Новые реакции гетероциклизации β,β-трикарбонильных соединений в ряду производных кумарина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Воеводина, Ирина Владимировна

• Воеводина, Ирина Владимировна
• кандидат химических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат химических наук Воеводина, Ирина Владимировна

Введение

1. Литературный обзор. Синтез и таутомерия З-гетарил-4- 8 гидроксикумаринов и их аналогов

1.1. Синтез З-гетарил-4-гидроксикумаринов и их аналогов

1.2. Таутомерия производных 4-гидроксикумарина

2. Общая часть. Новые реакции гетероциклизации (3,|3-три- 33 карбонильных соединений в ряду производных кумарина

2.1. Реакции гетероциклизации З-алканоил-4-гидроксикумаринов

2.1.1. а-Пиронокумарины. Новая схема синтеза

2.1.2. Гидразоны З-ацетил-4-гидроксикумарина. Изомериза- 40 ционные превращения и реакция гетероциклизации

2.2. Реакции гетероциклизации 4-гидрокси-З-циннамоил- 45 кумаринов

2.2.1. 4-Гидрокси-З-циннамоилкумарины. Синтез, 45 спектральные свойства и таутомерия

2.2.2. Реакции 4-гидрокси-З-циннамоил кумаринов с С- 53 нуклеофилами. 4-Гидрокси-З-пиридилкумарины

2.2.3. Реакции 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с N- 58 нуклеофилами

2.2.3.1. 4-Гидрокси-З-пиразолинилкумарины: синтез и 59 сольватохромные превращения

2.2.3.2. 4-Гидрокси-З-пиразолилкумарины

2.2.3.3. 4-Гидрокси-З-диазепинилкумарины: синтез, 70 спектральные свойства и таутомерия

2.2.3.4. Синтез производных дигидрофуро-[2,3-с]кумарин-3-она

3. Потенциальные области практического применения новых 76 З-гетарил-4-гидроксикумаринов

3.1. Сенсорные флуоресцентные системы

3.2. Оценка биологической активности

4. Экспериментальная часть

4.1. Методики спектральных измерений

4.2. Квантово-химические расчеты

4.3. Синтез З-гетарил-4-гидроксикумаринов

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые реакции гетероциклизации β,β-трикарбонильных соединений в ряду производных кумарина»

Среди производных кумарина 4-гидроксикумарины, замещенные по положению 3, занимают особое место. Это определяется, в первую очередь, выраженной биологической активностью многих 3-11-4-гидроксикумаринов, проявляющих противовоспалительный, противотуберкулезный и антикоагулирующий эффекты [1-6]. К настоящему времени синтезировано значительное количество 3-замещенных 4-гидроксикумаринов, изучено их фармакологическое действие. В качестве примера можно назвать известные фармацевтические препараты - антикоагулянты крови - фенпрокумон, варфарин и синкумар.

ОН С2Н5 фенпрокумон варфарин синкумар

Многие 3-замещенные кумарины отличаются и выдающимися спектральными свойствами. Ниже показаны структуры некоторых лазерных красителей. кумарин 6 кумарин 7 I

Et кумарин 30

Высокие квантовые выходы флуоресценции лазерных красителей -производных кумарина позволяют широко применять их в качестве флуоресцентных меток биологических субстратов в биохимических исследованиях.

Учитывая сказанное, в этой работе была поставлена задача развития новых методов синтеза производных 4-гидроксикумарина, модифицированных по лактонному кольцу. В качестве ключевых исходных соединений в работе применены З-ацил-4-гидроксикумарины, прежде всего, 3-алканоил- и З-циннамоил-4-гидроксикумарины и их бордифторидные комплексы. Названные структуры относятся к ряду р,р-трикарбонильных соединений и способны реагировать как с нуклеофильными, так и с электрофильными реагентами по типу прямого и сопряженного присоединения. Кроме того, ранее было показано, что комплексообразование с соединениями бора существенно расширяет круг потенциальных синтетических превращений З-ацил-4-гидроксикумаринов [7].

Для целей практического применения новых производных 4-гидроксикумарина принципиальный интерес представляет изучение их строения и структурных превращений под влиянием внешних факторов. В частности, ранее была высказана идея о том, что механизм антикоагулянтного действия 3-Я-4-гидроксикумаринов прямо связан с их способностью к таутомерным превращениям [8-10]. Silverman предложил механизм антикоагулянтного действия производных 4-гидроксикумаринов [10]. Он заключается в том, что производное 4-гидроксикумарина, переходя в таутомерную форму 2,4-хромандиона, реагирует с энзимом эпоксид редуктазы витамина К, ингибирует таким образом цикл "витамин К эпоксид витамина К" и предотвращает тем самым синтез протромбина, ответственного за свертываемость крови. таутомерные превращения в ряду 4-гидроксикумаринов систематически не изучались, а данные, доказывающие наличие кето-енольной таутомерии 3-замещенных 4-гидроксикумарина, немногочисленны.

Способность 3-Я-4-гидроксикумаринов к таутомерным превращениям лежит не только в основе их фармакологического действия. Повышенная склонность к таутомерным превращениям обусловливает значительную чувствительность кумаринов, функционализированных по лактонному кольцу, к различным воздействиям - облучению, эффектам растворителей, ионам металлов, рН среды, изменениям температуры. Вызывая структурные изменения, указанные воздействия становятся причиной изменений

•ч различных свойств соответствующих производных кумарина и, в первую очередь, электронных спектров поглощения и спектров флуоресценции, что представляет несомненный интерес в поиске органических соединений, перспективных для новых технологий - создание новых средств регистрации и хранения информации, материалов оптоэлектроники, сенсорных элементов и устройств. но

О R

Эта схема механизма остается гипотетической, поскольку

В соответствии с вышесказанным, в настоящей работе поставлены следующие научные задачи:

- изучить новые реакции гетероциклизации З-ацил-4-гидроксикумаринов на основе 3-алканоил- и З-циннамоил-4-гидроксикумаринов, а также их бордифторидных комплексов;

- исследовать спектральные свойства новых соединений, особенности их электронного и пространственного строения, способность к изомеризационным (в первую очередь, таутомерным) превращениям под действием различных факторов: облучение, эффекты растворителей, взаимодействие с биоорганическими субстратами;

- определить возможные направления практического применения новых соединений - производных 4-гидроксикумарина, прежде всего, в качестве сенсоров и биологически активных соединений.

Отдельные части работы выполнены в сотрудничестве с коллегами из других научных центров, в связи с чем выражую свою благодарность м.н.с. Иваненкову Я.А. (Исследовательский институт химического разнообразия, Химки), д.х.н., проф. Польшакову В.И. (ВНИХФИ, Москва), д.х.н., проф. Ярмолюку С.Н. (Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины).

За неоценимую помощь в выполнении диссертационной работы благодарю своего руководителя - профессора Травеня В.Ф. Особую благодарность выражаю старшему научному сотруднику Манаеву А.В. и доценту Подхалюзиной Н.Я. (РХТУ им. Д.И. Менделеева), а также коллективу кафедры органической химии РХТУ им. Д.И. Менделеева.

Работа выполнена при поддержке Российского Фонда

Фундаментальных Исследований (грант № 07-03-00936).

Работа состоит из 133 с. машинописного текста и включает введение, четыре главы, выводы, список литературы, 11 таблиц и 20 рисунков. Список цитируемой литературы состоит из 146 ссылок.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Воеводина, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Установлено, что (3,(3-трикарбонильные производные кумарина и их бордифторидные комплексы являются ценными интермедиатами синтеза 3,4-гетарено- и 3-гетарилкумаринов.

2. Разработан новый метод синтеза а-пироноку мари нов: взаимодействием бордифторидных комплексов ацилгидроксикумаринов с ангидридами кислот аннелирование а-пиронового цикла возможно как в лактоном, так и в бензольных кольцах.

3. Взаимодействием 4-гидрокси-З-циннамошткумаринов с фенацилпиридиний-бромидами впервые синтезированы 4-гидрокси-З-пиридилкумарины; предложена усовершенствованная методика синтеза с применением микроволнового облучения.

4. Изучены реакции 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с N-нуклеофилами: взаимодействием с замещенными фенилгидразинами получены новые пиразолинилкумарины. Окислением 4-гидрокси-З-пиразолинилкумаринов впервые получены 4-гидрокси-З-пиразолилкумарины. Путем взаимодействия 4-гидрокси-З-циннамоилкумаринов с диаминами впервые получены 4-гидрокси-З-диазепинилкумарины.

5. Показано, что 4-гидрокси-З-циннамоилкумарины могут быть гладко превращены в арилидендигидрофуро[2,3-с]кумариноны.

6. Показано, что новые замещенные 4-гидроксикумарины отличаются интенсивным поглощением в электронных спектрах, флуоресценцией, подвержены изомеризационным превращениям под действием органических растворителей.

7. Установлено, что некоторые З-гетарил-4-гидроксикумарины значительно изменяют флуоресценцию при облучении и в присутствии белка BSA, что представляет интерес для создания новых оптических сенсоров и систем записи и хранения информации.

8. Формированием карт Кохонена с использованием программы ИПК-1 (SmartMining) определены возможные области биологической активности новых производных кумарина; показано, что их различные таутомерные формы могут обладать различной биологической активностью.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Воеводина, Ирина Владимировна, 2009 год

1. Overman R.S. Biological activity of 4-hydroxycoumarins // J. Biol. Chem. -1944. №5. -p. 153.

2. Dean F.M. Naturally occurring oxygen ring compounds. London: Butterworth, 1963.-487 p.

3. Kuroda M., Yoshida D., Mizusaki S. Biological activity of some coumarin and chromon derivatives // Argic. Biol. Chem. 1986. - №50 (1). - p. 243.

4. P. 8706.133 US, МКИ6 С 1 A 61 К 31/655. Clinical tests of benzopyron-derivatives.

5. Cravotto G., Tagliapietra S., Cappello R., Palmisano G., Curini M., Boccalini M. Long-chain 3-асу 1-4-hydroxycoumarins: structure and antibacterial activity// Arch. Pharm. (Weinheim). -2006. v.339, №3. - p. 129.

6. Stanchev S., Momekov G., Jensen F., Manolov I. Synthesis, computational study and cytotoxic activity of new 4-hydroxycoumarin derivatives // Eurcp. J. Med. Chem. 2008. - v.43, № 4. - p. 694.

7. Traven V.F., Manaev A.V., Chibisova T.A. Polymethine dyes derived from boron complexes of acetylhydroxycoumarins // Dyes and Pigments. 2003. - 58. -p. 41.

8. Overman R.S., Stahmann M.A., Huebner C.F., Sullivan W.R., Spero L., Doherty D.G., Ikawa M., Graf L., Roseman S., Link K.P. The influence of certain drugs on blood coagulation // J. Biol. Chem. 1944. - v. 153. - p.5.

9. Link K.P., Eisenhauer H. R. Derivate des 2.4-pyronons und 4-hydroxy-cumarins //J. Amer. Chem. Soc. 1953. - 75. -p.2046.

10. Silverman R.B. Model studies for a molecular mechanism of action of oral anticoagulants //J. Am. Chem. Soc. 1981.- v. 103, № 13.- p. 3910.

11. Kumar M.A., Aparna D., Nilay K., Kumar M.S. Synthesis of coumarins in search of better nonpeptidic HIV protease inhibitors // J. Indian Chem. Soc. -1998.-v.75, №11-12.-p. 666.

12. Trkovnic M., Djiidjic R., Tabakovic I., Kules M. Syntheses of furo-, pyrrolo-and thieno3,2-c.coumarins // Org. Prep. Proced. Int. 1982. - 14 (1-2). - p.21.

13. Вележева B.C., Севодин В.П., Ерофеев Ю.В., Генкина H.K., Козик Т.А., Вампилова В.В., Суворов Н.Н. Производные индола. Введение 3-индолильного радикала в СН-кислоты // Химия гетероцикл. соединений. -1977. -№3.~ с. 360.

14. Jurd 1.; Wong R.Y. Chinone und chinonmethide. VI. Reactionen von 2-arylmethyl- und 2-(l-arylethyl)-l,4-benzochinonen mit 4-hydroxy-2H-chromen-2-on//Austral. J. Chem. 1980. - v.33, №1. -p. 137.

15. Jurd 1. Chinone und chinonmethide. VII. Reactionen von 1,4-naphthochinonund 1,4-benzochinonen mit 4-hydroxy-chromen-2-on und 5,5-dimethyl-cyclohexan-l,3-dion in sauren medium // Austral. J. Chem. 1980. - v.33, №7. -p. 1603.

16. Maischein J., Vilsmaier E. Herstellung und thermolyse von hydroxyalken-lactonen oder—lactamen mit einem morpholinobicycloalkyl-rest // Liebigs Ann. Chem.- 1988. №4.-p. 355:

17. Yamato M., Hashigaki K., Ishikawa S., Kokubu N., Inoue Y., Tsuruo. Т., Tashiro T. Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives // J. Med. Chem.- 1985.- v.28, №8.-p. 1026.

18. Weidner J., Vilsmaier E. Aminocyclopropyl-substituierte CH-sauren als substrate der nucleophilen substitution am dreiring // Monatsh. Chem. 1987. -v.118, №8-9. - p. 1057.

19. Barton D., Donelly D., Finet J.-P., Guiry P.J. A facile synthesis of 3-aryl-4-hydroxycoumarins // Tetrahedron Lett. 1989. — v.30, №2. - p. 1539.

20. Barton D., Donelly D., Finet J.-P., Guiry P.J. Application of aryllead (IV) derivatives to the preporation of 3-aryl-4-hydroxy-l-benzopyran-2-ones // J. Chem. Soc. Perkin Trans.- 1992. v.l,№ll.-p. 1365.

21. Majumdar К. C., Biswas P., Choudhury P. K. Cyclization of 3-cyclopent-2-enyl-4-hydroxyl.benzopyran-2-one // Synth. Commun. 2000. - v.30, № 22. -p. 4047.

22. Majumdar К. С., Choudhury Р. К., Biswas P. Cyclization of 3-cyclopent-2-enyl-4-hydroxyl.benzopyran-2-one // Indian J. Chem. B. 1998. - v.37, № 11.-p.1197.

23. Majumdar K.C., Choudhury P.K. Nethai M. An unusual chromone formation, and its rearrangement to a coumarin // Tetrahedron Lett. 1994. - v.32, №32. - p. 5927.

24. Mchnert J., Schnekenburger J. Reactionen von N-methoxychinolinium-verbindungen mit C-und ambidenten C-N-nucleophillen // Arch. Pharm. 1988. -v.321, №12. - p.897.

25. Talaparta В., Mandal S.K., Biswas K., Chakrabarti R., Talapatra S.K. Reactions of 4-hydroxycoumarin with some altha, beta-unsaturated carbonyls and 1,3-dicarbonyls // J. Indian Chem. Soc. 2001. - v.78, № 10-12. - p.765.

26. Mitra A.K., De Aparna K.N.,.Misra S.K., Mukhopadhyay A.K. Synthesis of coumarins in search of better nonpeptidic HIV protease inhibitors // J. Indian Chem. Soc. 1998. - v.75, № 11-12. - p.666.

27. Manolov I., Danchev N.D. Synthesis and pharmacological investigation of some 4-hydroxycoumarin derivatives // Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.). 2003. -v. 336,№2.-p. 83.

28. Jain S. C., Bhagat S., Rajwanshi V. K., Babu B. R., Sinha J. Solvent induced synthesis of spiro indole-pyran. system using condensation reactions // Indian J. Chem., Sect В: Org. Chem. Incl. Med. Chem. 1997. - v. 36, № 8. - p.633.

29. Schurreit T. 4-Hydroxy-2H-l-benzopyran-2-on als baustein zur synthese von bisben-zopyranopyridinen // Arch. Pharm. 1987. - v.320, № 6. - p. 500.

30. Bhargava K.K., Krishnaswamy N.R., Seshadry T.R. Suntnese von einegen neuen 3,3-benzyliden-bis-5,6-benzo-4-hydroxycumarinen // Indian J. Chem. (IJOC-AP). 1975. - v. 13, № 4. - p.321.

31. Appendino G., Cravotto G.C., Tagliapietra S., Nano G.M. Palmisano G. The chemistry of coumarin derivatives and reaction of 4-hydroxycoumarin with alptha, beta-unsaturated aldehydes // Helv. Chem. Acta. 1990. - v.73. - p. 1865.

32. Benerji A., Nandi G. Metal reagents in organic reactions, part V. Reactions of coumarins with thallium (III) salts // Heterocycles. 1987. - v.26, №5. - p. 1221.

33. Eckstein M., Pazdro H. 4-Hydroxycoumarin derivatives. XII. Reaction products of 4-hydroxycoumarin with acrolein, 3-ethoxy-2-methylacrolein, 3-amino-2-methylacrolein and cinnamaldehyde // Acta Pol. Pharm. 1988. - v.45, №1. - p.8.

34. Mulwad V.V., Shirodkar J.M. Synthesis antifungal and antibacterial screening of 3-phenyl-l,4,5-trihydro-pyrazol and 2,4-dihydrol,2,4.triazol-3-one derivatives of 4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran // J. Heterocycl. Chem. 2003. - v.40, №2. -p. 377.

35. Risitano F., Grassy G., Foti F. Reactions of 3-substituted chromones with ortho-phenylenediamine // J. Heterocycl. Chem. 2001. - v.38, №5. - p. 1083.

36. Вульфсон H.C., Журин Р.Б. Исследование в области реакции С-ацилирования гетероциклических кетоенолов. VI. Циклизация фенилгидразонов З-ацил-4-оксикумаринов // Журн. общ. химии. 1961.-31. -с. 3381.

37. Chantegrel В., Nadi A., Gelin S. Synthesis of some l-aryl-4-(2-hydroxybenzoyl)-pyrasol-5-one and l-aryll.benzopyrano[2,3]pyrazol-4(lH)-one derivatives from 3-acyl-4-hydroxycoumarins // Synthesis. 1983. - №3. - c.214.

38. Mustafa A., Hishmat O.H., Nawar A.A., Khalil M.A. Pyrazolo-cumarine und pyrazolyl-cumarone //Justus Liebigs Ann.Chem. 1965. - № 684. - p. 194.

39. Manvar A., Bochiya P., Virsodia V., Khunt R., Shah A. Microvave-assisted and ZnL-proline.2 catalyzed tandem cyclization under solvent free conditions: rapid syhthesis of chromeno[4,3-c]pyrazol-4-ones] // J. Mol. Catal. 2007. - 245. - p.148.

40. Chantegrel В., Nadi A., Gelin S. 4-Oxo-l-H-and-2H-l.benzopyrano[4,3-cjpyrazoles. Preparation from 4-hydroxycoumarin or 3-chromonecarboxylic acid derivatives // Tetrahedron Letters .- 1983. v.24, №4. - p.381.

41. Djudjic R, Trkovnic M, Zivkovic N, Kitan D. Synthesis of thiadiazine and arylmethineazothiazolone derivatives of coumarin // Org. Prep, and Proced. Int. — 1985. v.17, №3. - p.206.

42. Sukdolak S, Solujic S, Manojlovic N, Vukovic N, Krstic Lj. Hantzsch reaction of 3-(2-bromoacetyl)-4-hydroxy-chromen-2-one. Synthesis of 3-(thiazol-4-yl)-4-hydroxy coumarins // J. Heterocycl. Chem. 2004. - v.41, №4. - p.593.

43. Ukita C, Mizuno D. In vitroscreening of tricarbonylmethane and related compounds for their antitumor effect by cylinder agar plate method // Chem. Pharm. Bull. 1961.-№8.-p. 1016.

44. Badcock G, Dean F, Robertson A, Whalley W. The chemistry of Fungi. Part X. The synthesis of 4-hydroxy-3-acetylcoumarins // J. Chem. Soc. 1950. - №3. — p. 903.

45. Mustafa A, Hsihmat O.H, Zayed S.M.A.D, Nawar A. Experiments with substituted (3,2-c)-pyranyl-2,10-diones // Tetrahedron. 1963. - v. 19. - p. 1831.

46. Triverdi J.C, Bariwal J.B, Upadhyay K.D, Naliapara Y.T, Joshi S.K, Pannecouque C.C, Clercq, E, Shah A. Improved and rapid synthesis of new coumarinyl chalcone derivatives and their antiviral activity // Tetrahedron Lett.-2007.-№48.-p. 8472.

47. Potal K.H, Nimavat K.S, Kachhadia V.V, Joshi H.S. // J. Ind. Chem. Soc. -2003. №80. - p.707.

48. Malhorta S, Sharma V.K, Parmar V.S. // J. Nat. Prod. 1988. - №51. - p. 578.

49. Манаев А.В., Чибисова Т.А., Травень В.Ф. Борные хелаты в синтезе а,(3-ненасыщенных кетонов кумаринового ряда // Изв. АН., Сер. хим.- 2006. -№12. -с. 2144.

50. Chen J., Weinstein P.R., Graham S.H. Attenuation of postischemic brain hypoperfusion and reperfusion injury by the cyclooxygenase-lipoxygenase inhibitor BW755C // J. Neurosurg. 1995 - №83. - p. 99.

51. Rangari V., Gupta V.N., Atal C.K. Synthesis, anti-inflammatory and anti-arthritic activity of newer beta-boswellic acid derivatives // Indian J. Pharm. Sci. -1990. №52. - p.158.

52. Nugent R.A., Murphy M., Schlachter S.T., Dunn C.J. Pyrazoline bisphosphonate esters as novel anti-inflammatory and antiarthritic agents // J. Med. Chem. 1993. - №36. - p. 134.

53. Hashash M.A., Soliman F.M., Souka L.M., Salman A.S. Synthesis and reactions of some new pyrazolines from chalcones and the screening of their antibacterial activities // Rev. Roum. Chim. 1995. - v.40, №1. - p.59.

54. Ankhiwala M.D., Hathi M.V. Synthesis and antibacterial activity of some 1-phenyl-3,5-diaryi-2-pyrazolines and 3,5-diaryl-2-isoxazoIines // J. Indian Chem. Soc.- 1994.-v.71, №9. p.587.

55. Goodman L.S., Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, N.Y.:McMillan, 1980.- 295 p.

56. Hislunat O.H., El-Ebashi N.M., Khodeir M.N., Diwani H.I. Synthesis of some pyrazoline derivatives and their biological activity // Egypt. J. Pharm. Sci. 1987. - v.28, №1-4. — p. 295.

57. Hassan F.M., Hassan M.M. Pyrazole derivatives with possible hypoglycemic activity // Indian J. Chem. 1988. - v.27, №3. - p. 245.

58. Mulwad V.V., Pawar R.B. Synthesis of some dihydropyrazole, thiazolidinone and azetidinone derivatives // Ind. J. Het. Chem. 2001. - №10. - p. 41.

59. Pawar R.B., Mulwad V.V. Synthesis of some biologically active pyrazole, thiazolidinone and azetidinone derivatives // Химия гетероцикл. соединений. -2004. №2. - с. 257.

60. Tabakovic I., V. Rapic. Chemistry of coumarins. Syntheses of some coumarin heterocycles // J.Serb. Chem. Soc. 1987. - v.52, №1. - p.3.

61. Орлов В.Д., Колос Н.Н., Яременко Ф.Г., Лаврушин В.Ф. Новые аспекты химии 2,3-дигидро-1Р-1,5-бензодиазепина // Химия гетероцикл. соединений. 1980. -№5.-с.697.

62. Орлов В.Д., Папиашвили И.З., Григоров П.А. Реакции 5,6-диамино-1,3-диметилурацила с халконами // Химия гетероцикл. соединений. 1983. - №5. -с.671.

63. Орлов В.Д., Кирога Х.Б Колос Н.Н. Ароматические производные 1Н-2,3-дигидропиразоло4,5-Ь.-1,5-диазепина // Химия гетероцикл. соединений. -1987.-№3.-с. 363.

64. Lloyd D., Scheibelein W., Hideg К. Further studies of the mixture obtained from reactions between conjugated enones and ethylenediamine, and from conjugated enones and 1-aminopropane // J. Chem. Research (S). 1981. — p. 62.

65. Djudjic R., Trkovnic M. Synthesis of new coumarinic benzothiazepines, benzodiazepines and benzopyranodiazepines // Croat. Chem. Acta. 1990. - v. 63, №1. - p.13.

66. Djudjic R., Trkovnic M., Kule M. Sinteza tiazepina, diazepina substituirani na 4-hidroksikumarinu u poloaju // Glass, chem. i tehnol. BiH. 1992. - № 36-37. -s. 77.

67. Arndt F., Loewe L., Un. R., Ayca E. Cumarindiol und cumarin-chromon-tautomerie. // Chem. Ber. 1951. - v. 84. - p. 319.

68. Eisenhauer H.R., Link K.P. Studies on 4-hydroxycoumarins. XIII. The mechanism for the reaction of 4-hydroxycoumarin with aliphatic acid chlorides // J. Am. Chem. Soc. 1953. - v.75, №9. -p.2044.

69. Appendino G., Cravotto G., Tagliapietra S., Nano G.M. 170. The chemistry ofrcoumarin derivatives. Reaction of 4-hydroxycoumarin with ^-unsaturated aldehydes//Helv. Chim. Acta. 1990. - v.73. - p.l865.

70. Fucik К, Koristek S, Jancik F, Kakac B. Studien uber antikoagulantien XV. Substitution des beweglichen wasserstoffes des 4-hydroxykumarins und einiger seiner derivate // Collect. Czech. Chem. Commun.- 1953. v. 18. - p. 694.

71. Appendino G, Cravotto G, Toma L, Annunziata R, Palmisano G. The chemistry of coumarin derivatives. Part VI. Diels-Alder trapping of 3-methylene-2,4-chromandione. A new entry to substituted pyrano3,2-c.coumarins // J. Org. Chem. 1994. - v.59. - p.5556.

72. Anker D, Massicot J. C-alcoylation sur le noyau heterocyclique dans la serie des alcoyl-3 hydroxy-4 coumarines // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1969. v. 6. - p. 2181.

73. Shawali A.S, Harb N.M.S, Badahdah K.O. A study of tautomerism in diazonium coupling products of 4- hyroxycoumrin // J. Heterocycl. Chem. 1985. -v.22.- p.1397.

74. Matzat N, Wamhoff H, Korte F. // Chem. Ber. 1969. - v. 102. - p.3122.

75. Rahman M, Zhan Kh. Z, Siddigi Z.S, Zaman A. A convenient route for 3-formyl-4-hydroxycoumarin and reactions of 3-bromo-4-hydroxycoumarin // Indian J. Chem. 1990. -v. 29B. - p.941.! 79. WolfbeisO.S.,Uray G.//Monatsh. Chem.- 1978. v.109. - p.123.

76. Song P.-S. // Can. J. Spectosc. 1981. -№26. - p.59.

77. Obaseki A.O, Porter W.R, Trager W.F. 4-Hydroxycoumarin/2-hydroxychromone tautomerism: infrared spectra of 2-l3C and 3-D1 labeled 4-hydroxycoumarin and its anion // J. Heterocyclic Chem. 1982. - v. 19. - p. 385.

78. Porter W.R, Trager W.F. 4-Hydroxycoumarin/2-hydroxychromone tautomerism: infrared spectra of 3-substituted-2-I3C-4-hydroxycoumarins // J. Heterocyclic Chem. 1982. - V. 19, № 3. - p. 475.

79. Cussans S.A, Huckerbyb T.N. Carbon-13 NMR spectroscopy of heterocyclic compounds-IV: A 20 MHz study of chemical shifts and carbon-proton couplingconstants in a series of hydroxy, methoxy and glucosyl coumarins 11 Tetrahedron.-1975.-21.-p.2719.

80. Patra A., Mukhopadhyay A.K., Mitra A.K. Further investigationon 3,3.-sigmatropic rearrangement of allyl ethers of 4-hydroxycoumarin // Indian J. Chem. 1986. -v.25B.-p.l 167.

81. Soika S.A. Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectra of 2-H-l-benzopyran-2-ones (coumarins) in chloroform and sulfuric acid // J. Org. Chem. -1975. v. 40, №8. -p. 1175.

82. Ilic P., Mohar В., Knop J.V., Juric A., Trinajstic N. The topology and the aromaticity of coumarins // J. Heterocycl. Chem. 1982. - v.19. - p.625.

83. Jachymczyk W., Cieslak J., Chmielewska I. // Rocz. Chem. 1952. - v. 34. - p. 925.

84. Gaultier J., Hauw. C. Structuer de l'hydroxy-4-coumarine. Eau d'hydratation et cohesion crystalline // Acta Cryst. 1966. - v. 20. - p.646.

85. Knobloch E., Какас В., Macha F. Studie о antikoagulacnich latkach XVIII. Studie tautomernich rovnovaznych stavu antikoagulacne ucinnych derivatu 4-hydroxykumarinu// Chem. Listy. 1952. - v. 46. - p.841.

86. Кноблох Э., Проказка Ж. О противосвертывающих веществах. XXV Инфракрасные спектры некотрых производных 4-оксикумарина и хромона // Collect. Czeck. Chem. Commun. 1954. - v. 19. - p. 744.

87. Traven V. F., Negrebetsky V.V., Vorobjeva L.I., Carberiy E.A. Keto-enol tautomerism, NMR spectra, and H-D exchange of 4-hydroxycoumarins. // Can. J. Chem. 1997.-v. 75.-p. 377.

88. Traven V.F., Manaev A.V., Safronova O.B., Chibisova T.A. Hel photoelectron spectra and structure of 4-hydroxycoumarin // J. Electron Spectrosc. Relat. Phenomena. 2002. - №122. - p.47.

89. Перельсон M.E., Шейнкер Ю.Н. Строение щелочных солей оксикумаринов и оксифурокумаринов и расчет их методом МО JIKAO // Теор. экспер. хим.- 1968. т. 4, вып. 2. - с. 184.

90. Hutchinson D.W., Tomlinson J.A. The structure of dicoumarol and related compounds // Tetrahedron. 1969. - v. 25, № 12. - p. 2531.

91. MatzatN., Wamhoff H., Korte F. Zum Mechanismus der Acyl-Umlagerung am 4-Acetoxy-cumarin // Chem. Ber. 1969. - Bd. 102, № 9. - p. 3122.

92. Травень В.Ф., Сафронова О.Б., Воробьева Л.И., Чибисова Т.А., Сенченя И.Н. Электронная система тг-систем. XVII. Электронные спектры поглощения и таутомерные превращения З-ацетил-4-гидроксикумарина // Журн. орган, химии. 2000. - т.20, вып.5. - с.847.

93. Chen Y.S., Kuo P.Y., Shie T.L., Yang D.Y. Structure, reactivity, and application of some triketone derivatives // Tetrahedron. 2006. - 62. - p.9410.

94. Traven V.F., Manaev A.V., Chibisova T.A. Hel photoelectron spectra and X-ray crystal structure of 2,2-difluoro-4-methyl-5,6-2#-benzopyrano(3,4-e)-2-one.-1,3,2-dioxaborine // J. Electron Spectrosc. Relat. Phenomena. 2005. - 149. - p.6.

95. Kostanecki S., Rozyclci А.7/ Ber. 1901. - №34. - p. 102.

96. Szell Т., Dozsai L., Zarandy M., Menyharth K. Cyclization of the enol esters of o-acyloxyphenyl alkyl ketones. III. A contribution to the mechanism of the Kostanecki-Robinson acylation // Tetrahedron. 1969. - №25. - p. 715.

97. Allan J., Robinson R. Accessible derivative of chromonol // J.Chem.Soc. -1924.-№125,-p.2192.

98. Bargellini G. Phenylcoumarins // Gazz.Chim.Ital.- 1925. №55. - p.945.

99. CookD., Mclnture J.S. // J. Org.Chem. 1968. - №33.-p. 1746.

100. Манаев A.B., Чибисова T.A., Лысенко К.А., Антипин М.Ю., Травень В.Ф.Синтез и строение борных комплексов ацил(гидрокси)кумаринов // Изв. АН, Сер. хим.- 2006. -№11.- с.2012.

101. Krohnke F. The specific synthesis of pyridines and oligopyridines // Synthesis. 1976. - № 1. - p. 1.

102. Bardwell D.A., Jeffery J.C., Ward M.D. The coordination chemistry of mixed pyridine-phenol ligands; syntheses and crystal structures of Mn (III) and Ni (II) complexes of 2-(2-hydroxyphenyl)pyridine // Inorg. Chim. Acta. 1995. - 236. -p.125.

103. Bardwell D.A., Jeffery J.C., Ward M.D. Co-ordination chemistry of mixed pyridine-phenol ligands: polynuclear complexes of 6-(2-hydroxyphenyl)22,2'-bipyrydine with Ni(II), Cd(II), Mn(II) and Mn(II)Mn(III) //J. Chem. Dalton Trans. 1995.-p.3071.

104. Tanaka H., Tokito S., Taga Y., Okada A. Novel metal-chelate emitting materials based on polycyclic aromatic ligands for electroluminescent devices // J. Mater. Chem.- 1998. v.8, №9. - p. 1999.

105. Brahmbhatt D.J, Raolji G.B., Pandya S.U. A facile synthesis of some 3-(2-pyridyl)-coumarins // Ind. J. Chem. -1999. 38B. - p. 212.

106. Chen J., Weinstein P.R., Graham S.H. Attenuation of postischemic brain hypoperfusion and reperfusion injury by the cyclooxygenase-lipoxygenase inhibitor BW755C // J. Neurosurg. 1995. - №83. - p. 99.

107. Rangari V., Gupta V.N., Atal C.K. Synthesis, anti-inflammatory and anti-arthritic activity of newer beta-boswellic acid derivatives // Indian J. Pharm. Sci. -1990.-v. 52.-p.158.

108. Nugent R.A, Murphy M, Schlachter S.T, Dunn C.J. Pyrazoline bisphosphonate esters as novel anti-inflammatory and antiarthritic agents // J. Med. Chem. 1993.-№36.-p.134.

109. Hashash M.A, Soliman F.M, Souka L.M, Salman A.S. Synthesis andreactions of some new pyrazolines from chalcones and thescreening of theirantibacterial activities // Rev. Roum. Chim. 1995. - v.40, №1. - p.59.

110. Ankhiwala M.D. Hathi M.V. Synthesis and antibacterial activity of some 1-phenyl-3,5-diaryI-2-pyrazolines and 3,5-diaryl-2-isoxazolines // J. Indian Chem. Soc. 1994. - v.71, №9. - p.587.

111. Hassan F.M, Hassan M.M. Pyrazole derivatives with possible hypoglycemic activity // Indian J. Chem. B. 1988. - v.27, №3. - p. 245.

112. Kumar A, Sinha J.N,3hargava K.P, Shanker K. // Indian J. Chem. 1984. v. 23, №6.-p.589.

113. Babu V H, Sridevi C.H, Joseph A, Srinivasan K.K // Indian J. Pharm. Sci. -2007. v.69, №3. - p.470.

114. Vijayabaskar M, Perumal S, Selvaraj S, Lucka A, Murugan R, Balasubramanian C. Synthesis and multinuclear NMR study of (E)-s-trans-1 -acetyl-5-aryl-3-styryl-2-pyrazolines // Magn. Reson. Chem. 1999. - №37. -p.133.

115. Ali M.M, Doshi A.G, Raghuwanshi P.B. Synthesis of isomeric D-2-pyrazolines from 2'-hydroxy-5'-chlorochalcones and its derivatives // Synth. Commun. 2000. - 30, №18. - p.3241.

116. Колос Н.И, Папонов Б.В, Орлов В.Д. Образование D-2-пиразолина в реакции 1,5-диаминотетразола // Химия гетероцикл. соединений. 2003. -№2. - с.310.

117. Emam Н.А, Hassan S.M, El-Maghraby A.A. Heterocyclization of sulphamido chalcones to pyrazoline, cyanopyridone, nicotinonitrile and hydrobenzol,2-c.pyrazole derivatives // J. Serb. Chem. Soc. -1997. 62, №7. - p. 541.

118. Kabli R.A., Khalaf A.A., Zimaity M.T., Khalil A.M., Kaddah A.M., AI-Rifaie H.A. Synthesis of a new series of furyl and thienil substituted pyrazolines starting with furyl ahd thienyl chalcones //J. Indian Chem. Soc. 1991. - v.68, №1. - p. 47.

119. Kruskal J.B. Multidimensional scaling by optimizing goodness of fit to a nonmetric hypothesis // Psychometrika. 1964. - v.29. - p. 115.

120. Kohonen T. Self-organizing maps, 3rd edition // New-York: Springer-Verlag, 2001- 528 P.

121. Brustle M., Beck В., Schindler Т., King W., Mitchell Т., Clark T. Descriptors, physical properties, and drug-likeness // J. Med. Chem. 2002. - v. 45, № 16. - p. 3345.

122. Rabow A.A., Shoemaker R.H., Sausville E.A., Covell D.G. Mining the National Cancer Institute's tumor-screening database: identification of compounds with similar cellular activities // J. Med. Chem. 2002. - v. 45, № 4. - p. 818.

123. Savchuk N.Ph Rational design of GPSR- specific combinatorial libraries based on the concept of privileged substructure. In Opera T. Cheminformatics in Drug Discovery. Weinheim: Wiley VCH, 2004. - P. 287-313.

124. Nikolsky Y., Balakin K.V., Ivanenkov Y.A., Ivashchenko A.A., Savchuk N.Ph. // J. Pharma Chem. 2003. - v. 4. - p. 68.

125. Balakin K.V. // Modern Drug Discovery. 2003. - v. 8. - p. 45.

126. Ivanenkov Y.A., Balakin K.V., Skorenko A.V., Tkochenko S.E., Savchuk N.Ph., Ivashchenko A.A., Nikolsky Y. // Chemistry Today. 2003. - v. 21. - p. 72.

127. Savchuk N.Ph., Balakin K.V. In: Virtual Screening in Drug Discovery. Alvarez H., Shoichet B. New York: CRC Press., 2005.- P. 121-149.

128. Trepalin S.V., Gerasimenko V.A., Kozyukov A.V., Savchuk N.P., Ivashchenko A.A. New diversity calculations algorithms used for compound selection // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2002. - v. 42, № 2.- p. 249.

129. Guttmann L. Some necessary conditions for common factor analysis // Psychometrika. 1954. - v. 19. - p. 149.

130. Catell R.B, Vogelmann S. A comprehensive trial of the Scree and KG-Criteria for determining the number of factors // Multi. Behav. Res. 1977. - v. 12. - p. 289.

131. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - v. 107, № 13.-p. 3902.

132. Bapat.C.P., Paradkar M.V., Sohoni S.V.// Indian J. Chem.- 1982. 21. -p.1123.•143. Mohindra C.H., Jonny C.J., Mittal R.S. // Bull. Soc. Chim. Fr.- 1989. №11. -p. 82.•144. Cyr T. D., Poulton G. A. // Can. J. Chem. 1978. - v.56, № 13. - p. 1796.

133. Mueller A. K., Raninger F., Ziegler E.J. // Liebigs Ann. Chem., 1976. -№3. -p.400.

134. Hariprasad V, Talele T.T, Kulkarni V.M. //Pharm. Pharmacol. Comm.-1998. №4(8). - 365.4