Новые амины, амиды, тио- и карбоксоамиды на основе (-)-цитизина. Синтез и свойства тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Ковальская, Алена Витальевна

• Ковальская, Алена Витальевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ковальская, Алена Витальевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ 2-ПИРИДОНОВОГО ЯДРА

Н-ЦИТИЗИНА

1.1 Функционализация 2-пиридонового ядра (-)-цитизина; 8 реакции электрофильного замещения

1.1.1 Введение азотсодержащих заместителей в 2-пиридоновое ядро 9 (-)-цитизина. Синтетическая последовательность «нитрование-восстановление»

1.1.2 Галоидирование 12-Аг-замещенных производных (-)-цитизина

1.2 Превращения 3- и 5-галоидпроизводных (-)-цитизина и его 12- 19 А^-замещенных аналогов

1.2.1 Кросс-сочетание по Стиле

1.2.2 Кросс-сочетание по Сузуки

1.2.3 Реакция Бухвальда-Хартвига

1.2.4 Некоторые другие превращения 3-галоид-12-Л^-замещенных 24 производных (-)-цитизина

1.3 Заключение

Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Реакции электрофильного и нуклеофильного замещения в 2- 28 пиридоновом ядре 12-тУ-метилцитизина

2.1.1 Синтез 3-амино-12-А^-метилцитизина

2.1.2 Синтез З-амино-П-А'-метилцитизина

2.1.3 Синтез аналогов 12-А^-Р-гидроксиэтилцитизина с 38 потенциальной антиаритмической активностью

2.2 Синтез аминов, амидов, тио-, и карбоксоамидов на основе (-)- 39 цитизина, 3-амино- и 5-амино-12-А^-метилцитизина

2.2.1 Синтез амидов и вторичных аминов

2.2.2 Производные (-)-цитизина и метилцитизина с фрагментами 41 мочевин и тиомочевин в 3, 5 и 12 положениях молекулы

2.3 Реакция Дильса-Альдера 12-А^-замещенных производных (-)- 46 цитизина

2.3.1 Взаимодействие 12-Л^-метилцицтизина, (-)-леонтидина и (-)- 47 термопсина с Л^-фенилмалеинимидом

2.3.2 Реакция Дильса-Альдера 12-А^-замещенных производных (-)- 52 цитизина с ЫРМ в термических условиях и условиях СВД

2.4 Биологическая активность синтезированных соединений

2.4.1 Антиаритмическая активность

2.4.2 Нейрофармакологическая активность

2.4.3 Противовирусная активность

2.4.4 Заключение

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1 Функционализация 2-пиридонового ядра (-)-цитизина

3.2 Производные (-)-цитизина с амино-, амидо-, тио-и

карбоксоамидными группами в 3, 5 и 12 положениях молекулы 3.3 Реакция Дильса-Альдера 12-А^-замещенных производных (-)- ПО цитизина с Л^-фенилмалеинимидом

ВЫВОДЫ

125

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые амины, амиды, тио- и карбоксоамиды на основе (-)-цитизина. Синтез и свойства»

ВВЕДЕНИЕ

В основе современной стратегии создания лекарственных препаратов, направленной на выявление и отбор перспективных веществ, лежат два основных этапа - это синтез библиотек химических соединений и последующий in vitro и/или in vivo скрининг их биологической активности. Залогом успеха этого подхода являются адекватный выбор исходного соединения (скаффолда) и эффективность методов его химических трансформаций - простых, надежных, если необходимо, стереоселективных, и, по возможности, технологичных.

Выбор в качестве скаффолдов природных соединений имеет ряд преимуществ: во-первых, само направление поиска становится более очевидным (если биологическая активность предшественника известна), во-вторых, природные соединения, являются великолепными источниками хиральности, часто с известной конфигурацией асимметрических центров, что особенно важно для создания селективных «мишень специфичных» лекарственных средств.

Хинолизидиновый алкалоид (-)-цитизин, выделяемый из растений семейства бобовых (Fabaceae), проявляет высокую

нейрофармакологическую активность, что, в первую очередь, обусловлено его высоким сродством к а4р2 и а7 подтипам никотинового ацетилхолинового рецептора.

В последние два десятилетия (-)-цитизин стал популярной исходной матрицей для синтеза веществ с потенциальными нейротропными свойствами. Результаты in vitro и in vivo исследований показали, что наиболее перспективными являются производные, замещенные по 2-пиридоновому ядру - галоид-, алкил- и арилпроизводные. Более того, на основании анализа взаимосвязи «структура-активность» установлено, что свойства полученных соединений сильно зависят от положения заместителя в молекуле. Эти последние данные стимулировали рост числа синтетических работ, направленных на функционализацию 2-пиридонового ядра этого

алкалоида: определенные успехи в разработке средств нейрофармакологического профиля на основе (-)-цитизина достигнуты отдельными исследовательскими группами и крупными фармацевтическими корпорациями такими, как Pfizer.

Поскольку сведения о производных (-)-цитизина с азотсодержащими заместителями в 2-пиридоновом ядре ограничены, и фармакологические свойства их детально не изучались, то синтез новых аминов, амидов, тио- и карбоксоамидов на основе (-)-цитизина и последующий этап биоскрининга с целью выявления перспективных нейрофармакологических агентов представляют собой актуальное направление исследований.

Таким образом, целью представленной работы является синтез сфокусированных библиотек производных (-)-цитизина с амино-, амидо-, тио- и карбоксоамидными группами в 2-пиридоновом ядре, что предполагает решение следующих исследовательских задач: разработку региоселективных способов введения азотсодержащих заместителей в 3 и 5 положение молекулы (-)-цитизина, проведение химических трансформаций введенных функциональных групп; осуществление скелетных трансформаций (-)-цитизина путем реакций [4+2]-циклоприсоедиения к его 2-пиридоновому ядру и изучение биологической активности полученных соединений.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ 2-ПИРИДОНОВОГО ЯДРА (-)-ЦИТИЗИНА

Согласно данным статистических исследований последних лет нейродегенеративные заболевания (НДЗ) по своей социальной значимости стали серьезной медицинской проблемой, особенно для населения развитых стран [1-3]. Развитие НДЗ протекает с участием комплекса биологических систем организма, каждая из которых может являться объектом фармакологического воздействия потенциального лекарственного препарата [4], поэтому поиск новых перспективных молекул ведется постоянно, среди представителей самых различных классов химических соединений, в том числе и природного происхождения [5-7].

Так, в группу холиномиметических препаратов, действие которых направлено на компенсацию холинергического дефицита, входят агонисты никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (нАХр), ответственных за межнейрональные связи в мозге и играющих важную роль в когнитивных процессах [4] (установлена прямая зависимость между состоянием никотиновых ацетилхолиновых рецепторов и развитием нейродегенеративных заболеваний [8-13]).

С момента открытия нАХр [14] было найдено множество природных соединений, способных к взаимодействию с ним. Значительную часть этого структурного массива составляют алкалоиды - никотин, лупанин, эпибатидин, метилликаконитин, некоторые изохинолиновые алкалоиды, а также хинолизидиновый алкалоид (-)-цитизин [15-18], который выделяется в этом ряду широтой своего фармакологического профиля.

Действительно, до настоящего времени (-)-цитизин остается основным средством для лечения никотиновой зависимости [19], а препарат Цититон (гидрохлорид (-)-цитизина) применяется в медицинской практике в качестве дыхательного аналептика [20]. (-)-Цитизин in vivo модулирует

локомоторную активность [21], проявляет антидепрессантные, анальгетические и ноотропные свойства [22-24], предотвращает гибель допаминоэргических нейронов при воздействии нейротоксина МФТП [25], а также обладает высоким сродством к а4|32 подтипу никотинового ацетилхолинового рецептора (нАХр) [26-29].

Совокупность фармакологических свойств (-)-цитизина сделала его привлекательным исходным соединением для синтеза оптимизированных аналогов [30]. В последнее десятилетие получены многочисленные производные этого алкалоида и исследована их нейрофармакологическая активность in vitro и in vivo [31-37]. Установлено, что наиболее перспективными являются производные (-)-цитизина, замещенные по 2-пиридоновому ядру [38-43], что сразу же нашло отражение в патентной активности [43-46]. Более того, анализ взаимосвязи «структура-активность» в ряду самых простых производных (наиболее полно этот материал обсуждается в обзоре [30]) показал, что биологические свойства полученных соединений сильно зависят от положения заместителя в молекуле [40, 42, 43]. Эти последние данные стимулировали рост числа синтетических работ, направленных на функционализацию 2-пиридонового ядра (-)-цитизина, который не снижается до настоящего времени.

1.1 Функционализация 2-пиридонового ядра (—)-цитизина; реакции электрофильного замещения

В основе практически всех реализованных схем синтеза новых производных (-)-цитизина 1, замещенных по 2-пиридоновому ядру, лежат данные о реакционной способности 2-пиридонов, что, по сути, является формальным «переносом» известных синтетических приемов с простого объекта на более сложный (рис. 1.1).

II = Н, (-)-цитизин (1) N N — 11

Я = Ме, метилцитизии (2)

О

Рисунок 1.1 — Основные направления функционализации

2-пиридонового ядра

Так, из всех известных реакций 2-пиридонов [48-66] для модификаций первого порядка были выбраны электрофильное галогенирование и нитрование [48-53], а опыт реакций кросс-сочетания галоидпроизводных 2-пиридонов [58-64], позволил ввести алкильные, алкенильные, арильные и гетарильные заместители в 3 и 5 положения 2-пиридонового ядра (-)-цитизина 1, 12-7У-метилцитизина 2 и некоторых других их ТУ-замещенных аналогов, обеспечив этой стратегии успех и признание.

В то же время, реакции фотоциклизации или циклоприсоединения 2-пиридонов [65-66] с целью синтетических модификаций хинолизидиновых алкалоидов ряда (-)-цитизина до настоящего времени не применялись.

1.1.1 Введение азотсодержащих заместителей в 2-пиридоновое ядро (-)-цитизина. Синтетическая последовательность «нитрование-восстановление»

Первые данные о получении продуктов нитрования (-)-цитизина относятся к концу XIX века [67, 68]. В последнее десятилетие интерес к этой реакции возобновился в связи с поиском новых лигандов нАХр и с возможностью дальнейших химических превращений продуктов нитрования [69, 70].

Так, путем обработки исходного алкалоида 1 смесью 100% «дымящей» азотной кислоты и 65% водного раствора азотной кислоты в соотношении 6:1 с выходом 33% получено 3,5-динитропроизводное 4 [70] (схема 1.1).

О 1,3

11= н (1),

Я = СОМе (3)

а или Ь

или (i

Я1 = Ш2> Я2 = N02, К3 = N0 (4) Я1 = N0^ Я2 = Н, Я3= СОМе (5а) Я1 = Н, Я2= N0^ Я3= СОМе (5Ь) с Я1 - N02, Я2 = N02, К3= СОМе (6) — Я1 = N02' Я2 = Н, Я"*= 11 (7)

О

Реагенты и условия: а) 100% 1-Ш03 и 65% Ш03 (6:1), 110 °С (33% 4); Ь) Ш03, Н2804, 20 °С (77% 5а, 11% 5Ь); с) №14Н03, ТРА, СНС13,20 °С (70% 6); (!) [71].

Применение классической «нитрующей смеси» при комнатной температуре описано в [69], где нитрование 12-А^-ацетилцитизина 3 является ключевой стадией в синтезе соответствующего амина. Соотношение продуктов 3- и 5-замещения 5а и 5Ь в этом случае составило 6:1 (схема 1.1). В этой же работе описано последовательное нитрование 3-нитропроизводного 5а действием М^МОз в смеси трифторуксусной кислоты с хлороформом, приводящее к 3,5-динитропродукту 6 с выходом 70%. Авторами [71] приведен пример нитрования (-)-цитизина нитрующей смесью при О °С, где без указания выходов отмечается преимущественное образование 3-нитропроизводного 7.

Последующие трансформации нитрогрупп соединений 7 и 5а осуществлены путем каталитического гидрирования, протекающего с количественными выходами, приводя к соответствующим аминопроизводным 8 и 9 (схема 1.2) [69, 71].

Дальнейшие превращения аминов 8 и 9 описаны двумя группами исследователей [69, 71]: возможность превращения 9 в тетрафторборат 10 с выходом 71% показана в работе [69], вовлечение последнего в реакцию Шимана для получения фторсодержащих лигандов нАХр на основе (-)-цитизина не привело к успеху. О возможности синтеза библиотеки ингибиторов протеин-фосфатазы общей структурной формулы 11 на основе амина 8 кратко сообщается в [71].

Схема 1.1

Реагенты и условия: а) Н2, Рё/С (98% 8); Ь) КаШ2, НВР4 (71% 9); с) [71].

Схема 1.2

Этими примерами исчерпываются данные о введении азотсодержащих заместителей в 2-пиридоновое ядро (-)-цитизина.

1.1.2 Галогенирование 12-М-замещенных производных (-)-цитизина

Как отмечено в разделе 1.1, большая часть производных (-)-цитизина, модифицированных по 2-пиридоновому ядру, получена синтетической последовательностью «электрофильное галогенирование - кросс-сочетание». Известно, что электрофильное галогенирование 2-пиридонов протекает с образованием смеси 3-моно-, 5-моно- и 3,5-дигалоидпроизводных, что приводит к необходимости разделения полученных продуктов хроматографическими методами, снижая препаративную ценность данного подхода.

С целью поиска более эффективных способов галогенирования (-)-цитизина и его производных протестировано множество известных методик, изучено влияние природы электрофильной частицы и условий реакции на общий выход продуктов и региоселективность процесса.

Фторирование. Поскольку введение атома фтора в 2-пиридоновое ядро (-)-цитизина нуклеофильным замещением нитрогруппы или по реакции Шимана из соответствующего тетрафторбората 10 (см. раздел 1.1.1) не привело к успеху [69], той же группой исследователей было проведено прямое фторирование 12-А^-Вос-цитизина 12 действием специального

реагента 8е1ес1Аиог® (1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазобицикло[2.2.2]октана бис-(тетрафторбората)) [72], которое, по-видимому, пока остается единственным положительным примером протекания данной реакции (схема 1.3).

Бе^йПиог®

„Вое

а или Ь

Вое

Я1 = Р,Я2=Н, (13а) Я1 = Н, Я2 = И, (13Ь) Я1 = Я2 = Р, (13с)

Реагенты и условия: а) 0.8 экв. 8е1ес1Аиог®, ДМФА (9% 13а, 31% 13Ь).

Схема 1.3

Фторирование недостатком реагента (0.8 экв.) протекает неселективно, с низким выходом и низкой конверсией: 3-фторпроизводное 13а выделено с выходом 9%, 5-фторпродукт 13Ь с выходом 31%. Для данного превращения не установлена зависимость региоселективности и общего выхода продуктов реакции от природы растворителя и температуры реакции. Во всех случаях — в диоксане, ДМФА, этаноле, воде, ацетонитриле (температура 20 -г 80 °С) конверсия исходного соединения 12 не превышала 54%, выход 3-фторпроизводного 13а находился в интервале от 1 до 9%, а 5-фторпроизводного 13Ъ от 25 до 31%. Необходимо отметить, что мажорным компонентом смеси продуктов фторирования 12 всегда оставался 5-фтор-12-АЧЗос-цитизин 13Ь. Обобщение результатов фторирования 12-]У-Вос-замещенного (-)-цитизина представлено в таблице 1.1.

Хлорирование. Все известные хлорпроизводные (-)-цитизина синтезированы с целью изучения их нейрофармакологической активности и не были использованы в дальнейших химических превращениях. Возможно, именно поэтому примеров хлорирования 2-пиридонового ядра (-)-цитизина в

литературе не много: оно проведено действием двух реагентов - Лг-хлорсукцинимидом (N08) и газообразным хлором.

Так, хлорирование, приводящее к преимущественному образованию 5-хлорпроизводного 14Ь с выходом 40%, было осуществлено действием N08 на (-)-цитизин 1 в кипящей 60% уксусной кислоте [73] и взаимодействием N08 с 12-А^-Вос-цитизином 12 в хлористом метилене [74]. Обращают на себя внимание следующие факты: как и в случае фторирования, мажорными компонентами реакционных смесей являются продукты 5-замещения 14Ь и 15Ь, а также снижение региоселективности хлорирования в уксусной кислоте - в смеси продуктов реакции присутствуют все три возможных продукта реакции. Синтез дихлорпроизводного (-)-цитизина 14с и его 12-АЧЗос-замещенного аналога 15с осуществлен двумя методами - действием избытка N08 в 60%-ной уксусной кислоте и газообразным хлором в воде [73, 74].

Реагенты и условия: а) 1 экв, N08, 60 % АсОН, кипячение, (26 % 14а, 40 % 14Ь, 5% 14с); Ь) 1 экв. N08, СН2С12, 40 °С, (4% 15а, 69% 15Ь); с) 2 экв. N08, 60 % АсОН, кипячение, (83% 14с); й) изб. С12(газ.), Н20, 20 °С, (85% 15с).

Обобщение данных о региоселективности хлорирования производных 1 и 12 и выходы продуктов реакции представлены в таблице 1.2.

Я1 = С1,Я2 = С1, Я3 = Вое (15с)

Схема 1.4

Таблица 1.1 Фторирование 12-_/У-Вос-производного (-)-цитизина

Я Реагент Субстрат/реагент Растворитель Температура, °С а, % Ь,% с, %

I1 Вое Бекайиог® 1:0.8 ДМФА 20 9 31 -

21 Вое 8е1ес1Аиог® 1:0.5 МеСИ 20 9 25 -

З1 Вое 8е1ес1Йиог® 1:1 МеСИ 80 6 30

'[72]

Таблица 1.2 Хлорирование (-)-цитизина и его П-ТУ-Вос-производного

Я Реагент Субстрат/реагент Растворитель Температура, °С а, % ь,% с, %

I1 Вое N08 1:1 СН2С12 40 4 69 -

22 Н ЖЕ 1:1 АсОН (60%) кипячение 26 40 5

З2 Н N08 1:2 АсОН (60%) кипячение - - 83

4' Вое С12 1:4 Н20 20 - - 85

'[74],2[73]

Бромирование. Бромирование (-)-цитизина изучено наиболее подробно, так как его бромпроизводные, с одной стороны, представляли интерес для изучения их собственной биологической активности, а с другой стороны -именно бромпроизводные (-)-цитизина и его 12-./У-замещенных аналогов стали исходными соединениями в последующих реакциях кросс-сочетания [69, 72-75].

Так, взаимодействие одного эквивалента N138 с (—)-цитизином 1 при кипячении в 60% уксусной кислоте в течение 2 часов приводило к образованию смеси продуктов реакции 17а, 17Ь, 17с с выходами 27, 27, и 5% соответственно (схема 1.5) [73].

При бромировании 12 в ДМФА соотношение продуктов реакции менялось - выход 3-бромпроизводного 18а составил 57%, выход 18Ь - 17%, а 18с-2% [69].

R1 = Br, R2 =Н, R3 = H (17а) R1 = H, R2 = Br, R3 = H (17b) R1 =Br, R2 =Br, R3 = H (17c) R1 =Br,R2=H, R3 = Boc (18a) R1 = H, R2 = Br, R3 = Boc (18b) R1 =Br, R2 =Br, R3 = Boc (18c) R1 = Br, R2 =H, R3 =NO (19a) R1 = Br, R2 =H, R3 = COMe (20a) R1 = H, R2 = Br, R3 = COMe (20b) R1 =Br, R2 =Br, R3 = COMe (20c)

Реагенты и условия: a) 1 экв. NBS, AcOH (60%), кипячение, (27% 17a, 27% 17b, 5% 17c); b) 1 экв. NBS, ДМФА, 0.5 часа, 20 °C (57% 18a, 17% 18b, 2% 18c); c) 4 экв. Br2, AcOH (100%), 20 °C, (92 % 17c); d) 1 экв. NBS, CH2C12, кипячение, 1.5 часа (57% 18a), кипячение 8 часов (49% 20a, 31% 20b, 20% 20c); e) 1 экв. NBS, CPI2C12, 0 °C, 4 часа (50% 19a).

Схема 1.5

d или e

R3 = H (1) R3 = Boc (12) R3 = NO (16) R3 = COMe (3)

Кипячение 12 в хлористом метилене в течение 1,5 часов с 1 экв. №38 по данным [72, 74] приводило к продукту 3-замещения 18а, доля которого

составила 57% (выход для остальных продуктов не указан). Увеличение времени реакции до 8 часов в случае 12-Л^ацетилцитизина 3 согласно [75] давало смесь всех трех продуктов 20а, 20Ь и 20с в соотношении 49, 31 и 20%.

Вовлечение в аналогичное превращение 12-7У-нитрозоцитизина 16 осуществлено при 0 °С авторами [69]. Соответствующий З-бром-12-//-нитрозоцитизин 19а был получен с выходом 50%), данные о выходах остальных продуктов реакции в работе не приведены.

Молекулярный бром был использован только авторами работы [73]. Так, взаимодействием (-)-цитизина 1 в ледяной уксусной кислоте с 4 экв. брома при 20 °С в течение 3 часов получен 3,5-дибромцитизин 17с с выходом 92%>.

Необходимо отметить, что в отличие от фторирования и хлорирования, бромирование, вне зависимости от природы защитной группы у вторичного атома азота или растворителя приводит к преимущественному накоплению в реакционной смеси продуктов 3-замещения.

Результаты бромирования 12-А^-замещенных производных (-)-цитизина различными методами представлены в таблице 1.3.

Йодирование. Проблемы введения атома йода в 2-пиридоновое ядро (-)-цитизина схожи с обычными проблемами, возникающими при йодировании ароматических систем, обусловленными низкой электрофильностыо атакующей частицы. Для йодирования 12-Аг-замещенных производных (-)-цитизина были использованы три реагента - ICI в уксусной кислоте или дихлорэтане, jV-йодосукцинимид (NIS) или молекулярный йод в присутствии солей серебра в хлористом метилене (схема 1.6).

Так, обработка (-)-цитизина 1 одним эквивалентом хлорида йода [73] в уксусной кислоте при комнатной температуре приводит к образованию всех трех возможных продуктов реакции 21а, 21Ь, 21с с выходами 25, 36, 1% соответственно.

Избыток ICI (8 экв. по данным [73]) однозначно приводит к 3,5-дийодпроизводному 21с с количественным выходом, а 1.5 экв. ICI в

присутствии СаСОз [74] позволяют получить 3-йод-12-./У-Вос-цитизин 22а с неплохим выходом - 48%.

R3 = H (1)

а или b или с

d или е

,r3 R1 = I, R2 =H, R3 = H (21a) R1 = H, R2 = I, R3 = H (21b) R1 =1, R2 =1, R3 = H (21c) R1 = I, R2 =H, R3 = Boc (22a) R1 = I, R2 =H, R3 =NO (23a) R1 = I, R2 =H, R3 = COMe (24a) R1 = H, R2 = I, R3 = COMe (24b) R1 =1, R2 =1, R3 = COMe (24c)

О

R3 = Boc (12) R3 = N0(16) R3 = COMe (3)

О

Реагенты и условия: а) 1 экв. ICI, АсОН, 20 °С, 6 часов (25% 21а, 36% 21Ь, 1% 21с); 8 экв. ICI (98% 21с); Ь) 1.5 экв. ICI, С2Н4С12, СаС03, МеОН, 5 часов, 20 °С (48% 22а); с) I2, CF3COOAg, СН2С12, О °С, (55 % 22а или 50% 23а); d) I2, Ag2S04, СН2С12, 20 °С, 20 часов (51% 22а); е) 2 экв. NIS, СН2С12, 40 °С, 8 ч, (PhCOO)2 (6% мол.) (21% 24а, 2% 24Ь, 77% 24с).

Молекулярный йод в присутствии солей серебра СР3СООА§ и А§28С>4 [69, 72] региоселективно йодирует 12-ЛЧЗос- и 12-А^-нитрозоцитизин 12 и 16 в 3 положение 2-пиридонового ядра с образованием 22а и 23а с выходами -51 и 50% соответственно.

Противоречивые данные получены авторами [75]: йодирование 12-//-ацетилцитизина 3 2 экв. Л^-йодсукцинимида (N18) при кипячении в хлористом метилене в присутствии перекиси бензоила дает смесь трех продуктов 24а, 24Ь и 24с с выходами 21, 2 и 77% соответственно. В отсутствии инициатора радикального процесса реакция идет с беспрецедентно высокой региоселективностью, и выход 24Ь составил 91% (таблица 1.3).

Схема 1.6

Таблица 1.3 Бромирование (-)-цитизина и некоторых его 12-7У-замещенных производных

И Реагент Субстрат/реагент Растворитель Температура, °С а, % Ь, % с, %

I2 н Вг2 1:4 АсОН 20 - - 92

Вое МВБ 1:1 СН2С12 кипячение 57

42 Н МВБ 1:1 АсОН кипячение 27 27 5

53 Вое N68 1:1 ДМФА 20 57 17 2

1[74],2[73],3[69]

Таблица 1.4 Иодирование (-)-цитизина и некоторых его 12-Лг-замещенных производных

И Реагент Субстрат/реагент Растворитель Температура, °С а, % Ь,% с,%

^ Вос/ЫО 12, СРзСООАё 1:1 СН2С12 0 55 - -

2> Вое 1С1, СаСОз 1:1.5 С2Н4С12/МеОН 20 48

З2 Н 1С1 1:8 АсОН 20 98

44 СОМе N18 1:2 СН2С12 кипячение 6 91 3

1[74],2[73],3[69],4[75]

1.2 Превращения 3- и 5-галоидпронзводных (-)-цитизина и его \2-N-

замещенных аналогов

1.2.1 Кросс-сочетание по Стилле

Реакция Стилле, открытая в 1977 году Джоном Кеннетом Стилле и Дэвидом Мильштейном [76, 77], представляет собой один из вариантов реакции кросс-сочетания, в которой взаимодействие арил-, алкенил-, алкинил- и алкилстаннанов с арил- или алкенилгалогенидами (трифлатами или диазониевыми солями), в условиях катализа комплексами Рс1(0) ведет к обмену галоида на заместитель оловоорганического реагента.

Так, успешное замещение галоида в 3 положение П-А^-нитрозо-, \2-N-ацетил- и 12-АЧЗос- производных (-)-цитизина описано в работах [69, 72, 74]. Авторами использовались два подхода: взаимодействие соответствующего 3-бром- или 3-йодпроизводного 19а и 23а с оловоорганическим соединением (схема 1.7) или получение оловоорганических соединений 25 или 26 с последующим их взаимодействием с различными арилгалогенидами.

о

Я1 =Вг, Я3 = N0 (19а) Я1 =1, Я3 =N0 (23а) Я1 = МезБп, Я3 = N0 (25) Я1 = МезБп, Я3 = СОМе (26) Я1 = Вг, Я3 = Вое (18а) Я1 =1, Я3 = Вое (22а)

О

Я1 = Ме, Я3 = N0(27)

Я1 =А11, Я3 = N0(28)

Я1 =У]'п, Я3 = Ш (29)

1*1 = 4.р-С6Н4-, Я3 = С02Ме (30)

Я1 = Ме, Я3 = Вое (31)

Я1 = СР3 Я3 = Вое (32).

Реагенты и условия: а) Ме48п, С1Рс1Вп(РР11з)2, ГМФА, 120 °С (81% 27); Ь) ВизБпСАН), С1РаВп(РРЬ3)2, ГМФА, 120 °С (55% 28); с) 8п(Ут)4, Рс1С12(МеСМ)2, ГМФА, 60 °С (100% 29); а) РёС12(РРЬ3)2,1ЛС1, 101 °С (72% 30).

Схема 1.7

Пример вовлечения производных 18Ь и 18с в реакцию кросс-сочетания по Стилле представлен в патенте [74], где описан синтез соответствующих 5-

метил-, 5-винил-, 5-арилпроизводных 33-35, и 3,5-диметилпроизводного 36; выходы перечисленных соединений не приведены.

Реакция проводилась в ГМФА при температуре 65 °С, в качестве катализатора во всех случаях использовался С1Рс1Вп(РР11з)2, в качестве реагентов - Ме48п, 8п(Ут)4 и Ви3РИ8п (схема 1.8).

.. N

,Вос

а или Ь или с

К1 = И, II2 = Вг (18Ь) Я1 = Вг, Я2 = Вг (18с)

, Вое

Я' = Н, Я2 = Ме (33) Я1 =Н, Я2 = Ут (34) Я1 =Н, Я2 = РИ (35) Я1 = Ме, Я2 = Ме (36) Я1 =Н, Я2 = Е1 (37)

Реагенты и условия: а) 3 экв. Ме48п, С1РдВп(РРЬз)2, ГМФА, 65 °С, (81% 33), 9 экв. Ме48п (45% 36); Ь) 8п(Ут)4, С1РаВп(РРЬ3)2, ГМФА, 65 °С, (40% 34); с) Ви3РИ8п, С1РёВп(РРЬ3)2, ГМФА, 60 °С, (85% 35); с!) Н2, Рс1/Ва804, ЕЮАс (80% 37).

Схема 1.8

В этой же работе описано гидрирование винильного производного 34 в этилацетате над палладиевым катализатором, приводящее к 5-этил-12-/У-Вос-цитизину 37 с выходом 80% [74].

1.2.2 Кросс-сочетание по Сузуки

Реакция Сузуки, представляющая собой кросс-сочетание арил- или винил борных кислот с арил- или винил- галогенидами [78, 79], с успехом была использована для арилирования 2-пиридонового ядра (-)-цитизина. Так, в патенте [74] представлены примеры введения разнообразных ароматических и гетероароматических фрагментов в 3 положение молекулы.

Кросс-сочетание осуществлялось либо непосредственно между 3-бром производным 18а с арилборными кислотами, либо путем превращения исходного 18а в соответствующую 12-А^-Вос-цитизинил-З-борную кислоту, которая далее, без выделения вовлекалась в реакцию с широким кругом

замещенных арилгалогенидов (схема 1.9). Как и в случае кросс-сочетания по Стилле (раздел 1.2.1) авторы патента [74] не приводят выходов полученных соединений.

Реагенты и условия: а) (2-Ме0С6Н40)3В, Na2C03, Pd(PPh3)4, Et0H:H20 (9:1), кипячение, 6 часов (83% 38); b) (¡PrO)3B, "BuLi, -78 °С; с) ArBr, Na2C03, Pd(PPh3)4, Et0H:H20 (9:1), кипячение.

Большое внимание интенсификации процесса кросс-сочетания по Сузуки уделено в патенте [80]. Как оказалось, проведение реакции в условиях микроволнового облучения (MW) позволяет получать самые разнообразные арильные производные за более короткое время и с хорошими выходами.

Этот подход, реализованный авторами [80] в условиях MW (с низкой мощностью - не более 30 Вт), предполагал следующие условия кросс-сочетания производных 18а и 18Ь с арилборными кислотами: 80 °С, катализатор Pd(PPh3)4, смесь диметоксиэтана (DME) и воды, основание -Na2C03 или К3Р04 (схема 1.10). Проведение кросс-сочетания в указанных условиях в комплексе с микроволновым облучением позволило сократить

Ас

Схема 1.9

время реакции до 30 минут и получить соединения 52-67 с выходами от 22 до 83%.

„Вое

R1 = Br, R2 = Н (18а) R1 =H,R2 = Br (18b)

НО, /=( а,

+ ,вЧ )

НО ч—У

R = H,NO2, СН3, CF3,

OCF3, CI, F, Ph

R1 = Ph, R2 = Н (52) R1 = Н, R2 = Ph (53) R1 = 3-CH3-C6H4> R2 = H (54) R1 = H, R2 = 3-CH3-C6H4 (55) R1 = 3-N02-C6H4> R2 = H (56) R1 = H, R2 = 3-N02-C6H4 (57) R1 = 3-CF3-C6H4, R2 = H (58) R1 = H, R2 = 3-CF3-C6H4 (59)

-Boc

R1 =3-CF30-C6H4 R2 = H (60) R1 = H, R2 = 3-OCF3-C6H4 (61) R1 =3-CI-C6H4> R2 = H (62) R1 = H, R2 = 3-Cl-C6H4 (63) R1 =3-F-C6H4 R2 = H (64) R' = H, R2 = 3-F-C6H4 (65) R1 =3-Ph3-C6H4 R2 = H (66) R1 = H, R2 = 3-Ph-C6H4 (67)

Реагенты и условия: a) Pd(PPh3)4, Na2C03 или K3P04, DME:H20, MW (30 Вт), 80 °C, 0.5 4.

Схема 1.10

Применение разработанного подхода позволило авторам ввести в 2-пиридоновое ядро соединений 18а и 18Ь не только замещенный фенильный фрагмент, но и несколько гетарильных заместителей; полученные соединения 47, 68-76 представлены на рисунке 1.2.

(75) (76)

I

I

Рисунок 1.2 - 12-ЛЧЗос-производные с гетарильными заместителями в

3 или 5 положениях 2-пиридонового ядра Необходимо отметить, что в условиях реакции в нескольких случаях наблюдалось протекающее one pot снятие защитной группы вторичного

атома азота. Также авторами [80] установлено, что кросс-сочетание по Сузуки в случае дибромида 18с селективно протекает только по атому брома в 3 положении 2-пиридонового ядра (схема 1.11).

Реагенты и условия: а) Рс1(РРЬз)4, Ка2С03 или К3Р04, 0МЕ:Н20, (30 Вт), 80 °С, 0.5 или 1 ч.

Схема 1.11

Новые 3-арил-5-бром-12-//-Вос-цитизины 77 и 78 получены с выходами 33 и 41% соответственно.

1.2.3 Реакция Бухвальда-Хартвига

Реакция Бухвальда-Хартвига, представляющая собой аминирование арилгалогенидов с образованием новой С-К связи, катализируемая комплексами палладия, была открыта в 1995 году одновременно группами Хартвига и Бухвальда [81, 82]. В настоящее время этот способ [83-85] является альтернативой прямому аминированию галоидароматических систем или получению ароматических аминов «через нитрование».

Функционализация 2-пиридонового ядра (-)-цитизина, основанная на кросс-сочетании по Бухвальду-Хартвигу, была проведена авторами патента [74] (схема 1.12).

Так, кипячением в толуоле исходного 3-бром производного 18а с морфолином, бензиламином, пирролидином или диметиламином получены соответствующие 3-аминопроизводные 79-82.

Br

О

18a

„Вое

a

О

„Вое Rl= (79)

R'= HNHQ> (80) Ri= (81)

R1 = —N' (82)

Реагенты и условия: а) амин, Na'BuO, BINAP, (dppe)2Pd, PhCH3, 130 °C.

Схема 1.12

В указанном источнике [74] (как и в приведенных ранее примерах кросс-сочетания по Стилле и Сузуки, разделы 1.2.1 и 1.2.2) не приводятся выходы полученных соединений, поэтому оценить эффективность данного подхода для синтеза производных (-)-цитизина с азотсодержащими заместителями в 2-пиридоновом ядре не представляется возможным.

1.2.4 Некоторые другие превращения 3-галоид-12-7У-замещенных производных (-)-цитизина

Пример замещения атома йода на трифторметильную группу в 3 положении 2-пиридонового ядра описан в [72]. Реакция осуществлена действием десятикратного избытка CF3C02Na на 22а в присутствии 10 экв. Cul и нагреванием реакционной смеси в течении 20 часов (150 °С) в ДМФА (схема 1.13). Соответствующее 3-трифторметильное производное 32 получено с выходом 42%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ковальская, Алена Витальевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Neurological Disorders: Public Health Challenges // http://www.whoant/mental_health/neurology/neurodiso/en/index.html.

2. http://www.alz.co.uk/research/files/WorldAlzheimerReport.pdf.

3. Захаров В. В. Нарушение когнитивных функций как медико-социальная проблема // Доктор, ру. - 2005. - № 5. - С. 19-23.

4. Бачурин С. О. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера // Вопр. мед. хим. - 2001. - Т. 47. - С. 155-197.

5. Joyner P. М, Cichewicz R. Н. Bringing natural products into fold-exploring the therapeutic lead potential of secondary metabolites for treatment of protein-misfolding-related neurodegenerative diseases // Nat. Prod. Rep. - 2011. - V. 28. -P. 26-47.

6. Williams P, Sorribas A, Howes M.-J. R. Natural products as a source of Alzheimer's drug leads // Nat. Prod. Rep. - 2011. - Vol. 28. - P. 48-77.

7. Howes M. I. R. Alkaloids and Drug Discovery for Neurodegenerative Diseases. //Natural Products. -2013. - P. 1331-1365.

8. Picciotto M. R, Zoli M. Nicotinic Receptors in Aging and Dementia // Neu-robiol. - 2002. - Vol. 53. - P. 641-655.

9. Gotti C, Moretti M, Bohr I, Ziabreva I,Vailati S, Longhi R, Riganti L, Gaimarri A, McKeith I. G, Perry R. H, Aarsland D., Larsen J. P, Sher E, Beattie R, Clementi F, Court J. A. Selective nicotinic acetylcholine receptor subunit deficits identified in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and dementia with Lewy bodies by immunoprecipitation // Neurobiol. Dis. - 2006. - Vol. 23. - P. 481-489.

10. Arneric S. P, Holladay M, Williams M. Neuronal nicotinic receptors: A perspective of two decades of drug discovery research // Biochem. pharm. - 2007. -Vol. 74. - P. 1092-1101.

11. Wilens Т. E, Decker M. W. Neuronal nicotinic receptor agonists for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder: Focus on cognition // Bio-chem. pharm. - 2007. - Vol. 74. - P. 1212-1223.

12. Hurst R, Rollema H, Bertrand D. Nicotinic acetylcholine receptor: From basic science to therapeutics // Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 137. - P. 22-54.

13. Fodero L. R, Мок S. S, Losic D, Martin L. L, Aguilar M. I, Barrow C. J, Livett B. G, Small D. H. a7-Nicotinic acetylcholine receptors mediate an APi.42-induced increase in the level of acetylcholinesterase in primary cortical neurons. // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 88. - P. 1186-1193.

14. Dale H. H. The action of certain esters and ethers of choline and their relation to muscarine // J. Pharmacol Exp. Ther. - 1914 - Vol. 6 - P. 147-190.

15. Perry E. K. Cholinergic phytochemicals: from magic to medicine // Aging Ment. Health. - 1997. - Vol. 1. - P. 23-32.

16. Romanelli M. N, Gualtieri F. Cholinergic Nicotinic Receptors: Competitive ligands, allosteric modulators, and their potential application // Med. Research Rev. - 2003. - Vol. 23 - P. 393-426.

17. Daly J. W. Nicotinic Agonists, Antagonists, and Modulators from Natural Sources // Cell. Mol. Neurobiol. - 2005. - Vol. 25. - P. 513-552.

18. Romanelli M. N, Gratteri P, Guandalini L, Martini E, Bonaccini C, Gualtieri F. Central Nicotinic Receptors: Structure, Function, Ligands, and Therapeutic Potential // ChemMedChem - 2007. - Vol. 2. - P. 746-767.

19. Tutka P, Zatonski W. Cytisine for the treatment of nicotine addiction: from a molecule to therapeutic efficacy // Pharmacol. Rep. - 2005. - Vol. 58. - P. 777798.

20. Машковский M. Д. Лекарственные средства. - M.: Новая волна. - 2007. - 1200 с.

21. Reavill С, Stolerman I. P. Locomotor activity in rats after administration of nicotinic agonists intracerebrally // Br. J. Pharmacol. - 1990. - Vol. 99. - P. 273278.

22. Mineur Y. S, Somenzi O, Picciotto M. R. Cytisine, a partial agonist of high affinity nicotinic acetylcholine receptors, has antidepressant-like properties in male C57BL/6J mice. // Neuropharmacology. - 2007. - Vol. 52. - P. 1256-1262.

23. Seale T. W, Nael R, Singh S, Basmadjian G. Inherited, selective hypoa-nalgesic response to cytisine in the tail-flick test in CF-1 mice. // NeuroReport. -1998.-Vol. 9.-P. 201-205.

24. Tikhonov V. N, Komissarov I. V, Volobuev V. V. Effects of Nicotine and Cytisine on the formation and Extinction of the Conditioned Active Avoidance Reflex in Rats. // Neurophysiology. - 2003. - Vol. 35. - P. 26-30.

25. Ferger B, Spratt C, Teismann P, Seitz G, Kuschinsky K. Effects of cytisine on hydroxyl radicals in vitro and MPTP-induced dopamine depletion in vivo. // Eur. J. Pharmacology. - 1998. - Vol. 360. - P. 155-163.

26. Wonnacott S. Brain Nicotine Binding Sites. // Hum. Exp. Toxicol. - 1987. -Vol. 6.-P. 343-353.

27. Pabreza L. A, Dhawan S., Kellar K. J. [3H]Cytisine binding to nicotinic cholinergic receptors in brain. // Mol. Pharmacol. - 1991. - Vol. 39. - P. 9-12.

28. Hall M, Zerbe L, Leonard S, Freedman R. Characterization of [3H]cytisine binding to human brain membrane preparations. // Brain Res. - 1993. - Vol. 600. -P. 127-133.

29. Schmeller T, Sauerwein M, Sporer F, Wink M, Muller W. E. Binding of Quinolizidine Alkaloids to Nicotinic and Muscarinic Acetylcholine Receptors. // J. Nat. Prod. - 1994. - Vol. 57. - P. 1316-1319.

30. Perez E. G, Mendez-Galvez C, Cassels B. K. Cytisine: a natural product lead for the development of drugs acting at nicotinic acetylcholine receptors. // Nat. Prod. Rep. - 2012. - Vol. 29. - P. 555-567.

31. Barlow R. B, McLeod L. J. Some studies on cytisine and its methylated derivatives. // Br. J. Pharmac. - 1969. - Vol. 35. - P. 161-174.

32. Boido C. C, Sparatore F. Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of some cytisine derivatives. // Farmaco. - 1999. - Vol. 54. - P. 438-451.

33. Boido C. C, Tasso B, Boido V, Sparatore F. Cytisine derivates as ligands for neuronal nicotine receptors and with various pharmacological activities. // Farmaco. - 2003. - Vol. 58. - P. 265-277.

34. Riganti L, Matteonti C, Di Angelantonio S, Nistri A, Gaimarri A, Sparatore F, Boido C. C, Clementi F, Gotti C. Long-term exposure to the new nicotinic antagonist 1,2-bisAf-cytisinylethane upregulates nicotinic receptor subtypes of SH-SY5Y human neuroblastoma cell. // Br. J. Pharmacol. - 2005. - Vol. 146. - P. 1096-1109.

35. Rakhimov Sh. B, Vinogradova V. I, Mirzaev Yu. R, Vypova N. L, Ka-zantseva D. S. Synthesis and biological activity of N-benzyl derivatives of cytisine. // Chem. Nat. Compd. - 2006. - Vol. 42. - P. 462-469.

36. Bombieri G, Meneghetti F, Artali R, Tasso B, Boido C. C, Sparatore F. The Influence of the Nitrogen Substitution in Three Cytisine Derivatives as Ligands for the Neuronal nAChRs: A Structural and Theoretical Study. // Chem. Biodivers. - 2008. - Vol. 5.-P. 1867-1878.

37. Tasso B, Boido C. C, Terranova E, Gotti C, Riganti L, Clementi F, Artali R, Bombieri G., Meneghetti F, Sparatore F. Synthesis, Binding, and Modeling Studies of New Cytisine Derivatives, as Ligands for Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptor Subtypes. // J. Med. Chem. - 2009. - Vol. 52. - P. 4345-4357.

38. Fitch R. W, Kaneko Y, Klaperski P., Daly J. W, Seitz G., Gundisch D. Halogenated and isosteric cytisine derivatives with increased affinity and functional activity at nicotinic acetylcholine receptors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. -Vol. 15.-P. 1221-1224.

39. Chellappan Sh. K, Xiao Y, Tueckmantel W, Kellar K. J, Kozikowski A. P. Synthesis and Pharmacological Evaluation of Novel 9- and 10-Substituted Cytisine Derivatives. Nicotinic Ligands of Enhanced Subtype Selectivity. // J. Med. Chem. - 2006. - Vol. 49. - P. 2673-2676.

40. Abin-Carriquiry J. A, Voutilainen M. H, Barik J, Cassels B. K, Iturriaga-Vasquez P, Bermudez I, Durand C, Dajas F, Wonnacott S. C3-halogenation of

cytisine generates potent and efficacious nicotinic receptor agonists. // Eur. J. Pharmacology. - 2006. - Vol. 536.-P. 1-11.

41. Kozikowski A. P, Chellappan Sh. K, Xiao Y, Bajjuri K. M, Yuan H, Kellar K. J, Petukhov P. A. Chemical Medicine: Novel 10-substituted cytisine derivatives with increased selectivity for a4p2 nicotinic acetylcholine receptors. // ChemMedChem. - 2007. - Vol. 2. - P. 1157-1161.

42. Abin-Carriquiry J. A, Costa G, Urbanavicius J, Cassels B. K, Rebolledo-Fuentes M, Wonnacott S, Dajas F. In vivo modulation of dopaminergic nigro-striatal pathways by cytisine derivatives: implication for Parkinson's Disease. // Eur. J. Pharmacology. - 2008. - Vol. 589. - P. 80-84.

43. Abin-Carriquiry J. A, Zunini M. P, Cassels B. K., Wonnacott S, Dajas F. In silico Characterization of cytisinoids docked into an acetylcholine binding protein. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20. - P. 3683-3687.

44. Lippiello P. M, Caldwell W. S. Method for treatment of neurodegenerative diseases. US005242916A.

45. Coe J. Aryl fused azapolycyclic compound. EP 1 076 650 Bl.

46. O'Donnell C. J. Pharmaceutical composition for the treatment of disorders of the CNS and other disorders. EP 1 231 212 Bl.

47. Kozikowski A. P, Tueckmantel W, Chellappan Sh. K., Kellar K. J, Xiao Y. 10-Substituted cytisine derivatives and method of use thereof. US2010048606

(Al).

48. Katritzky A. R, Tarhan H. O, Tarhan S. The Kinetics and Mechanism of Electrophilic Substitution of Heteroaromatic Compounds. Part XX. Nitration of 3-Hydroxypyridine, 6- Hydroxy-2(lH)-pyridone, and Some Corresponding Methyl Derivatives. // J. Med. Soc. - 1970. - Vol. B. - P. 114-117.

49. Burton A. G, Halls P. J, Katritzky A. R. The Kinetics and Mechanism of the Electrophilic Substitution of Heteroaromatic Compounds. Part XXX. The Orientation of the Nitration of 2-Pyridones. // J. C. S. Percin II - 1972. - Vol. 2. -P. 1953-1958.

50. Шушерина Н. П, Лихоманова Т. И. Нитрование 6-фенил-2-пиридона. // Химия Гетероцикл. соединений. - 1972. -№ 10. - С. 1374-1378.

51. Шушерина Н. П, Лихоманова Т. И. Нитрование 1-метил-2-пиридона. // Химия Гетероцикл. соединений. - 1973. - № 12. - С. 1671-1673.

52. Faidallah Н. Н. Halogetation and nitration of 2-pyridones. // Acta Chimica Hungarica. - 1988. - Vol. 125. - P. 281-288.

53. Bengtsson Ch, Almqvist F. Regioselective Halogenation and Subsequent Suzuki-Miyaura Coupling onto Bicyclic 2-Pyridones. // J. Org. Chem. - 2010. -Vol. 75.-P. 972-975.

54. Иванов А. С, Тугушева H. 3, Алексеева Л. M, Граник В. Г. Синтез и гидролитическое расщепление 1 -арил-5-циано-6-(2-диметиламиновинил)-4-оксо(тиаоксо)-1,4-дигидропиримидинов. // Изв. АН. Сер. хим. - 2004. - № 4. - С. 837-845.

55. Тугушева Н. 3, Алексеева Л. М, Шашков А. С, Граник В. Г. Новый подход к синтезу 4-амино-2-пиридона и 1-фенил-1,6-нафтиридинон производных путем замещения 3- и 5-формил-2-пиридонов. // Изв. АН. Сер. хим. -2006.-№ 8.-С. 1416-1420.

56. Mekheimer R. A, Hameed А. М. A, Sadek К. U. First synthesis and isolated of the E- and Z-isomers of some new Schiff bases. Reaction of 6-azido-5-formyl-2-pyridone with aromatic amines. // Molecules. - 2008. - Vol. 13. - P. 195-203.

57. Шушерина H. П, Лихоманова Т. И, Гофман А. М. Хлорсульфонилиро-вание 2-пиридонов. // Химия Гетероциклических Соединений. - 1974. - № 9. -С. 1250-1252.

58. Spurr P. R. An Expedient Route to the Tricyclic Pyridone Derivative Ro 413696, a Novel Non-Benzodiazepine Sleep Inducer. // Tetrahedron Lett. - 1995. -Vol. 36.-P. 2745-2748.

59. Larhed M, Hallberg A. Microwave-Promoted Palladium-Catalyzed Coupling Reaction. // J. Org. Chem. - 1996. - Vol. 61. - P. 9582-9584.

60. Ban H, Muraoka M, Ohashi N. A convevient synthesis of 4-aryl-l,8-naphthyridine-2(lH)-ones by the Suzuki coupling. // Tetrahedron Lett. - 2003. -Vol. 44.-P. 6021-6023.

61. Heo J.-N., Song Y. S, Kim B. T. Microwave-Promoted synthesis of amino-substituted 2-pyridone derivatives via palladium-catalyzed amination reaction. // Tetrahedron Lett. - 2005. - Vol. 46. - P. 4621-4625.

62. Glasnov T. N, Stadlbauer W, Kappe C. O. Microwave-Assisted Multistep Synthesis of Functionalized 4-Arylquinolin-2(lH)-ones Using Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Chemistry. // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - P. 3864-3870.

63. De la Hoz A, Prieto M. P, Rajzmann M, de Cozar A, Diaz-Ortiz A, Moren A, Cossio F. P. Selectivity under microwave irradiation. Benzylation of 2-pyridone: an experimental and theoretical study. // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. -P. 8169-8176.

64. Pemberton N, Chorell E, Almqvist F. Microware-Assisted Synthesis and Functioalization of 2-Pyridone, 2-Quinolones and Ring-Fused 2-Pyridones. // Top Heterocycl. Chem. - 2006. - Vol. 1. - P. 1-30.

65. Lim Y.-H, Li T, Chen P, Schreiber P, Kuznetsova L, Carroll P. J, Lauher J. W, Sieburth S. McN. Asymmetry by Electrophilic Rearrangement of Symmetric 2-Pyridone Photodimers. // Org. Lett. - 2005. - Vol. 7. - P. 5413-5415.

66. Afarinkia K, Vinader V, Nelson T. D, Posner G. H. Diels-Alder cycloadditions of 2-pyrones and 2-pyridones. // Tetrahedron. - 1992. - Vol. 48. - P. 91119171.

67. Parteil A. Über Cytisin und Ulexin. // Archiv der Pharmazie. - 1892. - Vol. 230.-P. 448-498.

68. Luputiu G, Moll F. N-Nitroso- und N-Aminocytisin. // Archiv der Pharmazie. - 1973. - Vol. 306. - P. 414-418.

69. Marriere E, Rouden J, Tadino V, Lasne M.-C. Synthesis of Analogues of (-)-Cytisine for in Vivo Studies of Nicotinic Receptors Using Positron Emission Tomography. // Org. Lett. - 2000. - Vol. 2. - P. 1121-1124.

70. Nicolotti O, Boido C. C, Sparatore F, Carotti A. Cytisine derivatives as high affinity nAChR ligands: synthesis and comparative molecular field analysis. // Farmaco. - 2002. - Vol. 57. - P. 469-478.

71. Noren-Miiller A, Reis-Correa I, Prinz H, Rosenbaum C, Saxena K, Schwalbe H. J, Vestweber D, Cagna G, Schunk S, Schwarz O, Schiewe H, Waldmann H. Discovery of protein phosphatase inhibitor classes by biology-orientted synthesis.//PNAS.-2006.-Vol. 103.-P. 10606-10611.

72. Houllier N, Gopisetti J. M, Lestage P., Lasne M.-C, Rouden J. Identification of 9-fluoro substituted (-)-cytisine derivatives as ligands with high affinity for nicotinic receptors. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2010. - Vol. 20. - P. 6667-6670.

73. Imming P, Klaperski P, Stubbs M. T, Seitz G, Gundisch D. Syntheses and evaluation of halogenated cytisine derivatives and of bioisosteric thiocytisine as potent and selective nAChR ligands. // Eur. J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 36. - P. 375-388.

74. O'Neill B. Pyridone-fused azabicyclic- or cytisine derivatives, their preparation and their use in addiction therapy. EP 0 937 077 Bl.

75. Przybyl A. K, Kubicki M. A comparative study of dynamic NMR spectroscopy in analysis of selected N-alkyl-, N-acyl-, and halogenated cytisine derivatives. // J. Mol. Struct. - 2011. - Vol. 985. - P. 157-166.

76. Stille, J. K. The Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organo-tin Reagents with Organic Electrophiles [New Synthetic Methods (58)]. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1986. - Vol. 25. - P. 508-524.

77. Farina V., Krishnamurthy V., Scott W. J. The Still reaction. // Org. React. -1997.-Vol. 50.-P. 1-652.

78. Miyaura N., Suzuki A. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds. // Chem. Rev. - 1995. - Vol. 95. - P. 2457-2483.

79. Song C., Ma Y., Chai Q., Ma C., Jiang W., Andrus M. B. Palladium-catalyzed Suzuki-Miyaura coupling with aryl chlorides using a bulky phenanthryl N-heterocyclic carbine ligand. // Tetrahedron. - 2005. - Vol. 61. - P. 7438-7446.

80. Picciotto M, Gundisch D, Munoz L, Andra M, Mineur Y. Cytisine and acetylcholine analogs and methods of treating mood disorders. US 20090318491 Al.

81. Paul F, Patt J, Hartwig J. F. Palladium-catalyzed formation of carbon-nitrogen bonds. Reaction intermediates and catalyst improvements in the hetero cross-coupling of aryl halides and tin amides. // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 116.-P. 5969-5970.

82. Guram A. S, Buchwald S. L. Palladium-catalyzed aromatic amination with in situ generated aminostannanes. // J. Am. Chem. Soc. - 1994. - Vol. 116. - P. 7901-7902.

83. Hartwig J. F. Transition metal catalyzed synthesis of arylamines and aryl ethers from aryl halides and triflates: scope and mechanism. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 1998. - Vol. 37. - P. 2046-2067.

84. Абаев В. T, Сердюк О. В. Катализ комплексами палладия - новые возможности в аминировании арил- и гетарилхлоридов. // Успехи химии. - 2008. -Т. 77.-С. 177-193.

85. Ganina О. G, Fedorov A. Yu, Beletskaya I. P. Palladium-Catalyzed Reactions of 4-(Trifluoromethylsulfonyloxy)coumarins with Amides and NH-Heterocycles. // Synthesis. - 2009. - Vol. 21. - P. 3689-3693.

86. Chen H, Nilsen C. N, Choudhury A, Sorgy K. L. A safe and convenient synthesis of 4-benzyloxy-3-chloroaniline. // ARCIVOC. - 2008. - Vol. xiv. - P. 16.

87. Sarman P, Barua N. C. A facile reduction procedure for nitroarenes with Al-NiCl2-THF system. // Tetrahedron Lett. - 1990. - Vol. 31. - P. 4065-4066.

88. Podgorsek A, Zupan M, Iskra J. Oxidative Halogenation with "Green" Oxidants: Oxygen and Hydrogen Peroxide. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. - 2009. -Vol. 48.-P. 8424-8450.

89. Iskra J, Stavber S, Zupan M. Nonmetal-Catalyzed Iodination of Arenes with Iodide and Hydrogen Peroxide. // Synthesis. - 2004. - Vol. 11. - P. 18691872.

90. Mukhopadhyay S, Chandnani K. H, Chandalia S. B. Highly Selective Oxidative Monochlorination to Synthesize Organic Intermediates: 2-Chlorotoluene, 2-Chloroaniline, 2-Chlorophenol, and 2-Chloro-4-methylphenol. // Organic Process & Development. - 1999. - Vol. 3. - P. 196-200.

91. Salakhov M. S, Bagmanov B. T, Umaeva V. S, Bagmanova M. I. Oxidative bromination of aniline and its derivatives. // Russ. J. Appl. Chem. - 2008. -Vol. 81.-P. 1479-1481.

92. Ramanathan A, Jimenez L. S. Reductive Dehalogenation of Aryl Bromides and Chlorides and Their Use as Aryl Blocking Groups. // Synthesis. - 2010. - Vol. 2.-P. 217-220.

93. Bunnett J. F. Base-catalyzed halogen dance, and other reactions of aryl ha-lides. // Acc. Chem. Res. - 1972. - Vol. 5. - P. 139-147.

94. Zhu W, Ma D. Synthesis of aryl azides and vinyl azides via prolinepromoted Cul-catalyzed coupling reactions. // Chem. Comm. - 2004. - № 7 - P. 888-889.

95. Markiewicz J. T, Wiest O, Helquist P. Synthesis of Primary Aryl Amines through a Copper-Assisted Aromatic Substitution Reaction with Sodium Azide. // J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 75. - P. 4887-4890.

96. Tashiro M, Fukata G. The reductive debromination of bromophenols. // Org. Prep. Proc. Int. - 1976. - Vol. 8. - P. 231-236.

97. Sperotto E, van Klink G. P. M, van Koten G, de Vries J. G. The mechanism of the modified Ullmann reaction. // Dalton Trans. - 2010. - Vol. 39. - P. 10338-10351.

98. Beletskaya I. P, Cheprakov A. V. Copper in cross-coupling reactions: The post-Ullmann chemistry. // Coord. Chem. Rev. - 2004. - Vol. 248. - P. 2337-2364.

99. Krasnov V. I, Platonov V. E, Beregovaya I. V, Shohegoleva L. N. Transformations of perfluoroxylenes and perfluoro-p-cymene under the action of Zn(Cu)-D-DMF-H20. // Tetrahedron. - 1997. - Vol. 53. - P. 1797-1812.

100. Krasnov B. I, Platonov V. E. Hydrodefluorination of Perfluoroalkylben-zenes Effected by Zn(Cu). The Unusual Behavior of Compounds Containing Per-

fluorinated tetr-Butyl Group. // Russ. J. Organ. Chem. - 2001. - Vol. 37. - P. 517522.

101. Khisamutdinova R. Yu., Yarmukhamedov N. N., S. F. Gabdrakhmanova S. F., Karachurina L. Т., Sapozhnikova T. A., Baibulatova N. Z., Baschenko N. Zh., Zarudii F. S.. Synthesis and Antiarrhitmic Activity of N-(2-hydroxyethyl) cytisine hydrochloride and 3-(2-hydroxyethyl)-l,5-dinitro-3-azabicyclo[3.3.1]non-6-ene hydrochloride. // Pharm. Chem. J. - 2004. - V. 38. - P. 311-313.

102. Shishkin D. V., Shaimuratova A. R., Lobov A. N., Baibulatova N. Z., Spi-rikhin L. V., Yunusov M. S., Makara N. S., Baschenko N. Zh., Dokichev V. A. Synthesis and biological activity of N-(2-hydroxyethyl)cytosine derivatives. // Chem. Nat. Compd. - 2007. - V. 43. - P. 190-196.

103. Патент РФ № 2228179. Бюл. -№ 13.- 2004. Ярмухамедов Н. Н., Кара-чурина JI. Т., Хисамутдинова Р. Ю., Зарудий Ф. С., Байбулатова Н. 3., Джа-хангиров Ф. Н., Докичев В. А., Томилов Ю. В., Юнусов М. С., Нефедов О. М. Гидрохлорид №(/?-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность.

104. Титце JL, Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир. -1999.-704 С.

105. Moll F., Luputiu G. Harnstoff-Derivate des Cytisins // Arch. Pharm. - 1972. -Vol. 305.-P. 771-776.

106. Кулаков И.В., Нуркенов О.А., Турдыбеков Д.М., Турдыбеков К.М. Синтез и внутримолекулярная гетероциклизация N-аллилтиокарбамидных производных алкалоидов цитизина, анабазина в 1,3-тиазолиновые производные и особенности их пространственного строения // Химия природ, соединений. - 2010. - №2. - С. 216-219.

107. Stamatiou G., Kolocouris A., Kolocouris N., Fytas G., Foscolos G. В., Neyts J., De Clercq E. Novel 3-(2-Adamantyl)pyrrolidines with potent activity against influenza A virus - identification of aminoadamantane derivatives bearing two pharmacophoric amine groups. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2001. - Vol. 11. - P. 2137-2142.

108. Pérez M.-J, Balzarini J, Hosoya M, De Clercq E, Camarasa M.-J. Synthesis of adamantane spiro sultones as potential antiviral agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1992. - Vol. 2. - P. 647-648.

109. Kolocouris N, Zoidis G, Foscolos G. B, Fytas G, Prathalingham S. R, Kelly J. M, Naesens L, De Clercq E. Design and synthesis of bioactive adamantane spiro heterocycles. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17. - P. 43584362.

110. Zefírova O. N, Nurieva E. V, Lemcke H, Ivanov A. A, Shishov D. V, Weiss D. G, Kuznetsov S. A, Zefirov N. S. Design, synthesis, and bioactivity of putative tubulin ligands with adamantane core. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2008. -Vol. 18.-P. 5091-5094.

111. Vajda F. J. E. Neuroprotection and neurodegenerative disease. // J. Clin. Neurosci. - 2002. - Vol. 9. - P. 4-8.

112. Beal M. F. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases. // Ann. Neurol. - 1995. - Vol. 38. - P. 357-366.

113. Дамулин И. В. // Рус. мед. журн. - 2001. - № 9. - Р. 1178.

114. Azad S, Kobayashi Т, Nakano К, Ichikawa Y, Kotsuki H. Efficient Bronsted acid-catalyzed aza-Michael reaction of amides and ureas with ot,(3-unsaturated enones under high-pressure conditions. // Tetrahedron Lett. - 2009. -Vol. 50.-P. 48-50.

115. Benito-Lopez F, Egberink R.J.M, Reinhoudt D.N, Verboom W. High pressure in organic chemistry on the way to miniaturization. // Tetrahedron, - 2002. -Vol. 64.-P. 10023-10040.

116. Jenner G. Comparative activation modes in organic synthesis. The specific role of high pressure. // Tetrahedron. - 2002. - Vol 58. - P. 5185-5202.

117. Vogeli U, von Philipsborn W. Vicinal С, H spin coupling in substituted al-kenes. Stereochemical significance and structural effects. // Org. Magn. Reson. -1975.-Vol. 7.-P. 617-627.

118. Pretsch E, Buehlmann P, Badertscher M. Structure Determination of Organic Compounds. // Springer (Verlag Berlin Heidelberg). - 2009. - 431 p.

119. Frisch M.J., Trucks G.W., Schlegel H.B., Scuseria G.E., Robb M.A., Cheeseman J.R., Montgomery J.A., Vreven Jr.T., Kudin K.N., Burant J.C., Millam J.M., Iyengar S.S., Tomasi J., Barone V., Mennucci В., Cossi M., Scalmani G., Rega N., Petersson G.A., Nakatsuji H., Hada M., Ehara M., Toyota K., Fukuda R., Hasegawa J., Ishida M., Nakajima Т., Honda Y., Kitao O., Nakai H., Kiene M., Li X., Knox J.E., Hratchian H.P., Cross J.B., Adamo C., Jaramillo J., Gomperts, R.E. Stratmann, O. Yazyev, A.J. Austin, R. Cammi, C. Pomelli, J.W. Ochterski, P.Y. Ayala R., Morokuma K., Voth G.A., Salvador P., Dannenberg J.J., Zakrzewski V.G., Dapprich S., Daniels A.D., Strain M.C., Farkas O., Malick D.K., Rabuck A.D., Raghavachari K., Foresman, J.V. Ortiz, Q. Cui, A.G. Baboul, S. Clifford, J. Cioslowski, B.B. Stefanov, G. Liu, A. Liashenko J.B., Piskorz P., Komaromi I., Martin R.L., Fox DJ., Keith Т., Al-Laham M.A., Peng C.Y., Nanayakkara A., Challacombe M., Gill P.M.W., Johnson В., Chen W., Wong M.W., Gonzalez С., Pople J.A. (2003). Gaussian 03, Revision B.02. Gaussian, Inc., Pittsburgh PA.

120. Afarinkia K., Vinader V., Nelson T. D., Posner G. H. Diels-Alder cycloadditions of 2-pyrones and 2-pyridones. // Tetrahedron. - 1992. - Vol. 48. - P. 91119171.

121. Posner G. H., Vinader V., Afarinkia K. Diels-Alder cycloadditions using nucleophilic 2-pyridones. Regiocontrolled and stereocontrolled synthesis of unsaturated, bridged, bicyclic lactams. // J. Org. Chem. - 1992. - Vol. 57. - P. 40884097.

122. Ying-Teck Soh J., Choon-Hong T. Amino-Indanol Catalyzed Enantioselec-tive Reactions of 3-Hydroxy-2-Pyridones. // J. Am. Chem. Soc. - 2009. - Vol. 131.-P. 6904-6905.

123. Асланов X. А., Садыков А. С., Кушмуратов Ю. К. Алкалоиды хинолизи-динового ряда. - М.: Наука. - 1975. - 290 с.

124. Shusherina N. P., Betaneli L. V., Mndlyan G. В., Stepanyants A. U. Diene synthesis with 2-pyrones and 2-pyridones XIV. 1,4-Cycloadducts of l-alkyl-2-pyridones with N-phenylmaleinimide and maleinimide. // Chem. Heterocycl. Compd. - 1974. - Vol. 10.-P. 1329-1331.

125. Shusherina N. P, Pilipenko V. S. The diene synthesis reaction and substitutive addition with 2-pyridones and their thio analogs (review). // Chem. Heterocycl. Compd. - 1984. - Vol. 20. - P. 1-16.

126. Giuliano R. M, Buzby J. H., Marcopulos N, Springer J. P. Diels-Alder reactions of dieno-pyranosides. Anomeric versus allylic stereoselection. // J. Org. Chem. - 1990. - Vol. 55. - P. 3555-3562.

127. Оудиан Дж. Основы химии полимеров. - М.: Мир. - 1974. - 614 с.

128. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Медицина. - 2005. - 832 с.

129. FischhofP. К, SaletuB, RutherE, LitschauerG, Moslinger-Gehmayr R, Herrmann W. M. Therapeutic Efficacy of Pyritinol in Patients with Senile Dementia of the Alzheimer Type (SDAT) and Multi-infarct Dementia (MID). // Neuropsycho-biology. - 1992. - Vol. 26. - P. 65-70.

130. Neyens L. G, Alpherts W. C, Aldenkamp A. P. Cognitive effects of a new pyrrolidine derivative (levetiracetam) in patients with epilepsy. // Prog. Neuropsy-chopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1995. - Vol. 19. - P. 411-419.

131. Rovio S, Kareholt I, Helkala E.-L, Viitanen M, Winblad B, Tuomilehto J., Soininen H, Nissinen A, Kivipelto M. Leisure-time physical activity at midlife and the risk of dementia and Alzheimer's disease. // CNS Drug Rev. - 2005. - Vol. 4.-P. 705-711.

132. Muller M. R, Rao A. NFAT, immunity and cancer: a transcription factor comes of age. //Nat. Rev. Immunol. -2010. - Vol. 10. - P. 645-656.

133. Костанян И. А, Вонаршенко А. В, Липкин В. М. STAT1 - многоликий фактор транскрипции. // Биоорг. химия. - 2010. - Vol. 36. - Р. 15-28.

134. Hayden М. S, Ghosh S. Signaling to NF-кВ. // Genes Dev. - 2004. - Vol. 18. -P. 2195-2224.

135. Салимгареева M. X, Садовников С. В, Фарафонтова Е. И, Зайнуллина Е. И, Вахитов В. А., Вахитова Ю. В. // Прикладная биохимия и микробиология. -2013.-Т. 50.-№2.-С. 1-9.

136. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: Application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Methods. - 1983. -Vol. 65.-P. 55-63.

137. Zarubaev V. V, Golod E. L, Anfimov P. M, Shtro A. A, Saraev V. V, Ga-vrilov A. S, Logvinov A. V, Kiselev О. I. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus. // Bioorg. Med. Chem. - 2010. - Vol. 18. -P. 839-848.

138. Luputiu G, Gilau L. N-Aryl-thiocarbmyl-cytisin-Derivative. // Arch. Pharm. - 1969. - Vol. 302. - P. 943-945.

139. Юнусов M.C, Докичев В.А, Пухлякова О.А, Байбулатова Н.З, Майда-нова И.О., Хакимова Т.В. N-Алкилирование цитизина соединениями, содержащими активированную С=С-связь. // Журн. орган, химии. - 2000. - Т. 36. -Вып. 9.-С. 1404-1406.