Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Коларькова, Вера Витальевна

• Коларькова, Вера Витальевна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Коларькова, Вера Витальевна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты—

Глава 4. Клинические наблюдения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Обоснование лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.»

Одной из причин высокой смертности от рака молочной железы (РМЖ) является позднее выявление этих опухолей. К сожалению, до настоящего времени до 80% больных РМЖ обнаруживают у себя опухоль при случайном самообследовании. В отсутствии скрининга 30-40% случаев заболевания диагностируется уже в III-IV стадиях (Мерабишвили В.М., 2011). Несмотря на то, что метастатический^, РМЖ (МРМЖ)'до настоящего времени остается инкурабельным, в его лечении-также достигнуты значительные успехи. I

Отдельной клинической проблемой является.наличие метастатического поражения костей при РМЖ. При аутопсии умерших от РМЖ в 90% случаев выявляются метастазы в костях. Другими словами, скелет — «излюбленное» место для метастазирования РМЖ. Гипотетически около 60% больных РМЖ имеют либо определимые, либо доклинические микрометастазы уже в начале первичного лечения (Fisher, В., Osborne К. et al., 1993): По данным различных авторов, метастазы в кости при РМЖ проявляются? клинически у 70-80% больных с распространенными формами заболевания, при этомчв основном вовлекаются в процесс кости, осевого скелета, что в основном отражает особенности распределения красного костного мозга.

Медиана выживаемости у этой группы больных колеблется- от 2 до 3 лет (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007). Относительно благоприятный прогноз у данных больных делает актуальным проведение эффективного паллиативного лечения, при котором в первую очередь используется химио-и гормональное лечение в сочетании с бисфосфонатами, которое при необходимости дополняется облучением. Такой мультимодальный подход позволяет снять боли, улучшить двигательные функции, предотвратить патологические переломы и улучшить качество жизни больных. Однако удельный вес каждого из перечисленных выше компонентов лечения зависит от конкретной клинической ситуации: возраста, уровня рецепторов стероидных гормонов, локализации метастазов и т.п. (Семиглазов В.Ф., 2007; Топузов Э.Э., 2007; Тюляндин С.А., 2008).

Одной из наиболее важных задач терапии МРМЖ является достижение максимального паллиативного эффекта и отсрочка насколько возможно прогрессирования заболевания и смерти, по возможности с минимальным токсическим эффектом (Переводчикова Н.И., 2010; Моисеенко В.М., 2007; Гершанович М.Л., 2011). Одним из наименее токсичных вариантов системного лечения считается эндокринотерапия, которая у больных с изолированным метастатическим-поражением костей используется-наиболее часто.

До недавнего времени дополнительно к лекарственнойпротивоопухолевой терапии использовалось лишь облучение, а в случае уже развившихся осложнений - хирургическое вмешательство. Детальное изучение процессов, происходящих в пораженных опухолью костях, привело к созданию препаратов, способных ускорять репарацию костей, или, как минимум, препятствовать их дальнейшему разрушению - бисфосфонатов.

Бисфосфонаты проникают в костную ткань и концентрируются вокруг остеокластов; остеокласты захватывают бисфосфонаты, что приводит к нарушению формирования цитоскелета остеокласта. В результате остеокласты теряют способность прикрепляться к костной ткани и вырабатывать лизосомальные ферменты, таким образом, процесс лизиса кости оказывается блокированным.

Дополнительные1 экспериментальные исследования последних лет подтверждают положение о том, что бисфосфонаты- могут оказывать прямое цитотоксическое действие на опухолевые клетки, приводя к их гибели.

Таким образом, становится достижимой основная цель лечения метастазов в кости; — профилактика возникновения осложнений, уменьшение болевого синдрома, повышение функциональной независимости пациентов.

Цель исследования

Улучшить результаты лечения больных РМЖ с метастазами в кости.

Задачи исследования

1. Изучить влияние факторов характеризующих опухоль (размер первичной опухоли, состояние регионарных лимфатических узлов, степень злокачественности, гистологический тип первичной опухоли, уровень экспрессии рецепторов эстрогенов и прогестерона, НЕК-2/пеи) на частоту и сроки развития костных метастазов.

2. Выявить частоту, сроки развития костных метастазов в зависимости от видов адъювантного лечения первичного РМЖ.

3. Изучить результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости.

4. Изучить роль бисфосфонатов в дополнительном лечении больных с метастазам в кости.

5. Определить характер течения метастатического процесса при изолированном поражении костей и сочетанном поражении костей и висцеральных органов.

6. Предложить алгоритм лечения больных РМЖ с метастазами в кости.

Научная новизна

На большом клиническом материале (3699 больных РМЖ) в условиях длительного периода наблюдения (с 2000 по 2009 гг) изучено значение ряда факторов, оказывающих влияние на развитие костных метастазов, частоту и сроки развития метастазов и характер поражения скелета, что позволило определить оптимальные методы лечения и уточнить индивидуализацию выбора терапии.

Практическая значимость

1. Результаты данной работы позволят усовершенствовать методы лечения пациентов РМЖ с метастазами в кости, направленные на максимальную индивидуализацию лечения.

2. Определение молекулярно-биологических характеристик первичной опухоли у больных раком молочной железы позволяет более точно прогнозировать метастазирование в кости и тем самым корректировать схему первичного комплексного лечения и наблюдения.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития России, Городского клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга, ГБОУ ВПО «Северо-западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздравсоцразвития России.

Положения, выносимые на защиту

1. Прогностическое значение в развитии костных метастазов РМЖ: размера первичной опухоли; степени поражения регионарных лимфатических узлов; степени злокачественности первичной опухоли; гистологического типа опухоли; экспрессии ЭР, ПР, HER-2 neu .

2. Частота и сроки развития метастазов в кости у больных РМЖ в зависимости от вида адъювантного лечения.

3. Общая выживаемость больных РМЖ с метастазами в кости и больных с сочетанным поражением костей и висцеральных органов.

4. Эффективность дополнительного использования бисфосфонатов у больных РМЖ с костными метастазами.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 108 страницах машинописи, включает 15 таблиц, 23 рисунка и 3 выписки из историй болезни. Список литературы состоит из 148 источников.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Коларькова, Вера Витальевна

Выводы.

1. Частота метастатического поражения костной системы возрастает с увеличением размера первичной опухоли. При местно распространенных опухолях (ТЗ-4) раннее (до 3 лет) метастазирование в кости является преобладающим (80-83% случаев).

2. Первичная стадия РМЖ, отражая биологические особенности, сказывается на дальнейшей продолжительности жизни и показателях общей выживаемости. У больных с костными метастазами показатели 5-летней общей выживаемости оказались равными 30% при I исходной стадии, 18 % при II стадии, тогда как в группе больных с III стадией общая выживаемость не превышала 10% (р=0,05).

3. Наличие метастазов в лимфоузлах увеличивает риск возникновения не только местно-регионарных рецидивов, но и костных метастазов, особенно в первые три года от начала лечения первичной опухоли (71% против 55.5%, р<0,05).

4. В группе больных с высоким уровнем экспрессии рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/ПР+) отмечается более позднее развитие метастазов в кости (после 5 лет) и более высокий показатель общей выживаемости, выживаемости (40% против 30% при РЭ-/ПР-; р=0,05).

5. Проведение адъювантного системного лечения снижает риск последующего развития отдаленных метастазов. Наименьшая частота возникновения метастазов в кости отмечалась при дополнительном применении таксанов (в 2.3%), а также при проведении последовательной гормонотерапии тамоксифен->ингибиторы' ароматазы (в 2.3% случаев)(р<0.05).

6. Показатель 5-летней общей выживаемости при РМЖ с изолированным поражением костной системы равнялся 22%, в то время как в группе сочетанного поражения костей и висцеральных органов все больные погибали к 3-м годам наблюдения, несмотря на проводимую полихимиотерапию и эндокринотерапию.

Практические рекомендации

Применение бисфосфонатов в дополнение к гормоно- и химиотерапии снижает риск осложнений со стороны скелета, включая переломы, боль, гиперкальциемию и компрессию спинного мозга. У постменопаузальных больных РМЖ с метастазами в кости (без висцеральных метастазов) при высокой экспрессии рецепторов стероидных гормонов (РЭ+/ПР+) системная терапия должна основываться на гормональных воздействиях: применение тамоксифена у пациентов, ранее не получавших антиэстрогены и использование ингибиторов ароматазы у ранее получавших тамоксифен.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Коларькова, Вера Витальевна, 2012 год

1. Аксель Е.М., Давыдов М.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ. // Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. М. -2002.-С. 85-106.

2. Алиев М.Д., Болотина A.B., Тепляков В.В. и др. Применение зометы в лечении метастатического поражения скелета. // Совр. онкол. — 2004. — Т.З.-С. 113-116.

3. Верещагин Г.В., Русаков И.Г. Бондронат в лечении злокачественных новообразований. // Русский медицинский журнал. — 2006. Т. 14. — №14. -С. 1036-1041.

4. Возный Э. К. Применение бисфосфонатов в клинической практике. // Вторая ежегодная Российская онкологичес кая конференция. — М. — 1998.-с. 12-15.

5. Возный Э.К., Добровольская Н.Ю., Хмелевский Е.В. Лучевое и лекарственное лечение метастазов в кости рака молочной железы. // Всб.: Возможности современной лучевой диагностики в медицине. М. — 1995.-с. 240-241.

6. Вышинская Г.В., Михина З.П., Данилова B.C. и др. Результаты лечения больных раком молочной железы с метастазами в кости. // Современная онкология. 2004. - Т. 6. -№ 4. - С 158-162.

7. Гарин А.М:, Хлебнов A.B. Справочник практической* химиотерапии. опухолей. //М.Росмэн. 1995. - с. 309.

8. Гершанович М. Jl., Вершинина С. Ф:, Махнова Е. В. Токсическое действие противоопухолевой! терапии: на сердечно-сосудистую систему. // Вопросы онкологии: 2010. - т. 56. - № 2.— С. 234-239.

9. Колеман Р.В. Бисфосфонаты при лечении больных ранним и диссеминированным раком молочной железы: настоящее и будущее. // , Материалы^ третьей ежегодной Российской онкологической конференции. Санкт-Петербург. — 1999. С. 47-49.

10. Кондратьева А.П., Поддубная И.В. Роль бисфосфонатов в лечении рака молочной железы: // Современная онкология. 2004. - Т. 6. - № 2. - С. 63-64.

11. Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика;; (традиционные методы, новые информ. технологии). // СПб; — 2011. — С. 224.

12. Модников О.П., Новиков Г.А., Родионов В.В. Костные метастазы рака . молочной железы (Патогенез, клиника, диагностика и лечение). //М. -2001.-С. 256.

13. Моисеенко В:М., Блинов H.H. Соверменная тактика лечения больных злокачественными новообразованиями с метастазами в кости (пособие для врачей). II СПб. 1996. - С.47.

14. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. // СПб.: Грифон. — 1997. — С. 254.

15. Орлова Р.В., Тюкавина Н.В. Бисфосфонаты в системе паллиативного лечения костных метастазов. // Материалы седьмой ежегодной Российской онкологической конференции. Москва. 2003. - С. 10-18.

16. Переводчикова Н.И. (под ред.). Руководство по химиотерапии-опухолевых заболеваний, 3-е издание, переработанное и дополненное. // Практическая медицина. 2011. - С. 305.

17. Переводчикова Н.И. Бисфосфонаты и их роль в лечении больных с костными метастазами. // Русский медицинский журнал . 2007. — Т. 14.- С. 1100-1105.

18. Свищенко Ю.А., Шимановский H.JI. Эффективность применения бонефоса при проведении паллиативной терапии у больных раком молочной железы. // Энциклопедия клинической онкологии. // М. — 2004.-с. 1339-1341.

19. Семиглазов В.Ф. с соавт. Ингибиторы ароматазы в первой линии эндокринотерапии больных метастатическим раком молочной железы. // Русский медицинский журнал. 2007. - С.35-40.

20. Труфанов Г.Е. Лучевая диагностика заболеваний молочных желез. // М.: Элби. 2006.

21. Тюляндин С.А., Моисеенко В.М. (под ред.). Практическая онкология: избранные лекции. // СПб. — 2004.

22. Тютин JI.A., Яковлева Е.К., Тихова К.Е. и др. Возможности динамической контрастной магнитно-резонансной маммографии в диагностике опухолей молочной железы. // Вопросы онкологии. — 2008. — Т. 54. — N 4 . — С. 445-451.

23. Allgayer H., Heiss M.M., Riesenberg R. et al. Urokinase plasminogen activator receptor (uPA-R): one potential characteristic of metastatic phenotypes in minimal residual tumor disease. // Cancer Res. — 1997. — Vol. 57.- P. 1394-1399.

24. Atula S., Powles T., Paterson A. et al. Extended safety profile of oral; clodronate after long-term use in primary breast cancer patients. // Drug. Saf. 2003. - Vol: 26. - P. 661-671.

25. Berenson J.R., Lichtenstein A., Porter L. et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. //N. Engl. J. Med.- 1996. Vol: 334.-P. 488-493.

26. Berenson J.R. Recommendations for zoledronic acid treatment of patients, with bone metastases. // Oncologist. 2005. - Vol. 10 (Suppl. 1). - P. 5262.

27. Biermann W.A., Cantor RlL, Fellin F.M. et al. An evaluation of the potential cost reductions resulting from the use of clodronate in the treatment of metastatic carcinoma of the breast. // Bone. — 1991.— Vol. 12. — P. 37—42.

28. Body J.J1, Bergstrom B. Ibandronate is well-tolerated by 15-minute infusion in patients with metastatic bone disease from breast cancer and multiple myeloma. //Breast Cancer Res. Treat. -2004. Vol. 88 (Suppl. 1). - P. 135.

29. Body J J.,Coleman R.E., Piccart M. Use of bisphosphonates in cancer, patients. // Cancer Treatment Reviews. 1996. - Vol. 22. - P. 265-287.

30. Body J.J., Diel I.J., Bell R. et al. Oral ibandronate improves bone pain and preserves quality of life in patients with skeletal metastases due to breast cancer. // Pain. 2004. - Vol. 111.- P.306-312.

31. Body J.J., Diel I.J., Lichinitser M.R. et al. Intravenous ibandronate reduces the incidence of skeletal complications in patients with breast cancer and bone metastases. // Ann. Oncol. 2003. - Vol. 14. - P. 1399-1405.

32. Body J J. Dosing regimens and'main adverse events of bisphosphonates. // Semin. Oncol. -2001. Vol. 28 (Suppl. 11). -P: 49-53.

33. Body J.L., Litchinitser M.R. et al. Safety of an I.V. dose of ibandronate followed by daily oral dosing in metastatic bone desease. // J. Clin. Oncol. — 2004. Vol. 22 (suppl. 60). - P. 735.

34. Bohn O.L., Nasir I., Brufsky- A. et al. Biomarker profile in breast carcinomas presenting with bone metastasis. // Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2009. Vol. 3 (Suppl. 2). 7 P. 139-146.

35. Boissier S., Ferrers M., Peyruchaud O. et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion an early event in the formation of bone metastase. // Cancer Res. 2000. - Vol. 60. - P. 2949-2954.

36. Bouganim N., Clemons M.J. Bone-targeted agents in the treatment of bone metastases: RANK outsider or new kid on the block? // Future Oncol. — 2011. Vol. 7 (Suppl. 3). - P. 384-383.

37. Boyce B.F., Kaneki H., Guo R. et al. Tumor necrosis factor promotes Runx2 degradation through up-regulation of Smurfl and Smurf2 in osteoblasts. // J. Biol. Chem. 2006. - Vol. 281. - P. 4326-4333.

38. Brandt B., Roetger A., Heidi S. et al. Isolation of blood-borne epitheliumderived c-erbB-2 oncoprotein oncoproteinpositive clustered cells

39. Coleman R.E. Monitoring of bone metastases European. // J. Cancer. -1998. Vol. 34 (suppl 2). - P. 252-260. ■

40. Conte F.F., Mauriac L., Calabresi F. et ah Delay in progression of bane metastases treated with intravenous pamidronate: Results from a multicentre randomised controlled'trial. // J. Clin. Oncol. 1996. - Vol: 14. - P. 25522559.

41. Conte P.F., Guameri. Safety of Inravenous and Oral Bisphosphonates and Complians With Dosing'regimenb.//The Oncologist.- 2004. Vol; 9 (suppl:4). - P. 928-937.

42. Cook G.J., Fogelman I. Skeletal metastases from breast cancer: imaging with nuclear medicine. // Seminars in nuclear medicine. — 1999. —. Vol. 29 (suppl. 1-P. 69-79.

43. Costelloe C.M., Rohren E.M., Madewell J.E. et al. Imaging bone metastases in breast cancer : Techniques and recommendations for diagnosis. // Lancet Oncol. 2009.- Vol. 10. -P.606-614.

44. De L.A., Lamura L., Gallo M. et al. Pharmacokinetic evaluation of zoledronic acid: // Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2011. — Vol. 7 (Suppl. 7).-P. 911-918.

45. Diel I., Pecherstorfer M., Body J.J. et al. Long-term safety of intravenous ibandronate for up to 4 years in metastatic breast cancer: an open-label trial. // Support Care Cancer . -2005. Vol. 13.-P. 462.

46. Diel I.J., Body J.J., Lichinitser M.R. et al. Improved quality of life after long-term treatment with the bisphosphonate ibandronate in patients with metastatic bone disease due to breast cancer. // Eur. J. Cancer . — 2004. — Vol. 40.-P. 1704-1712.

47. Diel I .J., Body J .J., Tripathy D. et al. Oral daily ibandronate in women with metastatic breast cancer: a pooled safety analysis. // Presented at the 39-th ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA. 2003.

48. Eaton C.L., Coleman R.E. Pathophysiology of bone metastases from prostate cancer and the role of bisphosphonates in treatment. // Cancer Treat. Rev. -2003. Vol. 29 (suppl. 3). - P. 189-198.

49. Finley R.S. Bisphosphonates. in the treatment of bone metastases. // Semin. Oncol. 2002. - Vol. 29 (suppl. 4). - P. 132-138.

50. Fisher B., Osbom K., Margolese R. et al. Neoplasms of the breast'. // Cancer medicine. 1993. - Vol. 3. - P. 1706-1774.

51. Fleish H. Bisphosphonates in bone disease. // Academic press. — 2000.

52. Fujimoto R., Higashi T., Nakamoto Y. et al. Diagnostic accuracy« of bone* metastases detection in cancer patients: comparison. between bone scintigraphy and whole-body FDG-PET. // Ann. Nucl. Med. 2006. - Vol:20 (suppl. 6).-P. 399-408.

53. Gnant M., Hadji P.Prevention of bone metastases and management of bone health in early breast cancer. // Breast Cancer Res. 2010. - Vol. 12 (Suppl. 6).-P. 216.

54. Gnant M., Mlineritsch B., Schippinger W., et al. Endocrine Therapy plus Zoledronic Acid in Premenopausal Breast Cancer. //N. Engl. J. Med.'- 2009. Vol. 360. - P. 679-691.

55. Gordon D.H. Efficacy and safety of intravenous bisphosphonates for patients with breast cancer metastatic to bone: a review of randomized, double-blind, phase III trials. // Clin. Breast Cancer. 2005. — Vol. 6 (Suppl. 2).-P. 125-131.

56. Heras P., Karagiannis S., Kritikos K. et al. Ibandronate is effective in preventing skeletal events in patients with bone metastases secondary to breast and colorectal cancer. // Ann. Oncol. — 2004. — Vol. 15 (Suppl. 3). — P. 225.

57. Hillner B.E., Ingle J.N., Chlebowski R.T. et al. American Society of Clinical Oncology 2003 update on the role of bisphosphonates and bone health issues in women with breast cancer. // J. Clin. Oncol. 2003. — Vol. 21 (suppl. 21). - P. 4042-4057.

58. Hiraga T., William P.J., Kawakatsu H. et al. The bisphosphonate ibandronate increases apoptosis of metastatic breast cancer cells as well as osteoclasts. // Proc. Amer. Soc. Bone Miner. Res. 1998. - Vol. 192. - P. A1883.

59. Hortobagyi G.N. Modern management of bone metastases. // Abstract book ^International Congress on Anti Cancer Treatment. 2007. - P. 168—173.

60. Hortobagyi G.N. Options for treatment of metastatic breast cancer. // ASCO 1999 Educational book. Atlanta. 1999.

61. Jackson G.H. Renal safety of ibandronate. // The Oncologist. — 2005. — Vol. 10 (Suppl. 1). — P.13-17.

62. Jagdev S.P., Purohit P., Heatley S. et al. Comparison of the effects of intravenous pamidronate and oral clodronate on symptoms and' bone resorption in patients with metastatic bone disease. // Ann. Oncol. — 2001. — Vol. 12.-P.1433- 1438.

63. Jennie T., Lanh G., Julie B. Renal Failure with the Use of Zoledronic Acid. //NEJM.-2003. — Vol. 349.-P. 1676-1679.

64. Jung S.T., Ghert M.A., Hairelson J.M., Scully S.P. Treatment of osseous metastases in patients with renal cell carcinoma. // Clin. Orthop. 2003. — Vol. 409.-P. 223-231.

65. Kanis J.A.; Johansson H:; Oden A.; McCloskey E.V. Assessment of fracture risk. // European journal of radiology. — 2009. — Vol. 71 (suppl. 3). — P. 392-397.

66. Krempien R., Niethammer A., Harms W., Debus J . Bisphosphonates and bone metastases: current status and future directions. // Expert Rev. Anticancer Then- 2005:,-Vol: 5 (suppl- 2);- P:295-305: ;

67. Levren G., Sadik M., Gjertsson P. et al. Relation between pain and skeletal . metastasis in patients with prostate or breast cancer. // Clin. Physiol. Funct.1.aging.-2011.-Vol. 31 (Suppl. 3). P. 193-195.

68. Lichinitser M., Semenov N. Efficacy of i.v. ibandronate' in bone metastases breast cancer patients;and some clinical aspects of bisphosphonates studies: Clinical experience6 of trials center. // Ji Clin. Oncol. 2007. — Vol. 25. -N.185. - P.56.

69. Lipton A. Bisphosphonates and metastatic breast carcinoma. // Cancer. — 2003. Vol. 97. - P.848-853.

70. Lipton A. Implications of bone metastases and the benefits of bone-targeted therapy. // Semin. Oncol. 2010. - Vol. 37 (Suppl. 2). - P. 15-29.

71. Luckman S.P., Hughes D.E., Coxon F.P. et al. Nitrogen-containing bisphosphonates inhibit the mevalonate pathway and prevent post-translational prenylation of GTP-binding proteins, including Ras. // J. Bone

72. Miner. Res. 1998. - Vol. 13 (Suppl. 4). -P:581-589.

73. Maffioli L., Florimonte L., Pagani L. et al. Current role of bone scan with phosphonates in the follow-up of breast cancer. // Eur. J. Nucl. Med. Moll Imaging. -2004. Vol. 31 (Suppl. 1). - P. 143-148.

74. Mancini I., Dumon J.C., Body J.J. Efficacy and safety of ibandronate inthe treatment of opioid-resistant bone pain associated with metastatic bone disease: apilot study. // J. Clin. Oncol. 2004. - Vol1. 22. - P. 3587-3592.

75. Mancini I., Dumon J.C., Toth C., Body J.J1. Short-term treatment with the bisphosphonate ibandronate for opioid resistant metastatic bone pain. // Bone. 2002. - Vol. 30 (Suppl. 3). - P.51J.

76. Markowitz G.S., Fine P.L., Stack J.I. et al. Toxic acute tubular necrosis following treatment with zoledronate (Zometa). // Kidney Int. — 2003. — Vol. 64 (Suppl. 1).-P. 281-289.

77. Mason M.D. , Quilty P.M., Kirk D. et al. A comparison of the palliative effects of strontium-89 and external beam radiotherapy in metastatic prostate cancer. // Radiother Oncol. 1994. - Vol. 31. — P.33-40.

78. McCloskey E.V., Maclennan C.M., Drayson M. et al. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. // Br. J. Haematology. 1998. - Vol. 100. - P. 317-325.

79. Michigami T., Hiraga T., Williams P.J: et al. The effect of the bisphosphonate ibandronate on breast cancer metastasis to visceral organs. // Breast Cancer Res. Treat. 2002. - Vol. 75 (Suppl. 3). - P. 249-258.

80. Mohla S., Weilbacher K.N., Cher M.L. et al. Third North American Symposium on Skeletal Complications of Malignancy: summary of the scientific sessions. // Cancer. 2003. - Vol. 97 (Suppl. 3). - P.719-725.

81. Moos R. Bisphosphonate treatment recommendations for oncologists. // Oncologist. 2005. - Vol. 10 (Suppl. 1). - P. 19-24.

82. Mundy G.R. Mechanisms of bone metastasis. // Cancer. — 1997. — Vol. 80 (suppl. 8). P. 1547-1556.ii 106. Mundy G.R. Metastasis to bone: causes, consequences andtherapeutic opportunities. // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2 (Suppl. 8). -P. 584-593.

83. Neugebauer G., Kohler W., Akinkunmi L. et al. Influence of peak ibandronic acid concentrations after 6-mg IV administration with shortened infusion time (15 and 30 minutes) on renal safety in man. // J. Clin. Oncol. — 2001.- Vol. 20.-P. 122A.

84. Novartis International AG. Zometa® (zoledronic acid). EU summary of product characteristics // Basel, Switzerland: Novartis International AG. — 2005.

85. Oda G., Nakagawa T., Sato T. et al. A case of stage IV breast cancer with bone metastases that responded well for long-term to hormonal therapy. // Gan. To Kagaku. Ryoho. 2010. - Vol. 37 (Suppl. 12). - P. 2753-2755.

86. O'Rourke N.P., McCloskey E.V., Vasikaran S. et al. Effective treatment of malignant hypetcalcaemia with a single intravenous infusion of clodronate. // Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 67. - P. 560-563.

87. Pageau S.C. Denosumab. // MAbs. 2009. - Vol. 1 (Suppl. 3). - P. 210-215.

88. Pantel K., Schlimok G., Angstwurm M. Early metastasis of human solid tumours: expression of cell adhesion molecules. // Ciba. Found. Symp. 1995.-Vol. 189. -P.157-170.

89. Patterson A.H., Powles T.J., Kanis J. et al. Double-blind controlled trial of oral clodronate in patients with bone metastases from breast cancer. // J. Clin. Oncol. 1993. - Vol. 11. - P.59-65.

90. Pavlakis N., Schmidt R.L., Stoker M. Bisphosphonates for breast cancer (Review). // The Cochran Library. 2005. - P. 3.

91. Pecherstorfer M., Jilch R., Sauty A. et al. Effect of first treatment with aminobisphosphonates pamidronate and ibandronate in circulating lymphocyte subpopulations. // J. Bone Min. Res. — 2000. — Vol. 15 (Suppl. 1).-P. 147-154.

92. Piccart M. J., Awada A., Hamilton A. Integration of new therapies into management of metastatic breast cancer. // ASC01999 Educational book. Atlanta. 1999.

93. Polascik T.J. Bisphosphonates in oncology: evidence for the prevention of skeletal'events in patients with bone metastases. // Drug. Des. Devel. Ther. 2009.— Vol. 3. - P. 27-40.

94. Powles T., Paterson S., Kanis J.A. et al. Randomized, placebo-controlled trial of clodronate in patients with primary operable breast cancer. // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 3219-3224.

95. Powles T.J., Paterson A.H., Nevantaus A. et al. Adjuvant clodronate reduces the incidence of bone metastases in patients, with primary operable breast cancer. // ASCO Proceedings. 1998. - Vol. 17. - P. 468a.

96. Purohit O.P., Radstone C.R., Anthony C., et al. A randomised double.blind comparison of intravenous pamidronate and clodronate in the hypercaleaemia of malignancy. // Br. J. Cancer. 1995. - Vol. 4. - P. 12891293.

97. Reid I.R., Brown J.P., Burckhardt P. et al. Intravenous zoledronic acid in postmenopausal women with low bone mineral density. // N. Engl. J. Med. 2002. - Vol. 346 (Suppl. 9). - P. 653-661.

98. Robertson A.G., Reed N.S., Ralston S.H. Effect of oral clodronate on metastatic bone pain: A double-blind, placebo-controlled study. // J. Clin. Oncol. 1995. - Vol. 13. - P. 2427-2430.

99. Rosen L.S., Gordon D.H., Dugan W. Jr. Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion. // Cancer. 2004. - Vol. 100 (Suppl. 1).-P. 36-43.

100. Rubens R.D., Coleman R.E. Bone metastases. // J. E. Clinical oncology. 1995. - P. 643-665.

101. Rubens R.D. Bone metastases — the clinical problem. // Eur. J. Cancer. 1998. - Vol. 34 (suppl. 2). -P. 210-214.

102. Saarto T., Blomqvist C., Virkkunen P., Elomaa. No reduction of bone metastases with adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. // ASCO Proceedings. 1999. - Vol. 18. - P. 134.

103. Schilcher J., Aspen berg P. Incidence of stress fractures of the femoral shaft in women treated with bisphosphonate. // Acta Orthopaedica. — 2009. — Vol. 80.-P. 413-415.

104. Schirrmeister H.' Detection of bone metastases in breast cancer by positron emission tomography. // Radiol. Clin. North. Am. 2007. — Vol. 45 (Suppl. 4). -P.669-676.

105. Senartne S.G.,'Pirianov G., Mansi J.L. et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human breast cancer cell' lines. // Br. J. Cancer. 2000. — Vol. 82.-P. 1459-1468.

106. Shipman C.M., Rogers M.J., Apperley J.F. et al. Bisphosphonates induce apoptosis in human myeloma cell lines: a novel anti-tumour activity. // Br. J. Haematology. 1997. - Vol. 98. - P.' 665-672.

107. Sivkovych S.O., Lytvynenko O.O., Kaliuta O.M. Study of bone marrow in patients with breast cancer to detect tumor cells and their complexes. // Lik. Sprava. 2010. - Vol. 5 (Suppl. 6). - P. 100-105.

108. Smith M. Zoledronic acid to prevent complication in cancer: corroborating the evidence. // Cancer Treatment Reviews. — 2005. — Vol. 3122.-P. 519-525.

109. Stein S.H., Davidson R., Tweed A. et al. Renal dysfunction with IV bisphosphonates in patients with metastatic breast cancer University of Pennsylvania. // J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 22. - P.738.

110. Tripathy D., Body J.J., Diel I., Bergstrom B. Oral daily ibandronate: efficacy in reducing skeletal complications in patients with metastatic bone disease from breast cancer. // Presented at the 39-th ASCO Annual Meeting, Chicago, Illinois, USA. 2004.

111. Zhang G., Cai W., Zhou Y.F. et al. Phase II randomized clinical trail of zoledronic acid in treating metastatic bone pain of malignancy. //Ai. Zheng.-2005.-Vol. 24 (Suppl. 12).-P. 1489-1492.

112. Zhang Y., Ma B., Fan Q. Mechanisms of breast cancer bone metastasis. // Cancer Lett. 2010. - Vol. 292 (Suppl. 1). - P. 1-7.

113. Gnant M. Bisphosphonates in the prevention of disease recurrence: current results and ongoing trials. // Curr. Cancer Drug. Targets. 2009. -Vol. 9 (Suppl. 7). - P. 824-833.

114. Li S.F., Wang X.R., Wang C. et al. Relationship of osteolytic biochemical indicators of bone metabolism with the therapeutic effect inbreast cancer patients with bone metastases. // Zhonghua Zhong. Liu. Za. Zhi. -2009.-Vol. 31 (Suppl. 12).-P. 911-915.