Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Щедрин, Дмитрий Евгениевич

• Щедрин, Дмитрий Евгениевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Щедрин, Дмитрий Евгениевич

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Диагностика и лечение билатерального рака молочной железы»

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех возможных онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин. (Мерабишвили В.М., 2003; Семиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин A.M., 2010).

В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012).

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов - чуть менее 1 % в год, все же он в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008 и др.). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003 и др.).

После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании больных женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000).

До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить с целью предотвратить или своевременно выявить опухоль во второй молочной железе.

Цель работы

Целью настоящего исследования является улучшение лечения билатерального рака молочной железы.

Задачи

1. Изучить влияние наследственных факторов (наличие и количество кровных родственников больных РМЖ, наличие носительства мутаций генов BRCA1, BRCA2) на риски развития метахронного РМЖ.

2. Оценить влияние клинико-патоморфологических факторов (лобулярный в сравнении с протоковым РМЖ, мультицентрический тип роста в сравнении с моноцентрическим, отрицательный статус гормональных [ER-/PR-] рецепторов в сравнении с положительным, гиперэкспрессия HER2 [3+] в сравнении с HER2 [-]) на риск возникновения контралатерального РМЖ.

3. Опираясь на современные представления о биологических подтипах РМЖ изучить влияние различных биологических подтипов первичной опухоли (люминальный-А, люминальный-В [HER2-негативный], люминальный-В [Н0Ж2-позитивный], HER2-позитивный, трижды-негативный) на частоту и сроки возникновения метахронного РМЖ.

4. Определить группы пациентов, подлежащие более тщательному обследованию контралатеральной молочной железы и профилактическим мероприятиям, определить возможные пути

медикаментозной профилактики возникновения метахронного РМЖ.

Научная новизна

С помощью современных методов иммуногистохимического исследования и определения гистологической степени злокачественности по методике Scarff-Bloom-Richardson в модификации Elston-Ellis, а также с применением FISH-теста была определена степень экспрессии гормональных рецепторов (ER/PR), наличие, или отсутствие гиперэкспрессии рецепторов HER2, а также гистологическая степень злокачественности, что позволило установить биологические подтипы билатерального РМЖ (люминальный-А, люминальный-В [НЕК2-негативный], люминальный-В [НЕЯ2-позитивный], НЕК2-позитивный, трижды-негативный) и оценить прогностическое и клиническое значение этих признаков среди малоизученной популяции больных с билатеральным РМЖ.

Информация получена из базы данных канцер-регистра отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ за период с 2000 по 2013 год.

В работе представлены данные о 935 больных РМЖ, прослеженных в течение 10-ти лет, из них 85 больных имели билатеральный синхронный РМЖ (БСРМЖ), а 850 больных имели первичный РМЖ, с последующим развитием метахронного контралатерального поражения у 115 больных.

Практическая значимость

Данная работа позволила выявить факторы риска билатерального рака молочной железы и подходы к профилактике возникновения метахронного РМЖ.

Реализация результатов работы

Результаты работы внедрены и используются в практической и научно-исследовательской работе ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздрава РФ, Городского Клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга.

Положения, выносимые на защиту

Важнейшими факторами риска возникновения метахронного РМЖ являются наличие 3-х и более кровных родственников, страдающих РМЖ, носительство мутаций генов BRCA1, BRCA2, молодой возраст при диагностике первичного РМЖ (<35 лет), лобулярный гистологический тип первичного РМЖ, мультицентричный тип роста, отрицательный статус гормональных рецепторов (ER-/PR-).

У больных с билатеральным синхронным РМЖ наблюдается частое совпадение биологического подтипа опухолей.

У больных с билатеральным метахронным РМЖ наблюдается относительно редкое совпадение биологического подтипа первичной и метахронной опухолей.

У больных с трижды-негативным подтипом первичной опухоли возникновение метахронного рака противоположной молочной железы любого подтипа (от люминального-А до трижды-негативного) не изменяет неблагоприятный прогноз заболевания.

Применение адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет у больных с люминальным-А и люминальным-В (HER2-HeraraBHbiM) подтипами РМЖ позволяет значительно снизить вероятность возникновения метахронного РМЖ.

Для больных с ER+ РМЖ (люминальный -А и люминальный-В (HER2-) характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронной опухоли в противоположной молочной железе по сравнению с HER2-no3HTHBHbiM и трижды-негативным РМЖ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа изложена на 161 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 52 рисунка. Список литературы состоит из 155 источников, в том числе 30 отечественных и 125 зарубежных авторов.

Глава 1 Обзор литературы

Сегодня рак молочной железы (РМЖ) по прежнему занимает лидирующее положение среди всей возможной онкопатологии женщины. Ежегодно в мире регистрируется выше 1млн 300 тыс. новых случаев этих опухолей (Семиглазов В.Ф с соавт., 2007.). Коэффициент заболеваемости РМЖ остается довольно стабильным на протяжении последних двадцати лет (125 на 100000), количество смертей продолжает снижаться. В результате, количество больных, перенесших лечение по поводу РМЖ продолжает увеличиваться, так в США сейчас живет 2.7 миллиона таких женщин (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2012).

5-летняя относительная выживаемость больных раком молочной железы в Санкт-Петербурге равняется - 71,2% (Мерабишвили В.М., 2007).

Самая высокая смертность от РМЖ в странах Западной и Центральной Европы, Центральной и Южной Африке, в США, Россия занимает промежуточное положение.

Рак молочной железы (РМЖ) часто проявляется в форме билатерального процесса (БРМЖ). Удивительно, но несмотря на очень высокую степень изученности РМЖ в целом, представления о первично-множественных опухолях данной локализации ограничены. Особый интерес представляют больные уже имеющие в анамнезе первичный РМЖ.

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным

синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) составляет от 1 до 3%.

(Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak

с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных перенесших

лечение по поводу первичного РМЖ возникает контралатеральное

метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки

первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011

и др.). Получается, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих

пациентов - чуть менее 1% в год, что в 2 - 6 раз выше заболеваемости

8

первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008 и др.). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 2011, Gao с соавт., 2003 и др.).

После периода резкого возрастания частоты СБРМЖ в 1970 и 1980 годах, который совпал с внедрением в рутинную практику выполнения билатеральной маммографии при обследовании больных женщин, уровень СБРМЖ остается неизменным в последующие годы (Olsson с соавт., 2000).

До сих пор остается открытым вопрос о выделении по определенным признакам групп больных первичным РМЖ с высоким риском возникновения контралатеральной опухоли и профилактических мероприятиях, которые необходимо проводить внутри данных групп с целью предотвращения развития опухоли во второй молочной железе. Опираясь на гипотезу, что некоторые контралатеральные метахронные опухоли вообще являются не диагностированным синхронным РМЖ, представляется актуальным выделение групп пациентов, требующих более пристальной диагностики и наблюдения за противоположной молочной железой.

Женщины, перенесшие РМЖ находятся в группе повышенного риска по заболеванию контралатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ). Метахронный РМЖ характеризуется, главным образом, как РМЖ, который диагностирован, по крайней мере, через 3 месяца после постановки диагноза первого РМЖ. В литературе существуют разночтения в определении временного промежутка, когда выявленный контралатеральный РМЖ можно считать метахронным (диапазон от 3 до 12 месяцев), что приводит к разновариантности при оценке рисков. Подавляющее большинство метахронных РМЖ (более 80%) возникают в контралатеральной молочной железе. [Colorado Central Cancer Registry, Unpublished Data]. В 20% случаев метахронный РМЖ возникает в той же молочной железе после

органосохраняющих операций (но в другом квадранте).

9

Факторы риска.

Наследственные факторы.

В большинстве случаев женщины с самым высоким риском возникновения БМРМЖ являются носителями мутантных генов BRCA. Несмотря на то, что только 5-10% случаев РМЖ обусловлены унаследованными мутантными генами BRCA, риск возникновения БМРМЖ среди носителей мутаций может достигать 40% (показатели варьируют от 20 до 42%) (Metcalfe с соавт., 2004, Verhoog с соавт., 2000 и др.). Риск среди носителей так же зависит от возраста: чем младше возраст выявления первичного заболевания, тем выше риск. Исследования Malone с соавт.,.2010 показало, что носители мутаций BRCA, у которых первичное заболевание было выявлено в возрасте младше 35 лет, имели примерно в 3 раза более высокую вероятность заболеть контралатеральным раком, чем носители, у которых первичное заболевание развилось в возрасте от 50 до 54 лет (29% против 10%) (Malone с соавт., 2010.). Семейный анамнез с наличием заболеваний РМЖ у кровных родственников без ассоциации с мутациями BRCA так же повышает риск возникновения БМРМЖ. Десятилетний риск возникновения БМРМЖ среди больных первичным РМЖ не являющихся носителями мутаций гена BRCA, у которых есть один или более близких родственников с РМЖ, в процентном выражении равняется приблизительно 12-13%, что в 3-4 раза выше, чем риск среди женщин со спорадическим первичным РМЖ 3-4% (Yadav с соавт., 2008, Fowble с соавт., 2001, Wang с соавт., 2011 и др.).

Исследование показало, что десятилетний риск возникновения БРМЖ так же имеет тенденцию к повышению при увеличении количества кровных родственников страдающих РМЖ: 4% (для пациентов, имеющих одного больного родственника) и 37% (для больных, имеющих трех и более заболевших родственников) (Fowble с соавт. 2001).

Возраст при первичной постановке диагноза.

В дополнение к семейному анамнезу, более молодой возраст при первичном выявлении РМЖ (до 50 лет или до пременопаузы) неизменно связан с повышенным риском возникновения БМРМЖ (Yadav с соавт., 2008, Sandberg с соавт., 2012, Wang с соавт., 2011 и др.). По данным различных исследований риск неуклонно повышается с уменьшением возраста обнаружения первичного заболевания на каждые 10 лет. Так у женщин, заболевших в возрасте моложе 50 лет показатели заболеваемости БРМЖ варьируют начиная от 30% (для известных спорадических случаев) и увеличиваются в 3 раза у женщин, заболевших в возрасте младше 35 лет относительно заболевших в возрасте старше 50 лет (Sandberg с соавт., 2012, Malone с соавт., 2010, Kurian с соавт., 2009). Повышение риска у более молодых пациентов, перенесших первичный РМЖ, может быть объяснено тем, что более молодые женщины имеют больше шансов дожить до момента выявления БМРМЖ (не погибнув от других причин, не связанных с основным заболеванием) и/или тем, что для заболевших в более молодом возрасте более характерно иметь генетическую предрасположенность (данного факта не зарегистрировано для общей популяции населения). В одном исследовании, изучающем риск возникновения БМРМЖ среди наиболее молодых пациентов, перенесших первичный РМЖ (возраст 30-34 года) было отмечено, что он выше в 50 раз, чем риск заболеть первичным унилатеральным РМЖ в той же возрастной категории у остального населения (Vichapat с соавт., 2011). Однако в этом исследовании не было отражено наличие генетических мутаций, которые обычно повышают показатели для заболевших в более молодом возрасте. Риск увеличивается при сочетании молодого возраста и наличия заболевания в семейном анамнезе по сравнению с риском в другой возрастной группе, или риском только при наличии отягощенного семейного анамнеза (Vichapat с соавт., 2011).

Клинико-патоморфологические факторы.

Повышение риска БМРМЖ может быть обусловлено некоторыми

клинико-патоморфологическими факторами: лобулярный (дольковый)

гистологический тип, высокая распространенность процесса, отсутствие

рецепторов эстрагенов (ER) и прогестерона (PR), наличие гиперэкспресии

рецепторов эпидермального фактора роста HER2-neu. Эти факторы

связывают с повышением риска возникновения БМРМЖ (Healy с соавт.,

1993, Shi с соавт., 2012 и др.), хотя данные, полученные в ходе исследований

варьируют. В последних работах (Kurian с соавт.,.2009 и Saltzman с соавт.,

2012.J приводятся данные о повышенном риске возникновения БМРМЖ у

женщин, первичный РМЖ которых характеризовался отсутствием

эстрогеновых рецепторов (ER), хотя в третьем исследовании (Sandberg,

2012), которое было так же основано на популяционных данных, было

показано, что риск развития БМРМЖ был неоднозначным для женщин, у

которых при постановке первичного диагноза была выявлена ER-позитивная

* или ER-негативная опухоль (Sandberg с соавт., 2012.). Несмотря на то, что

полученные в этих исследованиях данные относительно влияния

гормонального статуса на общую заболеваемость БМРМЖ были разными, во

всех трех работах прослеживается вывод, что у женщин, у которых при

постановке первичного диагноза были выявлены ER-позитивные опухоли,

впоследствии чаще имели БМРМЖ как ER-позитивные, так и ER-

негативные, в то время как женщины с ER-негативной первичной опухолью

впоследствии чаще имели ER-негативный БРМЖ. Эта тенденция более ярко

" прослеживается среди пациентов, перенесших первичный РМЖ в более

молодом возрасте, у которых чаще всего возникала ER-негативная первичная

опухоль, и, как было отмечено выше, БМРМЖ у них развивался чаще.

Противоположные данные, полученные в подобных исследованиях, могут

частично объясняться вариациями в популяции пациентов (больных)

(принимая во внимание распространение по возрасту, расовым/этническим

группам), объём выборки, коварианты, доступные для корректировки

12

(например, лечение с адъювантной терапией) и определение метахронного рака (например, время диагностики рака контралатеральной молочной железы относительно первичного от 2 до 3 месяцев, против 6), что усложняет проведение сравнения данных, полученных из разных работ.

Методы лечения.

Химиотерапия, проводимая женщинам с первичным РМЖ, как показывают данные нескольких ранее проводимых исследований, снижает риск возникновения контралатерального рака на 30-80% (Chen с соавт., 1999, Reding с соавт., 2010 и др.). Есть доказательства, что снижение риска, достигнутое благодаря проведенной химиотерапии, в большей степени относится к женщинам более молодого возраста, которые находятся в пременопаузальном периоде на момент постановки первичного диагноза. Обзор нескольких случайно отобранных исследований установил, что риск появления контралатерального рака среди женщин в возрасте до 50 лет, получавших химиотерапию, был меньше на 33% относительно тех, кто ее не получал, в то время как снижения риска среди женщин более зрелого возраста не наблюдалось (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group). Более того, недавние исследования (Bertelsen с соавт., 2008) показали, что химиотерапия может снижать риск БМРМЖ более чем на 40% у женщин, которым диагноз первичного РМЖ был поставлен в возрасте старше 55 лет, так же снижение риска благодаря химиотерапии становится более ощутимым в течение последующих 10 лет после первичного выявления опухоли.

В крупном исследовании (Nichols с соавт., 2011). Из базы данных

SEER9 (США) с 1975 по 2006 год, получена информация о 339790 женщинах

с первичным поражением молочной железы (средний период наблюдения

составил 7,5 лет). 12886 (4%) из этих женщин имели метахронный БРМЖ.

Около 40% случаев БРМЖ выявлены в течение 1 - 4 лет от впервые

установленного диагноза рака молочной железы, 30% в период между 5 и 9

годами и 30% спустя 10 лет или более. В целом 2430 случаев метахронного

13

БРМЖ (19%) отмечено среди женщин, у которых впервые рак молочной железы диагностирован в возрасте до 45 лет, 6629 (51%) от 45 до 64 лет, и 3827 (30%) между 65 и 84 годами.

За период времени, когда стал известен ЕЯ статус (после 1990 года), определено 1173505 человеко-лет, выбраны 208064 женщин с первичным инвазивным раком молочной железы и 5044 имевших БРМЖ. Примерно 60% случаев БРМЖ были зарегистрированы среди женщин, у которых первичный рак молочной железы был ЕЯ положительный, 24% среди женщин с первым ЕЯ-отрицательным раком молочной железы и 17% среди первичных случаев РМЖ с неизвестным статусом ЕЯ. Из 2998 диагнозов БРМЖ после ЕЯ-положительного первичного РМЖ, у 2023 {61%) был совпадающий (или конкордантный) ЕЯ-положительный рак второй молочной железы. БРМЖ после ЕЯ-отрицательного первого РМЖ (п = 1182) оказались в равных пропорциях: ЕЯ-положительный (40%) и ЕЯ-отрицательный (43%).

Для женщин, чей первичный рак молочной железы был ЕЯ ч положительным, ежегодное снижение с 1990 по 2005 г. равнялось -3,18% в

год (95% С1, -4,2 до -2,2). Среди женщин с ЕЯ - отрицательным первичным раком молочной железы был, значительный прирост 1,68% в год (95% С1 от 0,0 до 3,4), хотя картина была нелинейной и оценки были менее точными из-за меньшего объема выборки. Для БРМЖ, диагностированного в период с 1 до 4 лет с ЕЯ- позитивным первичным раком молочной железы, ежегодное снижение равнялось -3,71% в год (95% С1, -4,9 до 2,5).

Возрастные коэффициенты для БРМЖ в общем не были постоянными, ^ показали ранние и поздние пики заболеваемости в возрасте 30 и 70 лет.

Частота БРМЖ на 100 женщин-лет равнялась 0,81, 0,48 и 0,63 для возраста 30, 45 и 70 лет, соответственно. 22% общего снижения частоты БРМЖ в возрасте от 30 до 70 соответствует 0,5% ежегодного сокращения с увеличением возраста больных, в котором диагностирован первичный рак молочной железы. Аналогичные бимодальные картины наблюдались при ЕЯ-

положительных, но не ЕЯ-отрицательных формах РМЖ.

14

Анализ свидетельствует о благоприятной временной тенденции в изменении показателей заболеваемости БРМЖ с 1985 года, период времени, который соответствует повсеместному распространению адъювантной гормонотерапии тамоксифеном в США после результатов исследования NATO в 1983 (Mariotto с соавт., 2002, NATO 1983). Кроме того, оказалось, что ежегодная частота БРМЖ более чем на 3% ниже при первичном ER-положительном РМЖ. Так же продемонстрировано незначительное снижение заболеваемости БРМЖ при первичном ER-отрицательном РМЖ.

Примечательно, что показатели заболеваемости БРМЖ варьируют в зависимости от возраста в котором диагностирован первичный рак молочной железы, демонстрируя общую картину бимодальности снижением темпов заболеваемости приблизительно на 0,5% ежегодного наблюдения при первичном ER-положительном РМЖ. Ранние и поздние пики показателей заболеваемости для БРМЖ в 30 лет и 70 лет, что контрастирует с бимодальностью пиков для первичного рака молочной железы у больных в возрасте 50 и 70 лет (Anderson с соавт., 2009.). Эти результаты согласуются с данными реестра отчетов в США и Европе (Bernstein с соавт., 2003, Bertelsen с соавт., 2009, Hartman с соавт., 2007 и др.), и согласуются с предыдущими сообщениями о постоянной тенденции сокращения частоты БРМЖ от 0,5% до 1% в год (Healey с соавт., 1993, Nichols с соавт., 2011 и др.).

Результаты исследования (Nichols с соавт., 2011) подтверждают и расширяют данные предыдущего анализа (Bernstein с соавт., 2003), которые также усмотрели временные тенденции в снижении частоты БРМЖ в США в период с 1984 до 1998 года. Представленный анализ расширен на 8 лет (до 2006 г.) и учитывает изменения в зависимости от ER-статуса первичного РМЖ. 30% снижение показателей заболеваемости БРМЖ между 1980 и 2000 годами было также сообщено в Швеции (Hartman с соавт., 2007,) и предварительные данные указывают на ежегодное 3,5% снижение частоты БРМЖ в период с 1990 по 2001 г. по данным Калифорнийского ракового

регистра (Marshall с соавт., 2009). (только часть этого регистра, Сан-Франциско и Окленд, была включена в текущий анализ).

При мета-анализе раннего рака молочной железы EBCTCG (Оксфорд) 12 рандомизированных исследований адъювантного применения тамоксифена в течение 5 лет показано снижение риска метахронного БРМЖ на 39% среди женщин с ER-положительным или ER-неизвестным первичным раком молочной железы (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group 2005). Использование тамоксифена получило широкое распространение в США в конце 1980-х годов после испытания NATO (NATO 1983).

Использование гормонотерапии при лечении первичного РМЖ достоверно показывает снижение риска возникновения БМРМЖ на 30-50% (Yadav с соавт., 2008, Gao с соавт., 2003, Schaapveld с соавт., 2008, Sandberg с соавт., 2012, Alkner с соавт., 2009 и др.). The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) сообщает, что у женщин с ER-позитивными опухолями, получившими лечение тамоксифеном, отмечено снижение заболеваемости БМРМЖ на 37% относительно женщин, не получавших тамоксифен в течение первых 5 лет (Fisher с соавт., 1996.), что согласуется с ранее опубликованными данными. Есть подтверждение, что снижение риска благодаря тамоксифену становится более очевидным в пременопаузальном возрасте (Alkner с соавт., 2009.). Снижение риска контралатерального рака, обусловленное химиотерапией и гормонотерапией, оказалось аналогичным для носителей мутаций BRCA и тех, у кого их нет (Pierce с соавт., 2006, Reding с соавт., 2010, Narod с соавт., 2000.). Однако большая часть опухолей, ассоциированных с носительством мутаций BRCA и опухолей у молодых женщин с отсутствием мутаций являются ER-негативнимы, поэтому большинство этих больных не получали гормональной терапии, следовательно, оценка ее эффекта в этих группах высокого риска затруднена. Что касается лучевой терапии, большинство предыдущих исследований сходятся во мнении о незначительном влиянии данного метода лечения на

риск возникновения БМРМЖ среди как носителей мутаций BRCA, так и тех, кто ими не является (Gao с соавт., 2003, Narod с соавт., 2000 и др.).

Образ жизни.

Ожирение.

Связь между заболеваемостью первичным РМЖ в постменопаузе и ожирением хорошо прослеживается. В публикациях есть подтверждение связи между избыточным весом и низкой выживаемостью при всевозможных видах РМЖ (Зрагапо с соавт., 2012). И все же вероятной роли ожирения в подобных случаях уделяется мало внимания при изучении заболеваемости БМРМЖ. Мета-анализ 26 исследований, опубликованных до мая 2012 года показал, что риск возникновения БМРМЖ увеличивается на 12%, а риск возникновения прогрессирования заболевания при одностороннем поражении на 14% среди женщин с повышенным индексом массы тела (ИМТ). Авторы утверждают, что клинические исследования по снижению веса для уменьшения риска возникновения БМРМЖ и прогрессирования заболевания среди больных, перенесших первичный РМЖ являются оправданными.

Алкоголь.

Исследования по влиянию алкоголя на здоровье при онкологических

заболеваниях скудны и неоднозначны. Было опубликовано два исследования

(К\¥ап с соавт., 2010, 1л С1 с соавт., 2009), в которых был выявлен

повышенный риск возникновения контралатерального РМЖ и его

последующее прогрессирование, но в других исследованиях такой тенденции

не обнаружено (1^1Ье1 с соавт., 2012). Подобно проблеме с ожирением,

алкоголь является давно установленным фактором риска возникновения

первичного РМЖ. Достоверность наличия отрицательного влияния

показанная на пациентах перенесших первичный РМЖ убедительна, так как

алкоголь влияет на увеличение количества циркулирующих эстрогенов. В

последующих исследованиях необходимо выработать рекомендуемую

17

стратегию определения риска для отдельных популяций с умеренным потреблением алкоголя, принимая во внимание потенциальное снижение смертности от других причин, например, сердечных заболеваний.

Прогноз.

В литературе существует масса противоречивых мнений по поводу прогнозов для больных с СБРМЖ. Большинство авторов сходятся во мнении, что прогноз выживаемости больных СБРМЖ значительно хуже по сравнению с больными с односторонним поражением. При синхронных РМЖ имеется тенденция к повышению риска смерти (Beckmann и соавт., 2011, Carmichael с соавт., 2002, de la Rochefordiere с соавт., 1994, Heron с соавт., 2000 и др.). Однако некоторые из этих исследований использовали исторический контроль. В последних исследованиях указывается на схожий прогноз при синхронных и монолатеральных РМЖ (Irvine с соавт., 2009, Takahashi с соавт., 2005, Verkooijen с соавт., 2007). * Единственное исследование типа «случай-контроль», сравнивающее

Заключение диссертации по теме «Онкология», Щедрин, Дмитрий Евгениевич

Заключение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место среди всех онкологических заболеваний у женщин, особенно в возрасте старше 50 лет. Заболеваемость РМЖ неуклонно растет. Ежегодно в мире регистрируется около 1 млн. 300 тыс. новых случаев рака молочной железы, что составляет 22% от всех злокачественных новообразований у женщин (Мерабишвили В.М., 2003; Семиглазов В.Ф., 2008; Семиглазов В.В., 2009; Гарин A.M., 2010).

В Российской Федерации ежегодно выявляется около 60000 новых случаев РМЖ (Аксель Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012;_Ниссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М., 2012).

По данным различных авторов заболеваемость билатеральным синхронным раком молочной железы (СБРМЖ) колеблется от 1 до 3% (Hartman с соавт., 2005; Beckmann с соавт., 2011; Intra с соавт., 2004; Polednak с соавт., 2003). Также установлено, что у 5 - 10% больных, перенесших лечение по поводу первичного РМЖ, возникает контралатеральное метахронное поражение (БМРМЖ) в течение 10 лет после постановки первоначального диагноза (Yadav с соавт., 2008, Nsouli-Maktabi с соавт., 2011 и др.). Несмотря на то, что ежегодный риск заболевания БМРМЖ среди этих пациентов - чуть менее 1 % в год, все же он в 2 - 6 раз выше заболеваемости первичным РМЖ в общей популяции населения (Fowble с соавт., 2001, Chen с соавт., 1999, Quan с соавт., 2008). Риск возникновения БМРМЖ увеличивается со временем, хотя примерно половина БМРМЖ возникает в течение 5 лет после постановки первичного диагноза (Nsouli-Maktabi с соавт., 201 l,Gao с соавт., 2003).

В работе использованы материалы базы данных Ракового регистра отделения опухолей молочной железы НИИ онкологии им. H.H. Петрова, включающая данные о 5594 больных, получавших лечение в период с 2000 по 2013 год.

В исследование вошли 935 больных, прослеженные в течение 10 лет и более, на которых имеется вся информация для определения биологического подтипа РМЖ. Из них билатеральный синхронный рак молочной железы (БСРМЖ) выявлен у 85 пациентов. С односторонним поражением было 850 пациентов, из них в течение 10-ти летнего периода наблюдения у 115 выявлен метахронный РМЖ. С односторонним РМЖ в течение всего периода наблюдения оставались 735 больных. Среднее время до выявления второй опухоли составило - 104.4 месяца.

Критерием, определяющим метахронное заболевание, взят стандартный временной интервал от даты диагностики первичной опухоли до даты выявления рака в противоположной молочной железе, равный 6-ти месяцам. Все больные, у которых поражение контралатеральной молочной железы возникло раньше этого срока, считались страдающими синхронным РМЖ. Для определения различий между истинным контралатеральным поражением и метастатическим были приняты клинико-патоморфо логические критерии. Достоверными признаками БМРМЖ считались выявление на маммограммах микрокальцинатов в опухолевом очаге и вокруг его, локализация опухоли в паренхиме ткани молочной железы, развитие опухоли на фоне фиброаденоматоза, выраженная пролиферация эпителия в дольках или протоках, сочетание инвазивной опухоли с компонентом рака in situ, мультицентричный рост опухоли, локализация опухоли во внутренних квадрантах (Попова Р.Т. 1981).

Первичная диагностика рака молочной железы производилась методами физикального обследования (осмотр, пальпация), маммографии, УЗИ молочных желез, у некоторых пациентов выполнялась МРТ молочных желез с контрастированием. При минимальных и непальпируемых опухолях выполнялась стереотаксическая биопсия.

Из 935 больных РМЖ, прослеженных до 10 лет и более, только 477

пациентов (51%) подвергались регулярному ежегодному обследованию,

включая осмотр и пальпацию, УЗИ и маммографию. Остальные 458

131

пациентов, несмотря на приглашения районных онкологов, проходили то или иное обследование, только в первые 3-5 лет после окончания лечения. По истечению 5-ти летнего срока у 49% пациентов наблюдались значительные интервалы между инструментальными обследованиями (УЗИ и маммография) как правило превышающие 1 год, а иногда (у 92 [9.8%] пациентов) 2 года.

Поэтому несмотря на вполне удовлетворительные показатели чувствительности и специфичности применявшихся диагностических методов удельный вес распространенных стадий метахронного РМЖ неоправданно велик именно из-за нерегулярной явки пациентов на периодические инструментальные обследования.

Отмечается значительное преобладание I стадиии метахронного РМЖ у пациентов, регулярно (не реже 1 раза в год) проходивших профилактическое обследование второй молочной железы после завершения лечения по поводу первичного РМЖ, по сравнению с больными, не подвергавшимися регулярному маммографическому и УЗИ обследованию (87% против 13%, соответственно).

Показатель чувствительности маммографии равнялся 86.1%, ультразвукового метода - 81.3%, МТР с контрастированием - 93.8%, пункционной биопсии - 65.2% трепан-биопсии - 95%. Положительное предсказательное значение при использовании рентгеновской маммографии равнялось 89.5%, ультразвукового исследования - 86.7%, МРТ с контрастированием - 94.5, пункционной биопсии - 91.9% и трепан-биопсии -98,9%.

Таким образом, маммография, УЗИ молочных желез, МРТ молочных желез с контрастированием и трепан-биопсия обладают высокой чувствительностью. Показатель чувствительности пункционной биопсии и цитологического исследования значительно ниже чувствительности трепан-биопсии и гистологического исследования (65.2% против 95%, соответственно, р<0.05).

Факторы относительного риска метахронного РМЖ.

Наследственные факторы. Из 115 больных БМРМЖ наличие РМЖ у 1 -

2 кровных родственников выявлено у 18 (16%) больных, а относительный риск (КИ.) развития БМРМЖ у данной категории равнялся 4. Наличие РМЖ у

3 и более кровных родственников отмечалось у 50 (43%) больных, а относительный риск развития БМРМЖ равнялся 10.75. Мутации генов ВЯСА выявлены у 26 (23%) больных, относительный риск развития БМРМЖ (ЯЯ) равнялся 5.75. Важным фактором возникновения БМРМЖ является молодой возраст выявления первичной опухоли. Так БМРМЖ выявлен у 10 (9%) больных старше 50 лет и у 39 (34%) больных моложе 35 лет, а относительные риски (КИ.) равнялись 2.25 и 8.5 соответственно.

Клинико-патоморфологические факторы. У больных дольковым РМЖ относительный риск (ЯК.) развития контралатерального поражения (по сравнению с больными протоковым РМЖ) равнялся 3.5. Мультицентричный тип роста первичной опухоли выявлен у 30 (26.3%) больных, относительный риск (ЯЯ) (по сравнению с моноцентричным РМЖ) равнялся 6.6. Отрицательный статус гормональных рецепторов (ЕЯ'/РЯ-) наблюдался у 28 (24.3%о) больных, относительный риск (в сравнении с ЕЯ+ РМЖ) равнялся 6.

В группе больных с билатеральным синхронным РМЖ (БСРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов левостороннего РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов правостороннего РМЖ. Кроме того произведено изучение 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов.

Наилучший показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости (87.5%>) наблюдался у больных, имеющих люминальный-А подтип правосторонней опухоли, одновременно с которой развился также люмилальный-А подтип левосторонней опухоли. У больных с люминальным-В (НЕК2-негативным) подтипом он равнялся 80%. У больных

с люминальным-В (НЕ112-позитивным) подтипом - 50% (р=0.0275).

133

У больных, имеющих люминальный-В (НЕ112-негативный) подтип правосторонней опухоли, одновременно с которой развился одноименный подтип левосторонней опухоли показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 62.5% (р=0.0238).

В группе больных с билатеральным метахронным РМЖ (БМРМЖ) произведено определение удельного веса биологических подтипов контралатерального РМЖ относительно каждого из молекулярных подтипов первичного РМЖ. Выполнена оценка 5-ти и 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости по каждой категории пациентов.

Наилучшие отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже развился так же люмилальный-А подтип опухоли противоположной молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а общей 96%. Дальнейшее изучение данной группы пациентов показало достоверное снижение данного показателя от люминального-В (НЕЫ2-негативного) [83.3%] до трижды-негативнго подтипа контралатеральной опухоли [44.4%; р=0.05]. У всех пациентов, имеющих люминальный-В (НЕ112-положительный) и НЕЯ2-положительный подтипы

контралатеральных опухолей прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости составил 50% для больных с люминальным-В (НЕЯ2-положительным).

У больных, имеющих люминальный-В (НЕЫ2-негативный) подтип первичной опухоли, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости, в случае развития люминального-А подтипа контралатеральной опухоли равнялся 75%, люминального-В (НЕ112-негативного) подтипа - 66.7%, а трижды-негативного подтипа - лишь 25%> (р=0.0635).

У больных, имеющих НЕЯ2-положительный подтип первичной

опухоли, в качестве метахронных, развились опухоли люминального-А и

одноименного, НЕ112-положительного подтипов. Как при люминальном-А,

134

так и при HER2-положительном подтипах контралатеральных метахронных опухолей в 100% случаев прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти лет наблюдения.

У больных, имеющих трижды-негативный подтип первичной опухоли, в качестве метахронных, развились опухоли люминального-А, люминального-В (НЕК2-негативного) и одноименного - трижды-негативного подтипов. Во всех случаях прогрессирование заболевания возникло ранее 10-ти летнего срока наблюдения, а 5-ти летняя безрецидивная выживаемость равнялась 20% у больных с люминальным-А и 22% у больных с трижды-негативным подтипами метахронного РМЖ (р=0.26).

В зависимости от сроков возникновения контралатеральной опухоли группа больных с БМРМЖ была разделена на три временных интервала: 1-ранние сроки (до 3 лет), 2-промежуточные (от 3 до 5 лет) и 3-поздние (больше 5 лет).

Из 115 больных БМРМЖ у 45 (39.1%) контрлатеральная опухоль

выявлена в срок до 3 лет, у 30 (26%) в промежутке от 3 до 5 лет, у 40 (34.7%)

пациентов контралатеральное поражение возникло позднее 5 лет от момента

постановки первичного диагноза. При люминальном-А подтипе первичной

опухоли (55 больных) в срок до 3 лет развитие опухоли в противоположной

молочной железе идентифицировано у 10.9% больных, в период от 3 до 5 лет

у 20% больных, а позднее (более 5 лет) развитие метахронной опухоли

зарегистрировано у большинства пациентов (69.1 %). При люминальном-В

(НЕ112-негативном) подтипе первичной опухоли (29 больных) в срок до 3 лет

развитие опухоли в контралатеральной молочной железе зарегистрировано у

10.9% больных, в промежуточный период от 3 до 5 лет у большинства

больных (62.1%>), позднее развитие метахронного заболевания

идентифицировано лишь у 6.9%> пациентов. При люминальном-В (HER2-

позитивном) подтипе первичной опухоли (3 больных) в ранние сроки (до 3

лет) поражение контралатеральной молочной железы наступило у

подавляющего числа больных (66.1%). При НЕК2-позитивном и трижды-

135

негативном подтипах развитие метахронной опухоли происходило в ранние сроки (до 3 лет, от установления первичного диагноза).

Таким образом, для наиболее прогностически благоприятного люминального-А РМЖ характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для «агрессивных» биологических подтипов (трижды-негативного и НЕК2-позитивного РМЖ) характерно раннее развитие метахронного рака.

Чрезвычайно важным представляется вопрос, что в большей степени определяет прогноз у больных с билатеральным РМЖ: биологический подтип, или стадия? Проведена оценка показателя 10-ти летней безрецидивной и общей выживаемости больных с БРМЖ в рамках ранних (I-Па) и распространенных (ПЬ-ШЬ) стадий при люминальном-А подтипе РМЖ в обеих молочных железах, в сравнении с больными, имеющими НЕ112-позитивный и трижды-негативный подтип заболевания хотя бы одной из молочных желез.

В рамках ранних (I, Па) стадий у больных билатеральным синхронным РМЖ, отличающихся биологическим подтипом опухолей отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель равнялся 88.9%, а у больных с НЕЯ2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ одной из молочных желез - лишь 19% (р=0.0213).

В рамках распространенных (ПЬ-ПГЬ) стадий у больных БСРМЖ, как и у больных с ранними (I, Па) стадиями, отмечается достоверное отличие показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, для больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 16.7%. У всех больных с НЕЯ2-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ, прогрессирование заболевания возникло ранее 5-ти летнего сроки наблюдения (р=0.0368).

В рамках ранних (I, Па) стадий у больных билатеральным метахронным РМЖ с различными биологическими подтипами опухолей, так же отмечаются достоверные отличия показателей 10-ти летней безрецидивной выживаемости. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез, показатель достиг 95.24%, в то же время как у больных с НЕК2-позитивным или трижды-негативным подтипами РМЖ, данный показатель равнялся 42.9% (р=0.0131).

При распространенных (ПЬ-ШЬ) стадиях у больных БМРМЖ, с различными биологическими подтипами опухолей, как и у больных с ранними (I, Па) стадиями, так же наблюдается достоверное отличие показателя 10-ти летней безрецидивной выживаемости в пользу больных с люминальным-А подтипом РМЖ. Так, у больных с люминальным-А подтипом РМЖ обеих молочных желез этот показатель равнялся 50%>. У больных же с НЕ112-позитивным и трижды-негативным подтипами РМЖ -лишь 20.6% (р=0.056).

Изучение факторов риска возникновения РМЖ, его клинических особенностей, биологических характеристик, результатов лечения может рассматриваться в качестве важной модели в программах химиопрофилактики опухолей репродуктивной системы.

Адъювантная эндокринотерапия антиэстрогенами (до 5 лет) у пациентов с положительными гормональными рецепторами (ЕЯ+/РЯ+) снижает риск развития метахронного рака в противоположной молочной железе на половину по сравнению с получавшими химиотерапию.

При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адъювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6%» (с 25.0%» до 13.6%), р=0.042) в сравнении с пациентами получавшими химиотерапию.

При люминальном-В (НЕ112-негативном) подтипе РМЖ проведение адъювантной эндокринотерапии снижает риск развития рака

противоположной молочной железы на 48.1 % (с 21.4% до 11.1%), р=0.048).

137

При оценке всех пациентов с ЭР+ РМЖ (т.е. люминальный-А и В РМЖ) риск развития метахронного РМЖ снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04).

Применение адъювантной гормонотерапии значительно снижает вероятность развития метахронного РМЖ. Разница нарастает при увеличении продолжительности адъювантной гормонотерапии (25% при применении гормонотерапии в течение 1 года, против 21% при применении гормонотерапии в течение 2-х лет) и становится максимальной при продолжительности лечения в течение 5-ти лет (5.8%, р=0.021). Значительное снижение частоты возникновения метахронного РМЖ при применении адъювантной гормонотерапии в течение 5-ти лет подтверждается при сравнении с группой пациентов, не получавших гормонотерапию (23.1 % без гормонотерапии, против 5.8% с гормонотерапией в течение 5-ти лет) (р=0.012).

Еще более выраженный защитный эффект наблюдается при использовании ингибиторов ароматазы (летрозол, анастрозол, эксеместан).

В исследовании 86 постменопаузальных больных получали один из известных ингибиторов ароматазы: 67 из них были отнесены к люминальному-А и 19 пациентов к люминальному-В (НЕЯ2-негативному) подтипам РМЖ. Из-за малочисленности группы люминального-В (НЕЯ2-негативного) подтипа приводятся общие сведения на всех 86 пациентов. При длительном (до 10 лет) наблюдении рак в противоположной молочной железе возник у (10.4%) пациентов. В контрольной группе пациентов с ЕЯ+ опухолями тех же стадий метахронный РМЖ возник у (18.1%) пациентов. Абсолютные отличия равняются 8%, пропорциональны (относительные) отличия в пользу защитного эффекта эндокринотерапии - 57.4% (р=0.056).

Таким образом, длительная (до 5 лет) адъювантная эндокринотерапия (антиэстрогенами и/или ингибиторами ароматазы) не только отодвигает еще на 5 лет и более развитие метахронного рака в противоположной молочной железе, но и явно (на 45%-57%) сокращает риск его возникновения.

Приведенные результаты подтверждают правомерность использования БМРМЖ в качестве естественной модели в разработке программ химиопрофилактики рака молочной железы.

Выводы

1. Факторами относительного риска возникновения билатерального метахронного РМЖ являются наличие мутации генов ВЯСА1 и ВЯСА2 (1111=5.75), наличие РМЖ у 3 и более кровных родственников (1111=10.75), молодой возраст (< 35 лет) (Ш1=8.5). Риск выше у пациентов с дольковым РМЖ по сравнению с протоковым (Ю1=3.5), при мультицентричном типе роста (1111=6.6) и у пациентов с отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов (Ш1=6.0).

2. У больных билатеральным синхронным РМЖ, отмечается частое совпадение биологического подтипа опухолей: при л номинальном-А в 77.4% случаев, при люминальном-В (НЕК2-негативном) в 53.3%> случаев, люминальном-В (НЕЯ2-позитивном) в 100%) случаев, НЕ112-позитивном (3+) - в 57.1%) случаев, трижды-негативном подтипе в 88.9% случаев.

3. У больных билатеральным метахронным РМЖ, наблюдается относительно редкое совпадение биологического подтипа первичной и метахронной опухоли: в 45.5% при люминальном-А подтипе, в 31% при люминальном-В (НЕЯ2-негативном) подтипе. Только при трижды-негативном подтипе, как и в случаях синхронного возникновения опухоли, чаще всего (71.4%) сохраняется тот же биологический подтип.

4. При билатеральном метахронном РМЖ наиболее благоприятные отдаленные результаты наблюдаются у больных, имеющих люминальный-А подтип первичной опухоли, у которых позже возник так же люминальный-А подтип опухоли молочной железы. В этой группе показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости достиг 92%, а показатель общей выживаемости - 96%. При возникновении других подтипов (люминальный-В [НЕ112-негативный], трижды-

негативный) показатели 10-ти летней безрецидивной выживаемости снижаются до 83.3% и до 44.4%, соответственно (р=0.05).

5. У больных с трижды-негативным подтипом первичной опухоли возникновение метахронного рака противоположной молочной железы любого подтипа (от люминального-А до трижды-негативного) не изменяет неблагоприятный прогноз заболевания. Показатель 5-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся лишь 20% при люминальном-А подтипе и 22% при трижды-негативном раке. Ни один из пациентов не дожил до 10 лет.

6. У больных билатеральным синхронным РМЖ прогноз заболевания и отдаленные результаты лечения определяются не только стадией опухоли в одной из молочных желез, но и биологическим подтипом опухоли. При совпадении благоприятного подтипа - люминального-А рака в обеих молочных железах, показатель 10-ти летней безрецидивной выживаемости равнялся 87.5%, а показатель общей выживаемости достигает 91.7%. При возникновении в одной из молочных желез трижды-негативного или НЕК2-позитивного РМЖ при любом подтипе рака противоположной молочной железы, показатели 10-ти летней выживаемости не превышали 20.83%).

7. Для 69% пациентов с люминальным-А подтипом РМЖ характерны поздние (>5 лет) сроки возникновения метахронного рака противоположной молочной железы. Наоборот, для большинства пациентов с «агрессивнми» биологическими подтипами (трижды-негативный и НЕЯ2-позитивный) РМЖ характерно раннее развитие метахронного рака противоположной молочной железы (<3 лет).

8. При люминальном-А подтипе РМЖ проведение адъювантной терапии антиэстрогенами (тамоксифен) до 5 лет снижает риск возникновения метахронного рака противоположной молочной железы на 45.6% (с 25.0% до 13.6%, р=0.042) в сравнении с пациентами не получавшими гормонотерапии.

При оценке всех пациентов с ЭР+ РМЖ (т.е. люминальных-А и В) риск развития метахронного РМЖ, благодаря адъювантной гормонотерапии, снижается на 45.0% (с 23.1% до 12.7%, р=0.04).

Практические рекомендации

1. Высокая частота местно-распространенных метахронных РМЖ (16.5%) связана прежде всего с нерегулярным прохождением пациентами профилактических обследований (физикальное, УЗИ и маммография) особенно через 5 лет после окончания лечения первичного РМЖ.

2. При планировании лечения больных билатеральным (синхронным и метахронным) раком молочной железы следует учитывать не только стадию заболевания, но и биологический подтип опухоли в обеих молочных железах.

3. У больных с люминальными А и В подтипами РМЖ следует рекомендавать длительную (5 лет) адъювантную эндокринотерапию (тамоксифеном без относительно возраста или ингибиторами ароматазы в постменопаузальном возрасте) снижающую риск возникновения метахронного РМЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Щедрин, Дмитрий Евгениевич, 2015 год

Список литературы

1) Двойрин В.В., Клименков A.A. Методика контролируемых клинических исспытаний. - М., 1985. - 144с.

2) Завалишина Л.Э., Франк Г.А.Морфологическое исследование HER2 статуса. Методика и атлас.// M.Media Medica. - 2006. 98с.

3) Иванов O.A., Сухарев А.Е., Старинский В.В., Егоров С.Н. Метод обработки базы данных онкологических больных (выживаемости). Методические рекомендации . - М., 1997, - 23с.

4) Мерабишвили В.М. Злокачественные новообразования в мире, России, Санкт-Петербурге. - СПб.- 2007.- с. 164-165.

5) Петрова Г.В., Грецова О.П. Харченко Н.В. Методы расчета показателей выживаемости // Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваеомость и смертность)/ Ред. В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - М., 2005. - С.246-254

6) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы. // Алматы, - 2007. - с.364.

7) Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Манихас А.Г., Бессонов A.A., Ермаченкова A.M., Щедрин Д.Е., Табагуа Т.Т., Гречухина И.А., Криворотько П.В., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Коларькова В.В. Таргетная терапия рака молочной железы (новые направления) // Фарматека.-2011.-№7.-с.14-20.

8) Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Адъювантная эндокринотерапия гормон-рецептор-положительного РМЖ // Материалы VIII Международной ежегодной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СП6.-2011.-С.117-133.

9) Семиглазов В.Ф., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Божок A.A., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Палтуев P.M., Васильев А.Г., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Никитина И.В., Пеньков К.Д., Бессонов A.A., Табагуа Т.Т., Коларькова В.В. Отдаленные результаты адъювантной эндокринотерапии гормон-рецептор-положительного рака молочной железы // Вопросы онкологии.-2011.-Том 57.-№4.-с.567-577.

10) Семиглазов В.Ф., Палтуев P.M., Семиглазов В.В., Манихас А.Г., Пеньков К.Д., Зернов К.Ю., Никитина И.В., Божок A.A., Щедрин Д.Е., Семиглазова Т.Ю., Ермаченкова A.M., Гречухина И.А., Дашян Г.А. Ранний рак молочной железы: прогностическое значение биологических подтипов (Анализ кумулятивной базы данных ФГБУ «НИИ онкологии им. H.H. Петрова» Минздравсоцразвития) // Злокачественные опухоли.-2012.-Том 2,-№2.-с.12-18.

11) Семиглазова Т.Ю., Филатова Л.Ф., Гершанович М.Л., Божок

A.A., Манихас А.Г., Семиглазов В.В., Мацко Д.Е., Семенов И.И., Иванов

B.Г., Понамарева О.И., Дашян Г.А., Палтуев P.M., Криворотько П.В., Донских Р.В., Зернов К.Ю., Бараш Н.Ю., Жильцова Е.К., Ткаченко Е.В., Васильев А.Г., Латипова Д.Х., Тарасенкова A.A., Лукьянчикова B.C., Щедрин Д.Е., Ермаченкова A.M., Бессонов A.A. Таргетная терапия в лечении местно-распространенного и диссеминированного рака молочной железы с гиперэкспрессией HER2 // Вопросы онкологии.-2011.-Том 57.-№6.-с.790.

12) Берштейн Л.М., Семиглазов В.Ф., Щедрин Д.Е., Соколенко А.П. Скрытые и явные нарушения углеводного обмена и билатеральный рак молочной железы // Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы: 8-я международная ежегодная конференция «Белые ночи Санкт-Петербурга».-2011.-е.217.

13) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Иванов В.Г., Клетсель А.Е., Жильцова Е.К., Донских Р.В., Семиглазова Т.Ю., Мацко Д.Е., Брянцева Ж.В., Никитина И.В., Щедрин Д.Е., Берштейн Л.М.

Предоперационная (неоадъювантная) эндокринотерапия рака молочной железы // Эффективная фармакотерапия.-2013.-№6.-с. 18-23.

14) Семиглазов В.Ф., Иванова O.A., Щедрин Д.Е. Влияет ли увеличение дозы кеелоды в комбинации с доцетакеелом на эффективность лечения больных диссеминированным раком молочной железы // 6 съезд онкологов и радиологов стран СНГ: Материалы съезда, 1-4 октября. Душанбе.-2010.-с. 153.

15) Щедрин Д.Е. Билатеральный рак молочной железы (эпидемиологические аспекты) // Вопросы онкологии.-2013.-Том 59.-№3.-с.393-396.

16) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А., Палтуев P.M., Мигманова Н.Ш., Щедрин Д.Е., Гречухина И.А., Бессонов A.A., Пеньков К.Д., Мерабишвили В.М. Рак молочной железы у мужчин. // Фарматека. -2010. - № 6. - Т. 200. - с. 40-45.

17) Семиглазов В.Ф., Дашян Г.А., Семиглазов В.В., Палтуев P.M., Иванова O.A., Табагуа Т.Т., Щедрин Д.Е., Криворотько П.В., Мигманова Н.Ш., Гречухина И.А. Антикоагулянты в профилактике и лечении венозной тромбоэмболии у больных злокачественными опухолями // Фарматека.-2010,-№6(200).-с.21-29.

18) Иванова O.A., Щедрин Д.Е., Иванцов А.О. Есть ли связь между чувствительностью к химиотерапии таксанами и уровнем экспрессии молекулярных маркеров у больных распространенным РМЖ // 7-я международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рмж» материалы конференции. СПб.-2010.-с.36.

19) Иванова O.A. Щедрин Д.Е. Есть ли смысл увеличивать дозу капецитабина в комбинации с доцетакеелом при лечении больных диссеминированным РМЖ // 7-я международная ежегодная конференция «Проблемы диагностики и лечения рмж» материалы конференции. СПб.-2010.-с.36-37.

20) Божок A.A. Оптимизация лечения раннего и местно-распространенного рака молочной железы: Автореф. дис. докт. мед. наук.-СПб., 2005.

21) Божок A.A., Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Прогностические и предсказывающие факторы при раке молочной железы // Вопр. онкол.-2005.-№4.-С.434-443.

22) Имянитов E.H. Герцептин: механизм действия // Соврем, онкол.-2009.-№11.-С.9-14.

23) Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при раке молочной железы / В кн.: «Новое в терапии рака молочной железы». Под ред. Н.И. Переводчиковой.-М., 1998.-С.25-31.

24) Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказывающее значение иммуногистохимических маркеров при онкологических заболеваниях / Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ.-Минск.-2004.-С.113-116.

25) Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы.-М., 2009.-С.93-103, 105-132.

26) Семиглазов В.Ф. Хирургическое лечение рака молочной железы (история и современность) // Практ. онкол.-2001.-Т.З.-№1.-С.21-28.

27) Семиглазов В.Ф., Орлов A.A. Современная неоадъювантная и адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы.-СПб., 1998.-С.24.

28) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клецель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы.-М.: МИА, 2008.-288 с.

29) Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Обоснование показаний к различным видам терапии ранних стадий рака молочной железы (по материалам Сан-Галлена. 2009).-М., 2009.-62 с.

30) Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых

заболеваний.-М.: Практическая медицина, 2011.-512 с.

147

31) Abbott A, Rueth N, Pappas-Varco S, Kuntz K, Kerr E, Tuttle T. Perceptions of contralateral breast cancer: an overestimation of risk .Ann. Surg. Oncol. 2011; Voi.l8(l 1): pp 3129-3136.

32) Alkner S, Bendahl PO, Ferno M, Manjer J, Ryden L. Prediction of outcome after diagnosis of metachronous contralateral breast cancer. BMC Cancer 2011; Vol.11: pp. 114.

33) Alkner S, Bendahl PO, Ferno M, Nordenskjold B, Ryden L. Tamoxifen reduces the risk of contralateral breast cancer in premenopausal women: results from a controlled randomised trial. Eur. J. Cancer 2009; Vol.45(14): pp. 2496-2502.

34) American Cancer Society (ACS). Guidelines for the early detection of breast cancer, www.cancer.org/healthy/findcancerearly/ cancerscreeningguidelines / american-cancer-society-guidelines-for-the-early-detection-of-cancer (Accessed November 2012)

35) American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2012. American Cancer Society, GA, USA 2012.

36) American Cancer Society. Cancer Treatment and Survivorship Facts and Figures 2012—2013. American Cancer Society, GA, USA 2012.

37) American Society of Clinical Oncology (ASCO). Clinical practice guidelines. Breast cancer follow-up and management after primary treatment: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update (5 November 2007). www.asco.org/ASCOv2/ Practice+%26 + Guidelines / Guidelines/ Clinical+Practice+Guidelines / Breast+Cancer+Follow-up+and+Management +After+Primary+Treatment% 3 A+Americans-Society + of+ Clinical+Oncology+ Clinical+Pra ctice+Guideline+Update (Accessed October 2012)

38) Armando E, Giuliano AE, Boolbol S et al. Society of Surgical Oncology: position statement on prophylactic mastectomy. Approved by the Society of Surgical Oncology Executive Council, March 2007. Ann. Surg. Oncol. 2007; Vol. 14(9): pp. 2425-2427.

39) Arrington AK, Jarosek SL, Virnig BA, Habermann EB, Tuttle TM. Patient and surgeon characteristics associated with increased use of contralateral prophylactic mastectomy in patients with breast cancer. Ann. Surg. Oncol. 2009; Vol.l6(10): pp. 2697-2704.

40) Beckmann KR, Buckingham J, Craft P, et al. Clinical characteristics and outcomes of bilateral breast cancer in an Australian cohort. Breast 2011. Vol.20(2): pp. 158-64.

41) Beinart G, Gonzalez-Angulo AM, Broglio K et al. Clinical course of 771 patients with bilateral breast cancer: characteristics associated with overall and recurrence-free survival. Clin. Breast Cancer 2007; Vol.7(11): pp. 867-874.

42) Bernestein JL, Thompson WD, Risch N, Holford TR. Risk factors predicting the incidence of second primary breast cancer among women diagnosed with a first primary breast cancer. Am. J. Epidemiol. 1992; Vol. 136(8): pp. 925936.

43) Bernstein JL, Lapinski RH, Thakore SS, et al: The descriptive epidemiology of second primary breast cancer. Epidemiology 2003; Vol.14: pp. 552-558.

44) Bertelsen L, Bernstein L, Olsen JH et al.; Women's Environment, Cancer and Radiation Epidemiology Study Collaborative Group. Effect of systemic adjuvant treatment on risk for contralateral breast cancer in the Women's Environment, Cancer and Radiation Epidemiology Study. J. Natl Cancer Inst. 2008; Vol.100(1): pp. 32-40.

45) Bertelsen L, Meilemkjaer L, Christensen J, et al: Age-specific incidence of breast cancer in breast cancer survivors and their first-degree relatives. Epidemiology 2009; Vol.20: pp. 175-180.

46) Carmichael AR, Bendall S, Lockerbie L, et al. The long-term outcome of synchronous bilateral breast cancer is worse than metachronous or unilateral tumours. Eur J Surg Oncol 2002; Vol.28(4): pp. 388-91.

47) Carmichael AR, Daley AJ, Rea DW, Bodwen SJ. Physical activity and breast cancer outcome: a brief review of the evidence, current practice, and future direction. Eur. J. Surg. Oncol. 2010; Vol.36: pp. 1139-1148.

48) Chen Y, Thompson W, Semenciw R, Mao Y. Epidemiology of contralateral breast cancer. Cancer Epidemiol. Biomarkers Rrev. 2008; Vol.8: pp. 855-861.

49) de la Rochefordiere A, Asselain B, Scholl S, et al. Simultaneous bilateral breast carcinomas: a retrospective review of 149 cases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; Vol.30(l): pp. 35-41.

50) Doubeni CA, Field TS, Ulcickas Yood M et al. Patterns and predictors of mammography utilization among breast cancer survivors. Cancer 2006; Vol.106(11): pp 2482-2488.

51) Druesne-Pecollo N, Touvier M, Barrandon E et al. Excess body weight and second primary cancer risk after breast cancer: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Breast Cancer Res. Treat. 2012; Vol.135(3): pp. 647-654.

52) Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group: Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005; Vol.365: pp. 1687-1717.

53) Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; Vol.365(9472): pp.1687-1717.

54) Field TS, Doubeni C, Fox MP et al. Under utilization of surveillance mammography among older breast cancer survivors. J. Gen. Intern. Med. 2008; Vol.23(2): pp.158-163.

55) Fisher B, Dignam J, Bryant J et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for breast cancer patients with negative lymph nodes and

estrogen receptor positive tumors. J. Natl Cancer Inst. 1996; Vol.88(21): pp. 15291542.

56) Fowble B, Janlon A, Freedman G, Nicolaou N, Anderson P. Second cancers after conservative surgery and radiation for stages I-II breast cancer: identifying a subset of women at increased risk. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Rhys. 2001; Vol.51(3): pp.679-690.

57) From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition. Hewitt M, Ganz P (Eds). The National Academies Press, Washington, DC, USA 2005.

58) Frost MH, Slezak JM, Tran NV et al. Satisfaction after contralateral prophylactic mastectomy: the significance of mastectomy type, reconstructive complications, and body appearance. J. Clin. Oncol. 2005; Vol.23: pp.7849-7856.

59) Ganz P. Quality of care and cancer survivorship: the challenge of implementing the institute of medicine recommendations. J. Oncol. Pract. 2009; Vol.5(3): pp.101-105.

60) Gao X, Fisher SG, Emami B. Risk of second primary breast cancer in the contraleral breast in women treated for early-stage breast cancer: a population-based study. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Rhys. 2003; Vol.56(4): pp.1038-1045.

61) Graves KD, Peshkin BN, Halbert CH, DeMarco TA, Isaacs C, Schwartz MD. Predictors and outcomes of contralateral prophylactic mastectomy among breast cancer survivors. Breast Cancer Res. Treat. 2007; Vol. 104(3): pp.321-329.

62) Grunfeld E, Levine MN, Julian JA et al. Randomized trial of long-term follow-up for early-stage breast cancer: a comparison of family physician versus specialist care. J. Clin. Oncol. 2006; Vol.24(6): pp.848-855.

63) Hackshaw A, Roughton M, Forsyth S et al. Long-term benefits of 5 years of tamoxifen: 10-year follow-up of a large randomized trial in women at least 50 years of age with early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2011; Vol.29(13): pp.1657-1663.

64) Hartman M, Czene K, Reilly M et al. Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. J. Clin. Oncol. 2007; Vol.25(27): pp.4210-4216.

65) Hartman M, Czene K, Reilly M, et al. Genetic implications of bilateral breast cancer: a population based cohort study. Lancet Oncol 2005; Vol.6(6): pp.377-82.

66) Hartman M, Czene K, Reilly Mf et al: Incidence and prognosis of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. J Clin Oncol 2007; Vol.25: pp.4210-4216.

67) Healey EA, Cook EF, Orav EJ, et al: Contralateral breast cancer: Clinical characteristics and impact on prognosis. J Clin Oncol 1993; Vol.11: pp.1545-1552.

68) Healy EA, Cook EF, Orav EJ, Schnitt SJ, Conolly JL, Harris JR. Contralateral breast cancer: clinical characteristics and impact on prognosis. J. Clin. Oncol. 1993; Vol.11(8): pp.1545-1552.

69) Heron DE, Komarnicky LT, Hyslop T, et al. Bilateral breast carcinoma: risk factors and outcomes for patients with synchronous and metachronous disease. Cancer 2000; Vol.88(12): pp.2739-2750.

70) Herrington LJ, Barlow WE, Yu O et al. Efficacy of prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer: a Cancer Research Network project. Clin. Oncol. 2005; Vol.23(19): pp.4275-4286.

71) Houlihan NG. Transitioning to cancer survivorship: plans of care. Oncology 2009; Vol.23(Suppl. 8): pp.42-48.

72) Houwink E, van Luijk S, Hennenman L, van der Vleuten C, Dinant GJ, Cornel MC. Genetic educational needs and the role of genetics in primary care: a focus group study with multiple perspectives. BMC Fam. Pract. 12, 5 (2011).

73) Howell D, Hack TF, Oliver TK et al. Models of care for post-treatment follow-up of adult cancer survivors: a systematic review and quality appraisal of the evidence. J. Cancer Surviv. 2012; Vol.6(4): pp.359-371.

74) Huo D, Melkonian S, Rathouz PJ, et al. Concordance in histological and biological parameters between first and second primary breast cancers. Cancer 2011; Vol.117(5): pp.907-915.

75) Ibrahim EM, Al-Homaidh A. Physical activity and survival after breast cancer diagnosis: meta-analysis of published studies. Med. Oncol. 2011; Vol.28(3): pp.753-765.

76) Intra M, Rotmensz N, Viale G, et al. Clinicopathologic characteristics of 143 patients with synchronous bilateral invasive breast carcinomas treated in a single institution. Cancer 2004; Vol.l01(5). pp.905-912.

77) Irvine T, Allen DS, Gillett C, et al. Prognosis of synchronous bilateral breast cancer. Br J Surg 2009; Vol.96(4): pp.376-380.

78) Jobsen JJ, van der Palen J, Ong F, et al. Synchronous, bilateral breast cancer: prognostic value and incidence. Breast 2003; Vol.12(2). pp.83-88.

79) Jones NB, Wilson J, Kotur L, Stephens J, Farrar WB, Agnese DM. Contralateral prophylactic mastectomy for unilateral breast cancer: an increasing trend at a single institution. Ann. Surg. Oncol. 2009; Vol. 16(10): pp.2691-2696.

80) Khatcheressian JL, Wolff AC, Smith TJ et al.; American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology 2006 update of breast cancer management and follow-up guidelines in the adjuvant setting. J. Clin. Oncol. 2006; Vol.24(31): pp. 5091-5097.

81) Kheirelseid EA, Jumustafa H, Miller N et al. Bilateral breast cancer: analysis of incidence, outcome, survival and disease characteristics. Breast Cancer Res. Treat. 2011; Vol.26(l): pp. 131-140.

82) Kheirelseid EA, Jumustafa H, Miller N, et al. Bilateral breast cancer: analysis of incidence, outcome, survival and disease characteristics. Breast Cancer Res Treat 2010; Vol. 126(1): pp. 131 -40.

83) Kirova YM, Stoppa-Lyonnet D, Savignoni A, Sigal-Zafrani B, Fabre N, Fourquet A; Institut Curie Breast Cancer Study Group. Risk of breast cancer recurrence and contralateral breast cancer in relation to BRCA1 and BRCA2

mutation status following breast-conserving surgery and radiotherapy. Eur. J. Cancer 2005; Vol.41(15): pp.2304-2311.

84) Kollias J, Ellis IO, Elston CW, Blarney RW. Prognostic significance of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. World J. Surg. 2001; Vol.225(9): pp.1117-1124.

85) Kollias J, Ellis IO, Elston CW, et al. Clinical and histological predictors of contralateral breast cancer. Eur J Surg Oncol 1999; Vol.25(6): pp.584-9.

86) Kollias J, Ellis IO, Elston CW, et al. Prognostic significance of synchronous and metachronous bilateral breast cancer. World J Surg 2001; Vol.25(9): pp.1117-24.

87) Kurian AW, McClure LA, John EM, Horn-Ross PL, Ford JM, Clarke CA. Second primary breast cancer occurrence according to hormome receptor status. J. Natl Cancer Inst. 2009; Vol. 101 (15): pp. 1058-1065.

88) Kwan ML, Kushi LH, Weltzien E et al. Alcohol consumption and breast cancer recurrence and survival among women with early stage breast cancer: the life after cancer epidemiology study. Clin. Oncol. 2010; Vol.28: pp.4410-4416.

89) Lafata JE, Simpkins J, Schultz L et al. Routine surveillance care after cancer treatment with curative intent. Med. Care 2005; Vol.43(6): pp.592-599.

90) Levi F, Randimbison L, Te VC, et al. Prognosis of bilateral synchronous breast cancer in Vaud, Switzerland. Breast 2003; Vol. 12(2): pp.89-91.

91) Li CI, Daling JR, Porter PL, Tang MT, Malone KE. Relationship between potentially modifiable lifestyle factors and risk of second primary contralateral breast cancer among women diagnosed with estrogen-receptor positive invasive breast cancer. J. Clin. Oncol. 2009; Vol.27: pp.5312-5318.

92) Ligibel J. Lifestyle factors in cancer survivorship./. Clin. Oncol. 2012; Vol.30: pp.3697-3704.

93) Lu W, Schaapveld M, Jansen L et al. The value of surveillance mammography of the contralateral breast in patients with a history of breast

cancer. Eur. J. Cancer 2009; Vol.45(17): pp.3000-3007.

154

94) Malone KE, Begg CB, Haile RW et al. Population-based study of the risk of second primary contralateral breast cancer associated with carrying a mutation in BRCA1 or BRCA2.J. Clin. Oncol. 2010; Vol.28(14): pp.2404-2410.

95) Marbach TJ, Griffie J. Patient preferences concerning treatment plans, survivorship care plans, education, and support services. Oncol. Nurs. Forum 2011; Vol.38(3): pp.335-342.

96) Mariotto A, Feuer EJ, Harlan LC, et al: Trends in use of adjuvant multi-agent chemotherapy and tamoxifen for breast cancer in the United States: 1975-1999. J Natl Cancer Inst 2002; Vol.94: pp. 1626-1634.

97) Marshall SF, Ziogas A, Castaneda J, et al: Changing incidence of second primary breast cancer in California. Am J Epidemiol 2009; Vol.169: pp.4.

98) McDonnell SK, Schaid DJ, Myers JL et al. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J. Clin. Oncol. 2001; Vol.9(19): pp.3938-3943.

99) Mertens WC, Hilbert V, Makari-Judson G. Contralateral breast cancer: factors associated with stage and size at presentation. Breast J. 2004; Vol. 10(4): pp.304-312.

100) Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J. Clin. Oncol. 2004; Vol.22(12): pp.23328-23335.

101) Morrow M. Prophylactic mastectomy of the contralateral breast. Breast 20 (Suppl. 3) 2011; pp. 108-110.

102) Murff HJ, Greevy RA, Syngal S. The comprehensiveness of family cancer history assessments in primary care. Community Genet. 2007; Vol. 10(3): pp. 174-180.

103) Narod SA, Brunei JS, Ghadirian P et al.; Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study Lancet 2000; Vol.356(9245): pp.1876-1881.

104) National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical practice guidelines in oncology. Guidelines for detection, prevention and risk reduction: breast cancer, www. nccn. org/professionals / physician_gls/f_ guidelines, asp (Accessed October 2012)

105) National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Clinical practice guidelines in oncology. Breast cancer. Version 3 (2012). www.nccn.org/professionals / physician gls / pdf/breast.pdf (Accessed January 2013)

106) NATO: Controlled trial of tamoxifen as adjuvant agent in management of early breast cancer: Interim analysis at four years by Nolvadex Adjuvant Trial Organisation. Lancet 1983; Vol.1: pp.257-261.

107) Nichols H, de Gonzales A.: J. Clin. Oncol. 2011; Vol.29: pp. 15641569.

108) Nsouli-Maktabi HH, Henson DE, Younes N, Young HA, Cleary SD. Second primary breast, endometrial and ovarian cancers in black and white breast cancer survivors over a 35-year time span. Breast Cancer Res. Treat. 2011; Vol.129: pp.963-969.

109) Obedian E, Fischer DB, Haffty BG. Second malignancies after treatment of early-sage breast cancer: lumpectomy and radiation therapy versus mastectomy. J. Clin. Oncol. 2000; Vol. 18(12): pp.2406-2412.

110) Olsson S, Andersson I, Karlberg I, et al. Implementation of service screening with mammography in Sweden: from pilot study to nationwide programme. J Med Screen 2000; Vol.7(l): pp. 14-8.

111) Peralta EA, Ellenhorn JD, Wagman LD, Dagis A, Andersen JS, Chu DZ. Contralateral prophylactic mastectomy improves the outcome of selected patients undergoing mastectomy for breast cancer. Am. J. Surg. 2000; Vol. 180(6): pp.439-445.

112) Peters N, Domchek SM, Rose A, Polis R, Stopfer J, Armstrong K. Knowledge, attitudes, and utilization of BRCA1/2 testing among women with

early-onset breast cancer. Genet. Test. 2005; Vol.9(1): pp.48-53.

156

113) Peto J, Mack TM: High constant incidence in twins and other relatives of women with breast cancer. Nat Genet 2000; Vol.26: pp.411-414.

114) Pierce LJ, Levin AM, Rebbeck TR et al. Ten-year multi-institutional results of breast-conserving surgery and radiotherapy in BRCAl/2-associated stage I/II breast cancer. J. Clin. Oncol. 2006; Vol.24(16): pp.2437-2443.

115) Polednak AP. Bilateral synchronous breast cancer: a population-based study of characteristics, method of detection, and survival. Surgery 2003; Vol. 133(4): pp.383-9.

116) Quan G, Pommiers SJ, Pommier RF. Incidence and outcomes of contralateral breast cancers. Am. J. Surg. 2008; Vol.195: pp.645-650.

117) Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL et al.; Prevention and Observation of Surgical End Points Study Group. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N. Engl. J. Med. 2002; Vol.346(21): pp.1616-1622.

118) Reding KW, Bernstein JL, Langholz BM et al.; WECARE Collaborative Study Group. Adjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers in a population-based study of risk of contralateral breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2010; Vol. 123(2): pp.491498.

119) Renz DM, Bottcher J, Baltzer PA, et al. The contralateral synchronous breast carcinoma: a comparison of histology, localization, and magnetic resonance imaging characteristics with the primary index cancer. Breast Cancer Res Treat 2010; Vol. 120(2): pp.449-59.

120) Robertson C, Ragupathy A, Boachie C et al. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of different surveillance mammography regimens after the treatment for primary breast cancer: systematic reviews registry database analyses and economic evaluation. Health Technol. Assess. 2011; Vol. 15(334): pp. 1-322.

121) Robertson C, Ragupathy SKA, Boachie C et al. Surveillance mammography for detecting ipsilateral breast tumour recurrence and metachronous

contralateral breast cancer: a systematic review. Eur. Radiol. 2011; Vol.21: pp.2484-2491.

122) Robinson A, Speers C, Olivotto I, Chia S. Method of detection of new contralateral primary breast cancer in younger versus older women. Clin. Breast Cancer 2007; Vol.7(9): pp.705-709.

123) Rock CL, Doyle C, Demark-Wahnefried W et al. Nutrition and physical activity guidelines for cancer survivors. CA Cancer J. Clin. 2012; Vol.62: pp.242-274.

124) Salloum RG, Hornbreook MC, Fishman PA, Rizwoller DP, O'Keeffe MC, Lafata JE. Adherence to surveillance care guidelines after breast and colorectal cancer treatment with curative intent. Cancer 2012; Vol.118(22): pp.5644-5651.

125) Saltzman BS, Malone KE, McDougall JA, Daling JR, Li CI. Estrogen receptor, progesterone receptor, and HER2-neu expression in first primary breast cancers and risk of second primary contralateral breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2012; Vol. 135(3): pp.849-855.

126) Sandberg ME, Hall P, Hartman M et al. Estrogen receptor status in relation to risk of contralateral breast cancer - a population-based cohort study. RLoS One 2012; Vol.7(10): pp.465-35.

127) Sandberg ME, Hartman M, Klevebring D et al. Prognostic implications of estrogen receptor pattern of both tumors in contralateral breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 2012; Vol.l34(2): pp.793-800.

128) Saslow D, Boetes C, Burke W et al. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct to mammography. CA Cancer J. Clin. 2007; Vol.57(2): pp.75-89.

129) Schaapveld M, Visser O, Louwman WJ et al. The impact of adjuvant therapy on contralateral breast cancer risk and the prognostic significance of contralateral breast cancer: a population based study in The Netherlands. Breast Cancer Res. Treat. 2008; Vol.110(1): pp.189-197.

130) Schmitz KH, Courneya KS, Matthews C et al. American College of Sports Medicine roundtable on exercise guidelines for cancer survivors. Med. Sci. Sports Exerc. 2010; Vol.42(7): pp. 1409-1426.

131) Shi Y, Xia Q, Peng R et al. Comparison of clinicopathological characteristics and prognoses between bilateral and unilateral breast cancer. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2012; Vol.138: pp.705-714.

132) Sifri RD, Wender R, Paynter N. Cancer risk assessment from family history: gaps in primary care practice. J. Fam. Pract. 2002; Vol.51(10) pp.856.

133) Smith SL, Singh-Carlson S, Downie L, Payeur N, Wai ES. Survivors of breast cancer: patient perspectives on survivorship care planning. J. Cancer Surviv. 2011; Vol.5(4) pp.337-344.

134) Sparano JA, Wang M, Zhao F et al. Obesity at diagnosis is associated with inferior outcomes mm Reviews the role of obesity and breast cancer outcomes.

135) Stahlbom AK, Johansson H, Liljegren A, von Wachenfeldt A, Arver B. Evaluation of the BOADICEA risk assessment model in women with a family history of breast cancer. Fam. Cancer 2012; Vol.11(1): pp.33-40.

136) Surveillance Epidemiology and End Results (SEER). Cancer statistics, http: //seer, cancer.gov/statistics (Accessed October 2012)

137) Sweet KM, Bradley TL, Westman JA. Identification and referral of families at high risk for cancer susceptibility. J. Clin. Oncol. 2002; Vol.20(2): pp.528-537.

138) Takahashi H, Watanabe K, Takahashi M, et al. The impact of bilateral breast cancer on the prognosis of breast cancer: a comparative study with unilateral breast cancer. Breast Cancer 2005; Vol. 12(3): pp. 196-202.

139) Tan AS, Moldovan-Johnson M, Gray SW, Hornik RC, Armstrong K. An analysis of the association between cancer-related information seeking and adherence to breast cancer surveillance procedures. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2012; Vol.22(l): pp.167-174.

140) Tuttle TM, Habermann EB, Grund EH, Morris TJ, Virnig BA. Increasing use of contralateral prophylactic mastectomy for breast cancer patients: a trend toward more aggressive surgical treatment. J. Clin. Oncol. 2007; Vol.25(33): pp.5203-5209.

141) Tutttle TM, Abbott A, Arrington A, Rueth N. The increasing use of prophylactic mastectomy in the prevention of breast cancer. Curr. Oncol. Rep. 2010; Vol.l2(l): pp. 16-21.

142) Tyler CV, Snyder CW. Cancer risk assessment: examining the family phyisician's role. J. Am. Board Fam. Med. 2006; Vol. 19(5): pp.468-477.

143) US Preventive Services Task Force. Screening for breast cancer: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann. Intern. Med. 2009; Vol.151(10): pp.716-726.

144) Vaittinen P, Hemminki K: Risk factors and age-incidence relationships for contralateral breast cancer. Int J Cancer 2000; Vol.88: pp.9981002.

145) van Sprundel TC, Schmidt MK, Rookus MA et al. Risk reduction of contralateral breast cancer and survival after contralateral prophylactic mastectomy in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Br. J. Cancer 2005; Vol.93(3): pp.287292.

146) Verhoog LC, Brekelmans CT, Seynaeve C, Meijers-Heijboer EJ, KlijnJG. Contralateral breast cancer risk is influenced by the age at onset in BRCA1-associated breast cancer. Br. J. Cancer 2000; Vol.83(3): pp.384-386.

147) Verkooijen HM, Chatelain V, Fioretta G, et al. Survival after bilateral breast cancer: results from a population-based study. Breast Cancer Res Treat 2007; Vol.105(3): pp.347-57.

148) Viattinen P, Hemminki K. Risk factors and age incidence relationships for contralateral breast cancer. Int. J. Cancer 2000; Vol. 88: pp.9981002.

149) Vichapat V, Garmo H, Holmberg L et al. Prognosis of metachronous contralateral breast cancer: importance of stage, age and interval time between the two diagnoses. Breast Cancer Res. Treat. 2011; Vol. 130(2): pp.609-618.

150) Vichapat V, Garmo H, Holmqvist M et al. Tumor stage affects risk and prognosis of contralateral breast cancer: results from a large Swedish-population-based study. Clin. Oncol. 2012; Vol.30(28): pp.3478-3485.

151) Wang T, Liu H, Chen KX, Xun P, Li HX, Tang SC. The risk factors and prognosis of bilateral primary breast cancer: a comparative study with unilateral breast cancer. Oncol. Res. 2011; Vol. 19(3-4): pp. 171-178.

152) Weinstock C, Bigenwald R, Hochman T, Sun P, Narod SA, Warner E. Outcomes of surveillance for contralateral breast cancer in patients less than age 60 at the time of initial diagnosis. Curr. Oncol. 2012; Vol.l9(3): pp.160-164.

153) Wiljer D, Urowitz S, Frasca E et al. The role of a clinician-led reflective interview on improving self-efficacy in breast cancer survivors: a pilot study. J. Cancer Educ. 2010; Vol.25(3): pp.457-463.

154) Yadav BS, Sharma SC, Patel FD, Ghoshal S, Kapoor RK. Second primary in the contralateral breast after treatment of breast cancer. Radiother. Oncol. 2008; Vol.86(2): pp.171-176.

155) Yi M, Hunt KK, Arun BK et al. Factors affecting the decision of breast cancer patients to undergo contralateral prophylactic mastectomy. Cancer Prev. Res. 2010; Vol.3(8): pp.1026-1034.