Окислительное галогенирование и электрофильное ипсо-замещение в производных урацила тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Черникова, Инна Борисовна

• Черникова, Инна Борисовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Черникова, Инна Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ И НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В

УРАЦИЛЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ

1.1 Электрофильное замещение в пиримидиновом ряду

1.1.1 Галогенирование урацила и его производных

1.1.2 Нитрование урацила и его производных

1.1.3 Синтез производных урацила по реакции Маниха

1.1.4 Галогенметилирование урацила и его производных

1.1.5 Гидроксиметилирование и формилирование урацила и его производных

1.2 Реакции сочетания

1.3 Нуклеофильное замещение в пиримидиновом ряду 37 ■ 1.3.1 Взаимодействие производных урацила с нуклеофильными

агентами 37 1.3.2 Взаимодействие урацила и его производных с активными

метиленовыми компонентами

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 45 ОКИСЛИТЕЛЬНОЕ ГАЛОГЕНИРОВАНИЕ И ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ

ЯЯСО-ЗАМЕЩЕНИЕ В УРАЦИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

2.1. Синтез галоген- и дигалогенпроизводных 6-метилурацила

2.2. Синтез 1,3,6-триметилурацила и его производных

2.3. Яясозамещение в производных 6-метилурацила и его К(1),Ы(3)-диметилзамещенных аналогов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Окислительное галогенирование и электрофильное ипсо-замещение в производных урацила»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы. Исследованию химических свойств и возможностей использования пиримидиновых оснований в синтезе лекарственных препаратов уделяется большое внимание. В настоящее время целый ряд синтетических аналогов пиримидиновых нуклеозидов находит применение в медицине в качестве эффективных противораковых, противовирусных, противовоспалительных, иммуностимулирующих и антиоксидантных препаратов. Большинство биологически активных химически модифицированных пиримидиновых производных являются функционализированными по С5-С6-двойной связи (особенно по 5-положению). В связи с этим разработка удобных методов специфической модификации по 5 и 6-положениям является важной задачей в химии пиримидиновых оснований.

Настоящая работа выполнена в рамках приоритетного направления «Живые системы», в соответствии с планами научно-исследовательских работ Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук по теме «Развитие новых методов синтеза гетероциклических систем» (№ гос. регистрации 0120.0 801444) при финансовой поддержке ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2011-2013 годы» (гос. контракт № 14.740.11.0367), гранта президента РФ для ведущих научных школ № НШ-7014.2012.3 и программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН на 2013 год (ОХ-01).

Цель работы. Синтез и исследование реакционной способности 5-замещенных 6-метилурацилов и их Ы(1),К(3)-диметильных аналогов.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

разработка препаративных методов синтеза 5-галоген- и 5,5-дигалогензамещенных 6-метилурацила и его производных; - изучение механизма их превращений при электрофильной атаке.

Научная новизна и практическая значимость. Предложены новые эффективные методы синтеза 5-галоген- и 5,5-дигалогенпроизводных 6-метилурацила с применением недорогого и экологически чистого окислителя - перекиси водорода - при разной кислотности среды. Показана легкость протекания реакции unco-замещения в производных урацила, предложен механизм этих превращений.

Получены 5-галоген-6-метилурацилы и 5,5-дигалоген-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацилы, представляющие интерес в качестве исходных соединений для синтеза потенциальных биологически активных веществ.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы представлены на VI Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (ядерный магнитный резонанс, хроматография/масс-спектрометрия, ИК-Фурье спектроскопия и их комбинация) для изучения окружающей среды, включая секции молодых ученых Научно-образовательных центров России (Ростов-на-Дону, 2011), VIII Международной научно-технической конференции «Инновации и перспективы сервиса» (Уфа, 2011), XV молодежной школе-конференции по органической химии (Уфа, 2012), III международной научной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2012), IX Всероссийской конференции «Химия и медицина» с молодежной научной школой по органической химии (Абзаково, 2013), XVI молодежной школы конференции по органической химии (Пятигорск, 2013).

Публикации. По результатам исследований опубликованы 2 статьи в рецензируемых научных журналах, 1 статья в сборнике, тезисы 5 докладов в сборниках научных конференций.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка использованной литературы (121 наименование). Работа изложена на 118 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц, 6 рисунков.

Автор выражает глубокую благодарность кандидату химических

наук, доценту Касрадзе Вахтангу Гайозовичу ; научному консультанту академику РАН Юнусову Марату Сабировичу за внимание к работе, участие в обсуждении результатов и постоянную поддержку во время ее выполнения; заведующему лабораторией физико-химических методов анализа к.х.н. Спирихину Л.В. и к.х.н. Лобову А.Н. за помощь оказанную при интерпретации спектров; заместителю заведующего лабораторией к.х.н. Иванову С.П. и Абдрахимовой Г.С. за проведение высоко-эффективной жидкостной хроматографии; к.х.н. Абдуллину М.Ф. за помощь в интерпретации масс-спектров; заведующему лабораторией химической физики д.х.н. Хурсану С.Л. за проведение квантово-химических расчетов; всем сотрудникам лаборатории биоорганической химии ИОХ УНЦ РАН за помощь и поддержку при выполнении данной работы.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЕ И НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В УРАЦИЛЕ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ.

Пиримидиновые основания и их галогенпроизводные представляют интерес в качестве удобных интермедиатов для перехода к соединениям с различными функциональными группами, а также соединений, обладающих высокой фармакологической активностью широкого спектра действия [1-8]. Например, 5-фторурацил [9] и фторафур [10] используются в химиотерапии для лечения онкологических заболеваний. 5-Иод-2'-деоксиуридин является ингибитором новообразований и обладает вирусингибирующим действием в отношении герпесвируса [11], а 5-бром-З-втор-бутил-б-метилурацил (бромацил) известен как высокоэффективный гербицид [12].

6-Метилурацил ускоряет деление клеток преимущественно кожи и слизистой пищеварительного тракта, повышает регенеративно-восстановительные способности организма. В медицине данный препарат применяется в качестве заживляющего средства, при язвах, ожогах и ранах. Он также обладает противовоспалительным эффектом и способен укреплять иммунную функцию организма [13].

5-гидрокси-6-метилурацил (оксиметацил) и 5-гидроксиметил-6-метилурацил (пентоксил) оказались эффективными стимуляторами фагоцитарной активности [14, 15].

Этим, далеко не полным списком производных пиримидиновых оснований, многие из которых нашли применение в медицине, можно объяснить неослабевающий интерес к данному классу соединений.

В настоящем обзоре рассмотрены основные направления по функционализации урацилов и созданию современных биологически активных веществ в ряду производных пиримидина.

1.1 Электрофильное замещение в пиримидиновом ряду

Важным моментом в исследованиях по химическим модификациям пиримидиновых оснований является разработка простых и эффективных методов прямого введения функциональных групп в гетероциклическое кольцо. Ряд производных урацила, модифицированных по С5-С6-двойной связи, обладает высокой фармакологической активностью "широкого спектра действия.

Интерес к 5-галогенпроизводным урацила, которые являются основой ряда лекарственных препаратов, обусловлен также тем, что они продуцируются invivo при различных воспалительных процессах, что может приводить к мутациям, связанным с повреждением нуклеиновых кислот и далее к онкологическим заболеваниям [16-17]. В связи с этим, является актуальным поиск эффективных, технологичных методов их синтеза, в том числе путем окислительного галогенирования. Известно, что в живых организмах они образуются именно таким путем.

1.1.1 Галогенирование урацила и его производных

Среди фторпроизводных пиримидиновых оснований 5-фторурацил (1а) приобрел существенное значение как противораковый препарат [18-21]. Он применяется при лечении рака молочной и поджелудочной желез, желудка, ободочной и прямой кишки, мочеполового тракта, пищевода, печени, кожи. Помимо лечения раковых заболеваний 5-фторурацил может быть использован постоперационно для предотвращения рубцевания у пациентов, перенесших операцию по поводу глаукомы.

Robins М. J. и сотр. показали, что обработка метанольных растворов урацила 2а и 1-метилурацила 2Ь при -78 °С трифторметил гипофторитом (CF3OF) в трихлорфторметане с высокими выходами приводит к образованию 5-фтор-6-метокси-5,6-дигидроурацилу За и 1-

метилпроизводному ЗЬ соответственно (схема 1.1). Последующее удаление из аддуктов За,Ь метанола дает 5-фторурацил 1а и 5-фтор-1-метилурацил 1Ь с выходами -90% [22].

о О

HN

Л

cf3of/cci3f HN

N R

2а R=H

2b R=CH3

сн3он

-78°С

О'

N' R

H

F

"ОСН3

О

EtiN

HN

О

За R=H 3b R=CH3

N R

la R=H lb R=CH3

Схема 1.1

Schuman P. D. с сотр. [23] получили 5-фторурацил la прямым фторированием урацила 2а F2:N2=1:1 в воде при 80-90 °С (схема 1.2).

О О

HN

F2:N2=1:1 HN

H,Ö

о "N' H

CT N' H

2a la, 27%

Схема 1.2

Иодирование урацила 2b осуществляемое ICI привело к образованию 5-иодпроизводного 4Ь с выходом 95% (схема 1.3) [24].

О О

HN

ICI

HN

er "n сн3

2b

I

CH3 4b, 95%

Галогенирование урацила 2а и 1,3-диметилурацила 2с более доступным Lil в присутствии церий (IV) аммоний нитрата [25] при 70-80 °С привело к соединениям 4а и 4с с выходами 80% и 85% соответственно (схема 1.4).

О

О

RN

О

Lil/CAN

N R

2aR=H 2с R=CH3

RN

"Л

N R

4а R=H 4с R=CH3

Схема 1.4

J. P. Whang и сотр. получили соединения 4а и 4с, используя молекулярный иод и бис(тетра-п-бутиламмоний)пероксидисульфат, с выходами 72% и 75% соответственно [26].

Иодирование урацила 2а и 6-метилурацила 5а при микроволновом облучении с применением орто-иодной кислоты, в качестве окислителя, описано в работе [27] (схема 1.5).

О О

HN'

А

N Н

R

h HsI06 HN

О

N Н

R

2а R=H 5а R=CH3

4а R=H, 81% 6а R=CH3, 80%

Схема 1.5

Иодпроизводное 6а с выходом 60-70% получено и в отсутствии окислителя с использованием сильноразбавленного раствора 12 в воде [28].

Хлорирование урацилов 2а и 2Ь осуществляли дихлориодбензолом [24] с получением 5-хлорурацилов 7а и 7Ь (схема 1.6).

я я

2а Я=Н 7а Я=Н, 92%

2Ь 11=СН3 7Ь Я=СН3 94%

Схема 1.6

Использование в качестве источника галогена 1лС1 с применением церий (IV) аммоний нитрата привело к соединениям 7а и 7с с выходами 74% и 82% (схема 1.7) [25].

о

мч

о

N Я

2а Я=Н 2с К=СН3

LiCl/CAN

О

ИИ

С1

о

N Я

7а Я=Н 7с 11=СН3

Схема 1.7

Ферментативное галогенирование урацила 2а действием хлорида калия и перекиси водорода, катализируемое хлоропероксидазой, описано в работе (схема 1.8) [29].

О

О

ны

о

н

2а

КС1, Н202, ка! ну

н

С1

7а, 7%

Схема 1.8

Среди галогенпроизводных пиримидиновых оснований наиболее широко изучены бромпроизводные. Первые сообщения о разработке

методов бромирования урацила появились в конце 19-го века и за более чем сто лет исследований накоплен огромный теоретический и практический опыт в данном направлении.

Первые упоминания о синтезе 5-бром-6-метилурацила 8а и 5,5-дибром-6-гидрокси-6-метил-5,6-дигидроурацила 9а относятся к 1885 году (схема 1.9) [30]. Аналогичные результаты получены и для урацила 2а [3133].

2а, R=H 10а, R=H lia, R=H

5а, R=CH3 8а, R=CH3 9а, R=CH3

Схема 1.9

Авторы S. Banerjee и О. S. Тее установили, что урацил, имеющий метальные заместители у атомов азота, быстрее реагирует с бромом в водно-кислых средах [34].

Этими же авторами обнаружено, что интермедиат А, полученный из 6-метилурацила 5а, в 2500 раз быстрее подвергается дегидратации, чем интермедиат В, полученный из урацила 2а, что приводит к продуктам реакции 8а и 10а соответственно (схема 1.10) [35]:

а в

В 1959 году S. Y. Wang показал, что бикарбонат натрия успешно превращает 5-бромпроизводные 10а и 10с в 5-гидроксипроизводные 12а и 12с (схема 1.11) [36].

О

RN

а

Вг

N R

10а R=H

Юс R=CH3

NaHCO,

О

RN

А

ОН

N R

12а R=H, 50% 12с R=CH3, 65%

Схема 1.11

Ряд 5-бромурацилов с выходом 70-88% был получен использовании N-бромсукцинимида (схема 1.12) [37].

при

О

HN

О

NBS

N' H

4R

2а R=H 5а R=CH3 5b R=CH2COOEt 5c R=CHO 5d R=COOEt

О

HN

cA

N H

Br

4R

10a R=H, 88% 8a R=CH3, 88% 8b R=CH2COOEt, 88% 8c R=CHO, 85% 8d R=COOEt, 70%

Схема 1.12

Известен метод ферментативного галогенирования урацила (2а) действием бромида калия и перекиси водорода, катализируемое хлоропероксидазой (схема 1.13) [29].

2а 10а, 41%

Схема 1.13

Позднее для бромирования урацила 2а и 1,3-диметилурацила 2с применили LiBr и церий (IV) аммоний нитрат [25] при 70-80 °С, что привело к соединениям 10а и 10с с выходами 80-83% (схема 1.14).

О О

RN

О

N R

2а R=H 2с R=CH3

LiBr/CAN

RN

'А

Br

N' R

10a R=H

10c R=CH3

Схема 1.14

1.1.2 Нитрование урацила и его производных

Установлено, что при нитровании независимо от природы нитрующего агента активным электрофилом является ион нитрония М02+.

В избытке концентрированной серной кислоты происходит количественное превращение азотной кислоты в гидросульфат нитрония:

HN03 + 2H2S04

е © ©

^N02 + н30 + 2HS04

Доказательства такого равновесия получены с помощью самых разнообразных физико-химических методов [38].

Урацил 2а легко нитруется смесью HN03-H2S04 при комнатной температуре с выходом 50% [39], а 6-метилурацил 5а при охлаждении (0-8 °С) с выходом 47% (схема 1.15) [40].

О

ны

о

N0,

НЖ>3,Н2804 ны О" "и" Ъ о^ы" "я

н

2аЯ=Н 5а 11=СНз

Н

13а Я=Н, 50% 14а 11=СНз, 47%

Схема 1.15

При нитровании 6-метилурацила 5а в более жестких условиях при повышенной температуре, кроме С5-нитрования, также протекает окисление метальной группы (схема 1.16) [39].

О О

" .N02

НЫ

Ш03, Н2804 ш

О СНз

н

5а

О N СООН Н

15а

Схема 1.16

В работе [41] описан синтез производных нитроурацила с использованием тетрафторбората нитрония в сулфолане при 20 °С (выходы 80-90%) (схема 1.17).

О

л

N Я

2аЯ=Н 2с К=СН3

N021^4

зи1£э1апе

О

RN

О

N0,

N Я

13а Я=Н

13с 11=СНз

Нитрование урацила смесью двуокиси азота и озона в этиленхлоргидрине при О °С позволяет получить 1-нитроурацил 16а (схема 1.18) [42].

о о

hn

О

n Н

2а

no2/o3

hn

НОСН2СН2С1

о

n

I

no2

16а, 77%

Схема 1.18

Обработка 1,3-диметилурацила 2с нитратом меди (II) в уксусном ангидриде при комнатной температуре в течение 48 часов дает 1,3-диметил-5-нитроурацил (13с, 90%). Подобная обработка (4ч) 1 -метилурацила 2Ь дает 1-метил-5-нитроурацил 13Ь (5%) в следовых количествах и 1-метил-З-нитроурацил 17Ь (77%) в качестве мажорного компонента. Перегруппировка 17Ь в 5-нитроизомер 13Ь (73%) происходит в концентрированной серной кислоте. 5-Нитроизомер 13Ь (80%) был получен непосредственно из 2Ь с

дымящейся азотной кислотой (схема 1.19) [43].

н2зо4

о

о

o7n~

о

"N

n

сн,

a) Cu(N03)2'3H20/AC20

а

"1

о

a)Cu(N03)2'3H20/Ac20 RN

17b R=H

n СН3

2b R=H 2c R=CH3

Ь)дымящая HN03

О

no,

n

CH3

13b R=H

13c R=CH3

Схема 1.19

Из литературных данных известно, что 6-аминоурацилы 18а-с реагируют с эквимольным количеством азотистой кислоты по 5-положению

пиримидинового кольца с образованием 6-амино-5-нитрозоурацилов 19а-с с высокими выходами (схема 1.20) [44].

О о

нио2 ны

о

N0

ы' я

ш,

18а Я=Н

18Ь Я=СН3

О

N

шо,

\_7

N Ш,

18с

О

N Я

19а Я=Н

19Ь Я=СН3

О

N

\_/

N0

N Ш,

19с

Схема 1.20

Авторами статьи [45] обнаружено, что при взаимодействии 18Ь,с и 19Ь,с с №N02 в растворе смеси амилового спирта и уксусной кислоты образуются 5-нитрозо-6-нитрозаминоурацилы, которые стабилизируются в форме циклических азо-М,К'-диоксидов 20а-Ь (схема 1.21).

о

ш

Л

я

N

сн3

18Ь Я=Н 19Ь

О

N

л

№N0,

С5Н,,ОН/АСОН

Я

С5НПОН/АсОН

О

НИ

N0

О

N

СН,

■Ы—N0 н

о

N

N

.Л-У

N0

■Ы—N0 Н

18с, Я=Н 19с, Я=ЫО

О

НИ

о

N

N

СН3

/ н

И—О

20а

О

N

О N

N

/ н

20Ь

Доказательством циклической структуры является выделенный продукт 20с при взаимодействии 20а с Н2 над Рс/С (схема 1.22).

О

HN

а

о

■N

О

H9/Pd/C

N—О

/

СН3

"N H

HN

a

•N

N

N

CH3

"N H

20a

20c

Схема 1.22

1.1.3 Синтез производных урацила по реакции Маниха

Урацил 2а гладко вступает в реакцию Манниха по атому С5, образуя соответствующие аминометильные производные 21а и 21Ь (схема 1.23) [46, 47].

О

О

HN

О

N H

2а

RH

НСНО, EtOH

21а, 75%, R= —N

21b, 65%, R=

-N О \_/

Схема 1.23

При кипячении 5-фторурацила 1а или тимина 22а с 3-5-кратным избытком пиперидина или морфолина и формальдегидом в этаноле образуются 1,3-бис-основания Манниха (схема 1.24). При двухкратном избытке амина выход продуктов снижается до 45% [48].

Схема 1.24

Аминометилирование 5а формальдегидом и пиперидином или морфолином в эквивалентных соотношениях при кипячении в этаноле приводит к 5-пиперидинометил-6-метилурацилу 25а и 5-морфолинометил-6-метилурацилу 26а соответственно. Увеличение количества реагентов в 2-3 раза приводит не только к ожидаемым продуктам, но и образованию побочных 25Ь и 26Ь (схема 1.25) [49].

/

Кипячение 5-нитропроизводного 14а с 3-5-кратным избытком амина и формальдегида в этаноле приводит к образованию продуктов 27а и 27Ь. При использовании 2-кратного избытка реагентов выход продуктов реакции снижается до 45 %. Проведение реакции с 1,2,4-триазолом дает соединение 27с (схема 1.26) [49].

О

ны

о

N

н

14а

N0,

ЯН

О

Я"

НСНО, ЕЮН

О

>Г н

N0-)

"СН-,

27а,60%, 11= —N

27Ь,64%, Я= —N О

27с, 84%, —N

N

>Г

Схема 1.26

В работе [50], где одной из основных стадий является реакция Манниха, рассмотрен метод получения 5-метилуридина 33, который относится к редким нуклеозидам, входящим в состав риботимидиновой кислоты, минорного нуклеотида транспортных РНК [51], из коммерчески доступного уридина 28. 2',3'-0-шопропилиденуридин 29 легко получается из уридина 28 с выходом 90% [52]. Его нагревание с 5-кратным избытком формальдегида и пирролидина в водном растворе в течение 1 часа приводит к основанию Манниха 30. Взаимодействие сырого продукта 30 с 1 молем р-тиотолуола в свежеперегнанном ацетонитриле дает 2',3'-0-шопропилиден-5-(р-толилтиометил)-уридин 31 (69%). При нагревании 31 в этаноле с Н2/Яапеу N1 был выделен 2',3'-0-шопропилиден-5-метилуридин 32 (66%). При реакции последнего со смесью муравьиной кислоты и воды (9:1)

получен 33 с выходом 86 % (схема 1.27). Выход 33 из 28 составил -36%, который может быть повышен до 42% при использовании 2-кратного избытка/7-тиотолуола при конверсии 29 в 31.

о

ш

сАк

но-л А

НО Ьн 28

НСНО/

О

N

н

Н90

Н3С^СН3 29, 90%

°х°

н3с сн3

эн /СН3СК

О

Н2Л1апеу ШС2Н50Н

Ш

V

Н3С сн3 31, 69%

О

.сн,

ш

сн,

НС00Н/Н,0

О ^м'

НО-л /О.

(Г но-л /Оч

V

НзС^СНз 32, 66%

но он

33

Схема 1.27

Несколько позднее авторы статьи [53] осуществили аналогичный 3-ступенчатый синтез из 2'-деоксиуридина и 2',3'-(9-шопропилиден-2-тиоуридина [54].

В 1987 году через производное основания Манниха 34 синтезировали различные 5-замещенные производные уридина 35а-с (схема 1.28) [55].

о о

А

но-

н3с сн3

34

НО

он

я

35а, Я=СЫ 35Ь, 11=СН2Ш2 35с, 11=СН2СОСН3

Схема 1.28

1.1.4 Галогенметилирование урацила и его производных

Реакция хлорметилирования применяется обычно в ароматическом ряду. Введение хлорметильной группы осуществляют действием формальдегида и НС1 в присутствии кислот Льюиса или протонных кислот (гпС12, А1С13, БпСЦ, Н2804, Н3Р04).

Механизм хлорметилирования включает образование гидроксиметилпроизводного, которое далее под действием НС1 превращается в хлорметилзамещенное соединение.

Успешным методом введения хлорметильной группы в пиримидиновое кольцо оказалась непосредственная обработка 6-метилурацила 5а хлорметиловым эфиром при 100 °С [56]. Последующая щелочная обработка позволяет получить 5-гидроксиметил-6-метилурацил (схема 1.29) (37).

О

HN

Л,

N Н

5а

СН,

СН3ОСН2С1

100 °с

о

HN

н

36

СН2С1

"сн.

Схема 1.29

NaOH

О

HN

Л

N Н

37

СН2ОН

В качестве промежуточных соединений в синтезе противораковых препаратов авторами статьи [57] был получен 5-хлорметилурацил 38а с выходом 57% (схема 1.30). Также в статье показаны возможности синтеза

производных на его основе.

о

HN

О

(СН20)п/К0Н Щ

СН2ОН

О N н

2а

(CH20)n/HCl(g> 80 °С

О

HN

cAn

н

о

сн,

Sn/HCl

60 °с

HN

O^N н

о N

Н

39а, 81%

HCl, 70-80 °С или SOCl2/CHCl3/Py о

ХН2С1

ROH, 70 °С

О

HN

AcOH 1

О N

СН2Вг

НВг

Н

38Ь, 79%

ch2or

О N' Н

22а, 82%

38а, 37-100%

Схема 1.30

40а, R=C2H5 40b, R=C2H4OCH3

С количественным выходом образуется 5-хлорметилурацил 38а при реакции 5-гидроксиметилурацила 39а с хлористым тионилом в безводном хлороформе, содержащим небольшое количество сухого пиридина. При взаимодействии 39а с НВг в ледяной уксусной кислоте синтезировали 5-бромметилурацил 38Ь [58].

1.1.5 Гидроксиметилирование и формилирование урацила и его

производных

Формальдегид и продукты его взаимодействия с пиримидиновыми основаниями вызывают интерес в связи с проблемами метаболизма нуклеиновых кислот [59].

5-Гидроксиметилурацил 39а получен при взаимодействии урацила 2а с формальдегидом в водном растворе КОН с выходом 80%. Из него последующим окислением Р1:/02 или Мп02 были синтезированы 2 продукта: 5-формилурацил 41а и 5-карбоксиурацил 42а. Однако соединение 42а могло быть получено в качестве мажорного продукта только при использовании Мп02, в других случаях процесс окисления останавливается на стадии альдегида 41а. Была показана возможность получения 5-формилурацила 41а из тимина 22а минуя стадию синтеза гидроксиметильного производного (схема 1.31) [59].

о

о

о

ш

«А

нсно

им

СН2ОН

N

н

2а

О

МпСЬ

Ш

сно

N

н

39а, 80%

илиР1/02 сг^к' Н

41а

О

Л

сн,

МпО-

О

Мп02 НИ

соон

N

н

22а

Схема 1.31

или Р1/02 1

сг ^

н

42а

Было обнаружено, что 6-формилурацил 43 может быть легко получен при окислении 6-метилурацила 5а диоксидом селена в кипящей уксусной кислоте с хорошим выходом. Этот метод также распространяется и на 6-

метилтимин 44, продуктом реакции в этом случае является 5-метил-6-формилурацил 45 (схема 1.32) [60].

о

ш

о

ы' н

я1

БеО,

АсОН

5а, Я1=Н, Я2=СН3 44, Я'=Я2=СН3

О

ны

о

ы' н

я

чсно

43, Я'=Н, 58% 45, Я'СНз, 94%

Схема 1.32

5-Формилбарбитуровая кислота 47 и 5-формил-6-метилурацил 48 были получены по методу Реймера-Тимана при нагревании соответствующих пиримидинов 46 и 5а со смесью хлороформа и водной щелочи (схема 1.33) [61].

46, Я=ОН 47, Я=ОН, 30%

5а, Я=СН3 48, Я=СН3! 32%

Схема 1.33

Несколько позже был предложен метод синтеза 5-формил-6-метилурацила 48 через его гидроксиметильное производное 37 с выходом 63% (схема 1.34).

О

Ш

О

N Н

5а

О

5% №С>Н/30% НСНО

НЫ

"СН-,

0 N СН3 Н

37, 73%

О

сн2он Д^ ^сно

К282Оя НИ ТаГА^Щ^ \

(РЬ)3Р=СН-С02С2Н5 ОМБ

соон

о N СН3 Н

50, 90%

4Н КаОН 1=40°С

ИМ

С02С2Н5

о ^м сн3 н

49, 40%

Схема 1.34

Полученная из 48 далее (З-(б-метилурацил) акриловая кислота 50 при конденсации с амином 51 образует спарсомицин 52 - соединение, обладающее активностью в отношении различных опухолей, грибков, бактерий и вирусов (схема 1.35) [62].

О

52, 33%

В работе [63] описывается получение 5-карбокси-6-метилурацила 55, который также может быть использован в качестве интермедиата при синтезе 52 (схема 1.36).

О

хСОШ2

О

ш

о

N

н

53

•СЫ

чсн.

Н2804

НЫ

О

к-Ви(ЖО НС1

ш

соон

О' "И' "сн3 н

54, 62% Схема 1.36

О

сн3

55, 47%

И'

н

Взаимодействие тимина и его производных 22а-й с Ка28208 в воде при 85 °С дает соответствующие 5-гидроксиметилурацилы 39а-(1 и 5-формилурацилы 41а-(1 наряду с димерным компонентом 56с. Реакция 5-гидроксиметил-1,3-диметилурацила 39с с Ка28208 дает 5-формил-1,3-диметилурацил 41с с хорошим выходом. Однако образование 5-карбокси-1,3-диметилурацила 42с из 41с в этих условиях протекает с неполной конверсией субстрата, и выход продукта реакции составляет лишь 11% (схема 1.37) [64].

о

сА

N I

Я1

22а-(1

0

сн

3 №28208

^85 °С ,

О N

1

Я1 39а-(1

О

-СН2ОН +

о

сно

N I

Я1

а: К'=К2=Н Ь: ЮСН^ Я2=Н с: К'=К2=СН3 ± Я^Н, 112=СН3

+

56с

О II

1

сА

сн3

41с

О

,СНО

№28208 Н3СЫ

соон

1=85 °С

СН3

42с, 11%

Схема 1.37

1.2 Реакции сочетания

Палладий-катализируемая С-Н активация реакций широко применяется в органической химии, так как это способствует прямому введению различных функциональных групп. Особенно большой интерес вызывает Рс1-катализируемое ацетоксилирование [65].

Авторы работы [66] исследовали синтез 5-ацетоксиурацила и его производных напрямую через Рс1-катализируемое ацетоксилирование.

Взаимодействие урацила 2а, 6-метилурацила 5а и их метальных производных 2с и 5с с ацетатом палладия и фенилиод ацетатом в уксусной кислоте привело к продуктам ацетоксилирования по 5-положению урацильного кольца (схема 1.38). Самый высокий выход продукта наблюдался при 60 °С, в то время как при 100 °С выход снижался.

О О

,ОАс

1Ш' РС1(ОАс)2/РЫ(ОАС)2 ЯИ'

^^ АсОН, 1=60-100 °С . / ^ , О Я1 0 N Я1

Я Я

2а, Ь^Я^Н 58а, К=К!=Н, 68-72%

2с, 11=СН3 К'=Н 58с, К=СН3 К'=Н, 48-56%

5а, 11=Н, Я^СНз 59а, Я=Н, ¿'СН^ 45-60%

5с, К=И'=СН3 59с, К=Я1=СН3> 55-71%

Некоторые 5-замещенные пиримидиновые нуклеозиды получены по реакции Хека [67, 68]. Так, 5-хлоромеркуриуридин 60 при взаимодействии с этиленом в метаноле при комнатной температуре в присутствии Рс1-катализатора дает смесь соединений 61 и 62, которая при восстановлении переходит в 5-этилпроизводное 63 (схема 1.39) [69].

о о 9Ме о

нк

л

о

но

о.

к'

но он 60

СН2=СН2/1л2Рс1С14 МеОН

Ш

о-Ч,-

+

шм

Л

о

но

о.

но

оч

к'

но он

61, 39%

но он

62, 6%

н2 ра/с

но

о

н>Г о.

но он

63

Схема 1.39

Авторы статьи [70] описали синтез и биологическую активность новых компонентов типа 64 (схема 1.40).

64а, Я=Н 64Ь, И=л-С4Н9

Схема 1.40

Так, реакция 5-иод-2'-деоксиуридина 65 с 1-децином в БМР под действием катализаторов Рс1 и Си дает 5-децинил-2'-деоксиуридин 66с! с хорошим выходом. Аналогично были получены гомологи н-алкильной серии 66а-с, е-Ь. Каждый из этих алкинов обрабатывали иодидом меди в метаноле и перемешивали в до образования бициклических

компонентов 67а-Ь (схема 1.41).

д

о

/

ш

н-с=с-я

Рс1(РРЬз)4/Си1 ш

.С

Е^Ы/МеОН, Си!

ОН

66а, К=С5Нц, 66% 66Ь, Я=С6Н13 ббс,а=с7н15,б1%

66с1,11=С8Н17, 46% 66е, Я=С9Н19 Ш, К=С10Н21, 57% 66&К=СИН23, 56% 66Ь, 11=С12Н25, 60%

ОН

67а, 67Ь, Я 67с, 67(1, 11= 67е, Я= 67 £ Я= 67§, 11= 67И, К

=С5НП,44% =С6Н13, 23% =С7Н15, 61% =С8Н17, 55% =С9Н19, 21% С10Н21, 58% =СиН23, 60% =С12Н25, 49%

Атом I в 5-ом положении 1-[4'-гидрокси-2'-циклопентен-Г-ил]-5-иодурацила (±)-68 заменили на терминальную алкиновую группу с помощью реакции кросс-сочетания Соногашира (схема 1.42) [71]. Реакцию проводили при комнатной температуре в свежеперегнанном диметилформамиде в атмосфере аргона. Все соединения (±)-69а-с обладают цитотоксической активностью.

Соответствующие бициклические производные фуранопиримидинов (±)-70а-с и 3,5-диалкинилурацилов (±)-71а-с были получены в качестве побочных продуктов данной реакции (схема 1.43). Формирование подобных структур других производных урацила описано ранее [72, 73].

К

68

69а, 11=(СН2)7СН3, 32% 69Ь, 11=(СН2)9СН3, 28% 69с, К=(СН2)]1СН3, 24%

Схема 1.42

70а, 11=(СН2)7СН3 70Ь, К=(СН2)9СН3 70с,К=(СН2)пСН3

71а, 11=(СН2)7СН3 71Ь, К=(СН2)9СН3 71с,К=(СН2)„СН3

3',5'-Диацетокси-2'-деоксиурдин 72 был впервые превращен в 5-этенильный аналог 74. Иодирование 72 в присутствии церий (IV) аммоний нитрата в ацетонитриле приводит к 73 с выходом 87%, который реагирует, в условиях реакции Соногашира при комнатной температуре, с образованием 74 с выходом 75% (схема 1.44) [74].

ОАс ОАс ОАс

72 73,87% 74,75%

Схема 1.44

Для превращения 74 в продукты 75а-п авторы использовали известный метод с применением Pd/C и Cul [75]. Этот способ был успешно применен, однако, реакция не шла или была малоэффективна с циклоалкинами или алкинами, содержащих аминокислотную или гидроксильную группы. Поэтому, авторы работы реализовали реакцию кросс-сочетания, используя эффективную каталитическую систему Ni-Cu для связывания двух терминальных алкинов [76]. Таким образом, были получены соединения 75а-п с выходом 20-58%. Примечательно, что реакция в этих условиях проходила при комнатной температуре и давала лучшие результаты. Деацетилирование соединений 75а-п в метанольном растворе аммиака привело к целевым продуктам 76а-п, которые были исследованы на предмет противовирусной активности (схема 1.45).

74

аИсупеБ, №С12-6Н20, Си1 ТМЕБА, 02 ТОТ

МеОН, ЫНз ^

ОАс

75а, Я=С6Н5, 53% 75Ь, Я=/7-(С3Н7)-С6Н4 32% 75с,К=р-(С6Н13)-С6Н4,31% 75(1, К=/7г-(МеО)2-С6Н3,53% 75е, Я=2-рупсПпе, 39%' 751; 11=т-(КН2)С6Н4 45% 75& К=р-^Н2)С6Н4' 36% 75Ь, К=/?-(Ш2)С6Н4 50% 751, Я=р-(ОСР3)С6Н4 58% 75], 11=/и-(СН3)-/?-(Р)-С6Н3 56% 75к, Я=СН3-СН(ОН)-СН2 30% 751, Я=НОСН2 55% 75тД=сус1оретапе-СН2 20% 75п, 11=сус1оргору1, 54%

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Черникова, Инна Борисовна, 2014 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия // М.: Просвещение. - 1987. -815 с.

2. Новиков М. С. Озеров А. А, Орлова Ю. А., Букхайт Р. У. Синтез и противовирусные свойства 1 -{[2-(фенокси)этокси] метил {производных урацила // Химия гетероцикл. соединений. - 2005. - №5. - С. 726-731.

3. Новиков М. С. Озеров А. А, Брель А. К.,Солодунова Г. Н., Озерова Т. П. Синтез ациклических аналогов пиримидиновых нуклеозидов с ароматическим ядром в боковой цепи // Химия гетероцикл. соединений. - 1996. -№3. - С. 380-385.

4. Озеров А. А., Новиков М. С., Брель А. К., Андреева О. Т., Владыко Г. В., Бореко Е. И., Коробченко JI. В., Верветченко С. Г. Синтез и противовирусная активность новых ненасыщенных пиримидиновых ациклонуклеозидов // Хим.-фарм. журн- 1991. - Т. 25. - №8. - С. 4447.

5. Isobe У., Tobe М., Inoue У., Isobe М., Tsuchiya М., Hayashi Н. Structure and activity relationships of novel uracil derivatives as topical antiinflammatory agents // Bioorg. Medic. Chem. - 2003. - V. 11.- №23. - P. 4933-4940.

6. Лазарева Д. H., Алехин Е. К., Плечев В. В. Оксиметилурацил (иммурег) - стимулятор иммунитета // Медицинский вестник Башкортостана. - 2007. - Т. 2. - №6. - С. 70-75.

7. Мышкин В. А., Бакиров А. Б. Оксиметилурацил (очерки экспериментальной фармакологии) // Уфа, ДАР. - 2001.-218 с.

8. Гимадиева А. Р., Чернышенко Ю. Н., Мустафин А. Г., Абрахманов И. Б. Синтез и биологическая активность производных пиримидина // Баш. хим. журн. - 2007. - Т. 14. - №3. - С. 5-20.

9. Saniger E., Campos J. M., Entrena A., Marchal J. A., Suarez I., Aranega A., Choquesillo D., Niclos J., Gallo M. A., Espinosa A. Medium benzene-fused oxacycles with the 5-fluorouracil moiety: synthesis, antiproliferative activities and apoptosis induction in breast cancer cells // Tetrahedron. -2003. - V. 59. - №29. - P. 5457-5467.

10. Hoffer M., Duschinsky R., Fox J. J., Yung N. Simple syntheses of pyrimidine-2'-deoxy-ribonucleosides // J. Am. Chem. Soc. - 1959. - V. 81. -№15.-P. 4112-4113.

11. Garrett E. R., Suzuki Т., Weber D. J. The acidic solvolytic transformations of an iodinated nucleoside, the antiviral 5-iodo-2'-deoxyuridine // J. Am. Chem. Soc. - 1964. - V. 86. - №20. - P. 4460-4468.

12. Ren H., Yang Y., Lin J., Qi Y., Zhang Y. Synthesis and characterization of 5-bromo-3-sec-butyl-6-methyluracil // Front. Chem. China. - 2008. - V. 3. -№2. - P. 152-156.

13. Гаевый M. Д., Галенко-Ярошевский П. А., Петров В. И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии // Под ред. В.И. Петрова. - Волгоград. - 1996. - 457 с.

14. Лазарев Н. В., Фелистович Г. И. Пентоксил и его применение при аллейкиях // Ленинград, МЕДГИЗ. - 1954. - 120 с.

15. Кривоногов В. П. Разработка технологичных методов синтеза сераорганических и гетероциклических соединений и поиск путей их практического применения // Дисс. ... д.х.н. - Уфа. - 1996. - 320 с.

16. Henderson J. P., Byun J., Takeshita J., Heinecke J. W. Phagocytes produce 5-chlorouracil and 5-bromouracil, two mutagenic products of myeloperoxidase, in human inflammatory tissue // J. Biol. Chem. - 2003. -V. 278. - №26. - P. 23522-23528.

17. Takeshita J., Byun J., Nhan T. Q., Pritchard D. K., Pennathur S., Schwartz S. M., Chait A., Heinecke J. W. Myeloperoxidase generates 5-chlorouracil

in human atherosclerotic tissue // J. Biol. Chem. - 2006. - V. 281. - №6. -P. 3096-3104.

18. Duschinsky R., Gabriel T., Tautz W., Nussbaum A., Hoffer M., Grunberg E., Burchenal J.H., Fox J.J. Nucleosides. XXXVII. 5,6-Substituted 5-fluorodihydropyrimidines and their 2'-deoxyribonucleosides // J. Med. Chem. - 1967. - V. 10. - №1. - P. 47-58.

19. Duschinsky R., Pleven E., Heidelberger C. The synthesis of 5-fluoropyrimidines // J. Am. Chem. Soc. - 1957. - V. 79. - №16. - P. 45594560.

20. Heidelberger C., Ansfield F. J. Experimental and clinical use of fluorinated pyrimidines in cancer chemotherapy // Cancer Res. - 1963. - V. 23. - P. 1226-1243.

21. Heidelberger C. Fluorinated pyrimidines // Progr. Nucleic Acid Res. and Mol. Biol. - 1965.-V. 4.-P. 1-50.

22. Robins M. J., MacCoss M., Naik S. R., Ramani G. Nucleic acid compounds. 21. Direct fluorination of uracil and cytosine bases and nucleosides using trifluoromethyl hypofluorite. Mechanism, stereochemistry and synthetic applications // J. Am. Chem. Soc. - 1976. - V. 98. - №23. - P. 7381-7389.

23. Schuman P. D.,Tarrant P., Warner D. A., Westmoreland G. // United States Patent 3,954,758.- 1976.

24. Robins M.J., Barr P.J., Giziewicz J. Nucleic acid related compounds. 38. Smooth and high-yield iodination and chlorination at C-5 of bases and p-toluyl-protected nucleosides // Can. J. Chem. - 1982. -V. 60. - P. 554-557.

25. Asakura J., Robins M. J. Cerium (IV)-mediated halogenations at C-5 of uracil derivatives // J. Org. Chem. - 1990. - V. 55. - №16. - P. 4928-4933.

26. Whang J. P., Yang S. G., Kim Y. H. Novel a-iodination of functionalized ketones with iodine mediated by bis(tetra-n-butylammonium) peroxydisulfate // Chem. Commun. - 1997. -№15. - P. 1355-1356.

27. Sosnowski M., Skulski L. A comparison of microware-accelerated and conventionally heated iodination reactions of some arenes and heteroarenes, using ortho-periodic acid as the oxidant // Molecules. - 2005. - V. 2. -№10. -P. 401-406.

28. Конкина И. Г., Старикова 3. А., Любецкий Д. В., Муринов Ю. И. Супрамолекулярная структура 5-иод-6-метилурацила // Журн. физ. химии. - 2005. - Т. 79. - №11. - С. 1-8.

29. Itahara Т., Ide N. Chloroperoxidase catalyzed halogenations of pyrimidine bases // Chem. Lett. - 1987. - V. 16. - №12. - P. 2311-2312.

30. Behrend R.. Versuche zur synthese von korpern der harnsaurereihe // Liebigs Ann. Chem. - 1885. - V. 229. - №1-2. - P. 1-44.

31. Moore A. M., Anderson S.M. The bromination of uracil and thymine derivatives // Can. J. Chem. - 1959. - V. 37. - №3. - P. 590-598.

32. Wang S. Y. Chemistry of pyrimidines. I. The reaktion of bromine with uracils // J. Org. Chem. - 1959. - V. 24. - №1. - P. 11-13.

33. Banerjee S., Tee O. S. Bromide ion induced debromination of the 5,5-dibromo derivatives of "4,6-dihydroxypyrimidine" and 6-methyluracil // J. Org. Chem. - 1974. - V. 39. -№21. - P. 3120-3125.

34. Banerjee S., Tee O. S. Reinvestigation of the mechanism of bromination of uracil and its N-methyl derivatives // Chem. Comm. - 1974. - P. 535-536.

35. Tee O. S., Banerjee S. Mechanisms of bromination of uracil derivatives. 4. Formation of adducts in acidic aqueous solutions and their dehydration to 5-bromouracils // Can. J. Chem. - 1979. - V. 57. - №6. - P. 626-634.

36. Wang S. Y. Chemistry of pyrimidines. II. The conversion of 5-bromo- to 5-hydroxyuracils // J. Am. Chem. Soc. - 1959. - V. 81. - №14. - P. 37863789.

37. Sasaki Т., Ando M. Studies on heteroaromaticity. XXII. Bromination of 6-substituted uracils with NBS // Bull. Chem. Soc. Japan. - 1968. - V. 41. -№9.-P. 2215-2217.

38. Реутов О. А., Курц A. JI., Бутин К. П. Органическая химия, ч. 2, Бином. Лаборатория знаний, Москва, 2007, 623 с.

39. Наметкин С. С. Гетероциклические соединения // М.: Наука. - 1981. -356 с.

40. Чернышенко Ю. Н. Синтез новых производных 6-метилурацила, обладающих фармакологической активностью // Дисс. ...к.х.н. - Уфа. -2008.- 133 с.

41. Huag G.-F., Torren U., Paul F. Nitration of pirimidine bases and nucleotides by nitronium tetrafluoroborate. Synthesis of 5-nitro-2'-deoxyuridine // J. Org. Chem. - 1977. -V. 42. -№24. - P. 3821-3824.

42. Suzuki H., Nobuaki N. Ozonemediated nitration of pyrazole, imidazole and uracil with nitrogen dioxide // J. Chem. Res. (S.). - 1996. - №5. - P. 244245.

43. Giziewicz J., Wnuk S. F., Robins M. J. Nucleic acid related compounds. 107. Efficient nitration of uracil base and nucleoside derivatives // J. Org. Chem. - 1999.-V. 64.-№6.-P. 2149-2151.

44. Рубцов M. В., Байчиков А. Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты: Справочник. - М.: Медицина. - 1997. -328 с.

45. Yavolovskii A. A., Ivanov Е. I. Reaction of 6-aminouracils with excess nitrosating agent // Russian J. of General Chem. - 2001. - V. 71. - №11. -P. 1828-1829.

46. Motavia M. S., Jorgensen P. Т., Larnkjaer A., Pedersen E. В., Nielsen C. Synthesis of 5-dialkylaminomethyl-3'-azido and 3'-fluoro-2',3'-

dideoxyuridines for evaluation as anti-hiv agents // Monatsh. Chem. - 1993. -V. 124.-№1.-P. 55-64.

47. Завьялов С. И., Ежова Г. И., Кравченко Н. Е., Куликова JI. Б., Дорофеева О. В., Румянцева Е. Е., Завозин А. Г. Природные урацилы: методы синтеза и химические свойства (обзор) // Хим.-фарм. журн. -2003. - Т. 37. - №7. - С. 3-6.

48. Жук Р. А., Лудзиша А. С., Костяновский Р. Г. Аналоги пиримидиннуклеозидов. 20. Аминометилирование 5-фторурацила и тимина // Химия гетероцикл. соединений. - 1987. - №1. - С. 90-93.

49. Chernyshenko Yu. A., Mustafin A. G., Gimadieva A. R., Abdrakhmanov I. В., Gerchikov A. Ya., Safarova I. V. Synthesis and antioxidant activity of aminomethylated 6-methyluracil derivatives // Pharm. Chem. J. - 2010. - V. 44. - №3. - P. 123-125.

50. Jones S. S., Reese С. В., Ubasawa A. A convenient synthesis of 5-methyluridine from uridine // Synthesis. - 1982. - №4. - P. 259-260.

51. Гиляров M. С., Бабаев А. А., Винберг Г. Г., Заварзин Г. А. Биологический энциклопедический словарь, 2-е изд. // М.: Сов. Энциклопедия. - 1986. - 864 с.

52. Fromageot Н. P. М., Griffin В. Е., Reese С. В., Sulston J. Е. The synthesis of oligoribonucleotides—III: Monoacrylation of ribonucleosides and derivatives via orthoester exchange // Tetrahedron. - 1967. - V. 23. - №5. -P. 2315-2331.

53. Reese С. В., Sanghvi Y. S. Conversion of 2'-deoxyuridine into thymidine and related studies // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1983. - №16. - P. 877-879.

54. Reese С. В., Sanghvi Y. S. The synthesis of 5-carboxymethylaminomethyluridine and 5-carboxymethylaminomethyl-2-thiouridine // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1984. - №1. - P. 62-63.

55. Badman G. Т., Reese С. В. Reactions between methiodides of nucleoside Mannich bases and carbon nucleophiles // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1987.-№22.-P. 1732-1734.

56. Endicott M. M., Johnson Т. B. Interaction of cloromethyl ether with 4-methyluracil // J. Am. Chem. Soc. - 1941. -V. 63. -№8. -P. 2063-2065.

57. Skinner W. A., Schelstraete M. G. M., Baker B. R. Potential anticancer agents. XXVIII. Synthesis of 5-(chloromethyl)uracil // J. Org. Chem. -1960. - V. 25. - №1. - P. 149-151.

58. Carbon J. A. Synthesis and reactions of 5-bromomethyl- and 5-chloromethyluracil // J. Org. Chem. - 1960. - V. 25. - №10. - P. 17311734.

59. Cline R. E., Fink R. M., Fink K. Synthesis of 5-substituted pirimidines via formaldehyde addition // J. Am. Chem. Soc. - 1959. - V. 81. - №8. - P. 2063-2065.

60. Zee-Cheng K.-Y., Cheng С. C. Pyrimidines. XX. A convenient preparation of orotaldehyde and thymine-6-carboxaldehyde // J. Heterocycl. Chem. - V. 4. -№1. - P. 163-165.

61. Пантелеймонов А. Г., Мандрик В. С. Синтезы в ряду 5-формилоксипиримидинов // Укр. хим. журн. - 1970. - Т. 36. - №7. - С. 696-698.

62. Ottenheijm Н. С. J., Liskamp R. М. J., van Nispen S. P. J. M., Boots H. A., Tijhuis M. W. Total synthesis of the antibiotic sparsomycin, a modified uracil amino acid monoxodithioacetal // J. Org. Chem. - 1981. - V. 46. -№16.-P. 3273-3283.

63. Kanatomo S., Hase Т., Nagai S. Sparsomycin analogs. I. synthesis of 5-carboxy-6-methyluracil // Chem. Pharm. Bull. - 1981. - V. 29. - №1. - P. 229-232.

Ill

64. Itahara T., Fujii Y. Tada M. oxidation of thymines by peroxosulfate ions in water//J. Org. Chem. - 1988. - V. 53.-№15.-P. 3421-3424.

65. Desai L. V., Stowers K. J., SanfordM. S. Insights into Directing Group Ability in Palladium-Catalyzed C-H Bond Functionalization // J. Am. Chem. Soc.-2008.-V. 130.-№40.-P. 13285-13293.

66. Lee H. S., Kim S. H., Kim J. N. Pd(II)-catalyzed acetoxylation of uracil via electrophilic palladation // Bull. Korean Chem. Soc. - 2010. - V. 31. - №1. -P. 238-241.

67. Heck R. F. Arylation, methylation, and carboxyalkylation of olefins by group VIII metal derivatives // J. Am. Chem. Soc. - 1968. - V. 90. - №20. -P. 5518-5526.

68. Heck R. F., Nolley J. P. Palladium-catalyzed vinylic hydrogen substitution reactions with aryl, benzyl, and styryl halides // J. Org. Chem. - 1972. - V. 37.-№14.-P. 2320-2322.

69. BergstromD. E. Organometallic intermediates in the synthesis of nucleoside analogs // Nucleosides Nucleotides. - 1982. - V. 1. - №1. - P. 1-34.

70. McGuigan C., Yarnold C. J., Jones G., Velazquez S., Barucki H., Brancale A., Andrei G., Snoeck R., De Clercq E., Balzarini J. Potent and selective inhibition of varicella-zoster virus (VZV) by nucleoside analogues with an unusual bicyclic base // J. Med. Chem. - 1999. - V. 42. - №22. - P. 44794484.

71. Sonogashira K., Tohda Y., Hagihara N. A convenient synthesis of acetylenes: catalytic substitutions of acetylenic hydrogen with bromoalkenes, iodoarenes and bromopyridines // Tetrahedron Lett. - 1975. -V. 16.-№50.-P. 4467-4470.

72. Rai D., Johar M., Manning T., Agrawal B., Kunimoto D. Y., Kumar R. Design and studies of novel 5-substituted alkynylpyrimidine nucleosides as

potent inhibitors of mycobacteria 11 J. Med. Chem. - 2005. - V. 48. - №22. -P. 7012-7017.

73. Srivastav N. C., Manning T., Kunimoto D. Y., Kumar R. Studies on acyclic pyrimidines as inhibitors of mycobacteria // Bioorg. Med. Chem. - 2007. -V. 15.-№5.-P. 2045-2053.

74. Sari O., Roy V., Balzarini J., Snoeck R., Andrei G., Agrofoglio L. A. Synthesis and antiviral evaluation of C5-substituted-(l,3-diyne)-2'-deoxyuridines // Eur. J. Med. Chem. - 2012. - V. 53. - P. 220-228.

75. Kurita T., Abe M., Maegawa T., Monguchi Y., Sajiki H. Ligand- and basefree synthesis of 1,3-diynes catalyzed by low loading of heterogeneous Pd/C and Cul // Synlett. - 2007. - №16. - P. 2521-2524.

76. Yin W., He C., Chen M., Zhang H., Lei A. Nickel-catalyzed oxidative coupling reactions of two different terminal alkynes using 02 as the oxidant at room temperature: facile syntheses of unsymmetric 1,3-diynes // Org. Lett. -2009. - V. ll.-№3.-P. 709-712.

77. Hirota K., Kitade Y., Kanbe Y., Isobe Y., Maki Y. Facile synthesis of thymidine derivatives by cross-coupling of 5-halogenouridine derivatives with trimethylaluminum // Synthesis. - 1993. - №2. - P. 213-216.

78. Hirota K., Suematsu M., Kuwabara Y., Asao T., Senda S. Novel C-C bond formation at the 5-position of uracils. Facile synthesis of 5-methoxycarbonylmethyluridine and 5-carbamoylmethyluridine, minor component nucleosides derived from transfer ribonuclease // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1987. - №12. - P. 623-624.

79. Sajiki H., Yamada A., Yasunaga K., Tsunoda T., Amer M. F. A., Hirota K. A novel chemical modification at the 5-position of uridine derivatives // Tetrahedron Lett. - 2003. - V. 44. - №10. - P. 2179-2181.

80. Ciganek E. Organic Reaction. The catalyzed a-hydroxyalkylation and a-aminoalkylation of activated olefins (the Morita—Baylis—Hillman reaction) // John Wiley and sons. - 1997. - P. 201-350.

81. Rahim S. G., Trivedi N., Bogunovic-Batchelor M. V., Hardy G. W., Mills G., Selway J. W. T, Snowden W, Littler E., Coe P. L., Basnak I, Whale R. F., Walker R. T. Synthesis and anti-herpes virus activity of 2'-deoxy-4'-thiopyrimidine nucleosides // J. Med. Chem. - 1996. - V. 39. - №3. - P. 789-795.

82. Horton D., Markovs R. A. Nucleosides having acyclic 2-deoxy-l-thio-D-arabino-hexitol and 2-deoxy-l-thio-D-erythro-pentitol chains // Carbohydr. Res. - 1980. - V. 80. - №2. - P. 356-363.

83. Trost B. M., Kuo G.-H., Benneche T. A transition-metal-controlled synthesis of (±)-aristeromycin and (±)-2',3'-dz'e/>/-aristeromycin. An unusual directive effect in hydroxylations // J. Am. Chem. Soc. - 1988. - V. 110. -№2.-P. 621-622.

84. Matyugina E., Khandazhinskaya A., Chernousova L., Andreevskaya S., Smirnova T., Chizhov A., Karpenko I., Kochetkov S., Alexandrova L. The synthesis and antituberculosis activity of 5'-nor carbocyclic uracil derivatives // Bioorg. Med. Chem. - 2012. - V. 20. - №22. - P. 6680-6686.

85. Bradshaw T. K., Hutchinson D. W. 5-Substituted pyrimidine nucleosides and nucleotides // Chem. Soc. Rev. - 1977. - V. 6. - №1. - P. 43-62.

86. Wataya Y., Negishi K., Hayatsu H. Debromination of 5-bromo-2'-deoxyuridine by cysteine. Formation of deoxyuridine and S-[5-(2'-deoxyuridyl)]cysteine // Biochemistry. - 1973. - V. 12. - №20. - P. 39923998.

87. Rork G. S., Pitman I. H. A kinetic study of the dehalogenation of 5-halo-5,6-dihydrouracils in aqueous solutions of sodium bisulfate // J. Am. Chem. Soc. - 1975. - V. 97. - №19. - P. 5566-5572.

88. Sedor F. A., Jacobson D. G., Sander E. G. Dehalogenation of 5-bromouracil by bisulfite buffers. Kinetic evidence for a multistep reaction pathway // J. Am. Chem. Soc. - 1975. - V. 97. - №19. - P. 5572-5577.

89. Wataya Y., Santi D. V. A secondary isotope effect in the cysteine-promoted dehalogenation of 5-bromo-2'-deoxyuridine. Evidence for transient 5,6-dihydropyrimidine intermediates // J. Am. Chem. Soc. - 1977. - V. 99. -№13.-P. 4534-4536.

90. Pal B. C. Reaction of 5-chlorouracil derivatives with cysteine // J. Am. Chem. Soc. - 1978.-V. 100.-№16.-P.5170-5174.

91. Senda S., Hirota K., Asao T. Pyrimidine derivatives and related compounds. XXV. The synthesis of 6-cyanouracil derivatives and the conversion of 6-cyano-l,3-dimethyluracil to 5-cyano compound // J. Org. Chem. - 1975. -V. 40.-№3.-P. 353-356.

92. Inoue H., Ueda T. Synthesis of 6-cyano- and 5-cyano-uridines and their derivatives (Nucleosides and nucleotides. XXI) // Chem. Pharm. Bull. -1978. - V. 26. - №9. - P. 2657-2663.

93. Benitez A., Ross L. O., Goodman L., Baker B. R. Potential anticancer agents. XXXVI. Alkylating agents derived from 5-aminouracil // J. Am. Chem. Soc. - 1960. - V. 82. - №17. - P. 4585-4591.

94. Senda S., Hirota K., Banno K. Pyrimidine derivatives and related compounds. 15. Synthesis and analgetic and anti-inflammatory activities of 1,3-substituted 5-amino-6-methyluracil derivatives // J. Med. Chem. - 1972. -V. 15.-№5.-P. 471-476.

95. HirotaK.,SajikiH.,Maki Y.,Inoue H, UedaT. Diversity of the C-C bond formation in the reaction of a 5-bromouracil derivative with carbanions // J. Chem. Soc., Chem. Commun. - 1989. - №21. - P. 1659-1660.

96. Otter B. A., Falco E. A., Fox J. J. Nucleosides LI. Novel transformations of the pyrimidine moiety of ribonucleosides // Tetrahedron Lett. - 1968. - V. 9.-№25.-P. 2967-2970.

97. Lipkin D., Cori C., Sano M. 06,5'-Cyclonucleosides. Reactions of 5-iodopyrimidine nucleosides with base // Tetrahedron Lett. - 1968. - V. 9. -№57.-P. 5993-5996.

98. Shugar D., Fox J. J. Spectrophotometric studies op nucleic acid derivatives and related compounds as a function of pH: I. Pyrimidines // Biochim. Biophys. Acta. - 1952. -V. 9. -P. 199-218.

99. Lovett E. G., Lipkin D. Base-catalyzed reactions of 1,3-disubstituted uracils // J. Org. Chem. - 1977. - V. 42. - №15. - P. 2574-2580.

100. Hirota K., Watanabe K. A., Fox J. J. Pyrimidines. 14. Novel pyrimidine to pyrimidine transformation reactions and their application to C-nucleoside conversion. A facile synthesis of pseudoisocytidine // J. Org. Chem. - 1978. -V. 43.-№6.-P. 1193-1197.

101. Hirota K., Kitade Y., Sajiki H., Maki Y. Novel synthesis of 2-thiocytosine derivatives via pyrimidine-to-pyrimidine ring transformation // Heterocycles. - V. 22. - №10. - P. 2259-2262.

102. Blank H. U., Wempen I., Fox J. J. Pyrimidines. IX. A new synthesis of 8-azapurines and v-triazolo[4,5-b]pyridines // J. Org. Chem. - 1970. - V. 35. -№4. - P. 1131-1138.

103. Inoue H., Saito N., Ueda T. Reaction of 5-bromouridine derivatives with dimethyl malonate carbanion. A novel entry to the synthesis of uridine-5acetic acids // Chem. Pharm. Bull. - 1986. - V. 34. - №11. - P. 45854589.

104. Sajiki H., Iida Y., Ikawa K., Sawama Y., Monguchi Y., Kitade Y., Maki Y., Inoue H., Hirota K. Development of diversified methods for chemical modification of the 5,6-double bond of uracil derivatives depending on

active methylene compounds // Molecules. - 2012. - V. 17. - №6. - P. 6519-6546.

105. Под ред. В. Г. Вышковского. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств // М: PJIC. - 2008. - Т. 16. - 550 с.

106. Черпаков А. В., Махоньков Д. И., Белецкая И. П. Окислительное галогенирование ароматических соединений // Изв. СО АН СССР. -1987. - Т. 3. - №9. - С. 11-25.

107. Galli С., Di Giammarino S. Studies of substrate selectivity in aromatic iodination and other substitution reactions reinforce previous conclusions about the nature of the mechanism of electrophilic aromatic substitutions // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. - 1994. - №6. - P. 1261-1269.

108. Etter M. C. Encoding and decoding hydrogen-bond patterns of organic compounds // Acc. Chem. Res. - 1990. - V. 23. - №4. - P. 120-126.

109. Фаттахов A. X. Синтез и исследование таутомерных и кислотно-основных превращений биологически активных С(5)-, N(1), N(3)-замещенных производных урацила // Дисс. ...к.х.н. - Уфа. - 2011. -150 с.

110. Терентьев П. Б. Масс-спектрометрия в органической химии // М.: Высшая школа. - 1979. - 223 с.

111. Gaussian 09, Revision C.l, Frisch M. J., Trucks G. W., Schlegel H. В., Scuseria G. E., Robb M. A., Cheeseman J. R, Scalmani G., Barone V., Mennucci В., Petersson G. A., Nakatsuji H., Caricato M., Li X., Hratchian H. P., Izmaylov A. F., Bloino J., Zheng G., Sonnenberg J. L., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima Т., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Vreven Т., Montgomery J. A., Peralta J. E., Ogliaro F., Bearpark M., Heyd J. J., Brothers E., Kudin K. N., Staroverov V. N., Kobayashi R., Normand J., Raghavachari K., Rendell A., Burant J. C., Iyengar S. S., Tomasi J., Cossi M., Rega N., Millam J. M., Klene M.,

Knox J. E., Cross J. B., Bakken V., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts R., Stratmann R. E., Yazyev O., Austin A. J., Cammi R., Pomelli C., Ochterski J. W., Martin R. L., Morokuma K., Zakrzewski V. G., Voth G. A., Salvador P., Dannenberg J. J., Dapprich S., Daniels A. D., Farkas O., Foresman J. B., Ortiz J. V., Cioslowski J. and Fox D. J., Gaussian, Inc., Wallingford CT, 2009.

112. Zhurko G. A., http://www.chemcraftprog.com.

113. Becke A. D. Density-Functional Thermochemistry. III. The Role of Exact Exchange // J. Chem. Phys. - 1993. - V. 98. - №7. - P. 5648-5652.

114. Lee C., Yang W., Parr R. G. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density // Phys. Rev. B. -1988. - V. 37. - №2. - P. 785-789.

115. Krishnan R., Binkley J. S., Seeger R., Pople J. A. Self-consistent molecular orbital methods. XX. A basis set for correlated wave functions // J. Chem. Phys. - 1980. - V. 72. - №1. - P. 650-654.

116. Stevens W. J., Basch H., Krauss M. Compact effective potentials and efficient shared-exponent basis-sets for the 1 st-row and 2nd-row atoms // J. Chem. Phys. - 1984. -V. 81. -№12. - P. 6026-6033.

117. Stevens W. J., Krauss M., Basch H., Jasien P. G. Relativistic compact effective potentials and efficient, shared-exponent basis sets for the third-, fourth-, and fifth-row atoms // Can. J. Chem. - 1992. - V. 70. - №2. - P. 612-630.

118. Mennucci B., Cances E., Tomasi J. Evaluation of Solvent Effects in Isotropic and Anisotropic Dielectrics and in Ionic Solutions with a Unified Integral Equation Method: Theoretical Bases, Computational Implementation, and Numerical Applications // J. Phys. Chem. B. - 1997. -V. 101.-№49.-P. 10506-10517.

119. Tomasi J., Mennucci B., Cammi R. Quantum mechanical continu urn solvation models // Chem. Rev. - 2005. - V. 105. - №8. - P. 2999-3094.

120. Sheldrick G. M. A short history of SHELX// Acta Crystallogr., Sect. A. -2008.-V. 64.-P. 112-122.

121. APEX2 and SAINT, Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2005.