Обоснование выбора ПАВ для изготовления мазей кетопрофена и натрия диклофенака и установления норм их качества тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Губанов, Олег Дмитриевич

• Губанов, Олег Дмитриевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Губанов, Олег Дмитриевич

Введение.

Глава 1. Физико-химическая характеристика ПАВ и нестероидных противовоспалительных препаратов диклофенака и кетопрофена и их лекарственных форм.

1.1. Общая характеристика нестероидных противовоспалительных препаратов.

1.2. Физико-химическая характеристика коллоидных свойств ПАВ.

1.2.1. Мицеллообразование в растворах ПАВ.

1.2.2. Физико-химическая характеристика коллоидных систем доставки лекарственных веществ.

1.3. Методы анализа кетопрофена и натрия диклофенака.

Глава 2. Объекты, материалы и методы исследования.

2.1. Объекты и материалы.

2.2. Методы исследования.

Выводы по главе.

Глава 3. Влияние ПАВ на скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем.

3.1. Получение и изучение свойств холестерилстеарата.

3.2 Изучение мицеллообразования ПАВ в дисперсных системах с фармацевтическими субстанциями.

3.3. Изучение влияния мицеллообразования ПАВ на скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака.

Выводы по главе.

Глава 4. Изучение влияния фазовых превращений ПАВ на скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из мягких лекарственных форм.

4.1. Изучение мицеллообразования ПАВ в дисперсных системах.

4.2. Изучение скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из модельных мазей.

4.3. Рекомендации для обоснования составов мазей.

Выводы по главе.

Глава 5. Разработка методик анализа и норм качества мазей кетопрофена 5% и натрия диклофенака 1%.

5.1 .Оценка технологических характеристик мази.

5.2. Определение микробиологической чистоты.

5.3.Разработка методик качественного и количественного анализа кетопрофена в мази.

5.3.1.Определение подлинности кетопрофена и специфичности методики.

5.3.2.0пределение посторонних примесей.

5.3.3. Количественное определение кетопрофена в мази, валидационная оценка методики.

5.4. Разработка методик качественного и количественного анализа натрия диклофенака в мази, 1%.

5.4.1.Определение подлинности натрия диклофенака и специфичности методики.

5.4.2.Определение посторонних примесей.

5.4.3. Количественное определение натрия диклофенака в мази, валидационная оценка методики.

Выводы по главе.

Глава 6. Разработка норм качества, изучение стабильности мазей с кетопрофеном 5% и. натрия диклофенаком 1% и установление их сроков годности.

Выводы по главе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование выбора ПАВ для изготовления мазей кетопрофена и натрия диклофенака и установления норм их качества»

Актуальность темы. Поверхностно-активные вещества (ПАВ) широко и успешно применяются в фармацевтической практике при изготовлении мягких лекарственных форм. Главной целью применения ПАВ при изготовлении лекарственных средств является повышение биодоступности лекарственных веществ за счет увеличения их скорости высвобождения из лекарственной формы. Однако подбор ПАВ и особенно их концентрации не всегда обоснованы с химической точки зрения, в частности с позиций коллоидной химии. Поэтому очень часто препараты, имеющие одинаковый качественный и количественный состав активных субстанций и такую же лекарственную форму, различаются по биодоступности, а, следовательно, по эффективности. Основной причиной этого является необоснованный эмпирический выбор вспомогательных веществ и их концентрации. Это особенно важно для некоторых нестероидных противовоспалительных препаратов, представителями которых являются кетопрофен и натрия диклофенак. Терапевтический эффект при применении мягких лекарственных форм указанных препаратов наступает медленно. Поэтому вопрос выбора оптимальных ПАВ и их концентраций для мягких лекарственных форм этих препаратов приобретает важное значение.

Предпосылкой для решения этого вопроса является изучение взаимосвязи между изменением состояния ПАВ в дисперсных системах (мазях) при изменении их концентрации и влиянием этих изменений на скорость высвобождения лекарственных субстанций из мазей. Теоретическим обоснованием для такой предпосылки является то, что ПАВ' в. зависимости от концентраций могут находиться в форме мономеров, димеров, ассоциатов из нескольких молекул, сферических или сфероцилиндрических мицелл, и, наконец, в виде пластинчатых мицелл или жидкокристаллической фазы. Для каждой стадии фазового превращения ПАВ характерна специфическая величина поверхностной энергии, что может приводить к разной степени связывания или удерживания лекарственной субстанции в мази. Исследование этих вопросов позволит научно обосновать выбор ПАВ и их концентраций для получения оптимальных параметров скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из их лекарственных форм.

Таким образом, изучение влияния различных ПАВ и их концентрации на высвобождение лекарственных веществ из мазей кетопрофена и натрия диклофенака является актуальной современной проблемой и определяет цели и задачи настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью работы является оптимизация состава мазей кетопрофена и натрия диклофенака на основе изучения влияния природы и концентрации ПАВ на высвобождение фармацевтических субстанций из мазей.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Обобщить литературные сведения по поведению ПАВ в дисперсных системах.

2. Изучить зависимость скорости высвобождения лекарственных субстанций от концентрации ПАВ с различными свойствами.

3. Определить критическую концентрацию мицеллообразования (ККМ) для некоторых ПАВ (по экспериментальным и литературным данным) и установить взаимосвязь между ККМ и скоростью высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем.

4. Обосновать состав мягких лекарственных средств кетопрофена и натрия диклофенака.

5. Предложить методики анализа кетопрофена и натрия диклофенака в разработанных лекарственных средствах, установить нормы их качества и сроки годности.

Кроме того в задачи исследования входило синтезировать сложный эфир холестерина и кислоты стеариновой, как субстанцию с ярко выраженными свойствами жидкокристаллических веществ.

Научная новизна исследования. Проведено исследование влияния концентрации ионогенных, неионогенных ПАВ и веществ с характерной жидкокристаллической структурой на высвобождение кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем. Показано, что независимо от химической структуры ПАВ скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из дисперсных систем начинает возрастать при достижении первой критической концентрации мицеллообразования. Установлено, что увеличение концентрации ПАВ различной химической природы не приводит к пропорциональному возрастанию высвобождения лекарственных субстанций из мазей. На графиках зависимости высвобождения лекарственных веществ от концентрации ПАВ в дисперсных системах наблюдается два максимума высвобождения. Наличие двух максимумов высвобождения является общей закономерностью для всех ПАВ, независимо от их природы.

Показано, что изменение высвобождения лекарственных субстанций из мазей связано с образованием мицелл и их трансформацией при изменении концентрации ПАВ.

Эти исследования позволяют обосновать выбор ПАВ и их концентрацию для оптимизации скорости высвобождения и регулирования бйодоступности кетопрофена и натрия диклофенака из.мазей.

Проведена наработка модельного состава, мазей и их исследование. Разработаны методики анализа модельных мазей и проведена их валидационная оценка, установлены нормы качества для мазей кетопрофена и натрия диклофенака и срок их годности.

Практическая значимость. Разработана методика обоснования выбора ПАВ и их концентраций для регулирования и оптимизации скорости высвобождения лекарственных веществ из мазей. Обоснован выбор ПАВ и их концентраций для изготовления мазей кетопрофена и натрия диклофенака. Разработан новый состав мазей кетопрофена и натрия диклофенака. Доказано, что мазь с кетопрофеном превосходит по скорости высвобождения промышленный образец в два раза, а мазь с натрия диклофенаком - в 1,5 раза. Разработаны методики анализа мазей и проведена их валидационная оценка. Разработаны проекты нормативной документации на указанные мази.

Внедрение результатов исследования в практику. По результатам исследований разработаны методики установления норм качества мазей кетопрофена и натрия диклофенака на гидрофильных основах, которые включены в проекты фармакопейных статей. Методики анализа апробированы в лаборатории ГУЛ Ростовский области «Фармацевтический центр». На основании апробации методик получен акт апробации из вышеуказанного учреждения.

Проекты НД на новые составы мазей кетопрофена и натрия диклофенака переданы на Тюменский химфармзавод для апробации и внедрения.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росздрава», номер государственной регистрации 0120010106.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высвобождение кетопрофена и натрия диклофенака возрастает при достижении ККМ ПАВ независимо от их природы.

2. Зависимость скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака от концентрации ПАВ имеет два максимума, связанные с трансформацией мицеллообразования. Природа ПАВ оказывает влияние на положение максимумов только в зависимости от их концентраций.

3. Обоснование состава мазей кетопрофена и натрия диклофенака.

4. Разработка методик анализа предложенных мазей и установление норм их качества.

Апробация и публикация результатов исследований. Основные результаты диссертационной работы были доложены и обсуждались на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармацевтической академии в 2008 — 2009 гг.

По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе две работы в журналах, рекомендуемых ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 149 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы и 45 рисунков, состоит из «Введения», «Литературного обзора», четырех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 122 источника, из них 36 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Губанов, Олег Дмитриевич

Общие выводы

1. Установлено, что зависимость скорости высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака от концентрации полярных и неполярных ПАВ имеет одинаковый характер. Показано, что при увеличении концентрации ПАВ при некоторых концентрациях наблюдается максимальная скорость высвобождения, а при достижении определенных концентраций скорость высвобождения минимальна.

2. Изучена скорость высвобождения кетопрофена и натрия диклофенака из мазей, содержащих различные количества цетилового, лаурилового спиртов и их смеси, натрия додецилсульфата, и показано, что на скорость высвобождения оказывают влияние процессы мицеллообразования ПАВ.

3. Показано, что максимальная скорость высвобождения натрия диклофенака достигается в присутствии натрия додецилсульфата при концентрациях последнего 1% и 3%. Эти концентрации согласуются с ККМ для натрия додецилсульфата в изучаемых дисперсных системах.

4. Показано, что увеличение скорости высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем начинается после достижения ККМ для каждого ПАВ.

5. Показано,, что максимальная скорость высвобождения кетопрофена в, присутствии цетилового спирта достигается при концентрациях последнего 4% и 9%; лаурилового спирта: 3% и 9%. Эти концентрации соответствуют ККМ для этих спиртов в изучаемых дисперсных системах.

Для каждого ПАВ найдена концентрация, превышение которой не приводит к изменению скорости высвобождения лекарственных веществ из дисперсных систем.

С учетом полученных данных предложен состав мази с кетопрофеном: 5% активного вещества, 4% цетилового спирта, в качестве растворителя - пропиленгликоль; композиция выполнена на гидрофильной основе, состоящей их полиэтиленокисда 1500, глицерина и воды очищенной.

Предложен состав мази с натрия дикофенаком: 1% действующего вещества, 1% натрия додецилсульфата в качестве растворителя - пропиленгликоль, и основа, состоящая из ПЭО 1500, глицерина и воды очищенной.

Проведена оценка реологических характеристик мазей, . показано, что они находятся в пределах технологического оптимума для мягких лекарственных средств.

Разработаны и валидированы методики качественного и количественного определения лекарственных веществ в мазях. Показано, что использование в качестве растворителя для мазей спирта этилового 95%, позволяет определять количественное содержание лекарственных веществ, а методика является линейной, точной и воспроизводимой.

Установлены сроки годности мазей — 2 года, показано, что хранение образцов в течение 1 года при температуре 30°С что соответствует 2 годам хранения при температуре 20°С) не меняет свойств дисперсной системы и количественного содержания лекарственных веществ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Губанов, Олег Дмитриевич, 2009 год

1. Абрамзон,А. А. Поверхностно-активные вещества: свойства и применение /АААбрамзон.-2-е изд., перераб. и доп.-Л.: Химия, 1981.-304с.

2. Арзамасцев, А.П. Проект ОФС «Валидация фармакопейных методов» /А.П.Арзамасцев, Н.П.Садчикова, Ю.Я.Харитонова// Ведомости науч. центра экспертизы и гос. контроля лек. средств.-2002.-№1.-С.28-30.

3. Аркуша, А.И. Исследование структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимума консистенции: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 /Аркуша Анатолий Алексеевич.-Харьков, 1982.-192с.

4. Багирова, В.Л. Мази. Современный взгляд на лекарственную форму* /В.Л.Багирова, Н.Б.Демина, Н.А.Кулинченко// Фармация.-2002.-№2.-С.24-27.

5. Белоенко, Е.Д. Синовиальная жидкость как жидкокристаллическая биологическая среда /Е.Д.Белоенко, С.Ф.Ермаков, Б.И.Купчинов// Ортопедия, травматология и протезирование.-1997.-№3.-С.40-41.

6. Вельский, В.Е. Взаимосвязь между числами агрегации и критическими концентрациями мицеллообразования амфифильных полиоксиэтиленовых эфиров /В.Е.Бельский// Жидкие кристаллы и их практич. использование.-2003.-Вып.2.-С.22-2б.

7. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии /И.Я. Берштейн, Ю.А. Калинский.-Л.: Химия, 1986.-200с.

8. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии /И.Я. Берштейн, Ю.А. Калинский.-Л.: Химия, 1975.-2320с.

9. Валидация аналитических методик. Содержание и методология: Руководство ICH Q 2(R1) // Фармация.-2008.-№ 4.-С.З-10.

10. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть 1) /П.Носырев и др.//Ремедиум.-2003.-№ 10.-С.69-71.

11. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть 1) /П.Носырев и др.//Ремедиум.-2003 .-№ 11.-С.62-64.

12. Валидация аналитических методик: теория и практика (часть II, практика) /П.Носырев и др.//Ремедиум.-2003.-№ 12.-С.65-67.

13. Влияние жидких кристаллов на биологические механизмы внутрисуставного трения /С.Ф.Ермаков и др.//Материалы, технология, инструменты.-2006.-Т. 11 №1.-С.42-47.

14. Влияние ПАВ на выход гидрофильных веществ в процессе двухфазной экстракции шиповника плодов / Н.Н.Степанова и др.// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2007.-Вып.62.-С.219-220.

15. Влияние поверхностно-активных веществ (ПАВ) на растворимость и количественное определение кислоты налидиксовой /В.П.Зайцев: и др.// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2006.-Вып.61.-С.203-205.

16. Возможности совершенствования способа анализа гидрофобных лекарственных веществ /В.П.Зайцев и др.// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2006.-Вып.61.-С.205-206.

17. Волков, В.А. Коллоидная химия /В. А.Волков.-М.: МГТУ им. А.Н.Косыгина, 2001 .-640с.

18. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре И 42-2-82 /МЗ СССР.-М., 1983.-13с.

19. Гаврилин, М.В. Применение полимеров и сополимеров производных акриловой кислоты и этиленоксида в фармации (обзор) /М.В.Гаврилин// Хим.-фармац. журн.-2001.-Т.35, № 1.-C.33-37.

20. Гордон, А. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография: пер. с англ. /А. Гордон, Р.Форд.-М.: Мир, 1976.-542с.

21. ГОСТ Р. ИСО 5725-4-42002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. Ч. 1. Основные положения и определения. Введ. 23.04.02.-М.: Изд-во стандартов, 2002.-32с.

22. ГОСТ Р. ИСО 5725-4-42002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений. 4.4. Основные методы определения правильности стандартного метода измерений. Введ. 23.04.02.-М.: Изд-во стандартов, 2002.-32с.

23. Государственная Фармакопея Российской Федерации. М.: НЦЭСМП, 2008.-Вып. 1.-С.595-597.

24. Государственная Фармакопея СССР: общие методы анализа: в 2-х вып. /МЗ СССР,-11-е изд., доп.-М.: Медицина, 1987-1989.-Вып.1, 2.

25. Грядунова, Г.Т. Мази /Г.Т.Грядунова.-М.: Медицина, 1973.-С.56-60.

26. Гюльбякова, Х.Н. Исследование стабильности натрия диклофенака в мази с глюкозамина гидрохлоридом /Х.Н.Гюльбякова, Д.В.Компанцев// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2007.-Вып.62.-С.283-285.

27. Деркач, С.Р. Солюбилизация олеофильных веществ в» растворах желатины в присутствии ПАВ /С.Р. Деркач, Н.Г.Воронько, В.Н.Измайлова// Наука и образование-2002: тез. докл. Всерос. науч.-техн. конф. М., 2002.-С.211.

28. Диклофенак, препарат в лекарственной форме раствор для инъекций 25 мг/мл в ампулах по 3 мл.-НД 42-9360-00, Введ. 19.04.2000.-М.: МЗ РФ Фармакопейный гос. ком., 2000.-7с.

29. Диффузионная модель подачи лекарственных веществ из гидрофильных матриц трансдермальных терапевтических систем через модельную полимерную мембрану /В.С.Маркин и др.// Хим.-фармац. журн.-1994.-Т.28, № 10.-С.38-45.

30. Диффузионное поведение и особенности мицеллообразования додецилсульфата натрия в воде и этиленгликоле /Б.З.Идиятуллин и др.// Структура и динамика молекулярных систем: материалы докл. 7 Всерос. конф. Казань, 2008.-С.384-386.

31. Должикова, В.Д. О строении адсорбционного слоя поверхностно-активных веществ на границе раствор твердое тело /В.Д.Должикова, Б.Д.Сумм// Вестн. Моск. Ун-та. Сер.2: Химия.-1998.-Т.39, №6.-С.408-412.

32. Жидкие кристаллы: дискотические мезогены/под ред. Н.В Усольцевой.-Иваново: Иван.гос.ун-т, 2004.-576с.

33. Жидкокристаллические дисперсии комплексов ДНК с гадолинием -потенциальная платформа для нейтронзахватывающей терапии /Ю.М.Евдокимов и др.//Докл.РАН.-2005.-Т.402, № 5.-С.693-696:

34. Жильцова, ЕЛХ Мйцеллообразование полиэтиленгликоль-600-монолаурата. в низкополярных средах. Влияние добавок /Е.П.Жильцова, Л.А.Кудрявцева, А.П.Тимошева// Жидкие кристаллы и их практическое использование.-2003.-Вып. 1.-0.60-67.

35. Заявка 19525941 Германия, МКИ С 07 С 69/92, С 07 Y 9/00, А 61 К 31/575. Dentalmaterialien auf. der Basis von flussig-kristallinen Monomeren /H.Ritter,G.Draneim, N.Moszner (ФРГ).-№ 19525941; заявл. 18.07.95; опубл. 23.01.97.-14c.

36. Ивашкин, В.Т. Ненаркотические анальгетики и поражения желудочно-кишечного тракта: факторы риска, лечение, профилактика /В.Т.Ивашкин, А.А.Шептулин, М.Л.Маркарьянц// Клинич. медицина-2001.-№ 3.-C.3-7.

37. Изучение механизма высвобождения нифедипина из твердых дисперсных систем на основе полиэтиленгликоля 1500 /О.Н.Пожарницкая и др.// Фармация.-1999.-№ 2.-С.18-20.

38. Изучение поверхностно-активных свойств водных раствров высокомолекулярных соединений /Л.П. Мыкоц и др.// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2007.-Вып.62.-С. 190-192.

39. Инкапсулирование доксорубицина в липосомы, содержащие фосфатидилэтанол. I.Физико-химическая характеристика и противоопухолевая активность жидко-кристаллических липосом /М.В.Жукова и др.//Хим.-фармац. журн.-2006.-Т.40, № 1.-С.31-33.

40. Исследование свойств и анализ мази офлоксацина /А.В.Канин и др.// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2004.-Вып.59.-С.84-88.

41. Кетонал, препарат в лекарственной форме крем 50 мг/г.-НД 42-11519-01.-Введ. 07.03.01.-М.: МЗ РФ Фармакопейный гос. ком., 2001.-10с.

42. Кетонал, препарат в лекарственной форме раствор для инъекций 100 мг/2мл.-НД 42-11315-00.-Введ. 29.11.2000.-М.: МЗ РФ Фармакопейный гос. ком., 2002.-10с.

43. Кетопрофен: новые аспекты применения в. клинической практике / Насонов E.JI. и др. // Рос. ревматология. — 1999. т № 3. С. 9-16.

44. Кетопрофен в. практике ревматолога и терапевта /Н.В.Чичасова и др. // Фарматека.-2004.-№ 12(89).-С.46-48.

45. Когановский, A.M. Физико-химические основы извлечения поверхностно-активных веществ из водных растворов и сточных вод /А.М.Когановский, Н.А.Клименко.-Киев:Наук. думка, 1987.-176с.

46. Компанцев, Д.В. Разработка технологии и стандартизация таблеток и мази глюкозамина гидрохлорида: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 /Компанцев Дмитрий Владиславович.-Пятигорск, 2003,-137с.

47. Комплексы p-глицирризиновой кислоты с нестероидными противовоспалительными средствами как новые транспортные формы /Г.А. Толстиков и др. //Хим.-фармац. журн.-1991.-Т.25, № 2.-С29-32.

48. Кузнецов, А.П. Валидация методик количественного определения ортофена вмягких лекарственных формах /А.П.Кузнецов// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2004.-Вып.59.-С.190-192.

49. Кузнецов, А.П. Обоснование состав и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид: дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 /Кузнецов Алексей Петрович.-Пятигорск, 2005.-151с.

50. Кузнецов, B.C. Термодинамические функции структурирования мицелл в водном растворе натрия додецилсульфата /В.С.Кузнецов, Г.В. Усольцева, . В.В. Быкова // Жидкие кристаллы и. их практическое использование,-2004.-Вып.2(8).-С.77-85.

51. Леонова, В.Н. Обоснование состава и стандартизация лекарственного препарата:, содержащего-кетопрофен и глюкозамина сульфат: дис. .канд. фармац. наук:. 15.00.02 /Леонова Виктория Нодарьевна.-Пятигорск, 2009.-140с.

52. Лурье, Ю.Ю. Справочник по аналитической химии: справ, изд. /Ю.Ю.Лурье.-М.: Химия, 1989.-448с.

53. Маркарян, М.Ю. Разработка и исследование мягких лекарственных форм с производными полигексаметиленгуанидина /М.Ю.Маркарян// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2004.-Вып.59.-С.98-99.

54. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский 15-е изд., перераб., испр. и доп.-М.: Новая Волна, 2005.-1200с.

55. Мицеллообразование додецилсульфата натрия в водных растворах казеина / Б.З.Идиятуллин и др.// Структура и динамика молекулярных систем: материалы докл. 7 Всерос. конф.- Казань, 2008.-С.380-384.

56. Муравьев, И.А. Биофармацевтические основы технологии лекарств и их использование в деятельности аптечных учреждений: метод, указ. /И.А.Муравьев, В.Д.Козьмин, Н.Ф.Кононихина.-Пятигорск, 1983.-С.10-11.

57. Насыбуллина, Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы (обзор) /Н.М.Насыбуллина// Хим.-фармац. журн.-1999.-Т.ЗЗ, № 2.-С.30-35.

58. Натрия диклофенак фармакопейная статья. ФС 42-0260-07. //Государственная Фармакопея Российской Федерации. М.: НЦЭСМП, 2008.-Вып. 1.-С.595-597.

59. Недева, А. Использование ДМСО в мазях индометацина / А.Недева, Л.Станоева, М.Киркова// Фармация (Болгария).-1987.-№ 57.-С.37-43.

60. ОСТ 91500.05.001 Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения.-Введ. 2000.-01.03.-М.: Изд-во стандартов, 2000.-55с.

61. Пат. 2008855 Российская Федерация, МКИ А 61 К 31/00. Способ лечения артроза /Б.И.Купчинов и др. (Беларусь).-№ 3876526/14; заявл. 04.04.85; опубл. 10.03.02, Бюлл. № 7.-4с.

62. Пат. 5998499 США, МКИ Ф 61 К 6/083. Liquid crystalline (meth) acrylate compounds, composition and method / J.E.Klee, H.Frey, D.Holter (СТТТД).-№08/723443; заявл.07.10.96; опубл.07.12.99.-New York, 1999.- 38c.

63. Перцев, И.М. Использование структурно-механических характеристик при разработке новых медицинских мазей /И.М.Перцев,А.А.Аркуша.-Киев: Наук, думка, 1983.- С.262-263.

64. Поиск оптимальной гелевой основы для стоматологических препаратов с антисептиками полигуанидинового ряда /П.Л.Нейман и др. // Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр.-Пятигорск, 2006.-Вып.61 .-С. 103-104.

65. Потешнова, М.В. Особенности солюбилизирующего действия оксиэтилированных неионогенных поверхностно-активных веществ по отношению к толуолу в водной среде / М.В. Потешнова// Вестн. Моск. Ун-та. Сер.2: Химия.-2002.-Т.43, №3.-С.185-189.

66. Применение теории масштабных частиц к вычислению объемов и теплоемкостей гидрофобного взаимодействия некоторых алкилсульфатов натрия в водных растворах /В.С.Кузнецов и др.// Жидкие кристаллы и их практическое использование.-2004.-Вып.1(7).-С.29-37.

67. Проникновение ортофена через биологические мембраны / В.Г.Кукес и др.// Хим.-фармац. журн.-1991.-Т.25, № 12.-С.77-79.

68. Разработка микро- и наносистем доставки лекарственных средств /Н.И.Ларионова и др.//Рос. хим. журн. (Журн. Рос. хим. об-ва им. Д.И.Менделеева).-2008.-Т.52, № 1 .-G.48-56.

69. Русанов, А.И. Мицеллообразование в растворах поверхностно-активных веществ /А.И.Русанов.-СПб.:Химия, 1992.-280с.

70. Соболева, О.А. Смешанные мицеллы и адсорбционные слои неионогенного поверхностно-активного вещества с катионным (мономерным и димерным) /О.А.Соболева, М.В.Кривобокова// Вестн. Моск. Ун-та. Сер.2: Химия.-2004.-Т.45, №5.-С.344-349.

71. Соболева, О.А. Мицеллообразование в адсорбционных слоях неионогенного поверхностно-активного вещества с анионным /О.А.Соболева// Вестн. Моск. Ун-та. Сер.2: Химия.-2006.-Т.47, № 2.-С.137-142.

72. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов /В.Л.Багирова и др.//Фарматека.1998.-№ 6.-СМ.34-41.

73. Современный подход к стандартизации вспомогательных веществ /А.В.Титова и др.//Человек и лекарство: тез.докл.Рос.нац.конгр. 7-11апр. 2005 г.-М.: Фармединфо, 2005.-С.36-37.

74. Состав, технология, анализ и изучение стабильности суппозиториев ортофена /Л.А.Будукова и др.// Фармация.-1989.-№3.-С.16-20.

75. Сравнительная биофармацевтическая оценка стандартных и экспериментальных мазей ортофена /Е.ГТ.Федорова и др.// Разработка исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб.науч.тр. /под ред Е.Н.Вергейчика Пятигорск, 2003.-Вып.58.-С.164166.

76. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия /Т.М.Карманова и др. //Фармация.-2002.-Т.51, № 1.-С. 13-16.

77. Тенцова, А.И. Полимеры в фармации /А.И.Тенцова, М.Т.Алюшин; под ред. М.Т.Алюшина.-М.: Медицина, 1985.-250с.

78. Титова, А.В. Вспомогательные вещества, используемые в производстве лекарственных препаратов. Стандартизация и методы контроля: автореф. дис. . Д-ра фармац. наук: 15.00.01 /Титова Анна Васильевна.-М., 2006.49с.

79. Фролов, Ю:Г. Курс коллоидной химии. Поверхностные явления и дисперсные системы: учеб. для вузов /Ю.Г.Фролов.-2-е изд., перераб. и доп.-М.:Химия, 1988.-464с.

80. Щукин, Е.Д. Коллоидная химия: учеб. Для ун-тов и хим.-технол.вузов /Е.Д.Щукин, А.В.Перцев, Е.А.Амелина.-2-е изд., перераб. и доп.-М.:Высш.шк., 1992.-414с.

81. Ясницкий, Б.Г. Использование ДМСО для повышения биодоступности гелей с НПВП /Б.Г.Ясницкий // Создание лекарственных форм: тез. докл. Всес. науч.-техн. конф.-Харьков, 1990.-С.65-67.

82. Amico-Roxas, М. Mutual interactions between nonionic surfactants gelatin-investigations in cubic liquid crystalline systems and micellar systems /M.Amico-Roxas// Riveur.Sci.Mod.Farmacol.-1982-№4.-P. 199-204.

83. Davis, Y.H. Novel organic ionic liquids incorporating cations derived from the antifungal drug miconazole /Y.H.Davis, K.Y.Forrester, t.Merrigan// Tetrahedron Lett.-1998.-Vol.39, № 49.-P.8955-8958.

84. Determination of the aqueous drugs using a convenient 96-wellplate-based assay /D.Roy et al.//Drug Dev. and Ind.Pharm.-2000.-Vol.27, № 1.-P.107-109.

85. Diclofenac Diethylamine //British Pharmacopoeia. Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances.- London,2007.rVol.I,II.-3c.,

86. Diclofenac Gel: //British Pharmacopoeia. Formulated Preparation: Specific Monographs. London,2007.-Vol. III.-2p.

87. Diclofenac Potassium //British Pharmacopoeia. Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances. London,2007.-Vol.I,II.-3c.

88. Diclofenac Sodium //The Uniated States Pharmacopeia. The National Formulary. USP XXIV. Twinbrook Parkway, Rockvill M.D., 2000.-P.546.

89. Diclofenac Sodium //British Pharmacopoeia. Monographs: Medicinal and Pharmaceutical Substances.- London,2007.-Vol.I,II.-3c.

90. Diclofenac Sodium //European Pharmacopoeia.-Sainte-Ruffm, 1997.-P.1487.

91. Diclofenac Sodium //The Pharmacopoeia of Yapan.-Tweefth edition (English version).-Yapan, 1991.-P.258.

92. Fehrer, A. In situ forming lyotropic liquid crystalline systems containing metronidazole-benzoate /А. Fehrer// J. Drug Deliv. Sci. and Technol.-2005.-Vol. 15,№5.-P.343-346.

93. Fuhrer, C. Structural studies of ointments Part 1: X-ray structure studies on the hydrophilic ointment DAB 7/C. Fuhrer, H. Junginger, S. Friberg// J. Soc, Cosmet.Chem.-1978.-Vol.29.-P.703 -716.

94. Hamann, H.-J. Lyotroper Mesomorphismus von Arzneilstoffmolekulen unter besonderer Beriicksichtigung der Profene /Н.-J. Hamann, C.G. Miiller-GoymannИ Acta Pharm. Technol.-1987.-Vol.33.-P.67-73.

95. Holland, H.M. Mixed Surfactant Systems/ H.M. Holland, D.N. Rubigh//ACS Symp.50.- Washington: Americ. Chem. Soc., 1992.-P.491.

96. Ketoprofen // European Phamiacopoeia.-Sainte-Ruffin, 1997.-P.1487.

97. Ketoprofen //British Pharmacopoeia. Monographs: Medicinal and Pharmaceutical substances.- London,2007.-Vol. I,II.-4p.

98. Ketoprofen //The Uniated States Pharmacopeia. The National Formulary. USP XXIV.-Twinbrook Parkway, Rockvill M.D., 2000.-P.946.

99. Ketoprofen Gel //British Pharmacopoeia. Formulated Preparation: Specific Monographs.- London,2007.-Vol. III.-2p.

100. Knabe, Y. Lehrbuch der Pharmaceutischen Chemie /Y.Knabe, Holtjl H.-D. Begriindet von Harry Auterhoff.-Stuttgart: Wiss. Verl.-Ges., 1999.-700S.

101. Kriwet, K. Binary diclofenac diethylamine water systems: micelles, vesicles and lyotropic liquid crystals /К. Kriwet, C.C. Miiller-Goymann// Eur. J. Pharm. Biopharm.-1993.-Vol.39.-P.234-23 8.

102. Lee, J. Peptide release from a liquid crystalline buccal delivery system Pap. 136th Brit. Pharm. Conf., Cardiff, Sept. 13th-16th, 1999 /J.Lee, I.W.Kellaway// J. Phar. and Pharmacol.-1999.-Vol.51.-P.180.

103. Muller-Goymann, C.C. Halbfeste emulsionsahnliche Zustande, Seifen, Ole, Fette, Wachse/ C.C. Muller-Goymann// Int.J.Pharm.-l 984.-Bd.l 1.-S.395-400.

104. Mueller-Goymann, C.C. Interaction of lidocaine and lidocaine-hydrochloride with the liquid crystal structure of topical preparations/ C.C. Muller-Goymann, S.G. Frank// IntJ.Pharm.-1986.-Vol.29.-P.147-159.

105. Nesseem, D.I. Formulation and evaluation of intraconazole via liquid crystal for topical delivery system /D.I.Nesseem// J. Pharm. and Biomed. Anal.-2001.-Vol.26,№3.-P.3 87-399.

106. Novell colloidal drug delivery systems / K. Westesen et al. // J.Pharm.Sci.Technol.-2001.-Vol.55.-P.240-247/

107. Physicochemical and drug delivery aspects of lipid based liquid crystalline nanoparticles: a case study of intravenously administered propofol /MJohnsson et al.// J. Nanosci. and Nanotechnol.-2006.-Vol.6, № 9-10.-P.3017-3024.

108. Prabhudesai, A.V. A Simple Method for the Preparation of Cholesteryl Esters /A.V. Prabhudesai//J. Lipids.-1976.-Vol. 12, № 2.-P.242-244.

109. Richard, J. Goetz. El-Aasser Dilute phase Bechavior of Cetyl Alcohol, Sodium Lauryl Sulfate and, Water / J. Goetz Richard, Mohamed S. El-Aasser// Langmuir. 1990;-№ 1.-P.132-136.

110. Robert, R. Lowry. Ferric chloride spray detector for cholesterol esters on thin lager chromatograms/Robert L. Lowry//J. of Lipid Research.-1968.-Vol.9.-P.397.

111. Rosen, M.J. Phenomena in mixedsurfactant systems /M.J. Rosen// ACS Symp.50.Washington: Americ. Chem. Soc., 1992.-P.386.

112. Spectrophotometric method for the estimation of ketoprofen /S.K.Banderjee et al.// Indian S. Pharm.Sci.-1991.-Vol.53, № 3.-P.142.

113. Validation of analytical procedures: methodology Q2B /Intern. Conf. on harmonization of technical requirements for registration of pharmaceutical for human use.-Geneva: ICH Secretariat, 1996.- 8p.

114. Westesen, K. Novel colloidal drug delivery systems / K. Westesen, H. Bunjes, G. Hammer // J. Pharm. Sci. Technol.- 2001.- Vol. 55. P.240-247.