Синтез и свойства открытоцепных и макроциклических соединений на основе 1,3-бис(w-алкил)урацилов, содержащих в своем составе некоторые ароматические азагетероциклы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Крылова Евгения Сергеевна

• Крылова Евгения Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Крылова Евгения Сергеевна

СОДЕРЖАНИЕ

Стр.

Перечень условных обозначений, сокращений и терминов

Введение

1 Литературный обзор 11 1. 1 Мультигетероциклы, образованные производным нуклеотидного основания

или пиримидина с 4-6-членными гетероциклами

1.2 Мультигетероциклы, образованные нуклеотидными основаниями и их

производными

2 Обсуждение результатов

2.1 Постановка задачи. К-моно- и 1,3-бис(бромалкил)урацилы - исходные соединения для синтеза мультигетероциклов

2.2 Введение гетероциклических фрагментов в состав К-алкилзамещенных

урацилов реакциями замещения

2.2.1 Взаимодействие К-(ю-бромалкил)урацилов с меркаптозамещенными гетероциклами

2.2.2 Взаимодействие К-(ю-бромалкил)урацилов с меркаптозамещенными гетероциклами, несущими пиррольный атом азота 40 2.2.2.1 Окисление и алкилирование

1,3-бис[5-(бензимидазол-2-илсульфонил)пентил]урацилов

2.2.3 Взаимодействие К-(ю-бромалкил)урацилов с гетероциклами, несущими пиридиновый и пиррольный атомы азота

2.3 Введение гетероциклических фрагментов в К-алкилзамещенные

урацилы конденсационными методами

2.3.1 Синтез К-(азидоалкил)- и К-(этоксикарбонилоксоалкил)урацилов

2.3.2 Введение пиразольных и пиримидиновых фрагментов в состав К-алкилзамещенных урацилов

2.3.3 Синтез К-[ю-(4-замещенный-1,2,3-триазол-1-ил)алкил]урацилов

2.4 Кватернизация пиридиновых атомов азота гетероциклических фрагментов мультигетероциклов

2.5 Биологическая активность мультигетероциклов

2.5.1 Антимикробная активность мультигетероциклов

2.5.2 Токсичность и холинотропные свойства мультигетероциклов 90 Выводы 94 3 Экспериментальная часть 96 Список использованной литературы 156 Приложение

Перечень условных обозначений, сокращений и терминов

АН - ацетонитрил

АХЭ - ацетилхолинэстераза

БуХЭ - бутирилхолинэстераза

ДМФА - диметилформамид

ИК - инфракрасная спектроскопия

ЛД50 - полулетальная доза, средняя доза вещества, вызывающая гибель

половины членов испытуемой группы МВС - межмолекулярные водородные связи МБК - минимальная бактерицидная концентрация М.д.п. - милионные доли поля

МИК - минимальная ингибирующая концентрация МФК - минимальная фунгицидная концентрация МС - масс-спектрометрия

МСВР - масс-спектрометрия высокого разрешения

МСЭУ - масс-спектрометрия электронного удара

НЭП - неподеленная электронная пара

п-на - п-нитроанилин

Т. пл. - температура плавления

ТСХ - тонкослойная хроматография

УФ - ультрафиолетовая спектроскопия

экв - эквивалент

ЯМР - ядерный магнитный резонанс ЯЭО - ядерный эффект Оверхаузера н-BuOH - нормальный бутанол

IC50 - концентрация соединения, необходимая для 50 % ингибирования

тестовой реакции in vitro 2D COSY - two-dimensional correlation spectroscopy

2D НМВС - two-dimensional heteronuclear multiple-bond correlation spectroscopy 2D NOESY - two-dimensional nuclear Overhauser effect spectroscopy 1D TOCSY - one-dimensional total correlation spectroscopy

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства открытоцепных и макроциклических соединений на основе 1,3-бис(w-алкил)урацилов, содержащих в своем составе некоторые ароматические азагетероциклы»

Введение. Общая характеристика работы

Актуальность темы. Соединения пиримидинового и пуринового ряда, являющиеся строительными блоками нуклеиновых кислот, занимают особое место в биохимии живого. Помимо того, что они участвуют в хранении и передаче наследственной информации, они входят в состав важнейших коферментов - КоА, НАД, ФАД, ФМН, тиаминдифосфата, производных фолиевой кислоты, нуклеозидов и нуклеотидов. Как следствие, нуклеотидные основания, и в частности, пиримидиновые нуклеотидные основания - цитозин, урацил, тимин, а также другие 6(5)-замещенные урацилы обладают разноплановой высокой биологической активностью, и препараты на их основе применяются в практической медицине в качестве противоспалительных (метилурацил), антивирусных (зидовудин, дидезоксицитидин), антимикробных (хлоридин, триметоприм), гипотензивных (урапидил, миноксидил), противораковых (фторурацил, фторафур, цитарабин, допан) и других средств.

Объединение урацила или его производного с одним и более ароматическими 5-, 6-членными гетероциклическими фрагментами в мультигетероциклические соединения открытоцепного или макроциклического строения, позволит варьировать количество и взаимное пространственное расположение центров связывания связывания с сайтами биомишеней, то есть группировок, способных к образованию водородных связей, как в качестве акцепторов, так и в качестве доноров протонов (гетероатомы с НЭП, имидные-, амино-, гидроксигруппы) и способных к аттрактивным п-п-взаимодействиям (различные ароматические системы). Кроме того, урациловый или 6(5)-замещенный урациловый цикл в составе мультигетероциклических соединений может выступать в роли неспецифического фармакофора, усиливающего эффект связывания с биомишенью специфических фармакофоров - ароматических 5- и 6-членных гетероциклов. Таким образом, синтез мультигетероциклических соединений, содержащих урациловый или замещенный урациловый фрагмент, представляется перспективным путем создания нового класса высокоэффективных биологически активных соединений.

Несмотря на перспективы практической значимости мультигетероциклических соединений в настоящее время отсутствуют общие методы синтеза гетероциклических систем такого рода. Подход к синтезу каждого гетероциклофана или мультигетероцикла открытоцепного строения не распостраняется на соединения, содержащие другие гетероциклические фрагменты. В связи с этим диссертационная работа, посвященная

синтезу и изучению химических и биологических свойств мультигетероциклов на основе 1,3-бис(ю-алкил)урацилов, в терминальное положение алкильных цепочек которых введены различные 5- и 6-членные гетероциклы, является актуальной.

В данной диссертационной работе предлагается использовать моно- и 1,3-бис(ю-алкил)-6(5)-замещенные 2,4-диоксопиримидины (урацилы) в качестве основы, «фундамента», исходя из которых предполагается дальнейшее «наращивание скелета» -присоединение через алкильные цепочки при атомах азота урацилового цикла 5,6-членных гетероциклов. Моно- и 1,3-бис(ю-алкил)-6(5)-замещенные урациловые фрагменты рассматриваются, с одной стороны, как удобная синтетическая платформа для дальнейшего введения в состав полиметиленовых цепочек гетероциклических фрагментов и, с другой стороны, урациловый фрагмент как производное нуклеотидного основания может придать мультигетероциклическому соединению совершенно новые свойства, и, в частности, биологическую активность за счет дополнительных возможностей для связывания с различными субстратами, в том числе с биомишенями.

Цель настоящей работы - разработка методов синтеза ранее неизвестных мультигетероциклических соединений открытоцепного и макроциклического строения на основе 1(3)-моно- и 1,3-бис(алкил)-6(5)-замещенных урацилов, и изучение химических и биологических свойств полученных соединений.

Для достижения поставленной цели были сформулированы и решены следующие основные задачи:

- Синтез мультигетероциклов открытоцепного и макроциклического строения замещением концевых атомов Вг в 1,3-бис(ю-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилах коммерчески доступными 5-членными гетероциклами, а также введением в полиметиленовые цепочки при кольцевых атомах азота 6(5)-замещенных урацилов 5- и 6-членных гетероциклов методами конденсации;

- Изучение химических свойств синтезированных мультигетероциклов, в частности, их способности вступать в реакции алкилирования и окисления;

- Выявление практически полезных свойств мультигетероциклических соединений (способность к комплексообразованию с ионами металлов, биологическая активность).

Научная новизна работы:

- Впервые на основе единых исходных реагентов - 1-(ю-бромалкил)-3,6-диметилурацилов и 1,3-бис(ю-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилов предложены способы

синтеза мультигетероциклических соединений открытоцепного строения и макроциклического строения - гетероциклофанов, содержащих один или два 6(5)-замещенных урациловых цикла и различное число 5-, 6-членных гетероциклических фрагментов (2-меркаптобензоксазоловых, 2-меркаптобензтиазоловых, 2-

меркаптобензимидазоловых, 2-меркаптоимидазоловых, 2-меркапто-1,3,4-тиадиазоловых, 2-меркапто-5-амино-1,3,4-тиадиазоловых, 2,5-димеркапто-1,3,4-тиадиазоловых, 3-меркапто-1,2,4-триазоловых, 5-метил-3-пиразолоновых, 1,2,4-триазоловых, 1,2,3-бензтриазоловых, 1,2,3-триазоловых, 6-метил-2-тиоурациловых);

- Впервые предложены способы химической модификации мультигетероциклических соединений на основе 1,3-бис(ю-алкил)-6(5)-замещенных урацилов;

- Впервые выделены индивидуальные геометрические изомеры гетероциклофанов с различным анти- и син-расположением связи С^ 2-тиобензимидазолового фрагмента и карбонильной группы при 6-метилурациловом цикле;

- Впервые установлено, что мультигетероциклические соединения на основе 1,3-бис(ю-алкил)урацилов, содержащие 1,2,4- и 1,2,3-триазолиниевые фрагменты, обладают высокой антимикробной активностью, и в механизм их антимикробного действия специфический вклад вносят количество метиленовых групп в полиметиленовых цепочках и природа заместителей при триазоловых циклах.

Практическая значимость.

Исходя из единых исходных реагентов - моно- и 1,3-бис(ю-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилов разработаны простые и универсальные методики синтеза мультигетероциклических соединений открытоцепного и макроциклического строения, содержащих в своем составе моно- и 1,3-бис(ю-алкил)-6(5)-замещенный урациловый и различное число 5-, 6-членных К^-содержащих гетероциклов. В результате проведенных исследований получено 89 мультигетероциклов открытоцепного строения и гетероциклофанов.

Среди синтезированных мультигетероциклов открытоцепного строения найдены соединения, обладающие высокой антимикробной и холинотропной активностью. Некоторые мультигетероциклы открытоцепного строения проявляют высокую селективность в ингибировании роста золотистых стафилококков и дрожжевого грибка.

На защиту выносятся следующие положения:

- Методы синтеза гетероциклофанов и мультигетероциклов открытоцепного строения, содержащих 1-моно-(ю-алкил)-3,6-диметилурациловый или 1,3-бис(ю-алкил)-6(5)-замещенный урациловый и различное число 5-, 6-членных гетероциклических фрагментов, исходя из 1-(ю-бромалкил)-3,6-диметилурацилов и 1,3-бис(ю-бромалкил)-6(5)-замещенных урацилов;

- Способы модификации мультигетероциклических соединений на основе 1,3-бис(ю-алкил)-6(5)-замещенных урацилов посредством окисления атома серы при гетероциклических фрагментах, алкилированием кольцевых атомов азота в составе азоловых гетероциклов;

- Проявление высокой бактериостатической, фунгистатической, бактерицидной, фунгицидной активности мультигетероциклов, несущих триазолиниевые фрагменты, зависимость антимикробной активности от структурных характеристик соединений.

Степень достоверности результатов. Достоверность результатов проведённых исследований подтверждается использованием ряда современных физических и физико-химических методов: масс-спектрометрии, спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, оптической спектроскопии, ИК-спектроскопии и элементного анализа.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на Всероссийской научной конференции (Новосибирск, 2010), Всероссийских научных конференциях с международным участием «Успехи синтеза и комплексообразования» (Москва, 2012, 2014), XV конференции «Heterocycles in Bioorganic Chemistry» (Рига, 2013), Международной междисциплинарной научной конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, 2013), итоговой научной конференции ИОФХ им. А.Е. Арбузова (Казань, 2015).

Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 11 научных публикациях, в том числе 6 статьях в изданиях, рекомендованных для размещения материалов диссертаций, и 5 тезисах докладов.

Работа выполнена в лаборатории Химии нуклеотидных оснований Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, является

частью исследований в соответствии с научным направлением Института по государственным бюджетным темам «Функционализация клешневидных и

макроциклических соединений, содержащих К-гетероароматические и карбоциклические фрагменты, с целью придания им практически полезных свойств: растворимости, избирательного связывания, электропроводности, способности реагировать на внешние физико-химические воздействия» (№ госрегистрации 0120.0503489); «Синтез и изучение гетероциклических, гетеромакроциклических и клешневидных соединений, содержащих в своей структуре (арил)гетероарил-(гетероарил)арильные и дитерпеноидные фрагменты, способные взаимодействовать с периферическими участками биомишеней вне их активного центра. Молекулярно-фармакологический анализ связи «химическая структура -биологическая активность» с целью отбора перспективных препаратов, действующих на патогенез заболеваний» (№ госрегистрации 01201455262). Работа поддержана грантом Российского фонда фундаментальных исследований № 13-03-00709-а, программой ОХНМ РАН «Биомолекулярная и медицинская химия», программой Президиума РАН «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов».

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 191 странице машинописного текста, включает 45 рисунков, 45 схем, 3 таблицы и состоит из введения, двух основных глав, выводов, экспериментальной части, списка литературы, включающего 178 ссылок на отечественные и зарубежные работы, и приложения.

Личный вклад автора. Экспериментальные данные, приведенные в диссертационной работе, получены автором лично и при его непосредственном участии. Автор выражает благодарность и признательность своему научному руководителю д.х.н., доценту В.Э. Семенову за чуткое руководство и всестороннюю поддержку; д.х.н., профессору, г.н.с. лаборатории Химии Нуклеотидных Оснований (ХНО) ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН. В.С. Резнику, принимавшему активное участие при выполнении и обсуждении данной диссертационной работы; д.х.н., зав. лаборатории Радиоспектроскопии ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН Ш.К. Латыпову; д.б.н., профессору, зав. лаборатории Химико-Биологических Исследований В.В. Зобову, сотрудникам лаборатории Химико-Биологических Исследований к.б.н., м.н.с. А.Д. Волошиной, м.н.с. Н.В. Кулик, к.б.н., с.н.с. К.А. Петрову, к.б.н., м.н.с. А.Д. Харламовой, м.н.с. О.А. Миннехановой, м.н.с. И.В. Зуевой за исследование биологической активности мультигетероциклов. Автор благодарит всех

сотрудников лаборатории ХНО ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН за помощь и активное участие при обсуждении работы.

1 Литературный обзор. Синтез мультигетероциклов, содержащих производные

нуклеотидных оснований

В данной главе собраны известные нам литературные данные по синтезу и свойствам мультигетероциклических соединений ациклического и макроциклического строения, представляющих собой связанные каким-либо способом пиримидиновые или пуриновые нуклеотидные основания, или их производные, с 4-6-членными гетероциклическими фрагментами. Цитируемая научная литература разделена на два массива. Первый массив описывает мультигетероциклы, образованные нуклеотидными основаниями и 4-6-членными гетероциклами, не являющимися пиримидинами или пуринами. Второй -мультигетероциклы, образованные связанными между собой производными пиримидина и пурина, в том числе нуклеотидными основаниями или их производными.

1.1 Мультигетероциклы, образованные производным нуклеотидного основания или пиримидина и 4-6-членными гетероциклами

С целью синтеза новых производных пиримидина, обладающих биологической активностью, функционализированный 1,2,3,4-тетрагидропиримидин 1.1 вводили в четырехкомпонентную реакцию с параформом, тетраметилсиланом и фенилацетиленом в присутствии одновалентного йодида меди и триэтиламина [1]. В результате этой многокомпонентной реакции выделены 1,2,3,4-тетрагидропиримидины 1.2, несущие при кольцевом атоме азота 4-фенилзамещенный 1-метилен-1,2,3-триазоловый фрагмент (схема 11).

О Аг О Аг

^^ А 1) (сн2о)п , (снз^а __II I

^ а КИ сн2а2, 35°с, 24ч к - РИ к ^ ^о ^гр N N I

Л 2) NN3 Си1, Et3N, 350С, 1.5ч | I Хгг^Ч.

СН2С12, 350С, 12ч РИ

' N О 2 2 ^ К ^О

ИИ

1.1: Аг= РИ, 4-МеС6И4, 4-С1С6И4, 4-МеОС6И4 12 - б7-72%

Схема 1.1 - Многокомпонентный синтез 1,2,3,4-тетрагидропиримидинов, содержащий

1,2,3-триазоловый фрагмент [1]

Конденсацией формильной группы при С5 5-формил-2'-дезоксиуридина 1.3 с о-фенилендиаминами 1.4 синтезирован ряд 2'-дезоксиуридинов 1.5, в которых урациловый цикл несет при С5 пиримидинового кольца 2-бензимидазоловый фрагмент (схема 1.2).

Мультигетероциклы 1.5 флуоресцируют с квантовыми выходами флуоресценции 0.0160.88, и характеристики флуоресценции зависят от рН среды и природы растворителя [2]. Нужно отметить, что исходные для синтеза мультигетероциклов 1.5 соединения 1.3 и 1.4 заметной флуоресценцией не обладают.

Для исследования межмолекулярных взаимодействий между белками и нуклеотидными основаниями в составе коферментов и нуклеиновых кислот достаточной сложной последовательностью реакций синтезирован ряд мультигетероциклов, представляющих собой соединенные между собой триметиленовыми мостиками индол и пиримидиновые или пуриновые нуклеотидные основания [3, 4]. Такие соединения рассматривались как модели нековалентных взаимодействий между триптофаном и нуклеотидными основаниями. Связь между индолом и нуклеотидным основанием осуществлялась либо через С3, либо через атом N индольного фрагмента. В зависимости от места связывания с индольным фрагментом, природы нуклеотидного основания применялись различные стратегии синтеза. Так, вводя 3-(бромалкил)индолы (1.6) в реакции с тимином, 4-К-ацетилцитозином, аденином в присутствии основания синтезированы мультигетероциклы 1.7-1.9 (схема 1.3), а исходя из 1-(тозилпропил)индола (1.10) -мультигетероциклы 1.11-1.13 (схема 1.4) [3]. Получение соединений 1.6, 1.10 представляет собой отдельную синтетическую задачу. Мультигетероциклы 1.7-1.9, 1.11-1.13 далее исследовались методами УФ-спектроскопии и люминесценции [3], методом РСА [4]. Обнаружено, что между гетероциклическими фрагментами в составе мультигетероциклов имеют место л-л -взаимодействия с частичным переносом заряда.

R

О' N

1.8: п=1 - 42%; 2 - 33%

1.9: п=1 - 48%; 2 - 34%

Схема 1.3 - Синтез мультигетероциклов, исходя из 1-(бромалкил)индолов [3]

К2СО3> ДМСО

1.10

'ОTs ДМФА

ЖАс 1) N '

/ 1.11 - 66%

О' ^

1.12 - 11%

О' N Н

К2СО3 \ ]

дмсо N'

Н

КН-

СН3ОН

О' Ж

1.13 - 66%

Схема 1.4 - Синтез мультигетероциклов, исходя из 3-(тозилпропил)индола [3]

Цикл работ посвящен синтезу и изучению мультигетероциклов, в которых нуклеотидное пуриновое или пиримидиновое основание связано триметиленовой цепочкой с производным хинолина или акридина [5-9]. На рисунке 1.1 представлены примеры таких соединений. Интерес представляло взаимодействие мультигетероциклов 1.14 — 1.17 с ДНК в качестве интеркаляторов. Цель этих работ - определение возможности использования мультигетероциклов при химиотерапии, как средств, ингибирующих репликацию ДНК в раковых и бактериальных клетках. Синтез таких мультигетероциклов осуществляли, исходя из 6-хлоро-2-метокси-9-[3-(бромопропил)амино]акридина (1.20), вводя его в реакцию с аденином и тимином в присутствии основания [6], или взаимодействием 1-(3-аминопропил)тимина (1.19) или 9-(3-аминопропил)аденина (1.18) с 4,7-дихлорхинолином [6, 8]. Выходы мультигетероциклов 1.14 -1.17 составляли 42-89%.

N 1.16

Рисунок 1.1 - Мультигетероциклы - интеркаляторы ДНК [5-9]

кн.

N

н2к

1.19

N 1.20

Рисунок 1.2 - Исходные соединения для синтеза мультигетероциклов - интеркаляторов

ДНК [6, 8]

Реакции 2-меркапто-4-хлор-6-метилпиримидина (1.21) с 2-хлорметилбензокса-, тиа-, имидазолами (1.22) в присутствии основания - ТЭА приводят к бигетероциклам 1.23, которые далее, реагируя с 2-меркаптобензокса-, тиа-, имидазолами, 2-аминобензтиа-, имидазолами (1.24) или бензокса-, тиа-2-метилтиолами (1.26) в присутствии метилсерной кислоты дают тригетероциклы 1.27 [10]. Мультигетероциклы 1.23, 1.25, 1.27 исследовались на биологическую активность, и было обнаружено, что они обладают цитотоксичностью по отношению к раковым клеткам линии А549, и эффективно ингибируют рост золотистых стафилококков и грибов P. Chrysogenum. Отмечалось, что тригетероциклы значительно активнее бигетероциклов. Эта работа, на наш взгляд, демонстрирует потенциал мультигетероциклов как билогически активных веществ.

1.17

О

О

С1

С1

N

> .

"Ы' ^Н ^ х С1

1.21 1.22: Х=О, Б, ЫН

ТГФ/ ТЭА/ 24 ч

N

^ "Б'

1.24: Х=0, Б, ЫН; Y=S, ЫН

Ы Б ю

1.25: Х=0, Б, ЫН;

Y=S, ЫН - 69-74%

N

1.23: Х=0, Б, ЫН - 66-70%

СН3БО3Н (cat.)/ EtOH

БН N

1.26: Х=0, Б

N

ю

1.27: Х=0, Б, ЫН - 65-71%

Схема 1.5 - Синтез мультигетероциклов на основе 2-тио-4-хлор-6-метилпиримидина [10]

Высокую активность по отношению к раковым клеткам проявляют мультигетероциклы 1.30, 1.31, содержащие в своем составе один или два азетидиновых цикла, соединенных алкильной цепочкой с тиминовым фрагментом. Эти мультигетероциклы получали взаимодействием натриевых производных тимина с одним или двумя эквивалентами ^ис-1-(3-бромопропил)-4-(замещенный фенил)-3-алкоксиазетидин-2-она (1.29) (схема 1.6) [11].В данном случае также отмечается большая активность тригетероциклов 1.31 по сравнению с бигетероциклами 1.30.

OR2

о^К^

N \=>ЧР1

я2о

ОИ2

ЫН

1.29

(1экв.)

ЫаН (2.2 экв.) ДМФА, 100оС, 16ч

о

]

1.31 - 77- 96%

Н

1.28

СН3, ОСН3: R2=Ph,CH3, Вп

ЫаН (1.1 экв.) ДМФА, 80оС, 16ч

V// и1

1.30 - 54-71%

Схема 1.6 - Синтез мультигетероциклов, содержащих тиминовый и азетидиновый

фрагменты [11]

о

г

В работе [12] предложен метод синтеза ряда мультигетероциклов 1.33, вводя 1,3-бис(алленил)урацил (1.32) в пятикомпонентные каскадные реакции, катализируемые соединением палладия и трис-2-(фурил)фосфином. Этот метод позволяет варьировать гетероциклические фрагменты в составе мультигетероциклов в достаточно широких пределах. На схеме 1.7 приведены некоторые гетероциклические фрагменты, используемые в этой работе. Производное урацила 1.32 получают реакцией 1,3-бис(пропаргил)урацила с параформом в присутствии дициклогексиламина и йодида меди(1). На наш взгляд этот метод не совсем удобен, поскольку требует достаточно дорогих и труднодоступных реагентов.

о

-V-

о

1.32

Аг1 (2.4экв.) №Н (2.4экв.) Pd2(dba)з (5 моль%)

TFP (20 моль%) К2С03 (6 экв.) СН3ОЧ, 80оС

о

1.33 - 55-85%

Аг1 =

К'

кин = ^НО

н

кн

N N N

Схема 1.7 - Синтез мультигетероциклов с использованием многокомпонентных

каскадных реакций [12]

Таким образом, в научной литературе описан синтез достаточно большого количества мультигетероциклов, представляющих собой производные пиримидина, связанное алкильными цепочками с 4-6-членными гетероциклами. Тем не менее, сообщения, посвященные получению таких мультигетероциклов, носят разрозненный, несистематический характер, и в настоящее время практически отсутствуют универсальные методы синтеза мультигетероциклов, несущих в своем составе различные гетероциклические фрагменты на основе исходных соединений одного типа.

1.2 Мультигетероциклы, образованные нуклеотидными основаниями и их производными

В отличие от мультигетероциклов, описанных в предыдущем параграфе, мультигетероциклы, образованные нуклеотидными основаниями и их производными,

I

I

I

описаны более обстоятельно, и для них существуют общие методы получения. Такие соединения, содержащие нуклеотидные основания, представляют интерес как модельные объекты для изучения внутри- и межмолекулярных взаимодействий между производными пиримидинов или пуринов, являющихся составляющими элементами нуклеиновых кислот. Для изучения различными физико-химическими методами (УФ-, ЯМР-спектроскопией) было получено большое количество соединений, состоящих из двух нуклеотидных оснований, соединенных между собой каким-либо мостиком, в большинстве случаев полиметиленовым. В качестве нуклеотидных оснований и их производных выступают соответствующие замещенные пиримидины и пурины.

Применительно к производным 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксопиримидина, (урацила), подавляющее большинство синтезированных к настоящему времени мультигетероциклических соединений представляют собой два урациловых фрагмента, связанных углеводородной (полиметиленовой, ксилиленовой) цепочкой. Связь между урациловыми фрагментами может осуществляться либо через атомы азота, либо через атомы С5 пиримидиновых колец — соединения 1.34, 1.35, соответственно (рисунок 1.3).

Рисунок 1.3 - Структурные формулы мультигетероциклов, содержащих два урациловых

фрагмента

Выбор стратегии синтеза структуры 1.34 зависит от природы радикала R1. Для соединений формулы 1.34 с R1=H основной способ синтеза - взаимодействие соответствующего "сшивающего" реагента (а,в-дибромалкана, дибромксилилена) с 2,4-бистриметилсилильными производными урацилов, полученных реакцией свободных оснований либо с триметилхлорсиланом в присутствии акцептора протонов, например, триэтиламина, либо с гексаметилдисилазаном. Целевые продукты 1.34 синтезируются в три

стадии: первая - получение 2,4-бистриметилсилильных производных урацилов 1.37а,б взаимодействием урацила или тимина (1.36а,б) с триметилхлорсиланом в присутствии триэтиламина, вторая - получение 1-(ю-бромалкил-Ы-)урацилов (1.38а,б) реакцией соединений 1.37а,б с а,в-дибромалканами и, наконец, взаимодействие бромида 1.38а,б с урацилами 1.36а,б в присутствии К2СОз в ДМФА, либо с 1.37а,б (схема 1.8).

КН Si(CH3)3Cl,

OSi(CHз)з

ш _

Вг

N Н

1.36: R = Н (а), СНз (б)

О

нк—^

_N

кн ^(СНз)з 1.37: R = Н (а), СНз (б)

Вг

О=

Вг

К2СОз, ДМФА 1.36а,б или

-о7аб-

• 1.34 - 55 -80%

R

1.38: R = Н (а), СНз (б)

Схема 1.8 - Синтез мультигетероциклов, содержащих два урациловых фрагмента, с использованием «силильного» подхода [1з-22]

О

R

R

Этот синтетический подход был применён для получения серии а,ю -бис(5- или 6-алкил- или 5,6-диалкилурацилил-Ы-)пропанов и пентанов [1з-16]. Кроме того, в соединяющую урациловые фрагменты цепочку вводились функциональные группы -карбонильная [17], гидроксильная [18] путём замены а,в-дибромалканов на дихлорацетон и эпихлоргидрингликоль, соответственно. В последнем случае, в качестве исходного пиримидина использовался 4-этоксипиримидин-2-он, этокси-группу затем гидролизовали в кислой среде. Полученные бис(урацилил-К-)алканы далее исследовались в качестве соединений, моделирующих взаимодействия фрагментов нуклеиновых кислот, в терминах гипер- и гипохромного эффектов, и превращений, инициируемых УФ - светом [1з, 16, 1922].

Реакциями 2,4-бистриметилсилильных производных урацилов 1.37а,б с мета-дибромксилиленами и хлоруксусным эфиром этиленгликоля с выходами 60-90% получены мультигетероциклы с функциональными группами и гетероатомами (рисунок 1.4) в соединительных мостиках 1.39, 1.40 [2з, 24]. Мультигетероциклы 1.39 далее в присутствии К2СОз и каталитического количества гидросульфата тетрабутиламмония

о

о

о

N

НК

о

о' N

о

о п о

1.39: R1 = °Ме, Ме, R2 = Н, Ме 1.40: п = 1-3

Рисунок 1.4 - Мультигетероциклы, в которых урациловые фрагменты связаны ксилиленовыми и гликолевыми мостиками [23, 24]

алкилируются по атомам К3 урациловых фрагментов мета-дибромксилиленами или хлорексом, давая мультигетероциклы макроциклического строения - пиримидинофаны 1.42 [23, 26] и пиримидинофан 1.41 (схема 1.9) [25].

к4

о /—\ /—\ о

N оСН3 ^

сг а С1

1.39"

Вг

к3

Вг

СН3СЫ, К2С°3ТБАН^°4 СН3СЫ, К2С°3ТБАН^°4

о / Т \ °

N К3 Ы-

/

1.41 - 27%

К2

1.42: К1, К2, К3, К4 = Н, Ме, °Ме, №2, °Ас, СМе3, °Н - 16-28%

Схема 1.9 - Синтез пиримидинофанов 1.41, 1.42, исходя из мультигетероцикла 1.39 [23, 25, 26]

о

о

К4

Если в мультигетероцикле 1.34 К1-алкильный радикал, то наиболее простой способ синтеза таких соединений - взаимодействие натриевых солей ^алкилурацилов (1.43) с а,ю-дибромалканами. В результате подобных реакций был получен ряд а,ю-бис(3-метил- и 3,6-диметилурацилил-1)алканов (1.34) с выходами 43-78% (схема 1.10) [27].

о

N

R

N

1.43

о

0

\

Ж

©Вг'

N

о

о

N

у/

N

о

R R

1.34: п = 1-5; R = Н, СН

3

Схема 1.10 - Синтез а,ю-бис(3-метил- и 3,6-диметилурацилил-1)алканов [27]

Взаимодействием же натриевых солей меркаптопиримидинов с дибромалканами с выходами 65-80% получены а,ю-бис(2-тиопиримидинил-2)алканы (1.44) (рисунок 1.5) [28, 29].

R1

R1

Я2

N Я2

1.44: п = 2 - 6, R1 = R2 = Ме, КН2, Н, R1 = 1ЯН2, R2 = Ме

Рисунок 1.5 - Мультигетероциклы, содержащие 2-тиопиримидиновые фрагменты [28, 29]

Другой интересный способ синтеза а,ю-бис(урацилил-Ы-)алканов - взаимодействие полиметилендиизоцианатов с 2,2-диметил-1,3-диоксинами (1.45). При этом образуются а,ю-3,3-бис(2,4-диоксо-1,3-оксазинил-1-)алканы (1.46), и существует возможность последующего введения в первое положение, образующегося урацилового цикла желаемого функционального заместителя, например, реакцией соединения 1.46 с аминоспиртом - мультигетероцикл 1.47 (схема 1.11) [30].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Крылова Евгения Сергеевна, 2016 год

Список использованной литературы

1. Zheng-Jun Quan. Copper-catalyzed click synthesis of functionalized 1,2,3-triazoles with 3,4-dihydropyrimidinone or amide group via a one-pot four-component reaction/ Zheng-Jun Quan, Qiong Xu, Zhang Zhang, Yu-Xia Da, Xi-Cun Wang // Tetrahedron. - 2013. - Vol. 69. -№38. - P. 881-887.

2. Pu Guo. Synthesis and spectroscopic properties of fluorescent 5-benzimidazolyl-2-deoxyuridines 5-fdU probes obtained from o-phenylenediamine derivativest/ Pu Guo, Xiaowei Xu, Xiaoyu Qiu et al. // Org. Biomol. Chem. - 2013. - Vol. 11. - P. 1610-1613.

3. Mutai K. Synthetic spectroscopic models. Intramolecular stacking interactions between indole and connected nucleic acid bases, hypochromism and fluorescence/ K.Mutai, B.A.Gruber, N.J.Leonard// J. Am. Chem. Soc. - 1975. - V.97. - №14. - P.4095-4104.

4. Ishida, T. Inter- and intramolecular stacking interaction between indole and adeninium rings/ T.Ishida, M.Shibata, K.Fujii, M.Inoue// Biochemistry. - 1983. - Vol. 22. - P. 3571-3581.

5. Bolte J. Synthetic models of deoxyribonucleic acid complexes with antimalarial compounds. I. Interaction of aminoquinoline with adenine and thymine/ J.Bolte, C.Demuynck, J.Lhomme // J. Am. Chem. Soc. - 1976. - V.98. - №2. - P.613-615.

6. Bolte J. Synthetic models related to DNA intercalating molecules: comparison between quinacrine and chloroquine in their ring-ring interaction with adenine and thymine/ J.Bolte, Colette Demuynck, M. France Lhomme et al. // J. Am. Chem. Soc. - 1982. - V.104. - №3. - P.760-765.

7. Fkyerat A. A new class of artificial nucleases that recognize and cleave apurinic sites in DNA with great selectivity and efficiency/ A. Fkyerat, Martine Demeunynck, Jean Francois Constant et al. // J. Am. Chem. Soc. - 1993. - V.115. - №22. - P.9952-9959.

8. Bolte, J. Synthetic models of DNA complexes with antimalarial compounds. 2. The problem of guanine specificity in chloroquine binding/ J.Bolte, C. Demuynck, J. Lhomme // J. Med. Chem. - 1977. - V.20. - №1. - P.106-113.

9. Belmont, P. Abasic site recognition in DNA as a new strategy to potentiate the action of anticancer alkylating drugs? / P. Belmont, M. Jourdan, M.Demeunynck et al. // J. Med. Chem. -1999. - V.42. - №25. - P.5153-5159.

10. Seenaiah, D. Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activities of pyrimidinyl benzoxazole, benzothiazole and benzimidazole/ D. Seenaiah, P. Ramachandra Reddy, G. Mallikarjuna Reddy et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2014. - V.77. - P.1-7.

11. Piens, N. Synthesis of novel thymine-P-lactam hybrids and evaluation of their antitumor activity/ N. Piens, R. De Vreese, N. De Neve et al. // Synthesis. - 2014. - V.46. -P.2436-2444.

12. Elboray, E.E. Regio and stereoselective catalytic five-component cascades of diverse heterocyclic bisallenes: tri-directional exploration of biochemical space/ E.E. Elboray, Moustafa F. Aly, Hussien H. Abbas-Temirek, Gwydion H. Churchill, Ronald Grigg // Tetrahedron. - 2014. -V.70. - P.110-122.

13. Browne, D. T. Synthetic spectroscopic models related to coenzymes and base pairs. 11. Evidence for intramolecular base-base interactions in dinucleotide / D. T. Browne, J. Eisinger, N. J. Leonard // J. Am. Chem. Soc. - 1968. - Vol. 90. - P. 7302-7323.

14. Golankiewicz, K. Badania niewiazialywanai zacada - zacada w Kwasach nukleinowych. Synteza wlaznosu pochodnych 1,1"-polimetylenobispirymidyn/ K. Golankiewicz, L. Strekowski// Roczniki Chemi i Annales Societatis Chimical Polonorum. - 1971. - T. 45. - No. 3. - P. 3 - 11.

15. Kazmierczak, F. Synthesis and spectral propertics of 1, 3" - trimethylenebis (5, 5" or 6, 5" - dialkyl)uracils/ F. Kazmierczak, K. Golankiewicz //Polish journal of chemistry. - 1980. -Vol. 54. - No. 11/12. - P. 2357 - 2363.

16. Kazmirczak, F. Improved Synthesis of new 1,1' - polymethylenebis(6 or 5 -alkyl)uracils/ F. Kazmirczak, J. Langer, K. Golankiewicz // Roczniki Chemii. Annales Societatis Chimikal Polonorum. - 1973. - Vol. 47. - No. 10. - P. 1943 - 1948.

17. Rajchel, A. Base - Base interaction in nucleic acids. XI Synthesis and spectral propertics of 5 - alkyluracils linked in 1, 1" - positions with propanone/ A. Rajchel, K. Golankiewicz // Bull. Acad. Pol. Sci. Ser. Sci. Chim. - 1977. - Vol. 25. - No. 6. - P. 439 - 442.

18. Scita, T. Synthesis of dinucleoside analog of uracil - uracil/ T. Scita, M. Kinoshita, M. Amoto // Bull. Chem. Soc. - 1973. - Vol. 46. - No. 10. - P. 3310 - 3311.

19. Leonard, N. J. Synthetic Spectroscopic Models Related to Colnzymes and Base Pairs III. A 1, 1" - trimethylene - linked thymine photodimer of us - syn structure/ N. J. Leonard, K. Golankiewicz, R. S. McCredie, S. M. Johnson, D. C. Paul // JACS. - 1969. - Vol. 91. - No. 21. -P. 5855 - 5862.

20. Leonard, N. J. Solid State Ultraviolet in vradion of 1, 1" - trimethylenebisthymines and photosensitized in vradion of 1,1' - polymethylenebisthymines/ N.J. Leonard, R.S. McCredie, M. W. Logue, R. L. Cundall // JACS. - 1973. - Vol. 95. - No. 4. - P. 2320 - 2324.

21. Golankiewicz, K. Effect of polymethylene chain length of photodimerization/ K. Golankiewicz, H. Koroniak // Polish journal of chemistry. - 1978. - Vol. 52. - No. 7/8. - P. 1567

- 1570.

22. Golankiewicz, K. Physical and photochemical properties of 1, 1" - trimethylenebis(5, 6

- oligomethylene)uracils/ K. Golankiewicz, L. Celewicz // Polish journal of chemistry. - 1979. -Vol. 10. - No. 10. - P. 2075 - 2081.

23. Kumar, S. The first synthesis of uracils based calyx[4]arene derivatives/ S. Kumar, D. Paul, H. Singh // Tetrahedron Lett. - 1997. - Vol. 38. - No. 20. - P. 3607 - 3608.

24. Kumar, S. Synthesis of artifice receptors having uracil base pairs linked trough spacers containing ether and ester moieties / S. Kumar, D. Paul, H. J. Singh // Indian Chem. Soc. - 1998.

- Vol. 75. - P. 580 - 582.

25. Kumar, S. The synthesis and binding characters of 1,3-bis(uracil-1/3-ylmethyl)benzene based acyclic and cyclic receptors / S. Kumar, D. Paul, H. Singh // Indian J. Chem. Sect. B. -2000. - Vol. 39. - № 2. - P.83-88.

26. Kumar, S. Heterocalixarenes. Part 1: Calix[2]uracil[2]arene: Synthesis, X-ray structure, conformational analysis and binding character / S. Kumar, G. Hundal, D. Paul, M.S. Hundal, H. Singh // J. Org. Chem. - 1999. - Vol. 64. - № 21. - P.7717-7726.

27. Cемёнов, В.Э. Синтез а,ю- бис(3- метил - или 3, 6 - диметил - 2, 4 - диоксо - 1, 2, 3, 4 - тетрагидро - 1 - пиримидинил)- алканов/ В.Э. Cемёнов, В.Д. Акамсин, B.C. Резник// ЖОХ. - 2001. - Т. 71. - Вып. 7. - С. 1154 - 1156.

28. Михайлов, А.С. Взаимодействие 2 - меркаптопиримидинов с некоторыми а, ю-дигалогеналканами / А.С. Михайлов, Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник, Г.И. Подзигун // Изв. АИ СССР. - Сер. хим. - 1984. - № 6. - C. 1396 - 1402.

29. Пашкуров, Н.Г. О взаимодействии 2 - меркаптопиримидинов с некоторыми а, ю -дигалогеналканами/ Н.Г. Пашкуров, В.С. Резник // ДАН. - 1966. - Т. 1. - № 4. - C. 874 -876.

30. Kinoshita, T. Synthesis of 3, 3" - (1, 6 - hexanediyl)bis - pyrimidine derivatives and 3, 4 - dithia[6.6] (1.3)pyrimidinophane/ T. Kinoshita, S. Odawara, K. Fukumura, S. J. Furukawa // J. Heterocyclic Chem. - 1985. - Vol. 22. - No. 6. - P. 1573 -1576.

31. Pfleiderer, W. Uber die Umsetzungen von 4 - amino - pyrimidinen mit Aldehyden/ W. Pfleiderer, F. Sagi F., L. Grozmger L. // Chem. Ber. - 1966. - Bd. 99. - No.11. - S. 3530 -3538.

32. Резник, В.С. Синтез и свойства пиримидинилалкилфосфоновых кислот: Сообщение 8. Взаимодействие оксипиримидинов с формальдегидом и некоторыми производными трехвалентного фосфора/ В.С. Резник, Ю.С. Швецов // Изв. АН СССР. -Сер. хим. - 1975. - № 2. - С. 385 - 390.

33. Kinoshita, T. Facile synthesis of 5, 5" - methylenbis[1, 3 - disubstituted 6 - methyl - 2, 4(1H, 3H) - pyrimidinedione]derivatives/ T. Kinoshita, M. Kondo, H. Tanaka, S. Furukawa // Synthesis. - 1986. - No. 10. - P. 857 - 859.

34. Cline, R.E. Synthesis of 5-substituted pyrimidines via formaldehyde addition / R.E. Cline, R.M. Fink, K. Fink // JACS. - 1959. - Vol. 81. - №10 - P. 2521 - 2527.

35. Ginner-Sorollo, A. Bis(thymin - 5 - yl)suljone. Thiation and oxidation of thymine/ A. Ginner-Sorollo, L. Medrik // Nucl. Acid. Chem. - 1978. - No. 1. - P. 83 - 87.

36. Sasaki, I. Interaction between nucleic acids and metal complexes I. Synthesis of polyimines and polyamines derived from uracil/ I. Sasaki, M.N. Dufour, A. Gandemer // Nouveau J. De Chemie. - 1982. - Vol. 6. - No. 7/8. - P. 341 - 344.

37. Семенов, В.Э. а,ю -Бис(3,6-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропирими-дин-1-ил)алканы и продукты их циклизации - пиримидинофаны: внутри- и межмолекулярные взаимодействия в кристаллах и растворах / В.Э. Семенов, О.А. Лодочникова, А.Т. Губайдуллин, О.А. Катаева, А.В. Чернова, Ю.Я. Ефремов, С.В. Харламов, Ш.К. Латыпов, В.С. Резник // Изв. АН. Серия хим. - 2008. - №1. - С. 119-131.

38. Семенов, В.Э. Синтез ациклических и макроциклических аналогов ди-, три- и тетрануклеотидов / В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, В.С. Резник // Ж. общ. химии. - 2007. -Т.77. - Вып.8. - С. 1353-1362.

39. Itahara, T. Effect of polymethylene chain on the intramolecular hydrogen bond between adenine and thymine/ T.Itahara// Bull. Chem. Soc. Jpn. - 2002. - Vol. 75. - №3. - P. 285-290.

40. Itahara, T. Effect of the N6-methylgroup on adenine ring on the intramolecular base-pairing of adenine with thymine in various solvents/ T.Itahara// Heterocycles. - 2002. - Vol. 57. -№7. - P. 1247-1256.

41. Itahara T. Effect of the N6-methylgroup of the adenine ring on the stacking interaction/ T.Itahara// Bull. Chem. Soc. Jpn. - 2000. - Vol. 73. - №7. - P. 1621-1631.

42. Itahara, T. Stacking conformation of 9-^-(thymin-1-yl)alkyl]adenine in aqueous solution/ T.Itahara// Nucleosides, nucleotides and nucleic acids. - 2003. - Vol. 22. - №3. - P. 309317.

43. Semenov, V.E. Intramolecular interactions in acyclic and macrocyclic compounds containing nucleotide bases / V.E. Semenov, V.D. Akamsin, V.S. Reznik, A.V. Chernova, G.M. Dorozhkina, Y.Y. Efremov, A.A. Nafikova // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol.43. - N 52. - P. 9683-9686.

44. Semenov, V.E. Triuracils - 1,3-Bis[ra-(N-methyluracil-1-yl)alkyl]thymines and their 5,5'-cyclic counterparts / V.E. Semenov, L.F. Galiullina, O.A. Lodochnikova, O.N. Kataeva, A.T. Gubaidullin, A.V. Chernova, Y.Y. Efremov, S.K. Latypov, V.S. Reznik. // Eur. J. Org. Chem. -Vol. 2007. - N 27. - P. 4578-4593.

45. Семенов, В.Э. Синтез ациклических и макроциклических аналогов ди-, три- и тетрануклеотидов / В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, В.С. Резник // Ж. общ. химии. - 2007. -Т.77. - Вып.8. - С. 1353-1362.

46. Михайлов, А.С. Макроциклические структуры, содержащие три пиримидиновых фрагмента / А.С. Михайлов, Р.Х. Гиниятуллин, В.Э. Семенов, В.С. Резник, А.А. Нафикова, Ш.К. Латыпов, Ю.Я. Ефремов, Д.Р. Шарафутдинова // Изв. АН. Сер. хим. - 2003. - Т.52. -№6. - С.1324-1327.

47. Семенов, В.Э. Тозилаты пиримидинофанов - водорастворимые пиримидинсодержащие макроциклы / В.Э. Семенов, Е.С. Романова, А.С. Михайлов, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, С.Ю. Уралева, А.В. Козлов, Ш.К. Латыпов, В.С. Резник // Журнал общей химии. - 2009. - Т.79. - N 1. - С. 138-141.

48. Semenov, V.E. Antimicrobial activity of pyrimidinophanes with thiocytosine and uracil moieties / V.E. Semenov, A.S. Mikhailov, A.D. Voloshina, N.V. Kulik, A.D. Nikitashina, V.V. Zobov, S.V. Kharlamov, S.K. Latypov, V.S. Reznik // Eur. J. Med. Chem. - 2011. - Vol. 46. - N 9. - P. 4715-4724.

49. Шагидуллин, Р.Р. Синтез, ИК-спектры и пространственное строение молекул макроциклов на основе соединений пиримидинового ряда / Р.Р. Шагидуллин, А.В. Чернова, Г.М. Дорошкина, В.Е. Катаев, З.Г. Бажанова. С.А. Кацюба, В.С. Резник, А.С. Михайлов, Р.Х. Гиниятуллин, Н.Г. Пашкуров, Ю.Я. Ефремов, А.А. Нафикова // Ж. общ. химии. - 2002. - Т. 72. - Вып.10. - С. 1725-1732.

50. Shagidullin, R.R. The hydrogen bonding and tautomerism of pyrimidine containing macrocycles. IR, UV and quantum chemical studies / R.R. Shagidullin, A.V. Chernova, Z.G. Bazhanova, Jenn-Huei Lii, V.E. Kataev, S.A. Katsyuba, V.S. Reznik // J. Mol. Structure. - 2004. - N. 707. - P. 1-9.

51. Cecilia Andreu. Transport of adenine mono- and dinucleoside monophosphates across liquid membranes and extraction of oligonucleotides with synthetic carriers/ Cecilia Andreu, Amalia Galan, Kazuya Kobiro et al.// J. Am. Chem. Soc.-1994.- V. 116, №12. - P.5501-5502.

52. Can-Cheng Guo. Study on synthesis, characterization and biological activity of some new nitrogen heterocycle porphyrins/ Can-Cheng Guo , He-Ping Li, Xiao-Bing Zhang// Bioorganic & Medicinal Chemistry.- 2003.- V. 11, №8.- P. 1745-1751.

53. Nitrogeneous polycyclic derivatives useful as chelators of metal ions and their applications: патент WO 2004/083215 А2/ Christophe Boldron, Bernard Meunier, Marguerite Pitie; 30.09.2004. - с. 18.

54. Pablo Ballester. Self-Assembly, Binding, and Dynamic Properties of Heterodimeric Porphyrin Macrocycles/ Pablo Ballester, Antoni Costa, Pere M. Deya et al. // J. Org. Chem. - 2005.-V. 70, №17.- P. 6616-6622.

55. Matthew G. Lauer. Synthesis, Spectroscopy, and Theoretical Calculations for a Series of Push-Pull [14]-Pyridoannulenes/ Matthew G. Lauer, James W. Leslie, Ashley Mynar et al. // J. Org. Chem.- 2008.- V. 73, №2.- P. 474-484.

56. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2-х т. / М.Д. Машковский. - М.: Медицина, 1987.-2 т.

57. Mithun, Ashok. Convenient one pot synthesis and antimicrobial evaluation of some new Mannich bases carrying 4-methylthiobenzyl moiety/ Mithun Ashok, Bantwal Shivarama Holla, Boja Poojary// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2007.- V. 42, №8.- P.1095-1101.

58. Kaplancikli, Z.A. New triazole and triazolothiadiazine derivatives as possible antimicrobial agents/ Zafer Asim Kaplancikli, Gülhan Turan-Zitouni, Ahmet Özdemir, Gilbert Revial // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2008.- V. 43, №1.- P. 155-159.

59. Bayrak H. Cyclization of some carbothioamide derivatives containing antipyrine and triazole moieties and investigation of their antimicrobial activities/ Hacer Bayrak, A.Demirbas, N.Demirbas, SA.Karaoglu // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2010.- V. 45, №11.- P. 4726-4732.

60. Bayrak H. Synthesis of some new 1,2,4-triazoles, their Mannich and Schiff bases and evaluation of their antimicrobial activities/ Hacer Bayrak, Ahmet Demirbas, Sengül Alpay Karaoglu, Neslihan Demirbas// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, № 3 .P. 1057-1066.

61. Ezabadi, I.R. Sulfonamide-1,2,4-triazole derivatives as antifungal and antibacterial agents: Synthesis, biological evaluation, lipophilicity, and conformational studies/ Iraj Rahavi Ezabadi, Charalabos Camoutsis, Panagiotis Zoumpoulakis et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry.- 2008.- V.16, № 3.- P. 1150- 1161.

62. Almajan, G.L. Synthesis, characterization and antibacterial activity of some triazole Mannich bases carrying diphenylsulfone moieties/ Gabriela Laura Almajan, Stefania-Felicia Barbuceanu, Eva-Ruxandra Almajan et al. // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, №7.- P. 3083-3089.

63. Mari Sithambaram Karthikeyan. Synthesis, analgesic, anti-inflammatory and antimicrobial studies of 2,4-dichloro-5-fluorophenyl containing thiazolotriazoles/ Mari Sithambaram Karthikeyan, Bantwal Shivarama Holla, Nalilu Suchetha Kumari// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, №2.- P. 827-833.

64. Guillon, R. Design of new antifungal agents: synthesis and evaluation of 1-[(1H-indol-5-ylmethyl)amino]-2-phenyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ols/ Remi Guillon, Francis Giraud, Cédric Logé et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.- 2009.- V. 19, № 20.- P. 5833-5836.

65. Grudzien, M. The structure-bioavailability approach in antifungal agents/ Monika Grudzien, Anna Krol, Grazyna Paterek et al. // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.-V. 44, № 5.- P. 1978-1981.

66. Nasser S.A.M. Khalil. Efficient synthesis of novel 1,2,4-triazole fused acyclic and 2128 membered macrocyclic and/or lariat macrocyclic oxaazathia crown compounds with potential antimicrobial activity/ Nasser S.A.M. Khalil// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2010.-V. 45, № 11.- P. 5265-5277.

67. Soni, B. Synthesis and evaluation of some new benzothiazole derivatives as potential antimicrobial agents/ Balram Soni, MS Ranawat, R Sharma et al. // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2010. - V. 45, №7. - P. 2938-2942.

68. Khanmohammadi, H. Synthesis, biological and computational study of new Schiff base hydrazones bearing 3-(4-pyridine)-5-mercapto-1,2,4-triazole moiety/ Hamid Khanmohammadi,

Mohammad H. Abnosi, Ali Hosseinzadeh, Malihe Erfantalab// Spectrochimica Acta Part A.-2008.- V. 71, №4.- P.1474-1480.

69. Kiran Singh. Synthesis, characterization and biological studies of Co(II), Ni(II), Cu(II) and Zn(II) complexes with bidentate Schiff bases derived by heterocyclic ketone/ Kiran Singh, Manjeet Singh Barwa, Parikshit Tyagi// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2006.- V. 41, №1.- P. 147-153.

70. Matthew, V. Heterocyclic system containing bridgehead nitrogen atom: synthesis and pharmacological activities of some substituted 1,2,4-triazolo[3,4-b]-1,3,4-thiadiazoles/ V. Matthew, J. Keshavayya, V.P. Vaidya// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2006.- V. 41, №9.- P. 1048-1058.

71. Mavrova A.T. Synthesis, cytotoxicity and effects of some 1,2,4-triazole and 1,3,4-thiadiazole derivatives on immunocompetent cells/ Anelia Ts. Mavrova, Diana Wesselinova, Yordan A. Tsenov, Pavletta Denkova// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, №1.- P. 63-69.

72. Manetsch, R. In Situ Click Chemistry: Enzyme Inhibitors Made to Their Own Specifications/ Roman Manetsch, Antoni Krasinski, Zoran Radic et al. // J. Am. Chem. Soc.-2004.- V.126, №40.- P. 12809-12818.

73. Mocharla, V.P. In Situ Click Chemistry: Enzyme-Generated Inhibitors of Carbonic Anhydrase II/ Vani P. Mocharla, B.Colasson, L.V.Lee et al. // Angew. Chem. Int. Ed.- 2005.- V. 44, № 1.- P. 116 -120.

74. Lewis, W.G. Click Chemistry In Situ: Acetylcholinesterase as a Reaction Vessel for the Selective Assembly of a Femtomolar Inhibitor from an Array of Building Blocks/ W.G. Lewis, L.G. Green, F. Grynszpan et al. // Angew. Chem. Int. Ed. - 2002.- V. 41, № 6.- P. 1053-1057.

75. Calderone, V. 1,4- and 2,4-substituted-1,2,3-triazoles as potential potassium channel activators. VII/ Vincenzo Calderone, Irene Giorgi, Oreste Livi et al. // Il Farmaco.- 2005.- V. 60, №5.- P. 367-375.

76. Calderone, V. 1,2,3-Triazol-carboxanilides and 1,2,3 triazol-(N-benzyl)-carboxamides as BK-potassium channel activators. XII/ Vincenzo Calderone, Francesca Lidia Fiamingo, Amato Gabriella et al. // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2008.- V. 43, №11.- P. 2618-2626.

77. Phillips, O.A. Synthesis and antibacterial activity of novel 5-(4-methyl-1H-1,2,3-triazole) methyl oxazolidinones/ Oludotun A. Phillips, Edet E. Udo, Mohammed E. Abdel-

Hamid, Reny Varghese// European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, №8.- P.3217-3227.

78. Fan, H. Synthesis and biological evaluation of new N-linked 5-triazolylmethyl oxazolidinones/ Houxing Fan, Yilang Chen, Zhiteng Jianget al. //European Journal of Medicinal Chemistry. - 2008. V. 43, №8 - P.1706-1714.

79. Demaray, J.A. Synthesis of triazole-oxazolidinones via a one-pot reaction and evaluation of their antimicrobial activity/ Jeffrey A. Demaray, Jason E Thuener, Matthew N Dawson et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. - 2008. - V. 18, №17. - P.4868-4871.

80. Vantikommu, J. Synthesis and cytotoxicity evaluation of novel 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles via Cul catalysed 1,3-dipolar cycloaddition/ Jyothi Vantikommu, Sadanandam Palle, Punganuru Surendra Reddy et al. // European Journal of Medicinal Chemistry.- 2010.- V. 45, №12.- P. 5044-5050.

81. Kamal, A. Synthesis of 1,2,3-triazole-linked pyrrolobenzodiazepine conjugates employing 'click' chemistry: DNA-binding affinity and anticancer activity/ Ahmed Kamal, N. Shankaraiah, V. Devaiah et al. // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.- 2008.- V. 18, №4.-P.1468-1473.

82. Kamal, K. Synthesis and investigation of tuberculosis inhibition activities of some 1,2,3-triazole derivatives/ Kadir Kamal, Ozkan Sezer, Ahmet Akar, Olcay Anap// European Journal of Medicinal Chemistry. 2003. -V. 38, № 2. - P. 215-218.

83. Nilkanth G. Aher. Synthesis and antifungal activity of 1,2,3-triazole containing fluconazole analogues/ Nilkanth G. Aher, Vandana S. Pore, Nripendra N. Mishra et al.// Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.- 2009.-V. 19, №3.- P. 759-763.

84. Kitazaki, T. Synthesis and Antifungal Activity of N-[4-(Azolyl)phtnil]-and N-[4- ( Azolylmethyl) phtnil]-N'-[(1R,2R)-2-(2,4-difluorophtnil)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propil]-azolones/ Tomoyuki Kitazaki, Takashi Ichikawa, Akihiro Tasaka et al. // Chem.pharm.bull. - 2000. - V. 48, №12. - P.1935-1946.

85. Fernando de C. da Silva. Synthesis, HIV-RT inhibitory activity and SAR of 1-benzyl-1H-1,2,3-triazole derivatives of carbohydrates/ Fernando de C. da Silva, Maria Cecilia B.V. de Souza, Izabel I.P. Frugulhetti et al. //European Journal of Medicinal Chemistry.- 2009.- V. 44, №2.- P.373-383.

86. Bakunov, S.A. Synthesis and Antiprotozoal Activity of Cationic 1,4-Diphenyl-1H-1,2,3-triazoles/ Stanislav A. Bakunov, Svetlana M Bakunova, Tanja Wenzler et al. // J. Med. Chem.- 2010.- V. 53, №1.- P. 254-272.

87. Andrzejewska, M. Synthesis, and antiprotozoal and antibacterial activities of S-substituted 4,6-dibromo- and 4,6-dichloro-2-mercaptobenzimidazoles / M. Andrzejewska, Lilian Yepez-Mulia, Amparo Tapia et al. // Eur. J. Pharm. Sci.- 2004.- V. 21.- №1.- P. 323-329.

88. Arjmand, F. Synthesis, antibacterial, antifungal activity and interaction of CT-DNA with a new benzimidazole derived Cu (II) complex / F. Arjmand, B. Mohani, S. Ahmad // Eur. J. Med. Chem.- 2005.- V. 40.- № 3.- P. 1103-1110.

89. Tuncbilek, M. Synthesis and in vitro antimicrobial activity of some novel substituted benzimidazole derivatives having potent activity against MRSA / M. Tuncbilek, T. Kiper, N. Altanlar // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - №3. - P. 1024-1033.

90. Ozden, S. Synthesis, potent anti-staphylococcal activity and QSARs of some novel 2-anilinobenzazoles / S. Ozden, Dilek Atabey, Sulhiye Yildiz, Hakan Goker // Eur. J. Med. Chem. -2008. - V. 43. - № 7. - P. 1390-1402.

91. Vinodkumar, R. Synthesis, anti-bacterial, anti-asthmatic and anti-diabetic activities of novel N-substituted-2-(4-phenylethynyl-phenyl)-1H-benzimidazoles and N-substituted 2[4-(4,4-dimethyl-thiochroman-6-yl-ethynyl)-phenyl]-1H-benzimidazoles / R. Vinodkumar, Sanjay Dashrath Vaidya, Bobba Venkata Siva Kumar et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - №2. - P. 986-995.

92. Gellis, A. Synthesis and cytotoxicity evaluation of some benzimidazole-4,7-diones as bioreductive anticancer agents / A. Gellis, Hervé Kovacic, Narimène Boufatah, Patrice Vanelle // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - № 9. - P. 1858-1864.

93. Styskala, J. Synthesis of 2-aryl-4-(benzimidazol-2-yl)-1,2-dihydro[1,2,4]triazino-[4,5-a]benzimidazol-1-one derivatives with preferential cytotoxicity against carcinoma cell lines / J. Styskala, Libuse Styskalovâ, Jan Slouka, Mariân Hajdùch // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. -№ 3. - P. 449-455.

94. Coban, G. Synthesis and biological activity evaluation of 1H-benzimidazoles via mammalian DNA topoisomerase I and cytostaticity assays / G. Coban, Sevil Zencir, Istvân Zupko et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 5. - P. 2280-2285.

95. Yang, Y.H. Design, synthesis, and anti-tumor evaluation of novel symmetrical bis-benzimidazoles / Y.H. Yang, Mao-Sheng Cheng, Qing-He Wang et al. // Eur. J. Med. Chem. -2009. - V. 44. - № 4. - P. 1808-1812.

96. Galal, S.A. New transition metal ion complexes with benzimidazole-5-carboxylic acid hydrazides with antitumor activity / S.A. Galal, Khaled H. Hegab, Ahmed S. Kassab et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 4. - P. 1500-1508.

97. Crozet, M.D. Lowering of 5-nitroimidazole's mutagenicity: towards optimal antiparasitic pharmacophore / M.D. Crozet, Celine Bottac, Monique Gasquet et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 2. - P. 653-659.

98. Palomares-Alonso, F. Synthesis and in vitro cysticidal activity of new benzimidazole derivatives / F. Palomares-Alonso, Helgi Jung-Cook, Jaime Pérez-Villanueva et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 4. - P. 1794-1800.

99. Shah, D.I. Angiotensin II - AT1 receptor antagonists: design, synthesis and evaluation of substituted carboxamido benzimidazole derivatives / D.I. Shah, Manu Sharma, Yogita Bansal, Gulshan Bansal, Manjeet Singh // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - № 4. - P. 1808-1812.

100. Jesudason, E.P. Synthesis, pharmacological screening, quantum chemical and in vitro permeability studies of N-Mannich bases of benzimidazoles through bovine cornea / E.P. Jesudason, S. K. Sridhar, E. J. Padma Malar et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 5. -P. 2307-2312.

101. Gianoncelli, A. Tetraiodobenzimidazoles are potent inhibitors of protein kinase CK2 / A. Gianoncelli, Giorgio Cozza, Andrzej Orzeszko et al. // Bioorg. & Med. Chem. - 2009. - V. 17.

- № 20. - P. 7281-7289.

102. Zhang, R. Synthesis and bioactivity of substituted indan-1-ylidene aminoguanidine derivatives / R. Zhang, Jin Dong, Yun-gen Xu et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 8.

- P. 3771-3776.

103. Jatav, V. CNS depressant and anticonvulsant activities of some novel 3-[5-substituted 1,3,4-thiadiazole-2yl]-2-styryl quinazoline-4(3H)-ones / V. Jatav, Pradeep Mishra, Sushil Kashaw, J.P. Stables // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - № 9. - P. 1945-1954.

104. Mirzaei, J. Synthesis and in vitro anti-Helicobacter pylori activity of N-[5-(5-nitro-2-heteroaryl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]thiomorpholines and related compounds / J. Mirzaei, Farideh Siavoshi, Saeed Emami et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - № 8. - P. 1575-1580.

105. Jazayeri, S. Synthesis and antibacterial activity of nitroaryl thiadiazole-gatifloxacin hybrids / S. Jazayeri, MH Moshafi, L. Firoozpour et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. -№ 3. - P. 1205-1209.

106. Klimesova, V. Preparation and in vitro evaluation of benzylsulfanyl benzoxazole derivatives as potential antituberculosis agents / V. Klimesova, Jan Koci, Karel Waisser et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 5. - P. 2286-2293.

107. Kumar, A. Novel 2-aryl-naphtho[1,2-d]oxazole derivatives as potential PTP-1B inhibitors showing antihyperglycemic activities / A. Kumar, Pervez Ahmad, Ram Awatar Maurya et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2009. - V. 44. - № 1. - P. 109-116.

108. Temiz-Arpaci, O. Synthesis and biological activity of some new benzoxazoles / O. Temiz-Arpaci, Ilkay Yildiz, Semiha Ozkan et al. // Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - № 3. -P. 1423-1431.

109. Mckee, M.L. Synthesis, metal ion binding, and biological evaluation of new anticancer 2-(2-hydroxyphenyl)benzoxazole analogs of UK-1 / M.L. Mckee, S.M. Kerwin // Bioorg. & Med. Chem. - 2008. - V. 16. - № 14. - P. 1775-1783.

110. Gao, M. Synthesis of new carbon-11 labeled benzoxazole derivatives for PET inaging of 5-HT3 receptor / M. Gao, Min Wang, Gary D. Hutchins, Qi-Huang Zheng// Eur. J. Med. Chem. - 2008. - V. 43. - № 7. - P. 1570-1574.

111. Yamazaki, Y. Design and synthesis of highly potent and selective human peroxisome proliferator-activated receptor a agonists / Y. Yamazaki, Kazutoyo Abe, Tsutomu Toma et al. // Bioorg. & Med. Chem. Lett. - 2007. - V. 17. - № 16. - P. 4689-4693.

112. Зобов, В.В. Миорелаксантная активность ациклических и макроци-клических производных урацила/ В.В. Зобов, К.А. Петров, В.Э. Семенов, Р.Х. Гиниятуллин, А.Е. Николаев, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, А.А. Нафикова, И.Е. Исмаев, В.Е. Катаев, Ш.К. Латыпов, В.С. Резник// Современные проблемы токсикологии (Modern problems of toxicology, Киев). - 2006. - № 2. - C. 13-22.

113. Резник, В.С. Новый класс ингибиторов холинэстераз: тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила и аллоксазина/ В.С. Резник, К.А. Аникиенко, В.К. Курочкин, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, Е.А. Бычихин// Доклады АН. - 1998. - Т. 362. - №1. - С. 68-70.

114. Аникиенко, К.А. Новый класс ингибиторов холинэстераз -тетраалкиламмониевые производные 6-метилурацила: особенности взаимодействия с

холинэстеразами разных групп животных/ К.А. Аникиенко, Е.А. Бычихин, В.К. Курочкин, В.С. Резник, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова // Доклады АН. - 2001. - Т. 376. - № 6. - С. 818-822.

115. Ковязина, И.В. Особенности действия тетраалкиламмониевого производного 6-метилурацила на потенциалы концевой пластинки мышц разного функционального типа/ И.В. Ковязина, К.А. Петров, В.В. Зобов, Э.А. Бухараева, Е.Е. Никольский// Доклады РАН. -2004. - Т. 399. - № 5. - С. 712-714.

116. Зобов, В.В. Избирательная блокада локомоторных мышц урацилсодер-жащими тетраалкиламмониевыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы/ В.В. Зобов, К.А. Петров, А.А. Аслямова, Л.А. Березинский, В.Д. Акамсин, И.В. Галяметдинова, В.С. Резник // Доклады РАН. - 2005. - Т. 401. - № 1. - С. 120-123.

117. Anikienko, K.A. Compounds with the dioxopyrimidine cycle inhibit cholinesterases from different groups of animals/ K.A. Anikienko, E.A. Bychikhin, V.S. Reznik, V.D. Akamsin, I.V. Galyametdinova // Chemico-biological interactions. - 2008. - Vol.175. - Nos. 1-3. - P.286-292.

118. Petrov, K.A. Different sensitivities of rat skeletal muscles and brain to novel anticholinesterase agents, alkylammonium derivatives of 6-methyluracil (ADEMS) / K.A. Petrov, L.O. Yagodina, G.R. Valeeva, N.I. Lannik, A.D. Nikitashina, A.A. Rizvanov, V.V. Zobov, E.A. Bukharaeva, V.S. Reznik, E.E. Nikolsky, F.Vyskocil // British Journal of Pharmacology. - 2011. -Vol. 163. - №4. - P. 732-744.

119. Lindovsky, J. Effect of tissue-specific acetylcholinesterase inhibitor C-547 on a3ß4 and aßs5 acetylcholine receptors in COS cells/ J. Lindovsky, K. Petrov, J. Krusek, V.S. Reznik, E.E. Nikolsky, F. Vyskocil // Eur. J. Pharmacol. - 2012. - Vol. 688. - Issues 1-3. - P. 22-26.

120. Semenov, V.E. Macrocyclic derivatives of 6-methyluracil as ligands of the peripheral anionic site of acetylcholinesterase/ V.E. Semenov, R.Kh. Giniyatullin, S.V. Lushchekina, E.D. Kots, K.A. Petrov, A.D. Nikitashina, O.A. Minnekhanova, V.V. Zobov, E.E. Nikolsky, P. Masson, V.S. Reznik // MedChemCommun. - 2014. - Vol. 5. - № 11. - P. 1729-1735.

121. Semenov, V.E. Antibacterial and antifungal activity of acyclic and macrocyclic uracil derivatives with quaternized nitrogen atoms in spacers/ V.E. Semenov, A.D. Voloshina, E.M. Toroptzova, N.V. Kulik, V.V. Zobov, R.Kh. Giniyatullin, A.S. Mikhailov, A.E. Nikolaev, V.D. Akamsin, V.S. Reznik // Eur. J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 41. - № 9. - P. 1093-1101.

122. Семенов, В.Э. Антимикробная активность пиримидинофанов, содержащих два урациловых фрагмента и атомы азота в мостиках/ В.Э. Семенов, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, С.Ю. Уралева, Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Д. Акамсин, Ю.Я. Ефремов. В.С. Резник // Хим.- фарм. Ж. - 2009. - №8. - С. 21-26.

123. Николаев, А.Е. Антимикробная активность пиримидинофанов, содержащих один урациловый фрагмент и атом серы в мостике/ А.Е. Николаев, В.Э. Семенов, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, В.С. Резник // Хим.-фарм. ж. - 2010. - Т. 44. - №3. - С. 21-24.

124. Резник, В.С. Взаимодействие натриевых солей некоторых оксипири-мидинов с а,ю-дибромалканами/ В.С. Резник, И.Ш. Салихов, Ю.С. Швецов, А.Н. Ширшов, В.С. Бакулин, Б.Е. Иванов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1977. - № 4. - C. 880 - 882.

125. Салихов, И.Ш. Взаимодействие натриевых солей некоторых оксипиримидинов с а, ю-дибромалканами. Сообщение 4. Синтез ^(ю-галогеналкил)урацилов/ И.Ш. Салихов, В.С. Резник, Ю.С. Швецов, ВВ. Петрова, Р.Р. Шагидуллин мл., Б.Е. Иванов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1986. - № 5. - С. 1173 - 1177.

126. Резник, В.С. Взаимодействие натриевых солей некоторых оксипири-мидинов с а, ю-дигалогеналканами. Сообщение 2. Состав продуктов взаимодействия Na-соли 6-метилурацила с а,ю-дибромалканами/ В.С. Резник, И.Ш. Салихов, Ю.С. Швецов, Б.Е. Иванов // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1980. - №11. - С.2568-2574.

127. Способ получения 1,3-бис(ю-бромалкил)- или 3-(ю-бромалкил)-хиназолиндионов-2,4/ Б.Е. Иванов, В.С. Резник, Ю.С. Швецов, И.Ш. Салихов, В.Б. Иванов - Авторское свидетельство №802280 от 8.10.1980 г. Опубликовано: Бюлл. Изобрет. -1981. -№ 5.

128. Семенов, В.Э. Синтез пиримидиноциклофанов, содержащих атом азота в мостике/ В.Э. Семенов, А.Е. Николаев, А.В. Козлов, Ю.Я. Ефремов, Ш.К. Латыпов, В.С. Резник // Ж. Орг. Химии. - 2008. - Т.44.- №6. - С.890-898.

129. Nikolaev, A.E. Macrocyclic 5-bromouracil derivatives: synthesis and transformation of uracil ring/ A.E. Nikolaev, V.E. Semenov, D.R. Sharafutdinova, Y.Y. Efremov, V.S. Reznik // Tetrahedron Letters.- 2008.- Vol.49. - N 41. - P. 5994-5997.

130. Vyacheslav E. Semenov. Triuracils - 1,3-Bis[ra-(N-methyluracil-1-yl)alkyl]thymines and their 5,5'-cyclic counterparts/ V.E. Semenov, L. F. Galiullina, O. A.. Lodochnikova, O. N.

Kataeva, A. T. Gubaidullin, A. V. Chernova, Y. Y. Efremov, S. K. Latypov, V. S. Reznik// Eur. J. Org. Chem. - 2007. - Vol. 27. P. 4578-4593.

131. Швецов, Ю.С. Взаимодействие некоторых ю-галогеналкилурацилов с п-толуолсульфамидом/ Ю.С. Швецов, А.Н. Ширшов, В.С. Резник // Изв. АН СССР. Сер. Хим. - 1976. - №5. - С.1103-1106.

132. Швецов, Ю.С. Взаимодействие натриевой соли п-толуолсульфамида с некоторыми моно-Ы-(ю-галогеналкил)урацилами/ Ю.С. Швецов, А.Н. Ширшов, В.С. Резник // Изв. АН СССР. Сер. хим. - 1978. - №9. - С.2079-2084.

133. Семенов, В.Э. Функционализированные К^,0-гетероциклами производные урацила/ В.Э. Семенов, Е.С. Крылова, И.В. Галяметдинова, Д.Р. Шарафутдинова, В.Д. Акамсин, В.С. Резник // Ж. Орг. Х. - 2011. - Т. 47. - №5. - С. 741-747.

134. Semenov, V.E. Synthesis and reactivity of acyclic and macrocyclic uracils bridged with five-membered heterocycles/ V.E. Semenov, E.S. Krylova, I.V. Galyametdinova, A.V. Chernova, S.V. Kharlamov, S.K. Latypov, V.S. Reznik// Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - №38. -P. 7370-7378.

135. Гиниятуллин, Р.Х. Синтез и физико-химические свойства пиримидинофанов, содержащих в полиметиленовых мостиках атомы азота/ Р.Х. Гиниятуллин, А.С. Михайлов, В.Э. Семенов, В.Д. Акамсин, В.С. Резник, А.В. Чернова, Г.М. Дорожкина, А.А. Нафикова, Ш.К. Латыпов, Ю.Я. Ефремов, Д.Р. Шарафутдинова, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов// Изв. АН. Сер. Хим. - 2003. - Т.52. - №7. - C. 1511-1515.

136. Semenov, V. Novel macrocyclic uracil derivatives: structure in solid and solution / V. Semenov, A. Gubaidullin, O. Kataeva, O. Lodochnikova, A. Timosheva, V. Kataev, R. Giniyatullin, A. Nikolaev, A. Chernova, R. Shagidullin, A. Nafikova, V. Reznik// Structural Chemistry. - 2006. - Vol.17. - №4. - P.409-417.

137. Sandstrom, J. Synthesis, characterization and pharmacological activity of 1,3,4-thiadiazole/ J. Sandstrom // Adv. Heterocyclic Chem. - 1968. - Vol. 9 - P. 165.

138. Tinoco, J. Jr. Hypochromism in polynucleotides/ J. Jr. Tinoco// J. Am. Chem. Soc. -1960. - Vol. 82. - №18. - P. 4785-4790.

139. Rhodes, W.J. Hypochromism and other spectral properties of helical polynucleotides/ W.J. Rhodes// Am. Chem. Soc. - 1961. - Vol. 83. - №17. - P. 3609-3617.

140. Ивановский, В. И. Химия гетероциклических соединений: учебное пособие для ун-тов/ В. И. Ивановский. - М.: Высш. школа, 1978.- 559 с.

141. Джоуль Дж., Миллс К. Химия гетероциклических соединений/ Дж. Джоуль, К. Миллс. - 2-изд., перераб.; пер. с англ. Ф. В. Зайцевой и А. В. Карчава. — М.: Мир, 2004. — 728 с.

142. Sunatsuki, Y. Copper(II) complexes with multidentate Schiff-base ligands containing imidazole groups: ligand-complex or self-complementary molecule?/ Y. Sunatsuki, Y. Motoda, N. Matsumoto // Coord. Chem. Rev. - 2002. - V. 226. - № 1-2. - P. 199-209.

143. Ward, M. D. The coordination chemistry of open-chain polydentate ligands / M. D. Ward // Annu. Rep. Prog. Chem. - Sect. A - 1999. - Vol. 95. - P. 261-312.

144. Hartley, J. H. Synthetic receptors / J. H. Hartley, T. D. James, C. J. Ward // J. Chem. Soc., Perkin Trans. - 2000. - Vol. 1. - № 19. - P. 3155-3184.

145. Shin, J.M. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K+)-ATPase by proton pump inhibitors / J.M. Shin, Y.M. Cho, G. Sachs // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - Vol. 126. - № 25. - P. 7800-7811.

146. Yu. Dong. Characterization of a new class of selective nonsteroidal progesterone receptor / Yu. Dong, J.Y. Roberge, Z.X. Wang et al. // Steroids. - 2004. - Vol.69. - P. 201-217.

147. Alonso, A.D. Simple, economical and environmentally friendly sulfone synthesis / A.D. Alonso, C. Najera, M. Varea // Tetrahedron Lett. - 2002. - Vol. 43. - № 19. - P. 3459-3461.

148. Hassner, A. Topics in heterocyclic chemistry. Synthesis of heterocycles via cycloadditions I/ A.Hassner. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2008. - Vol. 12. - P. 218.

149. Hassner, A. Topics in heterocyclic chemistry. Synthesis of heterocycles via cycloadditions II/ A.Hassner. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2008. - Vol. 13. - P. 213.

150. Brown, D.J. The pyrimidines/ D.J.Brown. - John Wiley & Sons, New York, London, 1962. - P. 774.

151. Brown, D.J. The pyrimidines. Supplement I/ D.J.Brown. - John Wiley & Sons, New York, London, 1970. - P. 1127.

152. Brown, D.J. The pyrimidines. Supplement II/ D.J.Brown. - John Wiley & Sons, New York, 1985. - P. 916.

153. Huisgen, R. 1,3-Dipolar cycloaddition chemistry/ R.Huisgen. - New York: Wiley, 1984. - P. 176.

154. Fokin, V. V. Click imaging of biochemical processes in living systems/ V. V. Fokin// ACS Chem. Biol. - 2007. - Vol. 2. - P. 775-778.

155. Meldal, M. Cu-catalyzed azide - alkyne cycloaddition/ M. Meldal, C.W. Torn0e// Chem.Rev. - 2008. - Vol. 108. - №.8 - P. 2952-3015.

156. Николаев, А.Е. Реакции диполярного 1,3-циклоприсоединения в ряду N-алкилзамещенных урацилов/ А.Е. Николаев, Е.С. Крылова, В.Э. Семенов, Д.Р. Шарафутдинова, В С. Резник // Ж. Орг. Х. - 2012. - Т. 48. - №4. - С. 582-587.

157. Семенов, В.Э. Взаимодействие производных 6-метилурацила с ацетилацетоном и ацетоуксусным эфиром/ В.Э. Семенов, Е.С. Крылова, И.В. Галяметдинова, Д.Р. Шарафутдинова, В.Д. Акамсин, В.С.Резник // Ж. общей химии. - 2010. - Т.80. - Вып. 7. -С. 1192-1197.

158. Подъячев, СН. Синтез трисф-дикетонов) и изучение их комплексообразования с некоторыми ионами переходных металлов/ СН. Подъячев, С.Н. Судакова, А.К. Галиев,

A.Р. Мустафина, В.В. Сякаев, Р.Р. Шагидуллин, И. Бауер, А.И. Коновалов // Изв. РАН. Сер. Хим. - 2006. - № 11. - C. 1926.

159. Семенов, В.Э. Конденсация с тиомочевиной производных урацила, содержащих кетонные и кетоэфирные фрагменты, алкилирование и макроциклизация продуктов конденсации/ В.Э. Семенов, Е.С. Крылова, В.Д. Акамсин, В.С.Резник // Ж. общей химии. -2010. - Т.80. - Вып. 7. - С. 1198-1202.

160. Семенов, В.Э. Внутри- и межмолекулярные взаимодействия в ряду ациклических и макроциклических соединений, содержащих нуклеотидные основания и их производные / В.Э. Семенов, А.В. Чернова, Р.Р. Шагидуллин, В.Д. Щербаков, В.С. Резник,

B.В. Чевела // Ж. общей химии. - 2007. - Т.77. - Вып.9. - С. 1448-1461.

161. Wu, P. Catalytic azide-alkyne cycloaddition: reactivity and applications / P. Wu, V.V. Fokin// Aldrichimica Acta. - 2007. - Vol. 40. - P. 7-17.

162. Lewis, W.G. Click chemistry in situ: acetylcholinesterase as a reaction vessel for the selective assembly of a femtomolar inhibitor from an array of building blocks / W.G. Lewis, L.G. Green, F. Grynszpan et al. // Angew. Chem., Int. Ed. - 2002. - Vol. 41. - №.6 - P. 1053-1057.

163. Rostovtsev, V.V. A stepwise huisgen sycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective "Ligation" of azides and terminal alkynes/ V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K B. Sharpless // Angew. Chem., Int. Ed. - 2002. - Vol. 41. - №.14 - P. 2596-2599.

164. Torn0e, C.W. Peptidotriazoles on solid phase:[1,2,3]-triazoles by regiospecific

copper(I)-catalyzed 1,3-dipolar cycloadditions of terminal alkynes to azides/ C.W. Torn0e, C. Christensen, M. Meldal// J. Org. Chem. - 2002. - Vol. 67. - №.9 - P. 3057-3064.

165. Wiley, R. H. The structure of quaternary salts from 1-alkyl-1,2,3-triazoles/ R.H. Wiley, J. Moffat// J. Am. Chem. Soc. - 1955. - Vol. 77. - №6. - P. 1703-1704.

166. Begtrup, M. Alkylation, acylation, and silyation of azoles/ M. Begtrup, P. Larsen// Acta Chem. Scand. - 1990. - Vol. 44. - P. 1050-1057.

167. Ivashkevich, O.A. Selective synthesis of 1,3-dialkyl-4-nitro-1,2,3-triazolium salts from 1-alkyl-4-nitro-1,2,3-triazoles and dialkyl sulfates/ O.A. Ivashkevich, V.E. Matulis, A.S. Lyakhov et al. // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2009. - Vol. 45. - №10. - P. 12181225.

168. Gump, W. Disinfectants and antiseptics / В книге Kirk-Othmer еncyclopedia of chemical technology, 3rd ed., ed. by M. Grayson and D. Eckroth.- Wiley: New York, 1979. - Vol. 7. - P. 793-832.

169. Харкевич, Д.А. Фармакология курареподобных средств / Д.А. Харкевич. -М.: Медицина, 1969. - 586 с.

170. Харкевич, Д.А. Фармакология / Д.А. Харкевич. - М.: Медицина, 1993. - 621 с.

171. Joshi, M.C. Syntheses and antibacterial activity of phendioxy substituted cyclic enediynes / M.C. Joshi, G.S. Bisht, D C. Rawat // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. -№11. - P. 3226 - 3230.

172. Семенов, В.Э. Макроциклические и ациклические ониевые производные урацила. Синтез, антимикробные свойства, связь структура-активность/ В.Э. Семенов, А.Д. Волошина, Н.В. Кулик, А.С. Стробыкина, Р.Х. Гиниятуллин, Л.Ф. Сайфина, А.Е. Николаев, Е С. Крылова, В В. Зобов, В С. Резник// Изв. РАН. Серия хим. - 2015. - № 12. - С. 28852896.

173. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном введении (справочник) / Измеров, Н.Ф., Саноцкий, И.В., Сидоров, К.К. - М.: Медицина, 1977. - С. 196-197.

174. Першин, Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии / Г.Н. Першин. — М.: Медицинская литература, 1971. - с. 100, 109-117.

175. Милованова, С.Н., Степанищева, З.Г. Методы экспериментальной химиотерапии / С.Н. Милованова, З.Г. Степанищева. - М.: Медицинская литература, 1971. - с. 318-321.

176. Ellman G.L. A new and rapid colorimetric determination of acetylcholinesterase activity/ G.L. Ellman, K.D. Courtney, V. Andres, R.M. Feather-Stone // Biochem. Pharmacology. - 1961. - Vol. 7. - P. 88-95.

177. Под ред. Р.У. Хабриева: Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. - М., Медицина. - 2005.

178. Weiss, E.S. An abridged table of probits for use in the graphic solution of the dosage-effect curve/ E.S. Weiss //Am. J. Public Health Nations Health. - 1948. - Vol. 38. - P. 22-24.

Приложение

СПИСОК СИНТЕЗИРОВАННЫХ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ

Структурная формула

№ соединения страницы в диссертации

/1 8 \

2.23 36, 37, 98 2.24а 36, 37, 42, 76, 102, 141, 142

/ ^эЧ >ын2 8

2.24б 36, 42, 101 2.25 36, 101

ы-ы ° —\ /—8Н V- ы^^3 8 Бг-<{ /=° -N-- ^7^8-1 }-8Н 8 ы—ы ° --8 8

2.26 37-40, 99, 100 2.28 39, 40, 100

ы—ы ы—■N_ Х8 8 2.29а

2.29а,б 37, 38, 39, 99

N. HN-- Сь h H

2.33 40, 41, 42, 102 2.37а 42, 43, 44, 50, 51, 53, 54, 55, 103, 105, 118, 119, 123-125

0 /-f-r^OO V-N ^ 3 N^^X^"^ ВГ \ ^ H H

2.376 42, 44, 50-55, 105, 106, 118, 119, 122 2.37в 42, 44, 53-55, 106

O tes )->4. ^N N ^ Ö . Я ^-Orv"

2.38а 45,117 2.386 43-47, 103, 104

O tes >->4. ^N N N. \ / O ; H

2.38в 43-47, 103, 104 2.40 48, 49, 77, 83-85, 107-109, 141, 142

\n^cnCT C^O /^htVV \s=N C^O 1

2.41 48, 49, 107, 108 2.44а 50, 51, 119-121

2.39а,б

43,44,103,105

o.

N

ho

"N" V

2 N^ S N 2.42в

TN,

^ S

2 N

N=\

2 S^ ,N

o

o

2 N-

o-(

N

N

ho

-N--V

\

N 2.42г

Г\_

N=\

2 ZN

o

У

2 Л

2.42д

N

N

2.42е

2.42а-е

48, 49, 107, 108

Br-^O I O /АУ—s—1 e "tes^© 1 2.45

2.446 50, 51, 119-121 2.45 51, 76, 120

O /-j/^S-^® 1 J An ^ 3 "teA / e J 2CH3C6H4SO2O H ^ O /АЛ7^—vi® II 1 V—N 3 С ^ H" e S-4i 1 1 2B? 'n^AÎ^ H

2.46 51, 76, 121 2.47 51, 121

O /-(У \\ / \ /—N 7—\ Br-\\ "}=O \ / N H O л-чУ S V Л /J V-^3 H

2.49 52, 53, 122 2.50 53, 54, 123

H ^^^ U /=O ONO2-Hg-ONO2 H V XXS^X^ 3 O H ^^ \\ hO ^ j-—N—^ o H

2.51 53, 54, 123 2.52 55,124

C^O AN vb

2.53 56, 125 2.58а 77, 83-85, 118, 141, 143, 145

u^cCN rKp^N^ l^COn

2.586 58,83-85, 111 2.58в 57-59, 77, 83-85, 111-113, 141, 144, 146

u^cCN ( uo vA> 2 / TI 1

2.58г 60, 77,83-85, 114, 141, 145 2.64 60-62, 115, 116

Сь Гь 3 W^N 3 W^N

2.59а,б 57, 58, 111-113

o o ( 4 < 7 b^ Ь 4 ) в,

2.60а,б 58, 60, 114, 115

o

bo

N

2.б1а

N

O.

O

O

2Br

O.

o

o

2Br

Ь

N

2.б1д

/N=\ 2.б1б

í=N 2.б1г

rN\

■V

/N=\ 2.б1е

2b,

Л-V

' O

N-\

O\ 2Br

o

N \

O\ 2Br

o

2.б1а-е

57-59, 109, 110

o

o

„э

N^^ '3

O^ h 2Br /

N—( y—N

o

2.б2а

N=

r\

•V

2.б2в

r\

NN

O/) 2Br

N

'3

-O

N

o

O^, 2Br

^N-

o

-N^^ '3 -O

N

2.б2д

N^N

,n=N 2.б2б

N=\

N

r=N -N4 N

В

2.б2г

z=N / \ ^ /N

® Ni/

/N=\ 2.б2е

3N

4

OV 2Br

N- xn 4'O

3N

К

O^^ 4> 2Br N- n

O

N

O=( У 2Br

N- s ^O

2.б2а-е

58, 111-113

o

K^vO \ n ® 9 V-N C^o У—N-" \ _ „ / © 0 / N=N=N

2.65 60-62, 115, 116 2.67а 63, 70, 71, 125, 135, 136

2.66а,б 60-62, 115, 116

.__© © Vn^Cn=n=n /^^H-x © e / V '2 N=N=N ___ © Э /^^R^ ® e ' v '3 N=N=N

2.676 63, 71, 72, 126, 139, 140 2.67в 63, 70, 71, 74, 75, 126, 135-137

^ © © Vn^Cn=n=n / ® s ' v '4 N=N=N .__© © Vn^Tn=n=n © e \ '3 N=N=N

2.67г 63, 70, 71, 127, 135, 138, 139 2.67е 63,127

o / o o /

2.69а 63, 64, 127, 128, 131 2.696 63-65, 68, 128, 132, 134

O ^aV^O S^AO rN ^Л W o o Ъ ^O 4 / o

2.70а 63-65, 129-132 2.706 63,64,131

^Л O ^Л O

2.71 63, 64, 129 2.72 63, 64, 129, 130

\ P V N^ bNH x=( ANH o ^—NH \ VNH bN 7 \ O ANH

2.74 65-67, 132, 133 2.75 65-68, 132, 134

V NA VNH 4 Vn 7 o ^ANH o f ГЛ VN / fN \ ho O, kJ Vnh / K 3 \ bN

2.76 67,133 2.80 67, 68, 134

O / У-n' С A \ / >w> y-NH O / (СН2)зСНз / ^"^ч/ N N (СНо)зСНз

2.82 6B, 69, 1 з4 2.84а 70, ll, Bl, 1з5, 141, 14l, 14B

O sS^n' N / Ч(СН2)7СНз / N N (СН2)?СНЗ N4 yr^TCl / V_o \СН2)7СНз Ь^ГчЛу \СН2)7СНз

2.84б 70, ll, B6-BB, 1з5, 1зб, 141, 149 2.84в 70, ll, lB, Bl, BB, 1з5, 1зб, 141, 149, 150, 154

N^ / \_ CH2OH \ /=° 2 CH2OH Ns Г bo С6Н5 r^HTV^N СбН5

2.84г 70, 72, ll, Bl, 91, 92, 1з5, 1з7, 141,152 2.84д 70, ll, Bl, 1з5, 1з7, 13B, 141, 151, 152

/ \_ CH2OH \ 2 CH2OH / (СН2)зСНз (СНо)зСНз

2.84е 70, Bl, 1 з5, 13B 2.84ж 70, 71, ll, Bl, 1з5, 1з9, 141, 15з

N^ С 0 b^te^p u^cvL^te/ Гь 0 *—0

2.86 71-73, 139, 140 2.87 72, 139, 140

u^rOte te / 1кр A 0 ^lyte^s—\ 1 \ 2IQ / ©N""tete S

2.89 72, 73, 74, 141 2.93 76, 142

te А " 2 \ У=0 2BrÖ / 7 teNH х- 'S V/ 0 L ^>=0 2Br0 \ /©

2.94 77, 79,83-85, 142 2.95а 77, 79, 83-86, 91, 92, 143

/S Va e wnV4I / \ /® N^ \ nX te Wn / \=0 2Br0 te-"

2.956 77, 79, 83-86, 91, 92, 143 2.95в 77, 79, 83-86, 91-93, 144

0 V-H / \=o 2вг V-"-3 \ /® y n^tO / \=o 2вг / 4 \ í®

2.95г 77-81, 83-86, 144 2.95д 77, 79, 83-86, 145

/-N--\ ^ N^ 1 NO2

2.96а 77, 79, 91-93, 145 2.966 77, 79, 91-93, 146

WÍ í ^o 0 ^^^ N4 / 2TsO O /-N \ ^ 2вгЭ ,

2.97 77-79, 86-89, 154 2.98а 77, 79, 86-89, 147

N^® Je)--/ УЪ^ 2в? 5 / N^® JH^ \ ^ 2вР /

2.98б 77-79, 86-89, 148 2.98в 77, 79, 86-90, 147

0 2B.e 5 / \ A0 2B? 5 ,

2.98г 77, 79, B6-90, 149 2.98д 77, 79, B6-90, 149

2B,e 5 . \ A0 2B? 5 ,

2.98е 77, 79, B6-B9, 151 2.98ж 77, 79, B6-B9, 150

\Ъ° 2B? 5 / 0 \ A0 2B,e .

2.98з 77, 79, B6-90, 150 2.98и 77, 79, B6-B9, 152

\ А 2Вг0 , / з N 1 СбЫ5 V—N ----teAA-A \ A0 2B,® ,

2.98к 77, 79, B6-B9, 152 2.98л 77, 79, B1, B6-B9, 153