Экспериментальное исследование влияния мегестрола капроната на репродуктивную систему тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, Пирзада, Оксана Львовна

• Пирзада, Оксана Львовна
• 2005

Оглавление диссертации Пирзада, Оксана Львовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История применения гестагенных препаратов в акушерстве и гинекологии.

1.2. Фармакологическая характеристика и свойства различных гестагенов.

1.3. Различные аспекты применения гестагенов с лечебной целью.

1.4. Применение гестагенов пролонгированного действия в акушерстве и гинекологии.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Глава 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ГЕСТАГЕННОЙ, АНДРОГЕННОЙ, АНАБОЛИЧЕСКОЙ, ЭСТРОГЕННОЙ И ГРАВИДОПРОТЕКТОРНОЙ АКТИВНОСТИ МЕГЕСТРОЛА КАПРОНАТА -17-а-КАПРОНАТ-6-МЕТИЛПРЕГНА

4,6,-ДИЕН,ЗР,17а-ДИОЛ-20-ОНА.

3.1. Влияние мегестрола капроната на секреторную трансформацию эндометрия в тесте Клауберга-МакФейла.

3.2. Пролонгированная гестагенная активность мегестрола капроната в тесте Клауберга-МакФейла.

3.3. Способность мегестрола капроната сохранять беременность у овариэктомированных кроликов в тесте Корнера-Аллена.

3.4. Экспериментальное моделирование невынашивания беременности в опытах на мышах и сохраняющий эффект мегестрола капроната.

3.5. Сохраняющий эффект комбинации мегестрола капроната и эстрадиола пропионата в сравнительном аспекте после овариэктомии в. опытах на крысах.

3.6. Изучение андрогенной и анаболической активности мегестрола капроната в тесте Хершбергера.

3.7. Изучение эстрогенной активности мегестрола капроната методом Дорфмана.

Глава 4. КОНТРАЦЕПТИВНАЯ АКТИВНОСТЬ

И МЕХАНИЗМ ПРОТИВОЗАЧАТОЧНОГО

ДЕЙСТВИЯ КОМБИНАЦИИ МЕГЕСТРОЛА

КАПРОНАТА И ЭТИНИЛЭСТРАДИОЛА.

4.1. Контрацептивная эффективность комбинации мегестрола капроната и этинилэстрадиола в различных дозах и соотношениях.

4.2. Механизм контрацептивного действия комбинации мегестрола капроната и этинилэстрадиола

4.2.1. Влияние изучаемой эстроген-гестагенной комбинации на массу органов-мишеней.

4.2.2. Изменение характера и продолжительности эстрального цикла под влиянием комбинации мегестрола капроната и этинилэстрадиола.

4.2.3. Изучение влияния комбинации мегестрола капроната и этинилэстрадиола на сократительную активность миометрия крыс в опытах in vivo.

4.2.4. Антиовуляторная активность комбинации мегестрола капроната и этинилэстрадиола.

4.2.5. Влияние комбинации изучаемого гестагена и этинилэстрадиола на процессы оплодотворения, имплантации и плацентации у крыс.

Глава 5 ВЛИЯНИЕ ЭСТРОГЕН-ГЕСТАГЕННОЙ КОМБИНАЦИИ НА РАЗВИТИЕ ПЛОДОВ И ПОТОМСТВА.

5.1. Оценка непосредственного влияния комбинации мегестрола капроната и этинилэстрадиола на морфологические показатели плодов при введении ее во время беременности.

5.2. Отдаленное влияние комбинации мегестрола капроната и этинилэстрадиола на развитие потомства в постнатальном периоде жизни.

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспериментальное исследование влияния мегестрола капроната на репродуктивную систему»

Актуальность проблемы. Известно, что гестагенные и эстроген-гестагенные препараты находят применение как в акушерской, так и гинекологической практике при терапии многих заболеваний. В онкогинекологии часто лечение гестагенами является безопасной альтернативой гистерэктомии. Также применяются гестагенные препараты пролонгированного действия, однако их арсенал невелик (Депо-Провера, 17-ОПК и др.). Невынашивание беременности остается одной из актуальных проблем современного акушерства. Гестагенные препараты находят свое применение и в этой области, как в качестве заместительной терапии, так и в качестве медикаментозного воздействия на различных стадиях патогенеза.

Остается актуальной проблемой эффективная фармакологическая регуляция репродуктивной функции организма и изыскание препаратов, предназначенных для лечебных целей. В связи с этим поиск и разработка новых гестагенных препаратов норстероидной структуры и прегнанового ряда для применения их в акушерстве, гинекологии и эндокринологии остаются насущной проблемой.

С другой стороны, гестагены являются компонентами комбинированных гормональных контрацептивов. Репродуктивная система является важнейшей системой женского организма, определяющей воспроизводство вида. Вопросы регуляции рождаемости с целью сохранения здоровья женщины являются также актуальными. Это определяет необходимость активного поиска новых гормональных препаратов достаточно эффективных и безопасных. Особенностью гестагенов - производных 17а-гидроксипрогестерона является отсутствие у них, как правило, анаболического, андрогенного, эстрогенного и метаболического действия. В связи с этим нами проводилось фармакологическое изучение гестагенной и контрацептивной эффективности нового синтетического аналога 17а-гидроксипрогестерона.

Побочные явления при применении гестагенных контрацептивов с пролонгированным действием, вызванные как непосредственно препаратами, так и способами их введения представляют серьезную озабоченность. Однако они по-прежнему находят широкое использование, поскольку удобство редкого их применения остается решающим фактором в выборе средства контрацепции. Таким образом, остается актуальным поиск производных 17а-гидроксипрогестерона с пролонгированными свойствами и оральным путем введения.

Целью исследования явилось изучение влияния на репродуктивную систему млекопитающих нового синтетического стероидного соединения производного 17а-гидроксипрогестерона - 17а-капронат-6-метилпрегна-4,6-диен,3р,17а-диол-20-она (мегестрола капроната).

Для достижения указанной цели были сформулированы следующие задачи.

1. Изучить гестагенную активность и возможный пролонгированный эффект мегестрола капроната в сравнении с прогестероном в эксперименте на лабораторных животных.

2. Изучить гравидопротекторную активность мегестрола капроната в условиях экспериментальной патологии.

3. Исследовать контрацептивную, в том числе пролонгированную эффективность новых композиций мегестрола капроната и этинилэстрадиола в опытах на животных.

4. Изучить влияние указанных комбинаций препаратов на овуляторную функцию, оплодотворение, имплантацию, плацентацию, органы мишени половой сферы и биопотенциалы миометрия в эксперименте.

5. Изучить андрогенную, анаболическую и эстрогенную активность мегестрола капроната.

6. Оценить влияние мегестрола капроната (эстроген-гестагенной комбинации) на развитие плодов и потомства в опытах на лабораторных животных.

Научная новизна. Впервые в эксперименте в тесте Clauberg-McPhail на инфантильных кроликах установлена высокая гестагенная активность нового производного 17а-гидроксипрогестерона - мегестрола капроната, значительно превышающая активность прогестерона. Отмечена пролонгированная активность препарата.

Впервые показана способность мегестрола капроната сохранять беременность у овариэктомированных кроликов, крыс.

Впервые показана гравидопротекторная активность мегестрола капроната в условиях экспериментальной модели невынашивания беременности. Установлено, что мегестрола капронат не обладает андрогенным, анаболическим и эстрогенным эффектом.

Впервые установлено, что комбинация мегестрола капроната и этинилэстрадиола обладает выраженным контрацептивным эффектом при энтеральном введении крысам самкам. Установлено также, что указанная комбинация обладает пролонгированным контрацептивным действием при применении ее внутрь. В основе контрацептивного действия лежит угнетающее влияние на процессы овуляции, оплодотворения, имплантации, плацентации, сократительную активность матки. Отмечен выраженный посткоитальный контрацептивный эффект эстроген-гестагенной комбинации в эксперименте.

Показано, что испытуемое соединение в комбинации с эстрогеном не влияет на развитие плодов и потомства.

Важным представляется и то, что соединение в соответствии с химической структурой обладает пролонгированным действием. Это свойство соединения может быть использованным в гинекологической и онкогинекологической практике, где имеется явный недостаток препаратов такого рода.

Зарубежные гестагенные препараты норстероидной структуры повсеместно внедряются в нашей стране. Однако даже современные импортные низкодозированные препараты не лишены побочных эффектов (андрогенного, анаболического и других). Альтернативой этим препаратам являются соединения прегнанового ряда, к которым относится и мегестрола капронат, синтезированный в ЦХЛС-НИХФИ (Москва).

Научно-практическая значимость работы. На основании выполненных исследований показана перспективность поиска высокоактивных гестагенных и контрацептивных препаратов в ряду стероидных соединений прегнанового ряда.

Полученные данные обосновывают возможность разработки нового эффективного препарата на основе мегестрола капроната для применения с лечебной целью в акушерстве и гинекологии и для контрацепции.

Реализация результатов исследования. Результаты изучения гестагенной и контрацептивной эффективности нового производного 17а-гидроксипрогестерона - мегестрола капроната и комбинаций его с этинилэстрадиолом, механизма действия внедрены в НИР НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН и НИР и учебный процесс кафедры фармакологии СПГМА им. И. И. Мечникова.

Апробация работы и личный вклад автора. Основные положения и материалы диссертации были доложены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы фундаментальных исследований в области биологии и медицины», посвященной 110-летию ИЭМ (СПб., декабрь, 2000 г.); на региональном конгрессе «Психофармакология и биологическая наркология»

СПб., июнь, 2001 г.); на региональном конгрессе «Психофармакология в XXI веке, посященном 110-летию АМН СССР С.В. Аничкова» (СПб., май, 2002 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ. Постановка эксперимента, обработка, анализ и интерпретация полученных данных проведены автором самостоятельно.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Новое производное 17а-гидроксипрогестерона - мегестрола капронат обладает высокой гестагенной активностью, превосходящей активность прогестерона, препарат проявляет пролонгированную гестагенную активность при парентеральном введении.

2. Мегестрола капронат обладает свойством сохранять беременность в эксперименте на животных.

3. Мегестрола капронат не имеет андрогенного, анаболического и эстрогенного действия.

4. Комбинация этинилэстрадиола и мегестрола капроната обладает высокой контрацептивной активностью, в том числе пролонгированной.

5. Механизм действия испытуемой эстроген-гестагенной комбинации основан на угнетающем влиянии на овуляцию, оплодотворение, имплантацию, плацентацию и сократительную активность миометрия.

6. Мегестрола капронат в комбинации с эстрогеном не влияет на развитие плодов и потомства.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пирзада, Оксана Львовна

ВЫВОДЫ

1. Новое производное 17а-гидроксипрогестерона мегестрола капронат обладает высокой гестагенной активностью, превосходящей активность прогестерона (тест Clauberg-McPhail) в 10,2 раза в эксперименте на инфантильных кроликах самках. Мегестрола капронат имеет пролонгированную гестагенную активность.

2. Мегестрола капронат проявляет выраженную способность сохранять беременность у овариэктомированных кроликов (тест Corner-Allen). Изучаемое соединение превосходит прогестерон по способности поддерживать развитие беременности. Соединение оказывает гравидопротекторное действие при угрозе прерывания беременности, вызванной с помощью экзогенного простагландина.

3. Эксперименты на крысах показали отсутствие у мегестрола капроната андрогенного, анаболического и эстрогенного действия.

4. Комбинация этинилэстрадиола и мегестрола капроната при 14-дневном энтеральном введении крысам в определенных дозах и соотношениях проявляет высокую контрацептивную активность. Указанная эстроген-гестагенная комбинация обладает также выраженным посткоитальным и пролонгированным контрацептивным эффектом.

5. Основой контрацептивного действия композиции этинилэстрадиола и мегестрола капроната является угнетающее действие на овуляцию, оплодотворение, имплантацию, плацентацию и сократительную активность миометрия крыс.

6. Исследование влияния комбинации этинилэстрадиола и мегестрола капроната на развитие плодов и потомства показало отсутствие негативного влияния на фетогенез и постнатальное развитие новорожденных животных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании выполненных экспериментальных исследований показано перспективность изыскания высокоактивных гестагенных и контрацептивных препаратов в ряду производных 17-а - гидроксипрогестерона.

2. Полученные результаты свидетельствуют о высокой гестагенной и контрацептивной (в сочетании с этинилэстрадиолом) активности, в том числе пролонгированной, мегестрола капроната.

Эти особенности действия изучаемого соединения связаны с наличием в структуре молекулы в 17-м положении остатка капроновой кислоты, что предполагает возможность использования препарата в акушерско-гинекологической практике, а также в онкогинекологии, где имеется необходимость в препаратах дюрантного действия при лечении гормонозависимых опухолей.

3. Полученные данные обосновывают возможность разработки нового эффективного лечебного и контрацептивного препарата, положительной особенностью которого является отсутствие анаболического, андрогенного и эстрогенного действия.

Список литературы диссертационного исследования Пирзада, Оксана Львовна, 2005 год

1. Абсава Г.И., Корхов В.В. Новый отечественный оригинальный прогестагенный препарат ацетомепрегенол. М.: Экспресс-информация, 1987.-№ 9. С.1-14.

2. Айламазян Э.К. Планирование семьи. Методы контрацепции. СПб.: Сотис, 1997.- 181 с.

3. Айламазян Э.К., Потин В.В., Корхов В.В., Никанорова С.А. Применение эстроген-гестагенных препаратов с контрацептивной и лечебной целью // Материалы I Российского нац. конгресса «Человек и лекарство». —1. М., 1992.-С.547.

4. Айламазян Э.К., Потин В.В., Корхов В.В., Никанорова С.А. Контрацептивное и лечебное действие эстроген-гестагенных препаратов // Пед.мед.акад. СПб., 1992. - С.21-26.

5. Аншина М.Б., Э.В. Исакова. Опыт применения Дюфастона в программе ЭКО// Ж. Проблемы репродукции. 2000; № 2. - С. 33-34.

6. Баранов В.Г., Бескровная Н.И., Хрусталева Г.Ф. и др. Клиника и лечение эндометриоза. М.: Медицина, 1990. - 238 с.

7. Бодяжнина И.И. Неоперативная гинекология. М.: Медицина, 1990. - 198 с.

8. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров гинекологов. — М.: ООО МИА. 1997.- С. 63-65.

9. Бойкова В.В., Мартыншин М.Я., Мурзакматов М.А. Ацетомепрегенол в лечении угрожающих и поздних выкидышей // Акуш. и гинекол., 1989. — №6. С.42-43.

10. Вихляева Е.М. Руководство по эндокринной гинекологии. -М.: ООО «МИА», 1998. С.547-561.

11. Гинекологическая эндокринология / Под ред. К.Н. Жмакина. М.: Медицина, 1976. С. 31-33.

12. Гуркин Ю. А. Гинекология подростков. СПб.: Фолиант, 1998.- 560с.

13. Гриненко Г.С., Корхов В.В., Лесик Е.А., Петросян М.А., Тапильская Н.И. Синтез и биологическая активность 17а -ацетокси- ЗР-фенилпропионил -6-метил-прегна-4,6 — диен —20 она // Химико- фармацевтический журнал, 2000. - №3. - С. 11-12.

14. Дурнев А.Д., Волгарева Г.М., Середенин С.Б. Общие вопросы изучения мутагенных свойств лекарственных средств // Эксперим. и клинич. фармакология, 1998. -Т. 61, № 2. С. 4-12.

15. Зеленина Н.В. Закономерности фолликуло- и гаметогенеза и некоторые показатели репродуктивной функции при гормональной индукции овуляции: Дисс. канд. биол. наук. Л., 1990. - 112с.

16. Иваненко Т. И. Шишкина А.А. Анаболическая активность производных 9, 10-дегидро-19- нортестостерона//Пробл. эндокринологии, 1974.1. Т.20, №4. — С. 60.

17. Иежица И.Н., Бугаева Л.И., Спасов А.А. Влияние актопротекторного препарата бромантан на постнатальное развитие крысят // Эксперим. и клинич. фармакология, 1999. Т. 62, № 6. - С. 39-44.

18. Кабак Я.М. Практикум по эндокринологии. М.: МГУ, 1968.- 275 с.

19. Карева Е.Н., Соловьева Е.В., Кирпичникова Н.В., Туманов А.В. Молекулярные механизмы действия антипрогестинов // Эксперим. и клинич. фармакология, 1999. Т. 62, №4. С.72-76.

20. Кира Е.Ф. Практический справочник акушера-гинеколога. — СПб: «Стройлеспечать», 1997.

21. Китаев Э.М. Патогенетические основы формирования гаметопатии при некоторых нарушениях гормонального гомеостаза в организме женщины: Клинико-экспериментальное исследование: Дисс. д-ра мед. наук.1. Л., 1988.-215 с.

22. Китаев Э.М., Никитин А.И. Закономерности фолликулогенеза в яичниках млекопитающих животных и человека // Проблемы репродукции, 1995. —3. С.10-16.

23. Корхов В.В. Эстроген-прогестины и регуляция репродуктивной функции. -Л.: Наука, 1979.- 164 с.

24. Корхов В.В., Лупанова Г.Е. Средства, стимулирующие репродуктивную функцию // Акуш. и гинекол., 1986. № 7. - С. 9-11.

25. Корхов В.В. Клинико-фармакологическая характеристика гормональных контрацептивов для энтерального применения // Фарм. и токсикол., 1990. -Т.53, № 1. С.77-80.

26. Корхов В.В. Медицинские аспекты применения контрацептивных препаратов. СПб : «Спец. лит.», 1996.

27. Корхов В.В. Контрацептивные средства. Руководство. СПб.: «Спец.лит.», 2000.-156 с.

28. Кулаков В.И. Пренатальная медицина и репродуктивное здоровье женщины // Акуш. и гинекол., 1997. №5 - С. 19-22.

29. Лесик Е.А. Новые синтетические и природные препараты, стимулирующие и угнетающие репродуктивную функцию в эксперименте.

30. Дисс. канд. биол.наук. СПб., 1998. - С. 120.

31. Мануйлова И.А. Современные контрацептивные средства. — М., 1993.- 195 с.

32. Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. СПб.: Сотис, 1994. - 451с.

33. Мац М.Н., Корхов В.В., Хамидов М.К. Растительные препараты в акушерстве и гинекологии. Ташкент: Медицина, 1987. - 128 с.

34. Мац М.Н., Корхов В.В. Влияние растительных препаратов на плодовитость животных и проницаемость плацентарного барьера // Современные аспекты регуляции репродуктивной функции. Ереван, 1980. - С.199-201.

35. Меркулов Г.А. Курс патологической техники. Л.:Медицина, 1961. - 340с.

36. Методические указания по изучению эмбриотоксического действия фармакологических веществ и влияния их на репродуктивную функцию / Под ред. Ю.Г. Бобкова, 1985.

37. Никанорова С.А. Применение ацетомепрегенола у женщин с гиперплазией эндометрия // Материалы НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН. СПб., 1992. - С. 128129.

38. Никанорова С.А. Заместительная терапия постовариэктомического синдрома // Актуальн. вопр. физиол. и патол. репрод. функции женщины: Матер. XXIV Науч. сессии НИИАГ им. Д.О. Отта РАМН; декабрь 1995 / Под ред. Э.К. Айламазяна. СПб., 1995. - С. 144-145.

39. Никитин А.И. Вспомогательная репродукция // Пробл. репродукции, 1998.-№1.-С. 14-19.

40. Никитин А.И., Китаев Э.М., Савицкий Г.А. // Арх. анат., гист., эмбриол., 1987. Т. 92, №Ю. - С.39-43.

41. Никитина Г.В. Экспериментальное исследование безвредности нового гестагенного препарата ацетомепрегенола // Фармакол. и токсикол., 1991.-Т.54, №2.-С.43-46.

42. Новиков Е.А. Применение вариационной статистики в биологии и медицине// Пробл. репродукции, 1995. №1 - С. 20-23.

43. Петросян М.А. Гестагенная, контрацептивная и абортивная активность новых синтетических препаратов: Дисс. . канд. биол. наук.1. СПб., 1998.-120 с.

44. Прилепская В.Н., Баклаенко Н.Г., Чернец В.В. Ригевидон и овидон в терапии нарушений менструального цикла// Акуш. и гинекол., 1983. — № 11.- С.24-26.

45. Прилепская В.Н. Контрацепция (от репродуктивного периода до пременопаузы) // Акуш. и гинекол., 1997. №5. - С.56-60.

46. Прилепская В.Н. Лечебные аспекты гормональной контрацепции // Контрацепция и здоровье женщины, 1998. №1. — С.20-22.

47. Прилепская В.Н., Межевитинова Е.А. Дисменорея // Рус. мед. журн., 1994. №3. - С. 130-136.

48. Репродуктивная эндокринология / Под ред. С.С.К. Йена, Р.Б. Джаффе, перевод с английского. — М.: «Медицина». 1998. —Т. 2. - С. 242.

49. Розен В.Б. Основы эндокринологии. М.: Высшая школа, 1980. - 343 с.

50. Розен В.Б., Смирнов А.Н. Рецепторы и стероидные гормоны. М.: МГУ, 1981.-310 с.

51. Савельева Г.М., Кулаков В.И., Стрижаков А.Н. и др. Акушерство: Учебник / Под ред. Г.М. Савельевой. М.: Медицина, 2000. — 816 с.

52. Савченко О.Н., Арутюнян М.Г., Степанов М.Г. Экспериментальное бесплодие. Эндокринологические аспекты. СПб.: Наука, 1992. - 152с.

53. Савицкий Г.А. Миома матки: патогенетические и терапевтические аспекты. СПб: Путь, 1994.-216 с.

54. Сейфулла Г.Д., Чубарова А.В. // Фармакол. и токсикол., 1976. — №3- С. 367-374.

55. Сергеев П.В., Сейфулла Р.Д., Майский А.И. Молекулярные аспекты действия стероидных гормонов. М.: Наука, 1971. - 220 с.

56. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии. М.: Росфармамед, 1995.-426 с.

57. Серов В.Н., Краснопольский В.И., Шаповаленко С.А. и соавт. Применение оральной гормональной контрацепции для профилактики нежелательной беременности у подростков // Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов, 1996. №1. - С.88-91.

58. Сидельникова В. М., Демидова Е.М., Борисова Ю.Ф. Дондукова Т.М., Абсаева Г.И., Корхов В.В. Применение ацетомепрегенола в терапии невынашивания беременности // Акуш. и гинекол., 1990. № 9. - С. 37-40.

59. Стрижаков А.И., Давыдова А.И., Шахламова М.Н. Современные методы контрацепции. М, 1996.

60. Состояние репродуктивной функции женщин в различные возрастные периоды / Под ред. проф. В.К. Ярославского. СПб., 1992.

61. Тапильская Н.И. Невынашивание беременности: патогенез, клиника, фармакологичесая коррекция / Под ред. П.Д. Шабанова. СПб.:Грэм, 2002. 96 с.

62. Тарасова М.А. Особенности контрацепции у женщин групп риска // Акуш. и гинекол., 1998. -№ 3. С.4-11.

63. Хомасуридзе А.Г. Побочные действия оральных контрацептивов // Акуш. и гинекол., 1988.- № 11.- С. 25.

64. Хомасуридзе А.Г. Руководство по контрацепции. Georgia. U.S.A, 1994.-504 с.

65. Хэм А., Кормак Д. Гистология. М.: Мир, 1983. - Т. 5. - 348 с.

66. Хэтчер А., Ковал Д., Гест Ф. и др. Руководство по контрацепции / Пер. с англ.- Decatur: Bridgin the Gap Communic., 1994. 504c.

67. Abulafia O., Triest W.E., Adcock J.T., Sherer D.M. The effect of medroxyprogesterone acetate on angiogenesis in complex endometrial hyperplasia // J. Gynecol. Oncol., 1999. Vol. 72, Suppl. 2. - P. 193-198.

68. Affandi В., Santoso S.S. et al. Five-year experience with Norplant // Contraception, 1987.- Vol. 36, Suppl. 4.-P. 417-428.

69. Affandi B. Long-acting progestogens //J. Research Clinical Obstetrics and Gynaecology, 2002.- Vol.16., N 2.- P. 169-179.

70. Aisaka K., Kaneda S., Tsuzuki H. et al. Clinical study on the classification and the treatment of the ovulatory disturbances // Fertil. and Steril., 1990. Vol. 35,-N4. - P.650-657.

71. Anderson R.A., Zhu H., Cheng L., Baird D.T. Investigation of a novel preparation of testosterone decanoate in men: pharmacokinetics and spermatogenic suppression with etonogestrel implants// Contraception, 2002. Vol.66. - P. 357364.

72. Bagwell M.A., Thomopson S.J., Addy C.L. et al. Primary infertility and oral contraceptive steroid use // Fertil. and Steril., 1995. Vol. 63, N 6. - P.l 161-1166.

73. Balaisch J., Delchamber J. Progestagens and bones // Contracept. Fertil. Sex., 1993. Vol. 21, N 11. - P.853-860.

74. Bancroft J., Backstorm T.// Clin. Endocrinol (Oxf), 1985. Vol. 22, Suppl.3. -P. 313-336.

75. Butenandt A., and V. Westphal, Zur Isoierung und Charakterisierung des Corpus-luteum Hormons // Berl. Dtsch. Chem. Ges., Vol. 67. P. 1440-1934.

76. Brien P.M. Drugs, 1982. -Vol. 24. -P. 140-151.

77. Brown N.A. Normal development. Mechanism of early embryo genesis // Development Toxicology. New York: Raven Press, 1994. - P. 15-49.

78. Brown J.B., Blair H.A. Urinary oestrogen metabolites of 19-nor-ethisterone and its esters // Proc. R. Soc. Med., I960.- Vol. 53.- P. 433.

79. Castle W.M., Sapire K.E., Howard K.A. Efficacy and acceptability of injectable medroxyprogesterone // South African Medical Journal, 1978. Vol. 53. - P. 842845.

80. Cohen J. Estrogen-progestin contraception. Advantages of estrogen reduction // Contracept. Fertil. Sex, 1993. Vol. 21, N 6. - P.489-494.

81. Coll Capdevila C. Dysfunctional uterine bleeding and dysmenorrhea // Eur J Contracept Reprod Health Care, 1997. Vol. 2, Suppl. 4. - P. 222-237.

82. Connely O.M., Lydon J.P., Mayo F., O'Malley B.W. Reproductive function of the progesterone receptor // J. Soc Gynecol Investig., 2000. Vol. 7. - Suppl. 1, N 1. -P. 25-32.

83. Cullins V.E. Injectable and implantable contraceptives // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology, 1992. Vol. 4. - P.536-543.

84. Croxatto H.B. Mechanism that explain the contraceptive action of progestin implants for women // Contraception, 2002. Vol. 65. - P.21-27.

85. Diaz S, Corxatto H.B. Clinical assessment of treatments for prolonged bleeding in users of Norplant implant // Contraception, 1990. Vol. 42. - P. 97-109.

86. Diczfalusy E. Mode of action of contraceptive drugs // Am. J. Obstet. Gynecol., 1968.-Vol. 100.-P. 136.

87. Djerassi C., Miramontes L., Rosenkranz G. 17a-ethynyl-19-nortestosterone.// J. Am. Chemical Society Meeting, 1952.- Vol. 73, N. 2.- P. 18-19.

88. Dorfman R.J., Dorfman A.S. // Endocrinology, 1954 Vol. 55.- P. 65.

89. Farris E.J., Grifith J.G. The rat in laboratory investigation. Feds. N.Y.: Harmer publ. CO., 1967. - 542 c.

90. Foradori C.D., Coolen L.M., Fitzgerald M.E. Colocolization of Progesterone Receptors in Parvicellular Dynorphin Neurons of the Ovine Preoptic Area and Hypothalamus // Am. J. Endocrinology, 2002. Vol. 143, Suppl. 11.1. P. 4366-4374.

91. Fortherby K. Metabolism of 19-norsteroids to oestogenic steroids // J. Reprod. Fert., 1974.- Suppl. 5- P. 51-61.

92. Fortherby K. Metabolism of synthetic steroids by animal and man // Acta endocrinol., 1974.- Vol. 75.- Suppl. 185. P. 119-147.

93. Gambrell D.R. The role of hormones in the etiology and prevention of endometrial cancer // Clin. Obstet. Gynecol., 1986, Vol. 13, N 4. 695-723.

94. Glasier A. Implantable contraceptive for women: effectiveness, discontinuation rates, return of fertility, and outcome of pregnancies // Contraception, 2002. — Vol. 65. P. 29-37.

95. Greenblatt R. В., Recent Advances in Endometriosis // Excerpta Medica Foundation. Int. Cong. Ser., 1976. N 368. - P.l-10.

96. Hague S., MacKenzie I.Z., Bicknell R. In vivo angiogenesis and progestogens // Hum. Rerod., 2002. Vol. 17, N 3. -P. 786-793.

97. Haseroth K., Christ M., Falkenstein E., Wehling M. Aldosterone and Progesterone-Membrane-Binding Proteins: New Concepts of Nor genomic Steroid Action // Current Protein and Peptide Science, 2000. Vol. 1. - P. 385-401.

98. Hawkins D.F. // Human fertility control. Theory and practice, 1979. P. 121.

99. Hickey M., Fraser I.S. A functional model for progestogen-induced breakthrough bleeding // Hum. Reprod., 2002. Vol. 15, Suppl. 3. P. 1-6.

100. Injectable contraceptives: their role in family planning care // Geneva: WHO. -1990.

101. Johnson J.W., Austin K.L., Jones G.S., Davis G.H., King K.M. Efficacy of 17 a- hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor // N Engl J Med., 1975. Vol. 293. - P. 675.

102. Jones R.C. Edgren R.A. The effects of various steroids on the vaginal histology in the rat// Fertil. and Steril., 1973.- Vol. 24.-P.284.

103. Jordan V.C., Geng M.H., Catherino W.H., Parker C.J. The estogenic activity of synthetic progestins used in oral contraceptives // Cancer, 1993. Vol. 71, Suppl. 4. - P.l 501-1505.

104. Katz M. Update Postgrad Cent Ser., 1984. P. 3-34.

105. Kistner R. The use of progestins in obstetrics and gynecology . Chicago, 1969.

106. Lapido О., Cautinho E.M. Contraceptive implants //Current in Obstetrics and Gynecology, 1994.- Vol. 6.- P.564-569.

107. Lewis С. K., Grifo J. A. Poor embryo quality: the answer lies (mostly) in the egg // Fertil. and Steril., 2001. Vol. 75. - N. 3.- P. 466-469.

108. Lobo R.A. Progestogen Metabolism // The Journal of Reproductive Medicine, 1999. Vol. 44, N. 2.- P.148-152.

109. Makepeace A.W., Weinstein G.L. Friedman M.H. Effect of progestin and progesterone on ovulation in the rabbit// Am. J. Physiol., 1937.- Vol. 119,- P. 512.

110. Madazli R., Aksu F., Budak E., Cepni, Benian A. High-dose medroxyprogesteroni acetate for the treatment of dysfunctional uterine bleeding in 24 adolescents // J. Obstet. Gynaecol., 1997. Vol. 37, Suppl. 2. P. 228-231.

111. Magos A.L., Brincat, Studd J.W. Treatment of the premenstrual syndrome by subcutaneous estradiol implants and cyclical oral norethisterone: placebo controlled study // Br Med J (Clin Res Ed), 1986, Vol. 292 (6536). P. 1629-1633.

112. Martin L. // Endocrinology, 1960. Vol. 20. - P.187-197.

113. McPhail M.K. The assay of progestin // J. Phisiol., 1934. Vol. 84. -P.145-147.

114. Murthy Y.S., Arronet G.H. and Parekh M.C. Luteal phase inadequacy // Obstet. Gynecol, 1970. Vol. 36. - P. 758.

115. Negro-Vilar A. New progestins and potential actions // J. Soc. Gynecol. Investig., 2000. Vol. 7, Suppl. 1. - P. 53-54.

116. Perez-Medina Т., Bajo J., Folgueira G., Haya J., Ortega P. Atypical endometrial hyperplasia treatment with progestogens and gonadotropin-releasing hormone analogues: long-term follow up //Gynecol. Oncol., 1999. Vol. 73, Suppl. 2.-P. 299-304.

117. Pharmacokinetic, pharmacodynamic study of once-a-month injectable contraceptives: I. Different doses of HRP-112 and Depo Provera // Contraception, 1989.- Vol. 39, N 5. P.515-529.

118. PincusG. Progestional agents and the control of fertility 11 Vitam. and Horm., 1959.-Vol.17, N 3.-P.307.

119. Pincus G. The control of fertility. New York, London, 1965.

120. Pincus G., Rock. J., Garcia C. and R. Effects of certain 19-nor steroids upon the reproductive process // Ann. NY Acad. Sci., 1958. Vol.71.-P.677.

121. Rabiee A.R. Macmillan K.L. Schwarzenberger F. Effects of level of feeding and progesterone dose on plasma and faecal progesterone in ovariectomised cows // Anim. Reprod. Scien., 2002. Vol. 73. - P. 185-195.

122. Raham J.D., Clarke CL. Physiological actions of progesterone in target tissues // Endocr Rev., 1997. Vol. 18. - P. 502-519.

123. Randall T.C., Kurman R.J. Progestin treatment of atypical hyperplasia and well-differetiated carcinoma of the endometrium in womem under age 40 // J. Obstet. Gynecol., 1997. Vol. 90, Suppl. 3. - P. 434-440.

124. Rebar R.W., Zeserson K. Characteristics of the new progestagens in combination oral contraceptive // Contraception, 1991. Vol. 44, NT. - P.1-10.

125. Rothchild I. The corpus luteum revisited are the paradoxical effects of RU 486 a clue to how progesterone stimulates its own secretion? // Biol. Reprod., 1996. -Vol. 55. P. 1-4.

126. Runnebaum В., Rale T. New progestagens in oral contraceptives // Am. J. of Obstet. and Gynecol., 1993. Vol. 157. - P.1059-1063.

127. Sahlin L., Stenland P., Eriksson H.A., Ekman G.E., Bystrom B.E.,

128. Savouret J.F; Chauchereau A; Misrahi M; Lescop P; Mantel A; Bailly. The progesterone receptor. Biological effects of progestins and antiprogestins // Hum. Reprod., 1994.-Vol.9, Suppl. 1.-P. 7-11.

129. Seregely G. Contraception. Budapest: Medicina, 1981. - 260 p.

130. Shimada M., Kawado N., Terada T. Delay of nuclear maturation and reduction in developmental competence of pig oocytes after mineral overlay of in vitro maturation media // Reproduction, 2002. Vol. 124. - P. 557-564.

131. Sturgis S.H., Albright R. Mechanism of estrin therapy in the relief of dysmenorrhea //Endocrinology, 1940.- Vol. 26. N. 68. - P. 50-60.

132. Taus K.M., De Visser J. International Encyclopedia of Pharmacology and Therapeutics. New York, 1973. - chapter 28, section 28.

133. Toshitaka I., Takashi T. Two subtypes of androgen and progestogene receptors in fish testes // Comparative Biochemistry Physiology Part B, 2001.

134. Vol. 129., Suppl. 2-3. P. 449-455.

135. Unfried G., Tempfer C. Interleukin 1 receptor antagonist polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriadge // Fertil. and Steril., 2001. — Vol.75.-No4.-C. 683-687.

136. Wentz A. C., Jones G.S., Sapp K., King T.M. Progestational activity of danazol in the human female subject // Am. J. Ostet. Gynecol., 1976.- Vol. 126.- P. 378.

137. Yochim J., Zarrow M. X. Action of Estradiol, Progesterone, and Relaxin in the Mintenance of Gestation in the Castrated Pregnant Rat // Fertil. and Steril., 1961. — Vol. 12, N3.-P. 263-270.