Фармакогностическое изучение полыни гладкой и разработка лекарственной формы арглабина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, Итжанова, Хорлан Искожиевна

• Итжанова, Хорлан Искожиевна
• 2005

Оглавление диссертации Итжанова, Хорлан Искожиевна

ВВЕДЕНИЕ.:.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ В ОБЛАСТИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ИЗ РАСТЕНИЙ РОДА ПОЛЫНЬ (ARTEMISIA L.).

1.1 Систематическое положение и распространение рода Artemisia L

1.2 Использование в народной и официнальной медицине растений рода Artemisia L.

1.3 Сесквитерпеновые лактоны - биологически активные вещества растений рода Artemisia L.

1.3.2 Биологическая активность сесквитерпеновых лактонов растений рода Artemisia L.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материалы исследования.

2.2 Методы исследования.

ГЛАВА 3 ФАРМАКОГНОСТИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПОЛЫНИ ГЛАДКОЙ И СТАНДАРТИЗАЦИЯ РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ.

3.1 Морфолого-анатомическое исследование полыни гладкой и сравнение её с близкими видами.

3.2 Определение товароведческих показателей сырья полыни гладкой и изучение его микроэлементного состава.

3.3 Качественное и количественное определение основных групп биологически активных веществ в траве полыни гладкой.

3.4 Разработка методик подлинности и количественного определения суммы сесквитерпеновых лактонов в траве полыни гладкой.

3.5 Динамика накопления сесквитерпеновых лактонов в зависимости от места сбора и фазы вегетации.

3.6 Сравнительный биоморфологический анализ сырья полыни гладкой, произрастающей в природе и выращенной в культуре.

ГЛАВА 4 ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССА ЭКСТРАКЦИИ СЫРЬЯ ПОЛЫНИ ГЛАДКОЙ.

4.1 Выделение эфирного масла из сырья на установке УЭМ-3.

4.2 Выделение сесквитерпенового лактона арглабина хлороформом.

4.3 Выделение сесквитерпенового лактона арглабина экстракцией сжиженным диоксидом углерода.

ГЛАВА 5 СТАНДАРТИЗАЦИЯ СУБСТАНЦИИ И

ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ АРГЛАБИНА.

5.1 Краткая характеристика субстанции диметиламиноарглабина гидрохлорида.

5.2 Разработка методов стандартизации субстанции.

5.3 Способ получения арглабина лиофилизированного 0,04 г для 1 13 инъекций.

5.4 Разработка технологии арглабин мази 2 %.

5.5 Фармакологические и токсикологические исследования арглабина мази 2 % ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Фармакогностическое изучение полыни гладкой и разработка лекарственной формы арглабина»

Актуальность темы. В настоящее время одной из приоритетных задач здравоохранения является расширение ассортимента используемых лекарственных средств за счет внедрения в медицину новых препаратов растительного происхождения.

Многолетней медицинской практикой доказано, что фитопрепараты для лечения ряда заболеваний по эффективности не уступают синтетическим аналогам, а по отсутствию побочных эффектов и противопоказаний превосходят их. Борьба со злокачественными опухолями является одной из наиболее актуальных задач современной медицины. Разработка новых противоопухолевых препаратов позволяет расширить возможности лекарственного лечения злокачественных опухолей.

Одним из перспективных классов природных соединений являются сесквитерпеновые лактоны, обладающие выраженными цитотоксическими и противоопухолевыми свойствами, механизм действия которых основан на ингибировании фермента фарнезилтрансферазы, ответственного за образование злокачественных опухолей.

Среди огромного количества видов лекарственных растений, произрастающих в Казахстане, значительный интерес представляет род полынь (Artemisia L.). Одним из его представителей является полынь гладкая. При изучении химического состава данного вида установлено количественное содержание сесквитерпеновых лактонов и выделено новое биологически активное соединение арглабин [2,138], фармакологическое изучение его выявило противоопухолевые и радиосенсибилизирующие свойства [81, 102].

В связи с этим исследования полыни гладкой оказались актуальными и в фармакогностическом отношении.

Цель работы: Фармакогностическое изучение полыни гладкой и разработка на основе арглабина лекарственных форм для лечения онкологических заболеваний.

Для достижения поставленной цели предусматривалось решение следующих задач: провести сравнительные морфолого-анатомические исследования надземной части полыни гладкой и близких к ней видов, произрастающих в Казахстане, с целью выявления диагностических признаков и характера локализации эфирного масла для обоснования метода извлечения его из растительного сырья; провести фитохимическое изучение биологически активных веществ в траве полыни гладкой; изучить закономерности накопления сесквитерпеновых лактонов в траве полыни гладкой в зависимости от фазы развития и места её произрастания. разработать методики качественного и количественного определения сесквитерпенового лактона арглабина в сырье и получить его водорастворимую форму; разработать лекарственные формы на основе арглабина и провести их стандартизацию; подготовить нормативные документы на траву полыни гладкой, субстанцию арглабина, лиофилизированный порошок для инъекций и мазь.

Научная новизна работы. Впервые проведены морфолого-анатомические исследования полыни гладкой и выполнено её углубленное фитохимическое изучение; изучены закономерности накопления сесквитерпеновых лактонов в траве полыни гладкой в зависимости от фазы развития и места её произрастания; разработаны методики качественного и количественного определения арглабина в сырье и подобраны оптимальные условия выделения его из сырья; получена водорастворимая форма арглабина, на основе которой разработаны лекарственные формы.

Практическая значимость работы. Установлено, что полынь гладкая является перспективным источником для получения противоопухолевого средства. На основании данных фитохимического, морфологоанатомического и товароведческого анализа разработана временная фармакопейная статья на траву полыни гладкой (ВФС РК 42-218-99), фармакопейные' статьи на субстанцию арглабина (ФС РК 42-244-99) и арглабин лиофилизированный порошок для инъекций 0,04 г (ФС РК 42-24599), проект временной фармакопейной статьи на арглабина мазь 2 %. Препарат «Арглабин лиофилизированный» решением Президиума Фармакопейного комитета РФ от 16 октября 2002 г. рекомендован для регистрации в Российской Федерации (НД 42-12585-02). Предложен метод очистки сырья от эфирного масла, который способствует улучшению качества арглабина нативного. Впервые для выделения арглабина из полыни гладкой использован метод углекислотной экстракции.

На защиту выносятся результаты фитохимического, фармакологического, морфолого-анатомического исследования полыни гладкой как источника сесквитерпенового лактона арглабина для получения противоопухолевого средства; разработанные методики качественного и количественного определения сесквитерпенового лактона арглабина в траве полыни гладкой. Получение водорастворимой формы арглабина. Разработанные на основе диметиламиноарглабина гидрохлорида порошок лиофилизированный 0,04 г для приготовления инъекционного раствора, мазь 2 %, обладающие противоопухолевой активностью и низкой токсичностью.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований доложены и обсуждены на 6-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1999 г), международной конференции «Medicinal raw material and phytopreparations for medicine and agriculture» (Караганда, 1999 г.), международной научно-практической конференции «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности» (Томск, 2000 г.), научно-практической конференции «Фитохимия для развития отечественной фармацевтической промышленности» (Караганда, 2000 г.), на заседании кафедр фармацевтической химии и фармакогнозии Сибирского государственного медицинского университета (Томск, 2002 г.), международной научно-практической конференции «Клинические аспекты применения противоопухолевого препарата «Арглабин» (Караганда, 2002 г.).

Диссертационная работа выполнена в Институте фитохимии МОН РК в рамках Республиканской целевой научно-технической программы «Разработка и внедрение в промышленное производство фитопрепаратов для обеспечения отечественными лекарственными средствами медицинских учреждений и населения Республики» Ц.0075 под руководством профессора С.М. Адекенова. Отдельные этапы работ выполнялись в Сибирском государственном медицинском университете (г. Томск) под руководством профессора С.Е. Дмитрука, фармакологические исследования проводились в Национальном Центре гигиены труда и профессиональных заболеваний (г. Караганда). Спектры ПМР, ЯМР-С13, масс-спектры снимали в Институте органической химии СО РАН им. Н.Н.Ворожцова (г. Новосибирск).

Публикации. По результатам исследований получен патент Республики Казахстан №10449, опубликовано 18 работ, которые отражают основное содержание диссертационной работы.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 144 страницах машинописного текста. В тексте приведены 22 таблицы и 27 рисунков. Библиографический указатель включает 198 источников литературы. Диссертационная работа состоит из введения, пяти глав, выводов, списка использованной литературы и приложения.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Итжанова, Хорлан Искожиевна

выводы

1. Проведены фармакогностические исследования полыни гладкой и близких к ней видов, для которых установлены морфолого-анатомические признаки; для основного лекарственного вида определены товароведческие показатели сырья (влажность не более 13 %, зола общая не более 13 %, зола, нерастворимая в соляной кислоте 3,5 %, органической примеси не более 2 %, минеральной примеси 1,5 %, экстрактивных веществ (29,2+1,3) %, для измельченного сырья: частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями диаметром 7 мм не более 10 %).

2. Изучен химический состав нового вида сырья, предложенного для медицины - травы полыни гладкой. Среди выявленных соединений аминокислоты (глутамин, аргинин, глутаминовая кислота, пролин, тирозин, триптофан, лейцин), флавоноиды (цирсилинеол, кастицин, лютеолин, бонанзин, пектолинаригенин), углеводы (глюкоза, рамноза, дульцит), кумарины (умбеллиферон), фенолокислоты (галловая, протокатеховая, кофейная, изованилиновая, сиреневая, салициловая, коричная), эфирные масла, сесквитерпеновые лактоны (арглабин, арголид).

3. Разработана методика количественного определения арглабина методом ВЭЖХ, позволяющая достоверно определить его содержание в траве полыни гладкой.

4. Для освобождения сырья полыни гладкой от присутствующих эфирных масел, которые снижают выход арглабина, разработана оригинальная установка полупромышленного типа, позволяющая извлекать эфирное масло, с использованием двух режимов: перегонкой с водяным паром и созданием вакуума при уменьшении температуры.

5. Разработан способ получения из травы полыни гладкой сесквитерпенового лактона арглабина. Предложенный способ выделения арглабина с помощью сжиженного диоксида углерода позволяет в 2,6 раз увеличить выход целевого продукта по сравнению с известным способом, где в качестве экстрагента используется хлороформ.

6. На основании фитохимических исследований предложена схема комплексной переработки сырья полыни гладкой, позволяющая выделять, кроме сесквитерпеновых лактонов, эфирное масло и очищенную сумму фенольных соединений.

7. Разработан компонентный состав и технология приготовления арглабина мази 2 %, установлена её безвредность и предложена методика стандартизации.

8. По результатам проведенных фитохимических и фармакологических исследований разработаны: а) ВФС на траву полыни гладкой (утверждена ФК АДЗ Республики Казахстан, регистрационный номер 42-218-99), б) ФС на арглабин (утверждена ФК АДЗ Республики Казахстан, регистрационный номер 42-244-99). в) ФС на арглабин лиофилизированный 0,04 г для инъекций, (утверждена ФК АДЗ Республики Казахстан, регистрационный номер 42245-99). г) проект ВФС на арглабин мазь 2 %.

9. Препарат «Арглабин лиофилизированный» решением Президиума Фармакопейного комитета РФ от 16 октября 2002 г. рекомендован для регистрации в Российской Федерации (НД 42-12585-02).

Список литературы диссертационного исследования Итжанова, Хорлан Искожиевна, 2005 год

1. Адекенов С.М., Кагарлицкий А.Д. Химия сесквитерпеновых лактонов. Алма-Ата: Гылым, 1990 - 188 с.

2. Адекенов С.М., Мухаметжанов М.Н., Кагарлицкий А.Д., КуприяновА.Н. Арглабин новый сесквитерпеновый лактон из Artemisia glabella Kar.et Kir.//Химия природ, соедин- 1982.- № 5 .-С. 655-656.

3. Адекенов С.М., Кадырберлина Г.М., Кагарлицкий А.Д., Мухаметжанов М.Н., Фомичев А.А., Головцов Н.И. Арлатин новый сесквитерпеновый лактон из Artemisia latifolia.ll Химия природ, соедин-1984.- № 6.-С.795-797.

4. Адекенов С.М., Куприянов А.Н., Кагарлицкий А.Д. Структурные особенности сесквитерпеновых лактонов и систематика рода Artemisia L.II Вестник АНКазССР.-1986.-№ 10.-С.52-61.

5. Айвазов Б.В. Введение в хроматографию. М.- 1983-С. 152-153.

6. Арыкова Т.М. Содержание флавоноидов в некоторых сибирских видах рода Artemisia L. полынь. // Сб. тр., посвящ. памяти проф. Березнеговской JT.M. «Теоретические и практические аспекты изучения лекарственных растений». - Томск. - 1996. - С. 19-21.

7. А.С. 1220658 СССР. МКИ3 А 61 Н 33/00. Способ лечения больных в вегетативными полиневритами.// Касьянов A.M., Холопченко Э.И. Опубл. 03.12.86.

8. А.С. 1314103 СССР. МКИ3 А 61 К 27/14. Способ лечения хронических бронхитов.// Остапчук И.Ф., Акимов Ю.А., Шуткин В.М. Опубл. 01.08.86.

9. А.С. 170447 НРБ. МКИ3 А 61 К 27/14. Средство за лечения въепаленията на горните дыхателни птища. // Станоева Л.И., Киркова М.Д., Донев Н.Т., Ниньон С. Опубл. 01.10.74.

10. А.С. 183900 СССР, МКИ3А 61 К 2/03. Препарат для лечения желчнокаменной и почечно-каменной болезни.// Чучелов И.И., Солодкий Ф.Т., Агранат А.Л. Опубл. 10.10.92.

11. Атажанова Г.А., Беляев Н.Ф., Адекенов С.М. Химический состав полыни гладкой. // Тр. Межд. Науч. конф. "Наука и образование ведущий фактор стратегии "Казахстан-2030", Караганда, -1998, -С.754-755.

12. Атажанова Г.А. Биологически активные терпеноиды эфирных масел экстрактов полыни. Автореф. канд. дисс. на соискание ученой степени к.х.н. Караганда. -1999.- 22 с.

13. Атажанова Г.А., Дембицкий А.Д., Жижин Н.И., Адекенов С.М. Химический состав эфирного масла полыни гладкой Artemisia glabellaJ/Химия природ, соедин 1999.- № 2.-С. 1-3.

14. Атажанова Г.А., Дембицкий А.Д., Яковлева Т.Д., Ишмуратова М.Ю., Михайлов В.Г, Адекенов С.М. Состав эфирных масел Artemisia radicans и Artemisia frigida .//Химия природ, соедин 1999.- № 4.-С.478-480.

15. Атажанова Г.А., Дембицкий А.Д., Михайлов В.Г. О составе эфирного масла полыни Филатова Artemisiafilatovae, A. Kupr. sp. nov.//Химия природн.соедин. 1999- № 5,-С. 604-606.

16. Атажанова Г.А., Дембицкий А.Д., Михайлов В.Г. О составе эфирного масла полыни Филатова Artemisia filatovae, A. Kupr. sp. nov. I/Химия природн.соедн. 1999- № 5,-С. 604-606.

17. Ахмедов И.С., Касымов Ш.З., Сидякин Г.П. Артабсин новый лактон из Artemisia absinthium.// Химия природ. соед.-1972.-№2.-С. 245-246.

18. Бандюкова В.А. Применение цветных реакций для обнаружения флавоноидов путем хроматографии на бумаге.// Растит, ресурсы -1965. Т.1 вып.4.-С 591-596.

19. Бандюкова В.А., Аванесов Э.Т. О вероятности обнаружения флавонов, флавоноидов, изофлавоноидов в некоторых семействах высших растений.// Растительные ресурсы. 1973. - Т.9. вып. 4. - С. 508-515.

20. Бейли Н. Статистические методы в биологии. -М.: Мир. -1963.

21. Беллами JI. Инфракрасные спектры сложных молекул. -М.: Ил. -1963.-260 с.

22. Белова Е. А. Полыни как лекарственное сырье и опыт культуры некоторых сантониноносных полыней // Вестник с.-х. науки Казахстана. -1963. Алма-ата. - С .63

23. Беляев Н.Ф., Итжанова Х.И., Иристанова М.А. Совершенствование методов количественной оценки арглабина в сырье и лекарственной форме // В сб. "Поиск и создание методов получения фитопрепаратов". Алматы, Гылым-1997.-С.360-365 .

24. Березовская Т.П., Амельченко В.П., Красноборов И.М. Серых Е.А. //Полыни Сибири. Новосибирск. Наука. 1991. -123 с.

25. Березовская Т.П., Дудко В.П., Серых Е.А., Усынина Р.В. Полынь круглоголовчатая. перспективный источник азуленов среди растений сибирской флоры.// Раст.ресурсы. - 1976. - Т. 12. - Вып.4. - С.565.-573.

26. Березовская Т.П., Песегова Л.П., Серых Е.А., Усынина Р.В., Уралова Р.П. Полынь понтийская новый источник азуленов. // Раст.ресурсы. - 1973. - Т.9. - В.2. - С.225.-235.

27. Блинова К. Ф., Куваева В. Б. Лекарственные растения тибетской медицины Забайкалья // Вопр. Фармакогнозии. Л. - 1965. - т. 3.

28. Бодруг М.В., Марку Н. П., Бурцева С.А., Панюшкина К.А. Антимикробные свойства эфирных масел Artemisia L. // Тез. Докл. 3 Укр. Конф. по мед. бот.-Киев- 1992. -С.З

29. Болдина И.Г., Назаренко М.В. Фармакологические свойства эфирного масла полыни Сиверса Artemisia sieversiana Willd.HТезис докл. IV межд. конгр. по эфирным маслам (г. Тбилиси, 1968).-М.: Пищ. пром-ть. 1971.-4.1.-С.34-39.

30. Будзикевич Г., Джерасси К., Уильяме Д. Интерпретация масс-спектров органических соединений. М. 1966.-324 с.

31. Букетова Г.К., Турмухамбетов А.Ж., Багрянская И.Ю., Гатилов Ю.В., Адекенов С.М. Артефин новый сесквитерпеновый лактон из Artemisia Filatovii.//Хгшшг природ, соедин- 1995.-№1.-С. 69-72.

32. Верменичев С.М. Фенольные соединения и их физиологические свойства. Алма-Ата: Наука, 1973. 210 с.

33. Вичканова С.А., Адгина В.В., Изосимова С.Б. Эфирные масла как источник противогрибковых препаратов.// Научн. работы Азерб. ин-та рентгенологии, радиологии и онкологии.- Баку. -1951.-С. 123-126.

34. Вичканова С.А., Макарова Л.Б., Гордейкина Н.И. Туберкулостатическая активность препаратов из растений.// Фитонциды. Результаты, перспективы и задачи исследований. Киев: Наукова думка.-1972.-276 с.

35. Войткевич С.А. Эфирные масла для парфюмерии и ароматерапии. Москва. Пищевая промышленность. - 1999. - С.282.

36. Выделение и анализ природных биологически активных веществ. (Под ред. Е.Е. Сироткиной). Томск.- С. 1987.-178 .

37. Государственная фармакопея XI из-е.- М.- 1987. Вып. 1.

38. Горяев М.И., Базалицкая В.Ф., Поляков П.П. Химический состав полыней Алма-Ата: Изд-во АН КазССР. -1962.-133 с.

39. Горяев М.И., Круглыхина Г.К, Сатдарова Э.И. Мат. к изучению алкалоидоносности флоры Казахстана и некоторых районов Средней Азии. -Тр. Инс-та хим.наук АН КазССР. 1959. - Т.4. - С. 190-192.

40. Гринкевич Н.И., Сафронич J1.J1. Химический анализ лекарственных растений.-М.: Высшая школа.-1983.- 173 с.

41. Гусева А. П. Применение в тибетской медицине забайкальских растений // Вопр. Фармакогнозии. 1961. - т. 1. - С. 364.

42. Дадашев М. Н., Абдулагатов А. И., Исаева Э. К. Основные факторы, влияющие на интенсификацию процесса экстракции с применением сверхкритического диоксида углерода // РЖ Химия ТО JIB.-1999.210178.

43. Денисова Г.А. Терпеноидсодержащие структуры растений. JI: Наука. -1989.- 140 с.

44. Дильбарханов Р.Д. Методические разработки по курсу «Биофармация».- Алма-Ата.-1991.-С.30 .

45. Дисперсия оптического вращения и круговой дихроизм в органической химии. Под ред. Г. Снатцке.-М., 1970. С. 188-194.

46. Долгова А.А., Ладыгина Е.Я. Руководство к практическим занятиям по фармакогнозии.-М.: Медицина. -1977.- 275 с.

47. Закиров С.Х., Касымов Ш.З., Абдусаматов А., Сидякин Г.П. Канин и хриартемин В из Artemisia aschurbajevii.ll Химия природ, соедин.-1985.-№4.-С.573-574 .

48. Итжанова Х.И. Экстракционные методы получения фитопрепаратов.//Депон. КазгосИНТИ.- Реферативный сборник депонированных работ.- №3.-1998.-С. 38.

49. Итжанова Х.И., Айтулина А.А., Адекенов С.М. Разработка новой лекарственной формы противоопухолевого препарата «Арглабин».//VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». 1999.-М.- С. 413 .

50. Итжанова Х.И., Рахимбаев А.Ж., Мухаметгалиев А.Г., Адекенов С.М. Фармакогностическое изучение травы полыни гладкой. //Фармацевтический бюллетень Казахстана. -2000. № 7. -С. 28-30.

51. Итжанова Х.И., Тулегенова А.У., Адекенов С.М., Демина И.Э. Разработка состава и стандартизация мази «Арглабин» 2%.ПВестник КазГМУ.-2Ш.-Ш.- С. 67-71.

52. Кагарлицкий А.Д., Адекенов С.М., Куприянов А.Н. Сесквитерпеновые лактоны растений Центрального Казахстан. Алматы: Казахстан, 1987.-С. 22-24.

53. Калошина Н. А. Фармакогностическое исследование полыни дагестанской, культивируемой в условиях Украины: Автореф. дис. канд. фарм. наук. Киев. - 1958.

54. Касымов Ш.З., Абдуллаев Н.Д., Юсупов М.И., Сидякин Т.П., Ягудаев М.Р. Новые гваянолиды из Artemisia absinthium JI Химия природ, соедин.- 1984.-№б.-С. 794-795.

55. Касьянов Г. И., Пехов А. В., Таран А. А. Натуральные пищевые ароматизаторы С02 -экстракты. М.: Пищевая промышленность. -1978. - 175 с.

56. Клышев JI.K., Алюкина JI.C., Ряховская Т.В. Фенольные соединения полыней Казахстана.- Алма-Ата: Наука. -1983.-. 160 с.

57. Коновалов Д.А., Челомбитько В.А. //1 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Москва.-1992.- С.307.

58. Крашенинников И.М. Опыт флористического анализа некоторых евроазиатских групп рода Artemisia L. в связи с особенностями палеогеографии Евразии // Материалы по истории флоры и растительности СССР.Вып. 2.Изд. АН СССР.-1946. -С.12-173.

59. Крылов П.Н. Флора Западной Сибири. -1949. Вып.2. -276 с.

60. Кузнецова Г.А. Природные кумарины и фурокумарины. JL: Наука, 1967.-248с.

61. Кузнецова М.А. Лекарственное растительное сырье и препараты. М.1987.С.76.

62. Кульмагамбетова Э.А. Флавоноиды Artemisia, Populus, Salsola, их химическая модификация и биологическая активность: Автореф. дис. канд. Караганда, 2001.- 26 с.

63. Литвиненко В. С. с соавт. Лекарственные растения семейства Астровых // 3-я Укр. Конференция по мед. бот.: Тезисы докл. АН Укр. центр, бот. сад. Киев. - 1992. - с. 92-93.

64. Макарчук Н.М., Лещинская Я.С., Акимов Ю.А. и др. Фитонциды в медицине.- Киев: Наукова думка.- 1990.-216с.

65. Максудов Н. X., Адымов Т. Полынь метельчатая новое лекарственное средство // Докл. АН УзССР. - 1965. - № 11. - С. 72

66. Манадилова A.M., Клышев Л.К. Химическая природа фенольных соединений полыни лессинговидной. // 4-ый Всесоюзн. Симпозиум по фенольным соединениям. Ташкент. - 1982. - С.51-52.

67. Методические рекомендации «Доклиническое изучение лекарственных средств». Алматы, 1997. - 25 с.

68. Методические рекомендации «Экспериментальные исследования общетоксического действия новых фармакологических веществ» Алматы, 2000.-18с.

69. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. М., 1980.- 14 с.

70. Методические указания к постановке исследований по изучению раздражающих свойств и обоснованию предельно допустимых концентраций избирательно действующих раздражающих веществ в воздухе рабочей зоны. М., 1980. 14 с.

71. МУ СНГ-97. Методические указания по разработке проектов аналитической нормативной документации на лекарственные средства, представляемые на регистрацию в страны СНГ.

72. Муравьев И.А., Манджиголадзе Т.Ю. Исследования реологических свойств гидрофильных мазей глицирама. // Фармация.-1997.-№1.-С. 15-16 .

73. Муравьева Д. А. и др. Материалы к изучению полыней Северного Кавказа как противоглистных средств // Учеб. зап. Пятигорского фарм. ин-та. 1961. - Т. 1. - С. 5.

74. Мусаев К.Л., Белиновская Л.М. Фенольные соединения Artemisia Gorjaevii. // Хим. природ.соедин.- 1989. № 3. - С.430.

75. Назаренко М.В. Гваянолиды полыни Сиверса Artemisia sieversianaJ/ЖПХ.-1965.-№ 10.-С. 2372.

76. Неделько Е.С., Никонов Г.К. Метиловые эфиры кверцетина Artemisia heptapotamica // Хим. природ, соедин. 1987. - № 2. - С.300-301.

77. Нежувака А.К., Дмитрук С.Е., Дмитрук С.И., Сальникова Е.Н. Антигрибковые свойства эфирных масел.// Военно-мед. журн.-\9%11. С.64-65.

78. Николаевский В.В., Еременко А.Е., Иванов И.К. Биологическая активность эфирных масел. М.: Медицина.- 1987.-144 с.

79. Оболенцева Г.В. Фармакологическое изучение влияния некоторых природных и модифицированных полисахаридов на функцию пищеварительной системы.: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук. М., 1984. -36с.

80. Овердурдыев А., Абдуллаев Н.Д., Юсупов М.И., Касымов Ш.З. Артенолид новый сесквитерпеновый лактон из Artemisia absinthium.!У Химия природ. соедин.-1987.-№5.-С. 667-671.

81. Оганесян Э.Т., Смирнова Л.П., Джумырко С.Ф., Кечатова Н.А. Аксилярозид новый флавон гликозид из Artemisia taurica. // Хим. природ, соедин. - 1976. - № 5. - С.599-601.

82. Павлов Н.В. Флора Центрального Казахстана Т.З. -1938. 428с. Пат. 2124486А Великобритания; РЖХим., 20 180П (1985).

83. Пат. 4215049 США; РЖХим., 50 233П (1981).

84. Патент РК № 5470 от 15.02.2000 «Секционный лопастной экстрактор для растительного сырья». //Адекенов С. М., Лопатин В.В., Масалимов И. Г., Фишер Э.Г., Яворский А.И., Ядров В.И.

85. Патент. №ЕМ29580328 США от 25 февраля 1998г. "Farnesyl-protein transferase inhibitors" Т.Е. Шайкенов, С.М. Адекенов

86. Пахомова Д.К., Узбеков В.А., Шандаулов А.Х. Изучение состояния нервной системы при воздействии на организм токсинов и экстремальных факторов. Методические рекомендации МЗО и С РК. Караганда. 1996. 32 с.

87. Пашинина Л.Т. Методические указания к практикуму по качественному и количественному анализу природных полифенолов и углеводов. Алма-Ата.-1979.-30 с.

88. Перцев М.М., Доценко Б.М., Гуньков В.Л. Многокомпонентные мази на гидрофильной основе. //Фармация.-1990.-№5.- С.73-77.

89. Плутно А.Б., Шамьянов И.Д., Галустьян Г.Г. Восстановление природного сесквитерпенового лактона леукомизина. //Химия природ, соедин.-1995.-№1.-С.73-78.

90. Погорелко И.П., Максудов Н.С. Эфирные масла (артемизол) при лечении уролитиаза.//Мед. журн. Узбекистана.-1963.-№6.- С. 52-55.

91. Полунов Я. М., Мустафаева Г. А. О применении растительных препаратов в отиатрии. Фитонциды (биологическое значение, свойства и применение), Наукова думка, Киев, 1973, 112 с.

92. Поляков П.П. Род Artemisia L. //Флора СССР.-М.; Л. -1961 .-Т. 26.-С. 425-631.

93. Пономарев Д.Л., Турдыбеков К.М., Букетова Г.К., Турмухамбетов А.Ж., Адекенов С.М. Пространственное строение изоэпоксиэстафиатина.//Химия природ. соедин.-1997.-№1.-С. 66-67.

94. Предпатент РК № 10449 (19) KZ (13) А (11) (57) СИВ 9/02 Установка для получения эфирных масел из растительного сырья. // Адекенов С.М., Атажанова Г.А., Итжанова Х.И., Фишер Э.Г.

95. Предпатент РК № 27721. 1,3,3-триметил-2-оксабицикло 2.2.2. октан, обладающий антивирусной активностью, Атажанова Г.А., Адекенов С.М. 3аявл.25.03.1999.

96. Прибыткова Л.Н., Адекенов С.М. Флавоноиды растений рода Artemisia. Алматы: Гылым. -1999. -180 с.

97. Рахимов К.Д. Фармакологическое изучение природных соединений Казахстана. Алматы, -1999, -272с.

98. Рубинчик А.В., Рыбалко К.С., Евстратова Е.И., Коновалова О.А. Сесквитерпеновые лактоны высших растений как возможный источник новых антипротозойных препаратов.//Растит. ресурсы.-1976.-12.- 2.-С.170-181.

99. Рыбалко К.С. Природные сесквитерпеновые лактоны. М.-Медицина.-1978.-320с.

100. Ряховская Т.В., Сапко О.А. Флавоноиды Artemisia cina.// Химия природ, соедин.-1985.-№3.-С. 405-407.

101. Саитбаева И.М., Сидякин Г.П. Артемизин из Artemisia cina. // Химия природ. соедин.-1971.-№1.-С. 120.

102. Саитбаева И.М., Сидякин Г.П., Маллабаев А. Компоненты Artemisia leucodes. //Химия природ, соедин.-1983.- № 6. С.780.

103. Сафарова А.Г., Серкеров С.В. Сесквитерпеновые лактоны Artemisia absinthium./'/ Химия природ. соедин.-1997.-№6.-С. 834-835.

104. Сергиевская Л. П. Материалы к изучению народных лекарственных растений Забайкалья. Л.: ВИЛАР. - 1940. - 16 с.

105. Смит Р. Сверхкритическая флюидная хроматография. М.: Мир.-1991.-280 с.

106. Станков С. С. Дикорастущие полезные растения СССР. М.: Сов. наука. - 1951. - 226 с.

107. Сур С.В. Методы выделения, идентификации и определения терпеновых соединений//Хим.фарм. журнал.-1990.- № 5.- С. 42-50.

108. Танасиенко Ф.С. Эфирные масла. Содержание и состав в растениях. Киев. Наукова думка. 1985.- С.264.

109. Таран Д.Д., Саратиков А.С., Прицеп Т.Т., Венгеровский А.И. Ранозаживляющие свойства эфирных масел тысячелистника, полыни якутской и хамазулена.//Воен-мед. журн.-1989.-№8.-С.50-52.

110. Тенцова А.И., Грецкий В.Г. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: «Медицина».- 1980.- С.21-31 .

111. Ткачева Н.И., Муравьев И.А., Николаевский Н.Н. Изучение фунгицидной активности некоторых эфирных масел.//Фармация.-1989.-Т. 38, №3.-С.2-73.

112. Убаев X., Касымов Ш.З., Мухаметжанов М.Н. Компоненты Artemisia sieversiana.ll Химия природ. соедин.-1985.-№3.-С. 405-406.

113. Уткин JL А. и др. Библиография по лекарственным растениям. -М.: Изд-во АН СССР. 1957. -С. 339.

114. Фазылова А.С., Итжанова Х.И., Кулыясов А.Т., Турдыбеков К.М., Адекенов С.М. Строение гидрохлорида диметиламинодигидроарглабина. //Химия природ, соедин.-1999.-№3.-С. 339-341.

115. Филатова Н.С. // Флора Казахстана. -1966, Т .9. С. 86.

116. Флора Сибири. Изд-во Новосибирск. СО РАН.-1993.- Т. 13.-С.198.

117. Фудзимото Ясуо, Ямамото Хироси, Такэмото Хидэтоси, Такахаси Кунисо, Ивата Сусуму. Способ экстракции глицирризина // РЖ Химия. -1992. 110208 П.

118. Ханина М.А. Полыни Сибири и Дальнего Востока (фармакогностическое исследование и перспективы использования в медицине). Автореф. дисс. докт. Пермь. -1999.- 46 с.

119. Ханина М.А., Серых Е.А., Амельченко В.П. Связь терпеноидсодержащих структур с систематикой рода Artemisia L.//IX Московское совещание по филогении растений. М.- 1996.- С. 145 148.

120. Ханина М.А., Серых Е.А., Амельченко В.П. Полынь якутская -перспективное азуленосодержащее растение. // Инф. листок № 44-93. Томск. 1993.-C.3.

121. Ханина М.А., Серых Е.А., Березовская Т.П. Кумарины Artemisia vulgaris L.// Хим. природ. Соедин. 1986. - № 1. - С. 110.

122. Ханина М.И., Букетова Г.К., Кулыясов А.Т. В сб. науч.тр. «Технология возделывания, переработки лекарственного сырья и производства фитопрепаратов для медицины и сельского хозяйства. Шымкент,- 1997.-С.67.

123. Хефтман Э. Хроматография. Практическое приложение метода.-М.:Мир.-1986.-Ч.1.-с.136.-Ч.2.-422 с.

124. Чемезов С.А., Ларионов Л.П., Щёткина Н.И., Талалаева Г.В. Использование углекислотных экстрактов для создания твёрдых и мягких лекарственных форм с антибактериальной и репаративной активностью //РЖ Химия. 2000. 00.12 190.173.

125. Чемесова И.И., Беленковская JI.M.,Стуков А.Н. // Растит, ресурсы 1987.-Т.26, вып. 1.С. 100-103.

126. Чипига Л.П., Персидская Т.М. Справочник для работников эфиромасличных предприятий. -М. Пищ. промыш. 1981. - С. 179.

127. Штабский Б.М. и др. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ. Гигиена и санитария. -1980. - N 10. - С. 12-13.

128. Шубина Л.П., Спорин С.А., Савченко В.М. Ингаляция эфирных масел в комплексном лечении больных хроническим бронхитом//Врачебное дело. -1990.-№5.-Вып. 66.-С.67.

129. Чумбалов Т.К., Фадеева О.В. Флавоноиды Artemisia transiliensis. // Химия природ, соедин. 1969. - № 5. - С.439.

130. Arino A., Arberas J., Renobales С., Arriaga S., Domingues J. В. J. of Essent.Oils Res., 11, N 2, 182 (1999).

131. Abad M.J., Bermejo P., Valverde S., Villar A. Anti-inflammatory Activity of Hydroxyachillin, a Sesquiterpene Lactone from Tanacetum microphyllum.// Planta Med.-1994.-Vol.60.-P.228-231.

132. Adekenov S.M., Rakhimova B.B., Dzhazin K.A., Alikov V.B., Shaushekov Z.K., Toregoshina Zh.R., Turdybekov K.M. Sesquiterpene lactones from Artemisia glabella. //Fitoterapia.- 1995.-Vol.LXVI. № 2. P. 142-146.

133. Aguilar J.M., Collado I.G., Macias F.A., Massanet G.M., Rodriguez-Luis F., Fronczek F.R. and Waikins S.F. Sesquiterpene lactones from Artemisia lanata.H Phytochemistry.-1988.- Vol. 27, №7.-P. 2229-2233.

134. Akimov Y.A.//J.Chromatogr.-1986.-Vol.365.-P 155-160.

135. Alcea Z. // Растительные ресурсы. 1975. Т. 11. - вып. 4 - С.517520.

136. Avery M.A., Mehrota S., Bonk J.D., Vroman J.A., Goins D.K., Miller R. Structure- activity relationships of the antimalarial agent artemisinin. 4 Effect of substitution at C-3. IIJ.Med.Chem.-1996.-39:15:2900-6.

137. Avery M.A., Mehrota S., Johnson T.L., Bonk J.D., Vroman J.A., Meiller R. Structure-activity relationships of the antimalarial agent artemisinin.5. Analogs of 10-deoxoartemisinin substituted at C-3 and C-9. // J. Med. Chem.-1996.-39:21:41 49-55.

138. Bachelor F., Paralicar A.B., Telangs S.A. Compositae Alkanes of three Artemisia spesies. // Phytochem., 1972. v.l 1. № 1., p.442-443.

139. Barbetti P., Casinovi C.G. Sesquiterpene lactonici di interesse farmacologico: propriete struttuvaliJ/Ann.Ist.Super.Sanita.-1981.--17.-P.283-322.

140. Beekman A.C., Wierenga P.K., Woerdenbag H.J., Uden W.V., Pras N. Artemisinin-Derived Sesquiterpene Lactones as Potential antitumour Compounds: Cytotoxic Action againts Bone Marrow and Tumour Cells.// Planta Medica.-1998.-64:7 615-619.

141. Bicchi С., D'Amato A., Nano G.M. // Ibid.-1983.-Vol. 279.- P.409

142. Bohlmann F. Natural sesquiterpenoids. Chem., 65 (1986).

143. Bohlmann F., Ang W., Trinks C., Jakupovic J. and Huneck S. Dimeric guaianolide from Artemisia Sieversiana.il Phytochemistry.-1986.- Vol. 24, №5.-P. 1009-1015.

144. Bombardolli Ezio, Frangi Enrico. Echinacea extracts, a process for the preparation thereof and formulations containing them // РЖ Химия. 1992. 180203 П.

145. Braulio M. Fraga. Natural sesquiterpenoids./Mfatfwra/ Product Reports (Nat.Prod.Rep.).-1990.-16.- 515.

146. Braulio M. Fraga. Natural sesquiterpenoids./Mfatfwra/ Product Reports (Nat. Prod. Rep.). 1999.-16.-21-38.

147. Braulio M. Fraga. Natural sesquiterpenoids./Mfatara/ Product Reports (Nat.Prod.Rep.).-1999.-16.-711-730.

148. Butler A.R. et al. A new type of antimalarial drug.HChem.Soc.Rev-1992.-P.85-90.

149. Buttery R.G., Maddex D.M., Light D.M.//Ibid.-1986.-Vol.34, №5.- P. 786-788.

150. Charchari S., Dahoun A., BachiF., Benslimani A. Riviata Italiana Eppos., №18, 3,(1996)

151. Cane D.E. Enzymatic formation of sesquiterpenoids.//C/zem. Rev., 1089(1990).

152. Castillo M., Martinez-Pardo R., Garcera M.D., Couillaud F. Biological activities of Natural Sesquiterpene Lactones and the Effect of Synthetic Sesquiterpene Derivatives on Insect Juvenile Biosynthesis.//,/.Д§г/с. Food Chem.-1998.-46:5 2030-2035.

153. Cho J.Y., Park J., Yoo E.S., Baik K.U., Jung J.H. Inhibitori Effekt of sesquiterpene Lactones from Saussurea lappa on Tumor Nekrosis Factor-a Production in Murine Macrophage Like Gells . // Planta Medica, 594 (1998)

154. Daniewski W.M. et al. Antifeedant activity of some sesquiterpenoids of the genus Lactarius (agaricales:Russulacease).

155. Fischer N.H., Olivier E.F. and Fischer H.D. Progress in the Chemistry of Natural Products.-1979.-Vol.39.-P.64.

156. Giordano O.S., Guerreiro E., Pestchanker M.J., Guzman J., Pastor D. and Guardia T. The gastric cytoprotective effect of several sesquiterpene lactones.//,/ Atotar./W.-1990.-33.-P.803-809.

157. Grandolini G., Casinovi C., Betto P., Fardella G., Menchini F., Gabriele R., Barbetti., Kaiter-Peredy M. and Radics A sesquiterpene lactone from Artemisia arborescens.il Phytochemistry.-1988.- Vol. 27, №1 l.-P. 3670-3672.

158. Hejchman E., Haugwitz R.D., Cushman M. Sythesis and Cytotoxicity of Water-Soluble Ambvosin Prodvug Candidates // J.Med.Chem., 3407 (1995)

159. Jakupovic J., Tan R.X., Bohlmann F., Jia Z.I. and Huneck S. Sesquiterpene lactones from Artemisia rutifolia.il Phytochemistry.-1986.- Vol. 30, №5.-P. 1009-1015

160. Karber G. Beitrag zur kollektiven behandlung pharmakologisher reihversuche.//Arch. Exp. Path, u Pharmak.- 1931.- V. 62.- S. 480-483.

161. Konovalova O.A., Scheichenco V.I. Chemical composition of Artemisia frigida.//Chem Nat comp.-271.-1991 .-P. 127-128.

162. Lee S.H., Kim M.J., Bok S.H., Lee H., Kwon B.M. Arteminolide, an Inhibitor of Farnesyl Transferase from Artemisia sylvatica.ilJ. Org. Chem-1998.-Vol. 63.-P. 7111-7113.

163. Liu Y.L., Mabry T.I. Sesquiterpene lactone from Artemisia frigida.// Nat. J Prod. -446.-1981.-P.722-728.

164. Macias F.A., Torres A., Molinillo J.M.G., Varela R.M., Castellano D. Potential allelopathic sesquiterpene lactones from sunflower leaves JlPhytochemistry.-X 996.-49:6 1205-1216.

165. Majors R. E. Supercritical fluid extraction an introduction // РЖ Химия. -1992. 2И166.

166. Marco J.A., Barbera O. In Studies in Natural Products Chemistry. Structure and Chemistry (Natural products from the genus Artemisia L. Part A). (Ed. A. Rahman). Elsevier, Amsterdam, 1990. P.201

167. Marco J.A., Sanz-Cervera J.F., Garcia-Lliso V. and Valles-Xirau J. Sesquiterpene lactones and lignanes from Artemisia arhorescens.l7 Phytochemistry.-1997.- Vol. 47, №47.-P. 1133-1137.

168. Montanaro S. et al. Antibacterial activity of various sesquiterpene lactones.// Fitoterapia.- 1996.-LXVIL- No.2.- P. 185-187.

169. Nuennerich Peter, Muller Frank, Mele Altin, Lentz Harro, Vasudevan Padma, Tandon Mamta, Pathak Namrata. Fluid C02-extraction and hydrodistillation of certain biocidal essential oils and their constituents // РЖ Химия. 2000. 00.11 190.239.

170. O'Brien Michael J, Skiff Ronald H., Vogel Gerald J., Prasad Ravi. Caffeine recovery from supercritical carbon dioxide// РЖ Химия. 1992. № 7. 70147П.

171. Passreiter C.M. et al. Sesquiterpene lactones from Neurolaena oaxacana Л J.Nat.Prod. -1999.-Vol.62.-No. 8.-P. 1093-1095.

172. Perrut Michel Novi separacioni procesi zasnovani na superkriticfrim fluidima// РЖ Химия. -1992. 9И168.

173. Picmann A.K. Biological activities of sesquiterpene lactones//Biochemical Systematics and Ecology-1986.-14.-3.-P.255-281.

174. Rembold Heinz. Extrakt aus Meliazeen und Verfahren zu dessen Herstellung // РЖ Химия TO JIB. -1999. 17024 П.

175. Reunols I.H., Mabri T.Y., Irwin M.A., Geissman T.A. Methoxylated flavonoides from Artemisia. // Phytochem. -1972. v. 11. - № 12. - p.3509-3514.

176. Ross G., Prawat H., Walter C.U., Klaiber I., Vogler B. New Sesquiterpene Lactones with Antibacterial activity from Vernonia fastigiata.//Planta Med.-1998.-64:7 673-674.

177. Seaman F.S. Sesquiterpene Lactones as Taxonomic Characters in the Asteraceae.// The Botanical Rev.- 1982.-Vol. 48, №2.-P. 121-595.

178. Senoransa F.J, Ibanez E., Cavero S., Taber J., Reglero G. Liquid chromatographic-mass spectrometric analysis of supercritical-fluid extracts of rosemary plants // Journal of Chromatography A .2000. 870. 1-2. P. 491-499.

179. St. Nin, Arfaioli P., Bosetto M. Quantitative Determination of Some Essential Oil Components of Selected Artemisia absinthium Plants. 7, 271 (1995).

180. Steiner Rudolf, Tratz Verner, Preel Werner. Verfahren zur Herstellung ei Kawa-kawa Extraktes // РЖ Химия. -2000. 00.16 190.217.П.

181. Stoldt J., Brunner G. Phasengleichgewichte in komplexen Systemen als Grundlage fur die Auslegung von Extraktionsprozessen mit iiberkritischen Gasen am Beispiel von Pflanzenolkomponenten und CO2 // РЖ Химия TOJ1B. -1996. 3054.

182. Szafranski F. et al. Activity biologique des extracts de quelques plantes des enzirons de kisandani (Zaire).//Belg.J.Bot.-1991.-124(l).-P.60-70.

183. Wedge D.E., Calindo C.G., Macias F.A. Fungicidal activity of natural and synthetic sesquiterpene lactone analogs. UPhytochemistry. -53.-2000.-P.747-757.

184. Wheatley Gary William, Chapman Thomas Brian. An extract containing artemisinin: Заявка 2317612 Великобритания, МПК 6 С 07 D 493/18, А 61 К 35/78// Essential Nutrition Ltd. № 9718277.8.

185. Whiby R.A., Coffey P.E.//J. geophys.Res.-1977.-Vol.82, № 37.-P.5928-5934.

186. Zheng W.F., Tan R.X., Yang L., Liu Z.L. A new antimycrobial lactone from Artemisia giraldiiJ/Spectrosc. Lett.- 1996.-Vol. 29.-No8.-1589-1597.

187. Zobel Rudolf, Schiitz Erwin, Vollbrecht Heinz Riidiger. Verfahren zur Herstellung von Extrakten aus Rhizoma Petasitidis // РЖ Химия. 1992. 180210П. 271.