Новые синтетические и природные препараты, стимулирующие и угнетающие репродукцию в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат биологических наук Лесик, Елена Александровна

• Лесик, Елена Александровна
• кандидат биологических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лесик, Елена Александровна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1. Фармакологические препараты, стимулирующие и угнетающие репродуктивную систему.

1.1 Средства стимуляции репродуктивной системы.

1.1.1. Синтетические и растительные препараты.

1.2 Средства, угнетающие репродуктивную систему.

1.2.1. Химия и фармакология стероидных контрацептивов.

1.2.2. Растительные препараты, угнетающие репродуктивную функцию.

2. Регуляторные пептиды.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Сравнительный анализ гестагенной активности синтетических стероидных соединений прегнанового ряда.

3.1. Влияние новых синтетических гестагенов на секреторную трансформацию эндометрия.

3.2. Изучение гестагенной активности аналога 17а-оксипрогестерона бутагеста в тесте на сохранение беременности.

Глава 4. Контрацептивная активность и механизм действия композиций новых стероидных соединений и этинилэстрадиола.

4.1. Контрацептивный эффект эстроген-гестагенных препаратов.

4.2. Механизм контрацептивного действия эстроген-гестагенных препаратов.

4.2.1. Влияние комбинации этинилэстрадиола и гестагенов на органы мишени половой сферы.

4.2.2. Изучение влияния бутагеста и этинилэстрадиола на соьфатительную активность миометрия в опытах in vivo.

4.2.3. Антиовуляторная активность композиций новых гестагенных препаратов прегнанового ряда и эстрогена.

4.2.4. Влияние комбинаций гестагенов и этинилэстрадиола на процессы имплантации и плацентации у крыс.

Глава 5.Изучение влияния нового фитопрепарата таликозида на репродуктивную функцию.

Глава 6.Влияние пептидного препарата из яичников крупного рогатого скота на репродуктивную функцию.

Глава 7.Обсуждение результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые синтетические и природные препараты, стимулирующие и угнетающие репродукцию в эксперименте»

Актуальность проблемы. Планирование семьи является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем. Международная федерация планирования семьи, имеющая консультативный статус при экономическом и социальном совете ООН, охватывает своей деятельностью более 134 стран мира, в которых созданы ее службы. Служба планирования семьи, в соответствии с определением ВОЗ, осуществляет комплекс мероприятий, способствующих решению нескольких задач: предупреждение нежелательной беременности, регулирование интервалов между беременностями, выбор времени рождения ребенка в зависимости от возраста и здоровья родителей, определение числа детей в семье [36, 45, 98]. Практическому решению указанных задач служат санитарное просвещение и информация по вопросам семьи и брака, медико-генетическое консультирование и методы контрацепции [1,45].

Важная роль принадлежит фармакологическим исследованиям в области контрацепции [145]. Применение современных методов и средств контрацепции позволяет снизить материнскую смертность от искусственных абортов на 25-50%. Известно, что искусственное прерывание беременности оказывает неблагоприятное воздействие на женский организм и нередко влечет за собой воспалительные заболевания матки и придатков, кровотечения, травматические осложнения, а в дальнейшем бесплодие, внематочную беременность, нарушения менструального цикла [1, 31, 56,139].

Применение с целью контрацепции современных гормональных, эстроген-гестагенных препаратов обеспечивает высокую надежность предохранения от нежелательной беременности и минимум побочных явлений. Вместе с тем монофазные и многофазные гормональные контрацептивы, гестагенные компоненты которых представлены производными норстероидов, в большей или меньшей степени проявляют нежелательное анаболическое, эстрогенное, андрогенное действие [31, 59, 83,111, 130].

Это определяет необходимость активного поиска новых гормональных препаратов достаточно эффективных и безопасных. Особенностью гестагенов - производных 17а-оксипрогестерона является отсутствие у них, как правило, анаболического, эстрогенного, андрогенного и метаболического действия [139]. В связи с этим нами проводилось фармакологическое изучение гестагенной и контрацептивной эффективности новых синтетических аналогов 17а-оксипрогестерона. Известно, что гестагенные препараты могут быть использованы не только с контрацептивной, но и с лечебной целью в акушерстве, гинекологии, онкогинекологии и эндокринологии. Следовательно, исследование указанных соединений преследует двойную цель - разработку контрацептивных и лечебных препаратов.

Несмотря на достижения в области терапии эндокринного бесплодия, вопрос об эффективном лечении различных форм этого заболевания остается открытым. Представляется важным поиск средств, оказывающих лечебное действие при синдроме поликистозных яичников, сопровождающемся бесплодием, для эффективности проведения процедуры экстракорпорального оплодотворения и др, (122).

Исследования, включающие анализ влияния фитопрепаратов и пептидных препаратов на репродуктивную систему, являются актуальными.

Целью исследования явилось изучение влияния на репродуктивную систему млекопитающих соединений, относящихся к эстроген-гестагенным, растительным и пептидным препаратам.

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Изучить гестагенную активность в сравнительном аспекте новых синтетических производных 17а-оксипрогестерона в эксперименте на лабораторных животных.

2. Исследовать контрацептивную эффективность новых комбинаций этинилэстрадиола и аналогов 17а-оксипрогестерона. Изучить влияние указанных препаратов на овуляторную функцию, процессы имплантации, плацентации и биопотенциалы миометрия в эксперименте.

3. Изучить влияние фитопрепарата - таликозида на овуляцию и уровень гонадотропинов в сыворотке крови лабораторных животных.

4. Оценить влияние пептидного препарата, полученного из яичников крупного рогатого скота, на репродуктивную функцию крыс в норме и условиях экспериментальной патологии.

Научная новизна. Впервые в эксперименте на животных установлена высокая гестагенная активность новых аналогов 17а-оксипрогестерона - мепрегенола моноацетата, мепрегенола диацетата, бутагеста, причем максимальной активностью в ряду этих соединений обладает бутагест.

Установлено в эксперименте, что бутагест проявляет при парентеральном введении пролонгированную гестагенную активность. Кроме того, показано, что бутагест имеет способность сохранять беременность у овариэктомированных кроликов. Впервые установлено, что комбинации этинилэстрадиола и указанных новых соединений прегнанового ряда и особенно композиция этинилэстрадиола и бутагеста обладают выраженным контрацептивным эффектом при оральном введении крысам самкам. В основе контрацептивного действия лежит влияние на процессы овуляции, имплантации, плацентации и сократительную активность миометрия.

Получены новые данные о стимулирующем влиянии растительного препарата таликозида при длительном введении на овуляцию.

Установлено, что таликозид при той же схеме введения снижает содержание лютеинизирующего гормона и повышает уровень фолликулостимулирующего гормона в активной стадии эстрального цикла.

Впервые показана фармакологическая активность пептидного препарата, выделенного из яичников крупного рогатого скота, в отношении репродуктивной системы лабораторных животных в норме и в условиях патологии.

Научно-практическая значимость работы. На основании проведенных исследований показана перспективность поиска высокоактивных гестагенных и контрацептивных препаратов, в ряду стероидных соединений - аналогов 17а-оксипрогестерона. Полученные данные обуслаливают возможность разработки новых низкодозированных гормональных контрацептивов, а также гестагенных лекарственных препаратов для применения с терапевтической целью в акушерстве и гинекологии.

Тритерпеновый гликозид из василистника малого таликозид усиливает овуляторную функцию. Обнаруженная нами дизритмия в инкреции гонадотропинов (повышение уровня ФСГ в сыворотке крови, на фоне уменьшения содержания ЛГ), вызываемая таликозидом, может быть использована с лечебной целью при различных формах поликистоза яичников у женщин, сопровождающегося дисбалансом гормонов.

Обнаруженные фармакологические свойства пептидного препарата из яичников крупного рогатого скота повышать эффективность гонадотропной стимуляции при недостаточной функции яичников, сочетающиеся с отсутствием гормональной активности самого препарата, предполагают терапевтическую эффективность этого пептида при репродуктивных расстройствах, обусловленных недостаточностью яичников.

Реализация результатов исследования. Результаты изучения гестагенной и контрацептивной эффективности новых производных 17а-оксипрогестерона и их комбинаций с этинилэстрадиолом, фармакологической активности пептида из яичников крупного рогатого скота, а также фитопрепарата таликозида внедрены в НИР НИИАГ им. Д.О.Отга РАМН, в НИР и учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии СПГМУ им. акад. И.П.Павлова, кафедры фармакологии СПГМУ им. И.И.Мечникова.

По материалам диссертации получено решение от 26 марта 1997г. о выдаче патента РФ (Заявка N 96103173/04 (005513)).

Апробация работы и личный вклад автора. Результаты работы доложены на заседании Санкт-Петербургского фармакологического общества (1996), на ХХ1П научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им Д.О.Отта (С-Пб, 1994), на XXV научной сессии НИИ акушерства и гинекологии им Д.О.Отта (С-Пб, 1996/97), на научно-практической конференции детских подростковых гинекологов, психологов, подростковых врачей, педагогов-валеологов (С-Пб, 1997).

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ. Экспериментальное исследование выполнено автором лично на базе лаборатории фармакологии (зав. д.м.н., профессор В.В.Корхов) НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН.

Радиоиммунологическое исследование содержания гонадотропинов в сыворотке крови крыс выполнено совместно с д.б.н. М.Г.Степановым (лаб. биохимии НИИАГ им. Д.О.Отта РАМН).

Постановка эксперимента, обработка, анализ и интерпретация полученных данных проведены автором самостояятельно. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Новые производные 17а-оксипрогестерона обладают выраженной гестагенной активностью. Наибольшей гестагенной активностью среди изученных синтетических соединений обладает бутагест, имеющий перспективу применения в акушерско-гинекологической практике.

2. Энтеральное введение крысам комбинаций этинилэстрадиола и новых соединений прегнанового ряда вызывает выраженный контрацептивный эффект, причем наибольшей активностью обладает комбинация этинилэстрадиола и бутагеста.

3. Механизм действия указанных эстроген-гестагенных комбинаций основывается на угнетающем влиянии их на овуляцию, на имплантацию, плацентацию и сократительную активность миометрия.

4. Таликозид при длительном оральном введении животным стимулирует овуляцию и оказывает влияние на баланс гонадотропинов в сыворотке крови в активные стадии эстрального цикла, что открывает перспективу для получения лечебного фитопрепарата, применяемого в гинекологической и эндокринологической практике.

-105. Пептидный препарат из яичников крупного рогатого скота не проявляет гонадотропной активности и вместе с тем усиливает чувствительность яичников неполовозрелых и неонатально андрогенизированных крыс к гонадотропной стимуляции.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Лесик, Елена Александровна

-104-Выводы

1. Производные 17а-оксипрогестерона (мепрегенола моноацетат, мепрегенола диацетат, бутагест) обладают выраженной гестагенной активностью, превышающей активность прогестерона и туринала (аллилэстренола) в эксперименте на животных.

Наиболее эффективным препаратом является бутагест, его гестагенная активность при оральном введении кроликам в 102,93 раза превышает активность прогестерона (тест Clauberg-McPhail). Высокая гестагенная активность бутагеста подтверждена и другими методами.

Установлено, что бутагест обладает выраженным пролонгированным гестагенным эффектом при парентеральном введении.

2. Комбинации этинилэстрадиола и указанных производных 17а-оксипрогестерона обладают контрацептивным эффектом при оральном введении. В сравнительном аспекте максимальную контрацептивную активность проявляет комбинация этинилэстрадиола и бутагеста.

3. Основой контрацептивного действия изученных новых комбинаций эстроген-гестагенных препаратов является их угнетающее влияние на овуляцию, имплантацию, плацентацию и сократительную активность миометрия крыс.

4. Таликозид, тритерпеновый гликозид из василистника малого, при 5-дневном введении внутрь кроликам вызывает стимуляцию овуляции.

При 5-дневном энтеральном введении в дозе 1 мг/кг крысам таликозид снижает содержание в крови лютеинизирующего гормона и повышает содержание фолликулостимулирующего гормона в проэструсе и эструсе.

-1055. Пептидный препарат, выделенный из яичников крупного рогатого скота, не обладает гонадотропной активностью, но повышает чувствительность яичников неполовозрелых и неонатально андрогенизированных крыс к гонадотропной стимуляции. ППЯ не оказывает влияния на характер и продолжительность астрального цикла у интактных половозрелых крыс.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лесик, Елена Александровна, 1998 год

1. Айламазян Э.К. Планирование семьи. Методы контрацепции. -СПб.: Сотис, 1997. 181 с.

2. Акшина М.Б. История и эволюция методов лечения бесплодия/УПроблемы репродукции. М., 1995. - С79-14.

3. Алиева Э.А., Пшеничникова Т.Я., Волков Н.И. Результаты терапии эндокринного бесплодия // Акуш. и гинекол. 1987. - N 9. -С.11-15.

4. Алиева Э.А. Синдром поликистозных яичников у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1991. -27 с.

5. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функцональной системы. М.: Медицина, 1980. - 196 с.

6. Бабичев В.И. Нейрогормональная регуляция овариального цикла. М.: Медицина, 1984. - 238 с.

7. Баранов В.Г., Бескровная Н.И., Хрусталева Г.Ф.и др. Комбинированное применение кломифена и гонадотропин-рилизинг-гормона для восстановления овуляции и репродуктивной функции у женщин // Акуш. и гинекол. 1982. - N 8. - С.29-32.

8. Баранов В.Г., Бескровная Н.И., Хрусталева Г.Ф. и др. Клиника и лечение эндометриоза. М.: Медицина, 1983. - 238 с.

9. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Рига, 1959. - 113 с.

10. Бескровная Н.И., Хрусталева Г.Ф., Савченко О.Н., Баласанян И.Г. Принципы обеследования и лечения больных с гормональным бесплодием различного генеза // Акуш. и гинекол. 1984. - N 8. - С. 913.

11. Бодяжная И.И. Неоперативная гинекология. М.: Медицина, 1990. - 198 с.

12. Буров С.В., Николаев С.В., Корхов В.В. и др. Синтез и исследование биологической активности укороченных аналогов люлиберина // Химия природных соединений. 1987. - N 4. - С. 590595.

13. Вихляева Е.М., Бадеева Ф.С., Митин Х.С. Возможности применения кломифена и его аналогов при эндокринном бесплодии // Акуш. и гинекол. 1981. - N 7. - С.36-38.

14. Гаммерман А.Ф. Лекарственные растения. М.: Высшая школа, 1975. - 12 с.

15. Гаммерман А.Ф., Кадаев Г.Н., Яценко-Хмелевский А.А. Лекарственные растения. М.: Высшая школа, 1984. - 400 с.

16. Георгиевский В.П., Комиссаренко Н.Ф., Дмитрук С.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений. Новосибирск: Наука, 1990. 336 с.

17. Дыбан А.П. Опыты над зародышами млекопитающих. Методы биологии развития. М., 1974. - С. 217-246.

18. Кабак Я.М. Практикум по эндокринлогии. МГУ, 1968.275с.

19. Казаков A.JL, Компанцев В.А., Лукьянчиков М.С. Исследование некоторых представителей сем. бобовых как источников флавоноидов // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск: Наука, 1983. - С. 114.

20. Камерницкий А.В., Игнатов В.Н., Левина И.С. и др. Биологическая активность трансформированных стероидов. XIX.: синтез и гормональный спектр действия 6а-метил-16а,17а-циклобутанопрогестерона// Химико-фарм. журнал. 1984. - N 1. - С.45-48.

21. Карол В. Гонадотропины и гонадотропин-рилизинг-гормон // Гормонотерапия: Пер. с немецкого. М., 1988. - С. 153-159.

22. Киселева А.В., Волхонская Т.А., Киселев В.Е. Биологически активные вещества лекарственных растений Южной Сибири. -Новосибирск: Наука, 1991. 336с.

23. Китаев Э.М. Патогенетические основы формирования гаметопатии при некоторых нарушениях гормонального гомеостаза в организме женщины: Клинико-экспериментальное исследование: Дисс. . д-ра мед. наук. Л., 1988. - 215 с.

24. Китаев Э.М., Никитин А.И. Закономерности фолликулогенеза в яичниках млекопитающих животных и человека // Проблемы репродукции. 1995. - N 3. - С. 10-16.

25. Корхов В.В. Эстроген-прогестины и регуляция репродуктивной функции. Л.: Наука, 1979. - 164с.-10929. Корхов В.В., Мац М.Н. Растения как потенциальные источники противозачаточных средств // Растит, ресурсы. -1981. Т. 17, N2.-С.293-299.

26. Корхов В.В., Лупанова Г.Е. Средства, стимулирующие репродуктивную функцию // Акуш. и гинекол. -1986. № 7. - С.9-11.

27. Корхов В.В., Мац М.Н., Хамидов М.К. Растительные препараты в акушерстве и гинекологии. Ташкент: Медицина, 1987. -128 с.

28. Корхов В.В. Клинико-фармакологическая характеристика гормональных контрацептивов для энтерального применения // Фарм. и токсикология. 1990. - Т.53, N 1. - С.77-80.

29. Корхов В.В. Медицинские аспекты применения контрацептивных препаратов. СПб.: Спец. литература, 1996. - 171с.

30. Кузнецова М.А. Лекарственное растительное сырье и препараты. М.: Высшая школа, 1987. - 192 с.

31. Лосева Л.Л., Дегтярь В.Г., Шаченков В.А. Роль андростана-3, 17а-диола в осуществлении обратной связи между гонадами и гипоталамо-гипофизарной системой орхид-эктомированных крыс // Вопр. мед. химии. 1980. - N 3. - С.398-402.

32. Мануйлова И.А., Трутко Н.С., Гречиков Л.Н. Осложнения при комбинированной гормональной контрацепции // Мед. реф. журнал. -1977.-Т. X, N 1. С.3-9.

33. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства. -М.: Медицина, 1983. 124 с.

34. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства. -М., 1993. 195 с.

35. Мац М.Н., Корхов В.В., Рощин В.И. Особенности эстрогенного действия стильбена // Тез. Всес. науч. конф. Проблемы использования древесной зелени в народном хозяйстве СССР. Л., 1984. - С.64-65.

36. Меркулов Г.А. Курс патогистологической техники. JI., Медгиз, 1961. - 340с.

37. Милку Шт.-М., Дэнилэ-Мустер А. Гинекологическая эндокринология: Пер. с рум. Бухарест, 1973. - 483с.

38. Монцевичуте-Эрингене Е.В. Упрощенные математико-статистические методы // Пат. физиол. 1964. - N 4. - С.71-78.

39. Никанорова С. А. Сравнительная клинико-лабораторная характеристика эффективности и механизма действия стероидных контрацептивов с различным содержанием эстрогенного и гестагенного компонентов: Дис. канд. мед. наук. Л., 1984. - 143 с.

40. Орлова В.Г. Стимуляция овуляции гонадотропинами // Акуш. и гинекол. 1980. - N 9. - С.3-5.

41. Пероральные контрацептивы: вопросы применения и безопасности. Женева: ВОЗ, 1985. - 32 с.

42. Пирожкова Н.М., Мац М.Н., Горшкова В.К. Проломник северный как источник получения высокоэффективных препаратов // Проблемы освоения лекарственных ресурсов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск, 1983. - С. 261-262.

43. Прилепская В.Н., Кулаков В.И., Баклаенко Н.Г. Стимуляция овуляции гестагенами-норстероидами // Акутальные вопросыфизиологии и патологии генеративной функции: Тез. докл. Харьков,1979. С.29-30.

44. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Высшая школа,1980. 343 с.

45. Розен В.Б., Смирнов А.Н. Рецепторы и стероидные гормоны. -М.: МГУ, 1981.-310 с.

46. Савченко О.Н., Арутюнян М.Г., Степанов М.Г. Экспериментальное бесплодие. Эндокринологические аспекты. СПб.: Наука, 1992. - 152с.

47. Сас М., Кинцесс Л. Стимуляция овуляции посредством сочетания кломифена с хорионическим гонадотропином при функциональном бесплодии // Акуш. и гинекол. 1988. N 9. - С.20-21.

48. Семиглазов В.Ю. Применение томоксифена в лечении рака молочной железы // Материалы I Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство". М., 1992. - С.ЗЗЗ.

49. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И. Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов. М.: Наука, 1971. - 220 с.

50. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М.: Росфармамед, 1995. - 426с.

51. Слепых А.С. Синдром Штейна-Левенталя. М.: Медицина, 1970. -126с.

52. Стрижаков А.И., Давыдова А.И., Шахламова М.Н. Современные методы контрацепции. М., 1996.

53. Хэм А., Кормак Д. Гистология. Т. 5. М.: Мир, 1983. - 348с.

54. Хэтчер А., Ковал Д., Гест Ф. и др. Руководство по контрацепции: Пер. с англ.- Decatur: Bridgin the Gap Communic., 1994. -504c.

55. Цирюльник С.Н., Маренникова А.В. Лекарственные средства, применяемые в акушерско-гинекологической практике. М.: Медицина, 1970. - 123с.

56. Чазов Е.И., Титов М.И., Виноградов В.А. и др. Клинико-экспериментальное изучение нейропепгидов // Вопр. мед. химии.1984. Т.ХХХ, N 3. - С.47-51.

57. Черпанов С.К. Сосудистые растения СССР. Л., 1981. - 509 с.

58. Acota A.A., Buttram V.C.G., Malinac L.R. et al. The use of synthetic LHRH in induction ovulation // Fertil. Steril. 1995. - Vol.26. -P.1173-1177.

59. Adams J., Poison D. Multifollicular ovaries: clinical and endocrine features and responce to pulsative gonadotropin releasing hormone// Lancet.1985. Vol. 2. - P. 1375-1378.

60. Aisaka K., Yoshida K., Mori H. Analisis of clinical background and pathogenesis of luteal phase defect // Horm. Res. 1992. - Vol. 37, N 4, -P.41-47.

61. Antoine J., Alvares S. Ovarian stimulation using LMG with or without LHRH analogues in a long protocol for IVF: a prospective randomized comparizon // Hum. Repr. 1990. - Vol. 5. - P.560-565.

62. Bagwell M.A., Thomopson S.J., Addy C.L. et al. Primary infertility and oral contraceptive steroid use // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 63, N 6. -P.1161-1166.

63. Balaisch J.S., Vanrell J.A. Corpus luteum insufficiency and fertility: a matter of controversy // Hum. Reprod. 1987. - Vol. 2. - P. 557567.

64. Balaisch J., Delchamber J. Progestagens and bones // Contracept. Fertil. Sex. 1993. - Vol. 21, N 11. - P.853-860.

65. Batrinos M. Intraovarian regulators and polycystic ovarien syndrome // Ann. NY Acad. Sci. 1993. - Vol. 687, N 6. - P.320-324.

66. Bergquist C., Nillius S., Wide L. Failure of positive feedback of oestradiol during chronic intranasal LHRH agonist treatment // Clin. Endocrinol. 1983. Vol.16, N 2, - P.146-151.

67. Blocker C. Ovulation stimulation and induction for patients with anovulation // Endocr. Met. Clin. North Amer. 1992. - Vol. 21, N 3. - P.57-84.

68. Camp T.A. Cellular localization and hormonal regulation of FSH and LH receptor messenger RNAs in the rat ovary // Molec. Endocrinol. -1990. Vol. 65< N 5. - P.1405-1412.

69. Chi I.C. Some methodological considerations of a progestin only oral contraceptive study from a programmatic perspective // Adv. Contracept. - 1993. - Vol. 7, N 3. - P.205-213.

70. Cohen J. Estrogen-progestin contraception. Advantages of estrogen reduction // Contracept. Fertil. Sex. -1993. Vol. 21, N 6. - P.489-494.

71. Contraceptive metod mix: guidelines for policy and service delivery. Geneva: WHO, 1994. - 143 p.

72. Corenblum В., Donovan L. The safety of physiological estrogen plus progestin replecement therapy and with oral contraceptive therapy in women with pathological hiperprolactinemia // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 53, N 3. - P.671-673.

73. Crook D., Godsland I.F., Worthingten M. et al. A comparative metabolic study of two low-estrogen-dose oral contraceptives containing desogestrel or gestodene progestins // Am. J. Obstet. Gynecol. 1993. - Vol. 169, N 5.-P.l 183-1189.

74. Dewally D., Duhamel A., Ardens K. Interrelationship between ultrasonography and biology in the diagnosis of polycystic ovary syndtome // Amer. NY Acac. Sci. 1993. - Vol. 687. - P.206-215.

75. Drife J. The benefits of combined oral contraceptives // Br. J. Obstet. Gynecol. 1989. - Vol. 96, N 6. - P. 1255-1258.

76. EdgrenR.A., Peterson A.L., Jones R.C. et al. Biological effects of sinthetic gonades // Recent Progr. Horm. Res. 1960. - Vol. 22. -P.305-349.

77. Farnsworth N.R., Bincel A.S., Cordell G.A. Potential value of plants as sources of new antifertility agents // J. of farmaceutical sciences. -1975. Vol. 64, N 4. - P.535-598.

78. Farris E.J., Grifith J.G. The rat in laboratory investigation. Feds. -N.Y.: Harmer publ. CO., 1967. 542c.

79. Fissette R.J., Morgan L.R. The comparative estrogenic effects of certain substituted 17p-estradiols and estrones // Arch, internat. pharmacodin. ther. 1967. - Vol. 168, N 2. - P.312.

80. Garza-Flores J., Cardenas S., Rodriguez V. et al. Return to ovulation following the use of long-acting injectable contraceptives: a comparative study // Contraception. 1988. - Vol.31. - P.361-366.

81. Goldziecher J.W., Dozier T.S. De La Pena. Plasma levels and pharmacokonetics of ethinyl estrogens in various populations // J. Ethinylestradiol Contraception. 1980 - Vol. 1. - P.21.

82. Grossignani P.C., Trois L., Attanasio A. et al. Hormonal profiles in ovulatory patients treated with gonadotropins and synthetic LHRH// Obster. and Gynecol. 1975. - Vol. 46, N 1. - P.15-20.

83. Guerra F., Hanke J. Neonatal masculinization effect maternal behavior sensetiviti in female rats // Experimentia. 1982. - Vol. 38, N 7. -P.868-869.

84. Guerritee F. Androstane derivates and compositions containing them. (Pat. Fr., 1987. - N 1492746).

85. Gunnet J.W., Lookingland K.J., Moor K.E. Effekts of gonadal steroids on tuberoinfundibular and tuberohypophysial dopaminergic neuronal activity in male and female rats // Proc. Soc. Biol, and Med. 1988. - Vol. 183, N 1. - P.48-53.

86. Hughes E., King C., Wood E. A prospective study of prognostic factors in vitro fertilization and embriotransfer // Fertil. Steril. 1989. - Vol. 51.-P.838.

87. Improving access to quality care in femily planning. Geneva: WHO, 1996. - 56p.

88. Injectable contraceptives: their role in family planning care. -Geneva: WHO. 1990.

89. Jordan V.C., Gosden B. Inhibition of the uterotrophic activity of estrogens and antiestrogens by short acting antiestrogen LY117018 // Endocrinology. 1983. - Vol. 113, N 7. - P.463-468.

90. Jordan V.C., Geng M.H., Catherino W.H., Parker C.J. The estogenic activity of synthetic progestins used in oral contraceptives // Cancer. 1993. - Vol. 71. Suppl. 4. - P.1501-1505.

91. Kamernitzky A.V. Pregna-Dl-pentaranes-new class of active gestagens // J. Steroid. Biochem. 0 1982. Vol. 16. - P.61-67.

92. Kettel L.H., Roseff S.J., Berga S.L., Mortola J.F., Yen S.S.C. Hypothalamic-pituitary-ovarian response to clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome // Fertil. Steril. 1993. - Vol. 59, N 2. - P-532-538.

93. Kind F.A., Dorfman R.I. Antiovulatory aktivity of steroids in the adult estrous robbit. I. Subcutaneos administration. II. Administration by govage // Acta endocrinol. 1963. - Vol. 42. - Suppl. - P.3-30.

94. Kirton K.T., Cornette J.C. Return of ovulatory cyclicity following an intramuscular injection of medroxyprogesterone acetate // Contraception. -1974.-Vol. 10, N 5. P.39-45.-117109. Kleiman R. Hormonal contraception. IPPF., 1990.

95. Labrie F., Auclair C., Lean De A. et al. Control of hormone receptor level and function // Advances in pharmacology and therapeutics: Proc. of the 1-st Int. Congr. Pharm., Paris. 1078. Oxford, N-Y. 1989. -P.205-215.

96. Leo V.De., Lanzetta D., Vanni N. et al. Low estrogen oral contraceptives and the hypothalamopituitary axis // Contraception. 1991. -Vol. 44, N 2. - P.155-162.

97. Lobo R.A., Gysler M., March C.M. et al. Clinical and laboratory predictions of clomiphene response // Fertil. Steril.- 1982. Vol.37, N 2. - P-168-173.

98. Mattson L.A. MetaboHc effects of oral contraceptives and their clinical relevance // Contraceptive methods. 1994. - Vol.2. - P.99-111.

99. Vtade T. Progestagens and cardiovascular reactions associated with ОС and a comparison at the safety of 50 meg and 30 meg oestrogens // Br. Med. J. -1980. Vol. 280. - P.1157.

100. Mehrota R.K., Kamboj V.P. Hormonal profile of caronaridin hydrochloride an antifertility agent of plant origin // Planta med. 1978. - Vol. 33, N4. -P.349-354.

101. Negro V.A. Peptide-amino-steroid interactions in brain regulation of gonadal function // J. Steroid. 1985. - Vol.23, Suppl. N 4. - P.4-7.

102. Pakrishi A., Pakrishi P. Antifertility efficacy of plant Aristolochia indica L. on mouce // Contraception. 1979. - Vol. 20, N 1. - P.49-54.

103. Pharmacokinetic, pharmacodynamic study of once-a-month injectable contraceptives: I. Different doses of HRP-112 and Dpo Provera // Contraception. 1989- Vol. 39, N 5. - P.515-529.

104. Piette C., Mouzon J., Bachelot A. IVE: influence of wumens age on pregnancy rates // Hum. Rep. -1990. Vol. 56, N 5. - P.421.

105. Pincus G. Prodestional agents and the control of fertility // Vitam. and Horm. 1959. - Vol. 17, n 3. - P.307.

106. Potter L. Pill failure and the inportance of correct use // Fertility control reviews. 1992 - Vol. 1. - P.3-10.

107. Psychoyos A. Endocrine control of egg implantation. N.-Y. // Grlep. O, Washington, D.C. Am. Physiol. Soc. 1973. - P.187-215.

108. Rebar R.W., Zeserson K. Characteristics of the new progestagens in combination oral contraceptive // Contraception. 1991. - Vol. 44, N 1. -P.l-10.

109. Runnebaum В., Rale T. New progestagens in oral contraceptives // American journal of obstetrics and gynecology. 1993. - Vol. 157. -P.1059-1063.

110. Schally A. V., Coy D.H. Stimulatory and inhibitory analogs of LHRH: basis and clinical studies // Yolk Peptide and Proteins: Congr. Reprod. Por. Work. Shop, Bethesda, 15-16 Febr., 1983. -N.-Y., 1983. P.89-110.

111. Schally A.V., Halmos G., Pikski J. Terminology for luteinizing hormone-releasing hormone antagonists // Fertil. Steril. 1995. - Vol. 64, N 1.-P.226.

112. Seregely G. Contraception. Budapest: Medicina, 1981. - 260 p.

113. Sitruk Ware R. Side effects of third generation progestins // Contracept Fertil Sex. 1993. - Vol. 21, N 4. - P.295-300.

114. Sourgens H., Winterhoff H., Gumbinger H.D. Antihoimonal effects of plant extracts on hypophyseal hormones in the rat // Acta endocrinolog. 1980. - V. 94, N 1 - P.49

115. Speroff L., DeCherney A. Evaluation of a new generation of oral contraceptives // The Advisory Board for the New Progestins. 1993. - Vol. 81, N 6. - P.1034-1047.

116. Streenivasulu S. Studies on the mechanism of action of CDRI-85/287 a new antimplantation agent: Dissertation. Kanpur, 1990.

117. Taima C. Luteotropic effects of tamoxifen in infertile women // Fertil. Steril. 1984. - Vol. 42, N 2. - P.223-227.

118. Talis G., Mehta A., Chapdelaine A. Application of LHRH and its superactive analogs in reproductive biology. Jn. Advances in neuroendocrine physiology // Ser. Frontiers of Hormone Research. 1988. - Vol. 10, N 4. -P.48-69.

119. Taija L., Butzaw, Kettel M.L., Yen S.S.C. Clomiphene citrale reduces serum insulin linke growth factor I and increases sex hormonebinding globulin levels in women with polycystic ovary syndrome I I Fertil. Steril. 1995. - Vol. 63, N 6. - P.1200-1203.

120. Teichmann A.T. Dienogest. Preclinical and clinical features of a unique progestogen Berlin, New-York: Nalter de Gruyter Co, 1996. - 26 p.

121. Toaf M.E., Abramovici A.A., Sporn J., Liban E. Selective oocyte degeneration and impaired fertility in rats treated with the aliphatic monoternene, Citral // J.Reprod. Fertil. 1979. - N 55. - P.347-352.

122. Van Look P.F.A., Perez-Palacios G. Contraceptive research and development 1984 to 1994. Geneva: WHO, 1994. - 546 p.

123. Weinbauer G.F., BarlettJ.M., Tsonis C.Y. et al. The role of inhibin in the regulation of FSH secretion in the male rat // Acta endocrinology. 1988. - Vol. 117, Suppl. N 284. - P.71-72.

124. World Health Organization. A multicentred phase III comparative study of two hormonal contraceptive preparations given once a month by intramuscular injection: J.Contraceptive effecacy and side effect // Contraception. 1988. - Vol. 37, N 1. - P.l-20.

125. WHO expert committee on specifications of pharmaceutical preparations: Thirty third report: Tech. Rep. Ser.- N 834. Geneva: WHO, 1993.-30 p.

126. Ying S.-Y., Ling N., Guillemian R. Recent advances in fertillity regulation. Geneva, 1991. - 427 p.

127. Youngkin E.Q. Progestogens: a look at the "other" hormon // -NY.: Nurse Pract, 1993 Vol. 18, N11. - P.28-40.