L., Hanes J., Campochiaro P.A. Sustained delivery of a HIF-1 antagonist for ocular neovascularization. // J Control Relea. 2013.- Vol. 172. - № 3. - P. 625-633.

114. Janssen M.C., den Heijer M., Cruysberg J.R., Wollersheim H., Bredie S.J. Retinal vein occlusion: a form of venous thrombosis or a complication of atherosclerosis? A meta-analysis of thrombophilic factors. // Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 93. - № 6. - P. 1021-1026.

115. Jefferies P., Clemett R., Day T. An anatomical study of retinal arteriovenous crossings and their role in the pathogenesis of retinal branch vein occlusions. // Aust N Z J Ophthalmol. - 1993.- Vol. 21. - № 4. - P. 213-217.

116. Jelkmann W. Regulation of erythropoietin production. // J Physiol. -2011.- Vol. 589. - № 6. - P. 1251-1258.

117. Jonas J.B., Harder B. Ophthalmodynamometric differences between ischemic vs nonischemic retinal vein occlusion. // Am J Ophthalmol. - 2007.

- Vol. 143. - № 1. - P. 112-116.

118. Jonas J.B. Ophthalmodynamometric assessment of the central retinal vein collapse pressure in eyes with retinal vein stasis or occlusion. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2003. - Vol. 241. - №5. - P. 367-370.

119. Kaiser H.J., Flammer J., Wenk M., Luscher T. Endothelin-1 plasma levels in normal-tension glaucoma: abnormal response to postural changes.

// Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -1995. - Vol. 233. - №8. - P. 484488.

120. Kaur C., Foulds W.S., Ling E.A. Blood-retinal barrier in hypoxic ischaemic conditions: basic concepts, clinical features and management. // Prog Retin Eye Res. - 2008. - Vol. 27. -№ 6. - P. 622-647.

121. Kim J.H., Kim J.H., Yu Y.S., Shin J. Y., Lee H.Y. Kim K.W. Deguelin inhibits retinal neovascularization by down-regulation of HIF-1alpha in oxygen-induced retinopathy. // J Cell Mol Med. - 2008. - Vol. 12. -№ 6. -P. 2407-2415.

122. Kinge B., Stordahl P.B., Forsaa V., et al. Efficacy of Ranibizumab in Patients With Macular Edema Secondary to Central Retinal Vein Occlusion: Results From the Sham-Controlled ROCC Study. // Am J Ophthalmol. -2010. - Vol. 150. -№ 3. - P. 310-314.

123. Kirwan J.F., Tsaloumas M.D., Vinall H., Prior P., Kritzinger E.E., Dodson P.M. Sex hormone preparations and retinal vein occlusion. // Eye (Lond). - 1997. - Vol. 11. - P. 53-56.

124. Koizumi K., Nishiura M., Yamamoto T., Machida T., Nakamura T., Ouchi M., Kinoshita S. Intentional complete interruption of a retinal vein after vitrectomy might improve the rate of successful chorioretinal venous anastomosis formation in central retinal vein occlusion. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2002. - Vol. 240. -№ 10. - P. 787-794.

125. Korobelnik J.F., Holz F.G., Roider J., Ogura Y., Simader C., Schmidt-Erfurth U., Lorenz K., Honda M., Vitti R., Berliner A.J., Hiemeyer F., Stemper B., Zeitz O., Sandbrink R., GALILEO Study Group. Intravitreal Aflibercept Injection for Macular Edema Resulting from Central Retinal Vein Occlusion: One-Year Results of the Phase 3 GALILEO Study. Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121. - № 1. - P. 202-208.

126. Krotova K., Patel J.M., Block E.R., Zharikov S. Hypoxic upregulation of arginase II in human lung endothelial cells. // Am J Physiol-Cell Ph. -2010. - Vol. 299. - № 6. - P. 1541-1548.

127. Kuhli C., Hattenbach L.O., Scharrer I., Koch F., Ohrloff C. High prevalence of resistance to APC in young patients with retinal vein occlusion. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2002. - Vol. 240. - № 3. - P. 163-168.

128. Kuhli-Hattenbach C., Scharrer I., Luchtenberg M., Hattenbach L.O. Selective thrombophilia screening of young patients with retinal vein occlusion. // Klin Monatsbl Augenheilkd. - 2009. - Vol. 226.- № 9. - P. 768-773.

129. Kuo H.K., Kuo M.T., Chen Y.J., Wu P.C., Chen C.H., Chen Y.H. The flicker electroretinogram interocular amplitude ratio is a strong prognostic indicator of neovascularization in patients with central retinal vein occlusion. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. -2010. - Vol. 248. - № 2. - P. 185189.

130. Lang G.E., Freissler K. Clinical and fluorescein angiography findings in patients with retinal vein occlusion. A unicenter study of 211 patients. // Klin Monatsbl Augenheilkd. - 1992. - Vol. 201. - № 4. - P. 234-239.

131. Larsson J., Hillarp A., Ylafsdyttir E., Bauer B. Activated protein C resistance and anticoagulant proteins in young adults with central retinal vein occlusion. // Acta Ophthalmol Scand. -1999. - Vol. 77. - № 6. - P. 634637.

132. Linna T., Ylikorkala A., Kontula K., Puska P., Tervo T. Prevalence of factor V Leiden in young adults with retinal vein occlusion. // Thromb Haemost. - 1997. - Vol. 77. - P. 214-216.

133. Lip P.L., Felmeden D.C., Blann A.D., Matheou N., Thakur S., Cunliffe I.A., Lip G.Y. Plasma vascular endothelial growth factor, soluble VEGF receptor FLT-1, and von Willebrand factor in glaucoma. // Br J Ophthalmol. - 2002. - Vol. 86. - № 11. - P. 1299-1302.

134. MacCumber M.W., Jampel H.D., Snyder S.H. Ocular effects of the endothelins. Abundant peptides in the eye. // Arch Ophthalmol. - 1991. -Vol. 109. - № 5. - P. 705-709.

135. Masoud G.N., Li W. HIF-1alpha pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy. // Acta Pharm Sin B. - 2015. - Vol. 5. - № 5. - P. 378-389.

136. McAllister I.L., Tan M.H., Smithies L.A., Wong W.L. The effect of central retinal venous pressure in patients with central retinal vein occlusion and a high mean area of nonperfusion. // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121.

- № 11. - P. 2228-2236.

137. McGimpsey S.J., Woodside J.V., Cardwell C., Cahill M., Chakravarthy U. Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism, and risk of retinal vein occlusion: a meta-analysis. // Ophthalmology. - 2009. - Vol. 116. - № 9. - P. 1778-1787.

138. McGrath M.A., Wechsler F., Hunyor A.B., Penny R. Systemic factors contributory to renal vein occlusion. // Arch Intern Med. -1978. - Vol. 138.

- № 2. - P. 216-220.

139. McIntosh R.L., Mohamed Q., Saw S.M., Wong T.Y. Interventions for branch retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review. //Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114. - № 5. - P. 835-854.

140. McIntosh R.L., Rogers S.L., Lim L., Cheung N., Wang J.J., Mitchell P., Kowalski J.W., Nguyen H.P., Wong T.Y. Natural history of central retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review. // Ophthalmology. - 2010. - Vol. 117. - № 6. - P. 1094-1123.

141. Meyer-Schwickerath R., Stodtmeister R., Hartmann K. Non-invasive determination of intracranial pressure. // Physiological basis and practical procedure. // Klin Monbl Augenheilkd. - 2004. - Vol. 221. - № 12. - P. 1007-1011.

142. Michels R.G., Gass J.D. The natural course of retinal branch vein obstruction. // Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. - 1974. - Vol. 78.

- P.166-177.

143. Mirshahi A., Roohipoor R., Lashay A., Mohammadi S.F., Mansouri M.R. Surgical induction of chorioretinal venous anastomosis in ischaemic

central retinal vein occlusion: a non-randomized controlled clinical trial. // Br J Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89. - № 1.- P. 64-69.

144. Mitchell P., Smith W., Chang A. Prevalence and associations of retinal vein occlusion in Australia: the Blue Mountains Eye Study. // Arch Ophthalmol. - 1996. - Vol. 114. - № 10. - P. 1243-1247.

145. Mohamed Q., Mcintosh R.L., Saw S.M., Wong T.Y. Interventions for central retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review. //Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114. - № 3.- P. 507-524.

146. Moret F, Reiff C.M., Lagreze W.A., Bach M. Quantitative analysis of fundus-image sequences reveals phase of spontaneous venous pulsations. // Trans Vis Sci Tech. - 2015. - Vol. 4. - № 5.- P. 3.

147. Morgan W.H., Yu D.Y., Cooper R.L., Alder V.A., Cringle S.J., Constable I.J. Retinal artery and vein pressures in the dog and their relationship to aortic, intraocular, and cerebrospinal fluid pressures. // Microvasc Res. - 1997. - Vol. 53. - № 3. - P. 211-221.

148. Mozaffarieh M., Bartschi M., Henrich P.B., Schoetzau A., Flammer J. Retinal venous pressure in the non-affected eye of patients with retinal vein occlusions. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2014. - Vol. 252. - № 10. - P. 1569-1571.

149. Noma H., Funatsu H., Yamasaki M., Tsukamoto H., Mimura T., Sone T., Jian K., Sakamoto I., Nakano K., Yamashita H., Minamoto A., Mishima H.K. Pathogenesis of macular edema with branch retinal vein occlusion and intraocular levels of vascular endothelial growth factor and interleukin-6. // Am J Ophthalmol. - 2005. - Vol. 140. - № 2. - P. 256-261.

150. Noma H., Funatsu H., Mimura T. et al. Role of soluble vascular endothelial growth factor receptor-2 in macular oedema with central retinal vein occlusion. // Br J Ophthalmol. - 2011. - Vol. 95. - № 6. - P. 788-792.

151. OMahoney P.R., Wong D.T., Ray J.G. Retinal vein occlusion and traditional risk factors for atherosclerosis. // Arch Ophthalmol. - 2008. -Vol. 126. - № 5. - P. 692-699.

152. Opremcak E.M., Rehmar A.J., Ridenour C.D., Kurz D.E. Radial optic neurotomy for central retinal vein occlusion: 117 consecutive cases. // Retina. - 2006. - Vol. 26. - № 3.- P. 297-305.

153. Orth D.H., Patz A. Retinal branch vein occlusion. // Surv Ophthalmol.

- 1978. - Vol. 22. - № 6. - P. 357-376.

154. Pache M., Kaiser H.J., Haufschild T., Lubeck P., Flammer J. Increased endothelin-1 plasma levels in giant cell arteritis: a report on four patients. // Am J Ophthalmol. - 2002. - Vol. 133. - №1. - P. 160-162.

155. Pages G., Pouyssegur J. Transcriptional regulation of the Vascular Endothelial Growth Factor gene-a concert of activating factors. // Cardiovasc Res. - 2005. - Vol. 65. - № 3. - P. 564-73.

156. Papadopoulos N., Martin J., Ruan Q., Rafique A., Rosconi M.P., Shi E., Pyles E.A., Yancopoulos G.D., Stahl N., Wiegand S.J. Binding and neutralization of vascular endothelial growth factor (VEGF) and related ligands by VEGF Trap, ranibizumab and bevacizumab. // Angiogenesis. -2012. - Vol. 15. - № 2. - P. 171-185.

157. Park S.P., Ahn J.K. Changes of aqueous vascular endothelial growth factor and pigment epithelium-derived factor following intravitreal bevacizumab for macular oedema secondary to branch retinal vein occlusion. // Clin Experiment Ophthalmol. - 2009. - Vol. 37. - № 5. - P. 490-495.

158. Pellanda N., Flammer J., Haefliger I.O. L-NAME- and U 46619-induced contractions in isolated porcine ciliary arteries versus vortex veins. // Klin Monbl Augenheilkd. - 2001. - Vol. 218. - № 5. - P. 366-369.

159. Pengo V., Ruffatti A., Legnani C., Gresele P., Barcellona D., Erba N., Testa S., Marongiu F., Bison E., Denas G., Banzato A., Padayattil Jose S., Iliceto S. Clinical course of high risk patients diagnosed with Antiphospholipid Syndrome (APS) // J Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 8.

- № 2. - P. 234-236.

160. Peyman G.A., Kishore K., Conway M.D. Surgical chorioretinal venous anastomosis for ischemic central retinal vein occlusion. // Ophthalmic Surg Lasers. - 1999. - Vol. 30. - P. 605-614.

161. Pillunat K.R., Ventzke S., Spoerl E., Furashova O,. Stodtmeister R., Pillunat L.E. Central retinal venous pulsation pressure in different stages of primary open-angle glaucoma. // Br J Ophthalmol. - 2014. - Vol. 98. - .№10.

- P.1374-1378.

162. Poon E., Harris A.L., Ashcroft M. Targeting the hypoxia-inducible factor (HIF) pathway in cancer. // Expert Reviews in Molecular Medicine. -2009. - Vol. 11.- P. 26.

163. Pournaras C.J., Rungger-Brandle E., Riva C.E. Hardarson S.H., Stefansson E. Regulation of retinal blood flow in health and disease. Prog Retin Eye Res. - 2008. - Vol. 27.- №3. - P. 284-330.

164. Quiroz-Mercado H., Sanchez-Buenfil E., Guerrero-Naranjo J.L., Ochoa-Contreras D., Ruiz-Cruz M., Marcellino G., Damico D.J. Successful erbium:YAG laser-induced chorioretinal venous anastomosis for the management of ischaemic central retinal vein occlusion: a report of two cases. // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. - 2001. - Vol. 239. - № 11. -P. 872-875.

165. Rath E.Z., Frank R.N., Shin D.H., Kim C. Risk factors for retinal vein occlusions. A case-control study. // Ophthalmology. - 1992. - Vol. 99. - № 4.- P. 509-514.

166. Rehak J., Rehak M.. Branch retinal vein occlusion: pathogenesis, visual prognosis, and treatment modalities. // Curr Eye Res. - 2008. - Vol. 33. - № 2. - P. 111-131.

167. Rehak M., Mu'ller M., Scholz M., Wiercinska J., Niederwieser D., Wiedemann P. Antiphospholipid syndrome and retinal vein occlusion. Metaanalysis of Published Studies. // Ophthalmologe. - 2009. - Vol. 106. - № 5.

- P. 427-434.

168. Rehak M., Rehak J., Mu' ller M., Faude S., Faude F., Siegemund A., Krcova V., Slavik L., Hasenclever D., Scholz M., Wiedemann P. The

prevalence of activated protein C (APC) resistance and factor V Leiden is significantly higher in patients with retinal vein occlusion without general risk factors. Case-control study and meta-analysis. // Thromb Haemost. -2008. - Vol. 99. - № 5. - P. 925-929.

169. Rehak M., Krcova V., Slavik L., Fric E., Langova K., Ulehova J., Rehak J. The role of thrombophilia in patients with retinal vein occlusion without systemic risk factors // Can J Ophthalmol. - 2010. - Vol. 45. - № 2. - P. 171-175.

170. Rogers S., McIntosh R.L., Cheung N., Lim L., Wang J.J., Mitchell P., Kowalski J.W., Nguyen H., Wong T.Y., International Eye Disease Consortium. The prevalence of retinal vein occlusion: pooled data from population studies from the United States, Europe, Asia, and Australia. // Ophthalmology. - 2010. -Vol. 117. - № 2. - P. 313-319.

171. Rogers S.L., McIntosh R.L., Lim L., Mitchell P., Cheung N., Kowalski J.W., Nguyen H.P., Wang J.J., Wong T.Y.: Natural history of branch retinal vein occlusion: an evidence-based systematic review. // Ophthalmology. - 2010. -Vol. 117. - № 6. - P. 1094-1101.

172. Rosen R., Vagaggini T., Chen Y., Hu D.N. Zeaxanthin inhibits hypoxia-induced VEGF secretion by RPE cells through decreased protein levels of hypoxia-inducible factors-1alpha. // Biomed Res Int. -2015. ;2015:687386.

173. Rodolfo Mastropasqua, Luca Di Antonio, Silvio Di Staso, Luca Agnifili, Angela Di Gregorio, Marco Ciancaglini, Leonardo Mastropasqua. Optical Coherence Tomography Angiography in Retinal Vascular Diseases and Choroidal Neovascularization. // Journal of Ophthalmology. - 2015. -P. 1-8.

174. Scott I.U., Van Veldhuisen P.C., Oden N.L., Ip M.S., Blodi B.A., Jumper J.M., Figueroa M., SCORE Study Investigator Group. SCORE Study report 1: baseline associations between central retinal thickness and visual acuity in patients with retinal vein occlusion. // Ophthalmology. - 2009. -Vol. 116. - № 3. - P. 504-512.

175. Seitz R. The Retinal Vessels: Comparative Ophthalmoscopic and Histologic Studies on Healthy and Diseased Eyes. St. Louis, MO. // CV Mosby. - 1964. - P. 28.

176. Shah A.M., Bressler N.M., Jampol L.M. Does laser still have a role in the management of retinal vascular and neovascular diseases? // Am J Ophthalmol. - 2011. -Vol. 152. - № 3. - P. 332-339.

177. Shroff D., Mehta D.K., Arora R., Narula R., Chauhan D. Natural history of macular status in recent-onset branch retinal vein occlusion: an optical coherence tomography study. // Int Ophthalmol. 2008. - Vol. 28. -№ 4. - P. 261-268.

178. Squizzato A., Manfredi E., Bozzato S., Dentali F., Ageno W. Antithrombotic and fibrinolytic drugs for retinal vein occlusion: a systematic review and a call for action. // Thromb Haemost. - 2010. - Vol. 103. - № 2.

- P. 271-276.

179. Tachi N., Hashimoto Y., Ogino N. Vitrectomy for macular oedema combined with retinal vein occlusion. // Doc Ophthalmol. -1999. - Vol. 97.

- № 3-4. - P. 465-469.

180. Tewari H.K., Lemtor M.T., Azad R.V., Verma L. Argon laser photocoagulation in acute central retinal vein occlusion. // Afro-Asian J Ophthalmol. - 1995. - Vol. 13. - P. 88-91.

181. Thomas R., Kim M.H. HIF-1 alpha: a key survival factor for serum-deprived prostate cancer cells. // Prostate. - 2008. - Vol. 68. - № 13.- P. 1405-1415.

182. Tripodi A. Testing for lupus anticoagulants: all that a clinician should know. // Lupus. - 2009. - Vol. 18. - № 4. - P. 291-298.

183. Walters R.F., Spalton D.J. Central retinal vein occlusion in people aged 40 years or less: a review of 17 patients. // Br J Ophthalmol. - 1990. -Vol. 74. - № 1. - P. 30-35.

184. Weiss J.N., Bynoe L.A. Injection of tissue plasminogen activator into a branch retinal vein in eyes with central retinal vein occlusion. //Ophthalmology. - 2001. - Vol. 108. - № 12. - P. 2249-2257.

185. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. // N Engl J Med. - 1998. - Vol. 338. - № 15. - P. 1142-1150.

186. Wong T.Y., Larsen E.K., Klein R., Mitchell P., Couper D.J., Klein B.E., Hubbard L.D., Siscovick D.S., Sharrett A.R. Cardiovascular risk factors for retinal vein occlusion and arteriolar emboli: the Atherosclerosis Risk in Communities &CardiovascularHealth studies. // Ophthalmology. -2005. - Vol. 112. - № 4. - P. 540-547.

187. Yamamoto S., Saito W., Yagi F., Takeuchi S., Sato E., Mizunoya S. Vitrectomy with or without arteriovenous adventitial sheathotomy for macular edema associated with branch retinal vein occlusion. // Am J Ophthalmol. - 2004. - Vol. 138. - № 6. - P. 907-914.

188. Yau J.W., Lee P., Wong T.Y., Best J., Jenkins A. Retinal vein occlusion: an approach to diagnosis, systemic risk factors and management. // Intern Med J. - 2008. - Vol. 38. - № 12.- P. 904-910.

189. Zhao J., Sastry S.M., Sperduto R.D., Chew E.Y., Remaley N.A. Arteriovenous crossing patterns in branch retinal vein occlusion. // Ophthalmology. - 1993. - Vol. 100. - № 3.- P. 423-428.

190. Zhang W., Petrovic J.M., Callaghan D. et al. Evidence that hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) mediates transcriptional activation of interleukin-1beta (IL-1beta) in astrocyte cultures. // J Neuroimmunol. - 2006. - Vol. 174. - № 1-2.- P. 63-73.