Одинарное, двойное и циклическое амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Винюков, Алексей Владимирович

• Винюков, Алексей Владимирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Винюков, Алексей Владимирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ_2

1. ВВЕДЕНИЕ_5

1.1. Актуальность работы

1.2. Научная новизна и практическая значимость результатов работы

1.3. Личный вклад автора

1.4. Публикация и апробация работы

1.5. Объем и структура работы

2. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР_10

2.1. Методы синтеза а-аминоалкилфосфоновых кислот

2.2. Методы синтеза симметричных бис(а-

аминоалкил)фосфиновых кислот

2.3. Методы синтеза фосфиновых кислых псевдо-пептидов

2.4. Методы синтеза фосфиновых аналогов пролина

2.5. Физиологическая активность фосфорорганических аминокислот и псевдопептидов

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ._29

3.1. Синтез ^защищенных а-аминофосфоновых кислот путем одинарного амидоалкилирования фосфористой кислоты

3.2. Синтез ^защищенных бис(а-аминоалкил)фосфиновых кислот симметричного строения путем двойного амидоалкилирования

гипофосфористой кислоты

3.3. Циклический амидный вариант реакции амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений

3.3.1. Совмещение гидрофосфорильной функции и амидного фрагмента в одной молекуле

3.3.2. Совмещение карбонильной функции и амидного фрагмента в молекуле алкилиден-бис(алкилкарбамата)

3.3.3. Совмещение карбонильной функции и амидного фрагмента в молекуле 4-К-Св2-аминобутиральдегида

3.3.4. Синтез фосфинового Р,К-защищенного псевдо-

пролилглицинового блока. 56 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ_60

4.1. Синтез ^защищенных а-аминофосфоновых кислот. 60 4.1.1. Общая процедура одинарного амидоалкилирования фосфористой кислоты

4.2. Синтез ^защищенных бис(а-аминоалкил)фосфиновых кислот симметричного строения. 68 4.2.1. Общая процедура двойного амидолкилирования гипофосфористой кислоты

4.3. Совмещение карбонильной функции и амидного фрагмента в молекуле алкилиден-бис(алкилкарбамата)

4.3.1. Процедура получения К,К'-Этилиденбис(бензилкарбамата) (42)

4.3.2. Процедура получения К-защищенного псевдо-аланилаланина

4.3.3. Процедура получения КК -

метилтиопропилиденбис(бензилкарбамата)

4.3.4. Процедура получения К-защищенного псевдо-

метионилглутамата

4.4. Совмещение карбонильной функции и амидного фрагмента в молекуле 4-N-Cbz-аминобутиральдегида. 73 4.4.1. Общая процедура циклического амидоалкилирования

простейших гидрофосфорильных соединений с участием 4-Ы-Св2-аминобутиральдегида

4.5. Синтез фосфинового кислого псевдо-пролилглицинового блока

4.5.1. Процедура получения 4- {Щбензилоксикарбонил)} -аминобутиральдегида (61)

4.5.2. Процедура получения ЩБензилоксикарбонил)-1 -пирролидинил-

2-(этилоксикарбонил)этилфосфиновой кислоты (67)

4.5.3. Процедура получения Р-Адамантилового эфира N Бензилоксикарбонил-пирролидин- 1 -ил-2-(этилоксикарбонил) этилфосфиновой кислоты (68а)

4.5.4. Процедура получения Р-Адамантилового эфира N Бензилоксикарбонил-пирролидин- 1 -ил-2-(гидроксикарбонил) этилфосфиновой кислоты (68б)

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. СПИСОК использованных ИСТОЧНИКОВ

84

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Одинарное, двойное и циклическое амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений»

1. ВВЕДЕНИЕ

1.1. Актуальность работы

Процесс создания лекарственного препарата в подавляющем большинстве случаев начинается с поиска соединения-лидера - структурного прототипа будущего лекарства, обладающего желаемой физиологической активностью. Однако, чаще всего, соединение-лидер обладает нежелательными побочными эффектами или имеет плохие фармакокинетические характеристики, и, как следствие, требует его оптимизации, состоящей в структурной модификации с целью повышения его активности, уменьшения токсичности и улучшения селективности действия. Одним из эффективных подходов для создания более эффективных и безопасных лекарств, является биоизостерическая замена. Биоизостером называется соединение, получающееся путем замены одного атома (группы атомов) на другой атом (группу атомов) и сохраняющее при этом биологическую активность исходного соединения. Таким образом могут быть созданы новые вещества с улучшенными, по сравнению с соединением-лидером, свойствами [1].

История возникновения концепции биоизостеризма началась в 1919 г., когда американский химик Ирвинг Ленгмюр выдвинул идею об изостеризме. Развивая предложенную им ранее октетную теорию валентности, он заключил, что в соединениях, имеющих одинаковое количество атомов и одно и то же общее число электронов, расположение последних также одинаково. При этом Ленгмюр обнаружил, что такие молекулы имеют удивительно похожие физико-химические свойства. В работе "Изоморфизм, изостеризм и ковалентность" Ленгмюр сравнил молекулы закиси азота и диоксида углерода и показал, что более десяти их физико-химических констант (включая вязкость, теплопроводность, растворимость в воде и т. п.) оказались чрезвычайно близкими. Такие соединения Ленгмюр назвал "изостерическими соединениями или изостерами", подчеркнув, что это понятие применимо не только к молекулам, но и к радикалам и к группам

атомов, имеющим обобществленные пары электронов. Таким образом, по Ленгмюру, изостеры - это молекулы или ионы, содержащие одинаковое число атомов, а также имеющие одинаковое количество и расположение электронов. Важно отметить, что говоря о схожести характеристик изостеров, Ленгмюр подразумевал физико-химические характеристики, но не физиологическую активность [2]. Дальнейшее развитие этого направления, отображенно в работах Грима и многих других исследователей [3-6], и позволило в дальнейшем Гансу Эрленмейеру определить изостеры как "атомы, ионы или молекулы, в которых наружные электронные оболочки могут считаться идентичными" [7-12]. Основная заслуга Эрленмейера заключается в том, что при сравнении характеристик изостеров, он сравнивал не только их физико-химические свойства и реакционную способность, но и физиологическую активность, что в дальнейшем привело к формированию такого понятия как биоизостерные аналоги. Биоизостерами (или биоизостерными аналогами) называются соединения различной (отличающейся друг от друга) структуры, проявляющие однотипную физиологическую активность. В настоящее время метод, использующий биоизостерную аналогию, широко применяется для направленного поиска новых лекарственных препаратов. При этом новая химическая структура конструируется на основе известного физиологически активного вещества, в котором часть молекулы специальным образом видоизменяется.

Таким образом, синтез и изучение свойств веществ, являющихся структурными аналогами природных соединений, является приоритетным направлением развития современной органической химии. Одним из успешных подходов к поиску физиологически активных веществ является встраивание фосфоизостеров природных аминокислот в пептидную цепочку олигомерного характера с получением Р-терминальных фосфоно- и фосфинопептидов. Замена карбоксильной функции в молекуле аминокислоты на дигидроксифосфорильный фрагмент является эффективным подходом к получению молекул

аминофосфоновых кислот, обладающих широким спектром физиологической активности. Другой подход заключается в замене амидной связи в молекуле дипептида негидролизуемым метиленфосфорильным фрагментом и является эффективным подходом в синтезе ингибиторов металлопротеиназ и аспартилпротеиназ, а также может привести к повышению ферментативной метаболической стабильности и модификации свойств. Разработка удобных методов синтеза фосфиновых кислотных изостеров пептидов - потенциальных ингибиторов ферментов, является актуальной проблемой современной биохимии и органической химии [13-17].

Цель настоящей работы заключалась в разработке методик трехкомпонентного одинарного и двойного вариантов реакции амидоалкилирования на примере простейших гидрофосфорильных соединений; изучении двух вариантов циклической двухкомпонентной версий амидоалкилирования, путем совмещения двух реакционных центров в одной молекуле:

о Совмещение гидрофосфорильной функции и амидного фрагмента в одной молекуле;

о Совмещение амидной и карбонильной функций в одной молекуле.

1.2. Научная новизна и практическая значимость результатов работы

В ходе данного исследования разработана удобная одностадийная процедура амидоалкилирования фосфористой кислоты с получением N алкилоксикарбонил-а-аминофосфоновых кислот с хорошими и удовлетворительными выходами, на основе ранее предложенного «карбаматного» варианта реакции Кабачника-Филдса. Использование ^защищенных а-аминофосфоновых кислот в качестве билдинг блоков для пептидного синтеза может приводить к повышению ферментативной метаболической стабильности и модификации свойств коротких пептидов.

Изучено двойное амидоалкилирование гипофосфористой кислоты и разработан простой одностадийный метод синтеза бис(^алкилоксикарбонил) а-аминофосфиновых кислот симметричного строения, которые могут быть использованы как в качестве билдинг блоков для пептидного синтеза, так и для получения ряда непептидных аналогов ингибитора ВИЧ -1 протеазы.

Исследовано два варианта двухкомпонентной трехцентровой версии амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, открывающих возможность синтеза фосфоизостеров циклических аминокислот - фосфиновых кислотных изостеров пептидов - потенциальных ингибиторов ферментов.

Кроме того, основываясь на исследованиях, проведенных ранее в нашей лаборатории, предложены механизмы одинарного, двойного и циклического вариантов реакции амидоалкилирования, согласно которым ключевая стадия образования P-C-связи протекает по типу реакции Арбузова, в результате атаки нуклеофильного атома трехвалентного фосфора соответствующего PIII-OAc интремедиата, генерируемого in situ из гидрофосфорильного соединения, на положительно заряженный атом углерода ацилиминиевого катиона, генерируемого также in situ в условиях кислого катализа из алкилиденбискарбамата.

1.3. Личный вклад автора

Работа выполнена в лаборатории элементоорганических биоизостеров Института физиологически активных веществ РАН. Все представленные в работе экспериментальные данные получены лично автором или при его непосредственном участии. Обсуждение полученных результатов проводилось совместно с научным руководителем.

1.4. Публикации и апробация результатов

Основное содержание работы изложено в 5 статьях и 2 тезисах докладов конференций и симпозиумов. Отдельные результаты исследования были

представлены и докладывались на Международном Конгрессе «K0ST-2015» (Москва, 2015), на кластерном мероприятии IV Всеросийская конференция по органической химии и XVII Молодежная школа-конференция по органической химии (Москва, 2015)

1.5. Объем и структура работы

Диссертация изложена на 95 страницах машинописного текста и содержит 5 рисунков, 45 схем и 7 таблиц. Работа состоит из введения, обзора литературных данных, обсуждения результатов собственного исследования, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (103 наименования).

Автор глубоко признателен и благодарен своему научному руководителю - Рагулину Валерию Владимировичу за постоянное внимание, действенную помощь, дискуссии и стимулирующую критику. Автор выражает благодарность коллективу лаборатории прикладной спектроскопии и элементоорганических биоизостеров ИФАВ РАН.

Особая благодарность выражается Афанасьеву А. В. (ООО «ChemBridge») за помощь в проведении 1H-1H COSY, 1Н-13С COSY и хроматографический анализ ряда веществ.

2. ЛИТЕРАТУРНЫМ ОБЗОР

2.1. Методы синтеза а-аминоалкилфосфоновых кислот

Реакция Кабачника-Филдса [18-19], заключающаяся во взаимодействии аминов с альдегидами или кетонами и гидрофосфорильными соединениями, является одним из самых эффективных методов синтеза а-аминофосфорильных соединений, свободных а-аминофосфоновых кислот (Схема 2.1).

Схема 2.1.

н3р02

о

сн2о+ичк2

ОН + н2°

2сн20 + 2н№12 (к2мсн2)2роон + н2о

Особый интерес представляет процесс понимания механизма данной реакции из-за сложности определения последовательности основных стадий этого процесса. Отдельное изучение взаимодействия гидрофосфорильных соединений с карбонильными соединениями позволило предположить схему, предусматривающую первоочередное образование связи Р-С с последующим замещением гидроксильной группы а-гидроксифосфоната на аминогруппу [18] (Схема 2.2).

Схема 2.2.

Однако Филдс предполагал, что механизм данной реакции схож с механизмом реакции Манниха, т. е. через формирование имина, который образуется в результате дегидратации in situ промежуточного а-аминоспирта, и его последующим взаимодействие с гидрофосфорильным соединением [19] (Схема 2.3).

Схема 2.3.

\

/

NH + O

\

N-H

OH

\ I

N-C-OH / H

о

-р—H

- H2O

о

II

-р—H

H2O

\ I O

N-C—р-

/ h I

\

N H

O

-р—

Таким образом, уже в первых работах, посвященных данной тематике, было выдвинуто предположение о протекании аминоалкилирования гидрофосфорильных соединений через образование промежуточного имина с последующим протеканием реакции по типу реакции Пудовика. Двухкомпонентная версия реакции "Phospha-MichaeГ, также говорит в пользу такого механизма.

Трехкомпонентные реакции подобного типа с участием амидов и алкилкарбаматов являются менее изученными и представляют огромный интерес, поскольку являются эффективными методами получения ^защищенных а-аминоалкилфосфоновых кислот, которые в свою очередь являются удобными билдинг блоками для построения более сложных молекул пептидного характера.

Первое упоминание амидного варианта подобной реакции встречается в работах, посвященных синтезам с участием мочевины или тиомочевины с

использованием трифенилфосфита и альдегидов с нагреванием смеси реагентов в дихлорэтане или толуоле и выделением продуктов взаимодействия как с участием одного, так и обоих атомов азота мочевины [20] (Схема 2.4).

Схема 2.4.

Я' X

ъХХХ*

2 (ЯО)3Р + И^С^НИ, + 2 Я'СИ(О) -^Р

ЯО^ \ И Н / ^ОЯ

ОЯ ЯО

О Я

АсОИ 11 ,Я

РИ2РОЕ1 + И2НС(О)НИ2 + Я'СИ(О) -РИ—Р—( О

или BF3 х Е^О ри Н"

НИ2

X = О, Б; Я = РИ, Б1, СИ2СИ2С1; Я' = Ме, ьРг, Ви, РИ, Аг

Дальнейшему развитию процедуры амидоалкилирования посвящено достаточно много работ, наиболее значимыми из которых являются работы по амидоалкилированию хлоридов трехвалентного фосфора в уксусной кислоте, так называемая реакция Олексижина [21-25] (Схема 2.5), а также работы китайских ученых Юаня и Чена, в которых предлагается процедура амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений в ацетилхлориде или смеси уксусной кислоты и тионилхлорида [26-28] (Схема 2.6).

Схема 2.5.

1.АсОИ;

С1 Я' 2.ИС1/И2О О Я

Р—X + \=О + РИСИ2ОС(О)НИ2 -^ X—Р——Я'

/ - РИСИОИ; I

гч О" - ГПСИОИ;

С1 Я -СО22 ОИ НИ2

X = С1, Ме, Е1, РИ; Я'= А1к, РИ, Я' = И; Я'+Я''= (СИ2)5

O

R'CH(O) + R'' —P—H + PhCH2OC(O)NH2

R''

AcOH / SOCL

или AcCl

O

0

R''— P

1

R'

R

Ph

N H

O

4

O

R'=Ar, i-Bu, Bu; R' '=Alk, Ph Однако, ^защищенные а-аминофосфоновые кислоты без выделения подвергались кислотному гидролизу с выделением а-миноалкилфосфоновых кислот со свободной аминогруппой, что связано с частичным снятием защитной группы на атоме азота из-за жестких условий проведения синтеза. В этой связи актуальным являлся поиск более мягких условий для проведения реакции амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, при которых не происходило бы снятие защиты с атома азота, а так же по причине частичной потери эфирных групп у фосфорильного фрагмента продукта, что в свою очередь затрудняет его выделение. Предполагалось, что в этих реакциях амидоалкилирования соединений трехвалентного фосфора возможными интермедиатами являлись ^^-алкилиденбисамиды и 0,№полуаминали - 1-(ациламино)алкил ацетаты. Однако, выделены из реакционной смеси и описаны они не были, не смотря на ряд работ по целенаправленному синтезу алкилиденбисамидов [29-30] (Схема 2.7).

Схема 2.7.

R'—CHO + 2 R''

O

NH2

H H

'Y'Y'Y" + H2O

R'' R' R"

o

o.

h- nh

+ 3 ch3conh2

n—tt + 2 h2o

o

h nh o

Несколько иной механизм амидоалкилирования был предложен в работе М. Сороки, исключающий образование алкилиденбисамидов. В качестве промежуточных соединений он предложил 1-(ациламино)алкилацетаты [31] (Схема 2.8).

Схема 2.8.

о о

R'''-^ + R''-^

Cl

о

о

R'

R'''

о

R

R''

NH2

R''

-HCl

о

+ NH2Cl

R' о

II

-р—OH

I

R OH

H+

R''

R' о

O

N H

:Р(ОН)з

R'

-P—OH

I

R' R'''

RO

+ R''

R OH

>=NH^ R O

Методы амидоалкилирования хлоридов трехвалентного фосфора в уксусной кислоте и аналогичные методы с участием диалкилфосфитов в смеси уксусной кислоты и тионилхлорида или в хлористом ацетиле, или в смеси хлористого ацетила с уксусной кислотой привлекают своей простотой построения а-аминофосфорильной функции. Однако, к сожалению, они имеют ряд существенных недостатков таких как низкие выходы, а также указанные выше невозможность сохранения N-защитной функции, что связано с образованием in situ хлороводорода, и со значительным дезалкилированием эфирных групп у фосфорильного фрагмента.

Анализ литературы показал, что наиболее удобной процедурой амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений является процедура в среде уксусной кислоты. Проведенные ранее в нашей лаборатории исследования показали, что замена амидов алкилкарбаматами в амидном варианте реакции Кабачника-Филдса позволяет предложить удобную процедуру синтеза N-

защищенных а-аминофосфорильных соединений с участием алкилкарбаматов, альдегидов и гидрофосфорильных соединений, в уксусном ангидриде на холоду, позволяющую построить аминофосфорильную функцию с сохранением защиты при атоме азота. Предварительный синтез N,N -алкилиденбискарбаматов и изучение их в реакции с различными гидрофосфорильными соединениями, а также выделение их в качестве стабильных интермедиатов трехкомпонентной карбаматной версии реакции Кабачника-Филдса позволили более подробно исследовать механизм реакции. Полученные результаты позволили предложить новый механизм реакции амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений, который включает стадию образования целевой фосфор-углеродной связи, протекающую по типу реакции Арбузова с участием алкилоксикарбонилиминиевого катиона и Рш-ОАс производного трехвалентного фосфора, генерируемых in situ из интермедиата реакции N,N'-алкилиденбискарбамата и гидрофосфорильного соединения соответственно [3238] (Схема 2.9).

Схема 2.9.

о СН3—^

H-fr" » °

HN—С(0)0А1к ^р- + R—СН+ -

HN—С(0)0А1к

+2 H2N—С(0)0А1к NH-C(0)0Alk

RC(0)H -R—(

NH-C(0)0Alk

HN—С(0)0А1к О R

4 -0

0 + ^CH3 о

о о*

<f

0 и члр-> ^NH

сн

Таким образом, было обнаружено, что наиболее одним из наиболее удобных методов синтеза ^защищенных а-аминофосфосфоновых кислот является амидный вариант реакции Кабачника-Филдса с участием алкилкарбаматов в качестве амидной компоненты. Преимущества данного метода

заключается в более высоких выходах (70-90%) и более мягких условиях синтеза (отсутствие нагрева, и, как следствие, более мягкий кислый катализ), позволяющих сохранять защиту при атоме азота и эфирные группы у атома фосфора.

2.2. Методы синтеза симметричных бис(а-аминоалкил)фосфиновых кислот

Анализ литературы показал, что сведения по двойному амидоалкилированию гидрофосфорильных соединений практически отсутствуют. Однако, получение симметричных бис(а-аминоалкил)фосфиновых кислот достигалось и другими методами.

Одним из первых методов получения симметричных бис(а-аминоарилметил)фосфиновых кислот методов является опубликованная в 1991 году реакция а-амино-бензилфосфонистой кислоты с арилиденбисамидами [39] (Схема 2.10).

Схема 2.10.

о

РИ о нм—с—I* р о р

\ || / 1) АсОН/АсС1 | || |

СН—Р-ОН + РИ—с -Н2М-С-Р—с—мн2

/ | н\ 2)н3о+ н | н

Н N I N-с-к I

Н2М Н н || он

о

Однако, посредственные выходы реакции и невозможность использование алкилиденбисамидов из-за их недостаточной реакционной способности, привели к дальнейшему поиску методов получения симметричных бис(а-аминоалкил)фосфиновых кислот.

Одним из самых распространенных на сегодняшний день методов получения бис(а-аминоалкил)фосфиновых кислот являлятся их получение из заранее приготовленных бис(аминометил)фосфиновых кислот. Научная группа

Пеймана выпустила целый ряд публикаций по синтезу симметричных а-аминоалкилфосфиновых кислот, являющихся ингибиторами ВИЧ-1 протеазы [4042]. В их работах описана сложная многостадийная процедура получения симметричных бис(а-аминоалкил)фосфиновых кислот, основанная на алкилировании бис(аминометил)фосфиновых кислот (Схема 2.11).

Схема 2.11.

н2м-

НгГЧ-.

\

он

н2м-

Н2М-

.О Р^Сс

г 4 ~

\ рь2С=1ЧН

ОЕ1 рц2с;

-14-14-

<

ОЕ1

Постадийное амидоалкилирование с получением симметричных бис(а-аминоалкил)фосфиновых кислот описан в польско-немецкой статье 2016 года, где на основе исследований Майера предлагается их синтез путем постадийного амидоалкилирования гипофосфористой кислоты [43] (Схема 2.12).

Схема 2.12.

СН20 30С12 н2о Н3Р02-^ (Н0СН2)Р02Н -^ (С1СН2)2Р(0)С1-^

Bz1NH2 Н2/ Рё/С (С1СН2)2Р02Н -^ (Bz1NHCH2)2P02H*HC1 -^ ^2СН2)2Р02Н*НС1

2.3. Методы синтеза фосфиновых кислых псевдо-пептидов.

В 1946 г. Лайнус Полинг предположил, что соединения, напоминающие по своему электронному строению переходное состояние биокатализируемой реакции, могут быть крайне эффективными ингибиторами ферментов [44]. Такие соединения-имитаторы получили название аналогов переходного состояния (transition state analogues), и являлись стабильными соединениями, имитирующими ключевые особенности высокоэнергетических промежуточных переходных состояний реакций с низкой стабильностью. В связи с этим введение фосфорильной группы может имитировать тетракоординированное переходное состояние углерода во многих органических реакциях. Замена карбоксильной группы в молекуле аминокислоты фосфорильной функцией является одним из наиболее известных подходов, описанных выше, к получению фосфоизостеров природных аминокислот и приводит к широкому ряду а-аминофосфоновых кислот с широким диапазоном полезных свойств [13-17].

Другим эффективным подходом к модификации природных пептидов является замена одной пептидной связи негидролизуемым метиленфосфорильным фрагментом [14, 16, 45], что приводит к образованию а-аминофосфиновых кислот (I) - фосфиновых кислых структурных изостеров природных а,ал-дипептидов (II) (Схема 2.13).

Схема 2.13.

в

___/ O

A

R

O

(I)

(II)

II. Пептидный фрагмент

I. Фосфиновый кислый псевдс {у(Р(0)(0Н)СШ}-а,ал- дипептид

Замена амидной связи в молекуле дипептида негидролизуемым метиленфосфорильным фрагментом является эффективным подходом в синтезе ингибиторов металлопротеиназ и аспартилпротеиназ и может привести к повышению ферментативной метаболической стабильности и модификации свойств пептида в целом [14, 16-17]. В общем виде молекулу фосфинового кислого изостера а,ал -дипептида можно представить следующей формулой (Аа -аминокислота) [17]:

Aa1-y [P(O)(OH)CH2]-Aa2 В настоящее время подход к синтезу фосфиновых псевдо-пептидов основан на исследовании фирмы "Ciba-Geigy" (UK), посвященном разработке методов получения ряда фосфорсодержащих изостеров природных аминокислот [46]. Ими были предложены различные двух- и трехкомпонентные версии реакции амидоалкилирования с использованием гипофосфористой кислоты и ее солей с дифенилметиламином и оснований Шиффа на основе бензиламина или дифенилметиламина и соответствующих альдегидов (Схема 2.14).

Схема 2.14.

н

rch(o) + phchnh x hpo -ho. / н

-2-3 2 ^ ph

7/y y \hcl n

o | I 0 nh

rch=nchph2 + h3po2 -r ph " h—p

i

jf oh

h

rch=nchph + hpo -^ hov h ph [ h pd ' c

o

r

r

Предварительная защита атома фосфора, осуществленная с помощью триалкилортоформиатов и триалкилортоацетатов, значительно улучшает результаты синтеза фосфонистых аналогов природных аминокислот, но в то же время это приводит к увеличению общего количество стадий синтеза фосфонистых аминокислотных строительных блоков [47] (Схема 2.15).

Ph

O H CH(OEt)3 O OEt RCH=NCHPh2 O N^ H+ O

^т/ -H—P—( -_ _ U / V. -ho—P-

- H P \ - EtO—P-( Ph

HO H OEt OEt I \ H R

R

EtO "OEt

Одним из первых исследований Ciba-Geigy, посвященных синтезу фосфиновых псевдо-пептидов, является исследование посвященное поиску новых ингибиторов аспартилпротеиназ в качестве потенциальных ингибиторов ренина. Метиловый эфир N-защищенного фосфонистого аналога лейцина присоединяли к а-замещенным акрилатам в присутствии алкоголята с образованием соответствующих псевдо-пептидов [48] (Схема 2.16).

Схема 2.16.

R O

R = H, i-Pr; i-Bu; Z = CBz, Ac

В дальнейшем использовалась процедура присоединения силиловых эфиров К-защищенных аминоалкилфосфонистых кислот к соответствующим образом акрилатам по Михаэлю-Пудовику [49-50] с образованием псевдопептидного фрагмента целевого псевдо-дипептида [51-69]. При этом радикал в акрилате соответствовал аминокислотной составляющей, а радикал в молекуле а-аминофосфонистой кислоты соответствовал определенной псевдо-С-компоненте фосфоизостера пептида (Схема 2.17).

я о

У^ я о „я

,ШМез / я\ 0 ЬЧ Н+ Я 0

/ 3 '' 0А1к \ 11 / \ Н+ -Р -у-Р-' 0А1к -^ у-Р-' ОН

г-нм Х0аме3 2) еЮН/^0 г-н^ ^ н^ ^

Z : CBz или др. защитная группа

Группа греческих исследователей под руководством профессора Иотакиса А. привнесла огромный вклад в развитие биологии и синтеза фосфиновых кислых псевдо-пептидов [54-59], который обращает внимание на выявлении большого ряда новых протеаз, принадлежащих семье цинк-металлопротеаз. Ввиду того, что эти протеазы участвуют в контроле множества различных функциональных превращений, существует настоятельная необходимость в разработке синтетических ингибиторов, способных препятствовать конкретно этим ферментам в катализе различных превращений, в которых проявляются их конкретные функции [59]. Поэтому глубокий анализ соответствующего реакционного процесса позволяет сделать выбор конкретного олигомерного пептида и прогнозирование необходимой синтетической замены конкретного С(О)МН-фрагмента в молекуле олигомера негидролизуемым Р(0)СН2-метиленфосфорильным фрагментом.

Сложившаяся методология синтеза фосфиновых кислых пептидных изостеров путем присоединения силиловых эфиров а-аминофосфонистых кислот, представляющих собой фосфонистый структурный аналог соответствующей аминокислоты, к а-замещенным акрилатам позволила получить достаточно большой ряд фосфиновых кислых псевдо-пептидов [51-70] (Схема 2.18).

P^2CHNH X Hp°2

HO /

//p

O

H

a) HCl или HBr HO /

Ph б) CBz-Cl, NaOH (pH=9), Н20/диоксан) ^ P,

_^ //

O

H

Ph

R'

r

O

Ph

AlkO

O

O

ЦЧ

P-( O

OH R'

(Me3Si)2NH Ph

EtOH

R'

R'

<

OAlk

O

N4

O

R'

Ph

а-Замещенные акрилаты выступают в роли второй аминокислотной составляющей пептида, имитирующего псевдо-Ы-компоненту образующегося фосфинового кислого пептида. Например акрилаты, содержащие заместитель в а-положении, строение которого соответствует определенной а-аминокислоте (Схема 2.19).

R

Me SiO

+

P

Me SiO

Схема 2.19.

OAlk

OAlk

O

Gly

O

Ala

OAlk

O Val

OAlk

OAlk

O

Leu

O

PhGly

Phe

При введении двойной связи в акрилатную составляющую компоненту удалось осуществить синтез дегидроаланинового псевдо-пептидного аналога за счет протекания реакции Арбузова силилфосфонита, образованного in situ, с а-бромметилакрилатом [58] (Схема 2.20).

O

Похожий результат был получен при проведении подобной реакции Арбузова с ненасыщенным циклопентенкарбоновым эфиром, содержащим уходящую ацетилокси-группу [71] (Схема 2.21.).

Схема 2.21.

Также нельзя обойти стороной различные синтетические подходы для получения ^защищенных псевдо-пептидных соединений для твердофазного пептидного синтеза (solid-phase peptide synthesis, SPPS) [54, 72-74] (Схема 2.22).

Схема 2.22.

O

Аналогичные подходы были разработаны Buchardt and Meldal [73-74] которыми было предложено использовать акрилоилхлорид как для ацилирования непосредственно полиэтиленгликоль/полистирольной фазы, так и для уже иммобилизованного пептидного олигомера.

В этом случае флуоренилметилоксикарбонильная защита на атоме азота молекулы псевдо-пептида является наиболее удобной защитной группой, т. к. может быть удалена in situ в очень мягких условиях твердофазного пептидного синтеза. Использование трет-бутилоксикарбонильной защиты ограничивается получением пептидов, не содержащих защитных лабильных к кислоте групп в боковой цепи.

В свою очередь, в отличие от трет-бутилоксикарбонильной (N-Boc) защитной группы, бензилоксикарбонильная (N-Cbz) и аллилоксикарбонильная (N-Alloc) защитные группы являются устойчивыми в жестких условиях.

Использование фосфиновых кислых псевдо-пептидов как строительных блоков для твердофазного пептидного синтеза потребовало развития удобной защиты для фосфинового кислого фрагмента, что хорошо рассмотрено в исследованиях профессора Иотакиса А. и сотр. [54, 75-76] (Схема 2.23).

Схема 2.23.

86-91% NaOH, EtOH/HO

Ad

Ad

\

\

Использование бензилового эфира соответствующей а-замещенной акриловой кислоты для получения фосфинового псевдо-пептидного блока позволяет совместить удаление ^бензилоксикарбонильной и О-бензильной групп с одновременной защитой атома азота флуоренилметилоксикарбонильной группой [77] (Схема 2.24).

Схема 2.24.

2.4. Методы синтеза фосфиновых аналогов пролина

Синтез фосфоизостеров циклических аминокислот, например аминокислот ряда пролина и родственных соединений, является актуальной проблемой в поиске физиологически активных соединений среди производных пролина и в ряду пептидов, составляющих коллаген, основу соединительной ткани организма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Винюков, Алексей Владимирович, 2017 год

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Зефирова, О.Н. Об истории возникновения и развития концепции биоизостеризма / О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров // Вестн.Моск.ун-та. Сер.2. Химия. -2000. -43. -С.251.

2. Langmuir, I. Isomorphism, isosterism and covalence / I. Langmuir // JACS. -1919, -41, -P.1543.

3. Grimm, H.G. Structure and Size of the Non-metallic Hydrides / H.G. Grimm // Z. Electrochem. -1925, -31, -P.474.

4. Pauling, L. Chemical achievement and hope for the future / L. Pauling // Am. Sci. -1948, -36, -P.51-58.

5. Wolfenden, R. Transition state analogues for enzyme catalysis / R. Wolfenden // Nature. -1969, -223, -P.704-705.

6. Grimm, H.G. On the Systematic Arrangement of Chemical Compounds from the Perspective of Research on Atomic Composition; and on Some Challenges in Experimental Chemistry / H.G. Grimm // Naturwissenschaften. -1929, -17, -P.557.

7. Erlenmeyer, H. Über Pseudoatome und isostere Verbindungen. Vergleichende Studien mit Benzol, Thiophen und Furan / H. Erlenmeyer, M.Leo // Helv. Chim. Acta. -1933, -16, -P.1381.

8. Erlenmeyer, H. Beziehungen zwischen der Struktur der Antigene und der Spezifität der Antikörper / H. Erlenmeyer, E.Berger, M.Leo // Helv. Chim. Acta. -1933, -16, -P.733.

9. Erlenmeyer, H. Über Beziehungen zwischen Redoxpotentialen und Aciditätspotentialen bei organischen Derivaten der Arsensäure / H. Erlenmeyer, M.Leo // Helv. Chim. Acta. -1933, -16, -P.57.

10. Erlenmeyer, H. Zusammenhänge zwischen Konstitution und Wirkung bei Pyrazolonderivaten / H. Erlenmeyer, E.Willi // Helv. Chim. Acta. -1935, -18, -P.740.

11. Erlenmeyer, H. Über Pseudoatome und isostere Verbindungen. Ein Vergleich der Gruppen -N2- und -CO- / H. Erlenmeyer, E.Berger // Biochemische Z. -1933, -262, -P.196.

12. Erlenmeyer, H. Über Pseudoatome / H. Erlenmeyer, E.Berger // Biochemische Z. -1932, -252, -P.22

13. Кухарь, В.П. Фосфорные аналоги аминокарбоновых кислот / В.П. Кухарь, В.А. Солоденко // Успехи химии. -1987, -Т.56, -№9, -C.1504-1532.

14. Kukhar, V. P. Aminophosphonic and aminophosphinic acids. Chemistry and biological activity / V.P. Kukhar, H.R. Hudson // J. Wiley&Sons Ltd. -2000.

15. Maier, L. Advances in the chemistry of aminophosphinic acids / L. Maier // Phosphorus and Sulfur. -1983, -V.14, -№3, -P.295-392.

16. Collinsova, M. Phosphinic Acid Compounds in Biochemistry, Biology and Medicine / M. Collinsova, J. Jiracek // Current Med. Chem. -2000, -V.7, -№6, -P.629-647.

17. Mucha, A. Synthesis and Modifications of Phosphinic Dipeptide Analogues / A. Mucha // Molecules. -2012, -V. 17, -P. 13530-13568.

18. Кабачник, M-И. Новый метод синтеза а-аминофосфиновых кислот / M.M. Кабачник, Т.Я. Mедведь // Докл. АН СССР. -1952, -Т.83, -№ 45, -С.689-682.

19. Fields, E. K. The synthesis of esters of substituted amino phosphonic acids / E. K. Fields // J. Am. Chem. Soc. -1952, -V.74, -P.1528-15318.

20. Huber, J.W. Synthesis of aminoalkanephosphonic acids from ureidoalkanephosphonates / J.W. Huber, M. Middlebrooks // Synthesis. -1977, -№12, -P.883-884.

21. Oleksyszyn, J. Direct synthesis of 1-aminoalkanephosphonic and 1-aminoalkanephosphinic acids from phosphorus trichloride or dichlorophosphines / J. Oleksyszyn, R. Tyka, P. Masalerz // Synthesis. -1978, -№ 6, -P.479-480.

22. Oleksyszyn, J. Phosporanaloge von Aminosauren und Peptiden: Phoshon- und Phosphinanaloge von Cycloleucin / J. Oleksyszyn, M. Soroka, J. Rachon // Chimia. -1978, -V.32(7), -P.253-255.

23. Oleksyszyn, J. 1-N-Alkylaminoalkanephosphonic and 1-N-alkylaminoalkyl-phenylphosphinic acids / J. Oleksyszyn // Synthesis. -1980, -№9, -P.722-724.

24. Oleksyszyn, J. New phosphonic analogs of aspartic and glutamic acid by amidoalkylation of trivalent phosphorus chlorides with ethyl acetyloacetate or ethyl levulinate and enzyl carbamate / J. Oleksyszyn, E. Gruszecka, P. Kafarski, P. Masalerz // Monatshefte fur Chemie. -1982, -V.113(59), -P.59-71.

25. Oleksyszyn, J. Aminomethanephosphonic acid and its diphenyl ester / J. Oleksyszyn, L. Subotkowska // Synthesis. -1980, -№11, -P.906

26. Yuan, C Studies on organophosphorus compounds XLVII: Acetyl chloride - a versatile reagent for the synthesis of 1-aminoalkyl- and amino(aryl)metylphosphonic acid derivatives / C. Yuan, S. Chen, G. Wang // Synthesis. -1991, -№6, -P.490-493.

27. Yuan, C. Studies on organophosphorus compounds; XLVI. A facile and direct route to dialkyl 1-(6eH3HnoKCHKap6oHnnamino)alkylphosphonates and dialkyl or diphenyl a-(benzyloxy-carbonylamino)benzylphosphonates / C. Yuan, G. Wang, S. Chen // Synthesis. -1990, -№6, -P.522-524.

28. Chen, C. A general method for the synthesis of N-protected a-aminoalkylphosphinic acids / C. Yuan, J.K. Coward // Tetrahedron Lett. -1996, -V.37(25), -P.4335-4338.

29. Gilbert, E. An improved synthesis of symmetrical N,N'-Alkylidene-bis-amides / E. Gilbert // Synthesis. -1972, -№1, -P.30-32.

30. Gilbert, E. Tetraamides derived from dialdehydes / E. Gilbert // Synthesis. -1972, -№3, -P.136-138.

31. Soroka, M. The synthesis of 1-aminoakylphosphinic acids. A revised mechanism of the reaction of phosphorus trichloride, amides, and aldehydes or ketones

in acetic acid (Oleksyszyn Reaction) / M. Soroka // Liebigs. Ann. Chem. -1990, -P.331-334.

32. Dmitriev, M.E. New opinions on the amidoalkylation of hydrophosphorylic compounds / M.E. Dmitriev, V.V. Ragulin // Tetrahedron Lett. -2010, -V.51, -№19, -P.2613-2616.

33. Дмитриев, M3. Амидоалкилирование гидрофосфорильных соединений / М.Э. Дмитриев, Е.А. Россинец, В.В. Рагулин // ЖОХ, -2011, -Т.81, -Вып.6, -С.898-910.

34. Дмитриев, М.Э. Ацилоксипроизводные трехвалентного фосфора в реакции амидоалкилирования гидрофосфорильных соединений / М.Э. Дмитриев, В.В. Рагулин // ЖОХ. -2013, -Т.83, -Вып. 10, -С. 1681-1687.

35. Нифантьев, Э. Е. Ацилфосфиты / Э.Е. Нифантьев, И.В. Фурсенко // Успехи химии. -1970, -Т.39, -Вып.12, -С.2187-2216.

36. Dmitriev, M.E. Arbuzov-type reaction of acylphosphonites and N-alkoxycarbonylimine cations generated in situ with trifluoroacetic anhydride / M.E. Dmitriev, V.V. Ragulin // Tetrahedron Lett. -2012, -V.53, -№13, -P.1634-1636.

37. Дмитриев, M3. Ацетали и ^^-алкилиденбискарбаматы в синтезе N-защищенных а-аминофосфиновых кислот / М.Э. Дмитриев, В.В. Рагулин // ЖОХ. -2012, -Т.82, -Вып.11, -С.1919-1922.

38. Винюков, А.В. Амидоалкилирование фосфористой кислоты / А.В. Винюков, М.Э. Дмитриев, В.В. Рагулин // ЖОХ. -2015, -Т.85, -Вып.2, -C.192-195.

39. Maier, L. Organic phosphorus compounds: LXXI. Preparation, properties, and structure of bis(aminomethyl)phosphinic acid, (H2NCH2)2P(O)OH / L. Maier // Journal of Organometallic Chemistry. -1979, -V.178, -P.157-169

40. Peyman, A. Non-Peptide-Based Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus-l Protease / A. Peyman, W. Stahl, K. Wagner, D. Ruppert, K.-H. Budt // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1994, -Vol.4, -№21, -P.2601-2604.

41. Peyman, A. C2-symmetric phosphinic acid inhibitors of HIV protease / A. Peyman, K.-H. Budt, J. Spanig, B.Stowasser, D. Ruppert // Tetrahedron Lett. -1992, -33, -4549;

42. Peyman, A. Inhibition of human immunodeficiency virus-1 protease by a C2-symmetrical phosphinic acid amide / A. Peyman, K. Wagner, K-H. Budt, J. Spanig, D. Ruppert, C. Meichsner, A. Paessens // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1994, -4, -1191.

43. Tyka, R. Synthese symmetrischer und asymmetrischer a,a'-bis(aminoalkyl)phosphinsauren des typs NH2CHR1(NH2CHR2)P(O)OH(R1 = Ph; R2 = Ph, Me) / R. Tyka, G. Hagales, R. Boetzel // Phosphorus, Sulfur, and Silicon. -1991. -Vol. 62. -P.75-81.

44. Pauling,, L. Molecular Architecture and Biological Reactions / L. Pauling // Chem. Eng. News. -1946, -V.24, -№10, -P.1375-1377.

45. Mattews, B.W. Structural basis of the action of thermolysin and related zinc peptidases / B.W. Mattews // Acc. Chem. Res. -1988, -V.21, -P.333-340.

46. Baylis, E.K. 1-Aminoalkylphosphonous Acids. Part 1.Isosteres of the Protein Amino Acids / E.K. Baylis, C.D. Campbell, J.G. Dingwall // J. Chem. Soc. Perkin I. -1984, -P.2845-2853.

47. McCleery, P.P. Synthesis of 1-Aminoalkylphosphinic Acids. Part 2.An Alkylation Approach / P.P. McCleery, B. Tuck // J. Chem. Soc. Perkin I. -1989, -P.1319-1329.

48. Allen, M.C. Renin Inhibitors. Synthesis of Transition-State Analogue Inhibitors Containing Phosphorus Acid Derivatives at the Scissile Bond / M.C. Allen, W. Fuhrer, B. Tuck, R. Wade, J.M. Wood // J. Med. Chem. -1989, -V.32, -№7, -P.1652-1661.

49. Boyd, E.A. A Versatile Route to Substituted Phosphinic Acids / E.A. Boyd, M. Corless, K. James, A.C. Regan // Tetrahedron Lett. -1990, -V.31, -P.2933-2936.

50. Boyd, E.A. Synthesis of y-Keto-substituted Phosphinic Acids from Bis(trimethylsilyl)phosphonite and a,P-Unsaturated / E.A. Boyd, M. Corless, K. James // Tetrahedron Lett. -1992, -V.33, - P.813-816.

51. Grobelny, D. Binding Energetics of Phosphorus-Containing Inhibitors of Thermolysin / D. Grobelny, U.B. Goli, R.E. Galardy // Biochemistry. -1989, -V.28, -№12, -P.4948-4951.

52. Olson, G.L. Concepts and Progress in the Development of Peptide Mimetics / G.L. Olson, D.R. Bolin, T. Bonner, M. Bos, C.M. Cook, D.C. Fry, B.J. Graves, M. Hatada, D.E. Hill, M. Kahn, V.S. Madison, V.K. Rusiecki, R. Sarabu, J. Sepinwall, G.P. Vincent, M.E. Voss // J. Med. Chem. -1993, -V.36, -№21, -P.3039-3049.

53. Malachowski, W.P. The Chemistry of Phosphapeptides: Investigations on the Synthesis of Phosphonamidate, Phosphonate, and Phosphinate Analogues of Glutamyl-y-glutamate / W.P. Malachowski, J.K. Coward // J. Org. Chem. -1994, -V.59, -№25, -P.7625-7634.

54. Yiotakis, A. Protection of the Hydroxyphosphinyl Function of Phosphinic Dipeptides by Adamantyl. Application to the Solid-Phase Synthesis of Phosphinic Dipeptides / A. Yiotakis, S. Vassiliou, J. Jiracek, V. Dive // J. Org. Chem. -1996, -V.61, -№19, -P.6601-6605.

55. Georgiadis, D. A Highly Efficient Method for the Preparation of Phosphinic Psedodipeptidic Blocks Suitably Protected for Solid-Phase Peptide Synthesis / D. Georgiadis, M. Matziari, A. Yiotakis // Tetrahedron Lett. -2001, -V.57, -P.3471-3478.

56. Georgiadis, D. Synthesis and Comparative Study on the Reactivity of Peptidyl-Type Phosphinic Esters: Intramolecular Effects in the Alkaline and Acidic Cleavage of Methyl P-Carboxyphosphinates / D. Georgiadis, V. Dive, A. Yiotakis // J. Org. Chem. -2001, -V.66, -№20, -P.6604-6610.

57. Georgiadis, D. A Convenient Method to Synthesize Phosphinic Peptides Containing an Aspartyl or Glutamyl Phosphinic Acid. Use of Phenyl Group as the

Carboxylic Synthon / D. Georgiadis, M. Matziari, S. Vassiliou, V. Dive, A. Yiotakis // Tetrahedron Lett. -1999, -V.55, -P.14635-14648.

58. Matziari, M. Convenient Synthesis and Diversification of Dehydroalanyl Phosphinic Peptide Analogues / M. Matziari, D. Georgiadis, V. Dive, A. Yiotakis // Org. Lett. -2001, -V.3, -№5, -P.659-662.

59. Dive, V. Phosphinic peptides as zinc metalloproteinase inhibitors / V. Dive, D. Georgiadis, M. Matziari, A. Makaritis, F. Beau, P. Cuniasse, A. Yiotakis // Cellular and Molecular Life Sciences -2004, -V.61, -P.2010-2019.

60. Zeng, B. A Phosphinate Inhibitor of the meso-Diaminopimelic Acid-Adding Enzyme (MurE) of Peptidoglycan Biosynthesis / B. Zeng, K.K. Wong, D.L. Pompliano, S. Reddy, M.E. Tanner // J. Org. Chem. -1998, -V.63, -№26, -P.10081-10086.

61. Chen, C. Investigation on New Strategies for the Facile Synthesis of Polyfunctionalized Phosphinates: Phosphinopeptide Analogues of Glutathionylspermidine / C. Yuan, J.K. Coward // J. Org. Chem. -1998, -V.63, -№ 3, -P.502-509.

62. Buchardt J. Phosphinic Peptide Matrix Metalloproteinase-9 Inhibitors by Solid-Phase Synthesis Using a Building Block Approach / J. Buchardt, M. Ferreras, C. Krog-Jensen, J.-M. Delaisse, N.T. Foged, M. Meldal // Chem. Eur. J. -1999, -V.5, -№10, -P.2877-2884.

63. Chen, H. Design of the First Highly Potent and Selective Aminopeptidase N (EC 3.4.11.2) / H. Chen, B.P. Roques, M.-C. Fournie-Zaluski // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1999, -№9, -P.1511-1516.

64. Kende, A.S. A useful synthesis of the Phe-Arg phosphinic acid dipeptide isostere / A.S. Kende, H.-Q. Dong, X. Liub, F.H. Ebetino // Tetrahedron Lett. -2002, -V.43, -P.4973-4976.

65. Mucha, A. Synthesis and activity of phosphinic tripeptide inhibitors of cathepsin C / A. Mucha, M. Pawelczak, J. Hurekb, P. Kafarski // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2004, -№14, -P.3111-3116.

66. Coward, J.K. A Stereoselective Synthesis of Phosphinic Acid Phosphapeptides Corresponding to Glutamyl-y-glutamate and Incorporation into Potent Inhibitors of Folylpoly-y-glutamyl Synthetase / J.K. Coward, D.M. Bartley // J. Org. Chem. -2005, -V.70, -№17, -P.6757-6774.

67. Matziari, M., Nasopoulou M., Yiotakis A. Active Methylene Phosphinic Peptides: A New Diversification Approach / M. Matziari, M. Nasopoulou, A. Yiotakis // Org. Lett. -2006, -V.8, -№11. -P.2317-2319.

68. Liboska, R. Synthesis of methionine- and norleucine-derived phosphinopeptides / R. Liboska, J. Picha, I. Hanclova, M. Budesinsky, M. Sanda, J. Jiracek // Tetrahedron Lett. -2008, -V.49, -P.5629-5631.

69. Yamagishi, T. Diastereoselective Synthesis of a,P'-Disubstituted Aminomethyl(2-carboxyethyl)phosphinates as Phosphinyl Dipeptide Isosteres / T. Yamagishi, H. Ichikawa, T. Haruki, T. Yokomatsu // Org. Lett. -2008, -V.10, -№19, -P.4347-4350.

70. Mucha, A. Individual stereoisomers of phosphinic dipeptide inhibitor of leucine aminopeptidase / A. Mucha, M. Lammerhofer, W. Lindner, M. Pawelczak, P. Kafarski // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2008, -V.18, -№5, -P.1550-1554.

71. Georgiadis, D. Structural determinants of RXPA380, a potent and highly selective inhibitor of the angiotensin-converting enzyme C-domain / D. Georgiadis, P. Cuniasse, J. Cotton, A. Yiotakis, V. Dive // Biochemistry. -2004, -V.43, -P.8048-8054.

72. Dorff, P.H. Solid phase synthesis of phosphinopeptoids as transition state analog inhibitors / P.H. Dorff, G. Chu, S.W. Goldstein, B.P. Morgan // Tetrahedron Lett. -1998, -V.39, -P.3375-3378.

73. Buchardt, J. Novel Methodology for the Solid-Phase Synthesis of Phosphinic Peptides / J. Buchardt, M. Meldal // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. -2000, -№19, -P.3306-3310.

74. Buchardt, J. Phosphinic Peptide Matrix Metalloproteinase-9 Inhibitors by Solid-Phase Synthesis Using a Building Block Approach / J. Buchardt, M. Ferreras,

C. Krog-Jensen, J.-M. Delaisse, N.T. Foged, M. Meldal // Chem. Eur. J. -1999, -V.5, -№10, -P.2877-2884.

75. Nasopoulou, M. A Versatile Annulation Protocol toward Novel Constrained Phosphinic Peptidomimetics / M.Nasopoulou, D.Georgiadis, M.Matziari, V.Dive, A.Yiotakis // J. Org. Chem. -2007, -V.72, -№19, -P.7222-7228.

76. Vassiliou, S. Phosphinic Pseudo-Tripeptides as Potent Inhibitors of Matrix Metalloproteinases: A Structure-Activity Study / S.Vassiliou, A.Mucha, P.Cuniasse, D.Georgiadis, K.Lucet-Levannier, F.Beau, R.Kannan, G.Murphy, V.Knauper, M.-C.Rio, P.Basset, A.Yiotakis, V.Dive // J. Med. Chem. -1999, -V.42, -№14, -P.2610-2620.

77. Bhowmick, M. Efficient synthesis of Fmoc-protected phosphinic pseudodipeptides: Building blocks for the synthesis of matrix metalloproteinase inhibitors / M.Bhowmick, R.R.Sappidi, G.B.Fields, S.D.Lepore // Biopolymers. -2011, -V.96, -P.1-3.

78. Barloo, M. A convenient one-pot preparation of disubstituted phosphinic acids derived from simple amino acids and proline / M.Barloo, X.-Y.Jiao, H.Wojowicz, P.Rajan, C.Verbuggen // Synthesis. -1995, -V.6, -P.1074-1076.

79. Kaname, M. Synthesis of novel (R)- and (S)-piperidazine-3-phosphonic acids and transformation into (R)- and (S)-pyrrolidine-2-phosphonic acids / M.Kaname, Y.Arakawa, S.Yoshfuji // Tetrahedron Lett. -2001, -V.42, -P.2713-2716.

80. Diner, P. Aminophosphonates as organocatalysts in the direct asymmetric aldol reaction: towards syn selectivity in the presence of Lewis bases / P.Diner, M.Amedjkouh // Org. Biomol. Chem. -2006, -V.4, -P.2091-2096.

81. Kaboudin, B. A novel and simple method for the preparation of (R)- and (S)-pyrrolidine-2-phosphonic acids: phosphonic acids analogues of proline / B.Kaboudin, J.-Y.Kato, H.Aoyama, T.Yokomatsu // Tetrahedron: Asymmetry. -2013, -V.24, -P.1562-1566.

82. Berlicki, L. Design, synthesis, and activity of analogues of phosphinotricin as inhibitors of glutamine synthetase / L.Berlicki, A.Obojska, G.Forlani, P.Kafarski // J. Med. Chem. -2005, -V.48, -P.6340-6349.

83. Bartlett, P.A. Phosphinic acid dipeptide analogs: potent, slow-binding inhibitors of aspartic peptidases / P.A.Bartlett, W.B.Kezer // J. Am. Chem. Soc. -1984, -V.106 (15), -P.4282-4283.

84. Dunkan, K. ATP-dependent inactivation and slow binding inhibition of salmonella typhimurium D-alanine: D-alanine ligase (ADP) by aminoalkylphosphinate and aminophosphonate analogs of D-alanine / K.Dunkan, C.T.Walsh // Biochemistry. -1988, -27, - P.3709-3714.

85. Fan, C. Vancomycin resistance: structure of D-alanine: D-alanine ligase at 2.3 A resolution / C.Fan, C.Moews, J.R.Knox // Science. -1994, -V.266, -P.439-443.

86. Yotakis, A. Phosphinic peptide analogues as potent inhibitors of Corynebacterium rathayii bacterial collagenase / A.Yotakis, A.Lecoq, A.Nicolaou, J.Labadie, V.Dive // Biochem. J. -1994, -303, -P.323-327.

87. Yotakis, A. Cyclic Peptides with a Phosphinic Bond as Potent Inhibitors of a Zinc Bacterial Collagenase / A.Yotakis, A.Lecoq, S.Vassiliou, I.Raynal, P.Cuniasse, V.Dive // J. Med. Chem. -1994, -V.37 (17), -P.2713-2720.

88. Farrington, G.K. Design and synthesis of phosphonate inhibitors of glutamine synthetase / G.K.Farrington, A.Kumar, F.C.Wedler // J. Med. Chem. -1987, -V.30 (11), -P.2062-2067.

89. Hiratake, J. Mechanism-Based Inactivation of Glutathione Synthetase by Phosphinic Acid Transition-State Analog / J.Hiratake, H.Kato, J.Oda // J. Am. Chem. Soc. -1994, -V.116 (26), -P.12059-12060.

90. Verbruggen, C. Phosphonic acid and phosphinic acid tripeptides as inhibitors of glutathionylspermidine synthetase / C.Verbruggen, S.De Craecker, P.Rajan, X.-Y. Jiao, M.Borloo, K.Smith, A.H.Fairlamb, A.Haemers // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1996, -V.6 (3), -P.253-258.

91. Peyman, A. Phosphinic Acid-Based C2-Symmetrical Inhibitors of HIV-Protease / A.Peyman, K.-H.Budt, J.Spanig, D.Ruppert // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. -1993, -V.32 (12), -P.1720-1722.

92. Gianousis, P. P. Phosphorus amino acid analogs as inhibitors of leucine aminopeptidase / P.P.Gianousis, P.A.Bartlett // J. Med. Chem. -1987, -V.30 (9), -P.1603-1609.

93. Caldwell, G.C. Phosphinic acid inhibitors of matrix metalloproteinases / G.C.Caldwell, S.Sahoo, S.A.Polo, R.R.Eversole, T.J.Lanza, S.G.Mills, L.M.Niedzwiecki, M.Izquierdo-Martin, B.C.Chang, R.K.Harrison, D.W.Kuo, T.-Y.Lin, R.L.Stein, P.L.Durette, W.K.Hagmann // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1996, -V.6, -P.323-328.

94. Allen, M.C. Renin inhibitors. Synthesis of transition-state analog inhibitors containing phosphorus acid derivatives at the scissile bond / M.C.Allen, W.Fuhrer, B.Tuck, R.Wade, J.M.Wood // J. Med. Chem. -1989, -V.32 (7), -P.1652-1661.

95. Krapcho, J. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. Mercaptan, carboxyalkyl dipeptide, and phosphinic acid inhibitors incorporating 4-substituted prolines / J.Krapcho, C.Turk, D.W.Cushman, J.R.Powell, J.M.DeForrest, E.R.Spitzmiller, D.S.,Karanewsky, M.Duggan, G.Rovnak // J. Med. Chem. -1988, -V.31 (6), -P.1148-1160.

96. Karanewsky, D.S. (Phosphinyloxy)acyl amino acid inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE). Discovery of (S)-1-[6-amino-2-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphinyl]oxy]-1-oxohexyl]-L-proline, a novel orally active inhibitor of ACE / D.S.Karanewsky, M.C.Badia, D.W.Cushman, J.M.DeForrest, T.Dejneka, M.J.Loots, M.G.Perri, E.W.Petrillo, J.R.Powell // J. Med. Chem. -1988, -V.31 (1), -P.204-212.

97. Grobelny, D. Binding energetics of phosphorus-containing inhibitors of thermolysin / D.Grobelny, U.B.Goli, R.E.Galardy // Biochemistry. -1989, -V.28, -P.4948-4951.

98. Vincent, B. Phosphorus-containing peptides as mixed inhibitors of endopeptidase 3.4.24.15 and 3.4.24.16: effect on neurotensin degradation in vitro and in vivo / B.Vincent, V.Dive, A.Yiotakis, G.Smadja, R.Maldonado, J.P.Vincent, F.Checler // Br. J. Pharmacol. -1995, -V.115 (6), -P.1053-1063.

99. Goulet, J.L. Inhibition of stromelysin-1 (MMP-3) by peptidyl phosphinic acids / J.L.Goulet, J. F.Kinneary, P.L.Durette, R.L.Stein, R.K.Harrison, M.Izquierdo-Martin, D.W.Kuo, T.-Y.Lin, W.K.Hagmann // Bioorg. Med. Chem. Lett. -1994, -V.4, -P.1221-1224.

100. Oleksyszyn, J. Amidoalkylation of phosphorous acid / J.Oleksyszyn, E.Gruszecka // Tetrahedron Lett. -1981, -Vol.22, -№36, -P.3537.

101. Pehere, A.D. An improved large scale procedure for the preparation of N-Cbz amino acids / A.D.Pehere, A.D.Abell // Tetrahedron Lett. -2011, -V.52, -№13, -P.1493.

102. Parr, I.B. Mapping the aspartic acid binding site of Escherichia coli asparagine synthetase B using substrate analogs / I.B.Parr, S.K.Boehlein, A.B.Dribben, S.M.Schuster, N.G.Richards // J. Med. Chem. -1996, -V.39, -№12, -P.2367.

103. Gu, X. A novel strategy toward [6,5]-bicyclic P-turn dipeptide / X.Gu, X.Tang, S.Cowell, J.Ying, V.J.Hruby // Tetrahedron Lett. -2002, -V.43, -№37, -P.6669.