Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, доктор наук Соколов Виктор Владимирович

• Соколов Виктор Владимирович
• доктор наук
• 2015

Оглавление диссертации доктор наук Соколов Виктор Владимирович

3. Обсуждение результатов

3.1. Производные тиазолидина из тииранов и азометинов, их аналогов или эквивалентов

3.1.1. Ациклические имины

3.1.2. Региоселективность присоединения несимметрично замещённых тииранов

3.1.3. Механизм присоединения тииранов по связи С=К

3.1.4. ил-Сопряжённые аналоги иминов

3.1.5. Циклические имины

3.1.5.1. Синтез производных гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина

3.1.5.2. Стереохимия образования и конформационное поведение производных гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина

3.1.5.3. Производные гексагидропирроло[2,1-6]тиазола

3.1.5.4. Трициклические и более сложные производные

3.2. (а-Галогеналкил)тиираны: получение, свойства и использование в синтезе

3.2.1. Получение а-(галогеналкил)тииранов

3.2.2. Взаимодействие а-(галогеналкил)тииранов с морфолином.

Механизм замещения галогена

3.2.3. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с Ж^-диметилэтилендиамином: единство и борьба противоположностей

3.2.4. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с фенолами. Конкуренция замещения галогена и тииран-тиетановой перегруппировки

3.2.5. Взаимодействие (хлорметил)тиирана с сульфонамидами. Синтез и свойства

#-(ариламино)тиетанов

3.2.6. Тиетанилирование других #-нуклеофилов

3.2.7. Взаимодействие (а-галогеналкил)тииранов с литийорганическими

соединениями - неожиданная новая реакция

3.3. Синтез сультамов на основе а-замещённых метансульфонамидов

3.3.1. Общие положения

3.3.2. Постановка задачи

3.3.3. Выбор объектов исследования и синтез исходных сульфонамидов

3.3.4. Алкилирование и циклоалкилирование сульфонамидов с дополнительной

СН-кислотной группой

3.3.5. Внутримолекулярное циклоалкилирование а-замещённых метансульфон-анилидов как метод получения аннелированных бициклических сультамов

3.3.6. Окислительное #-деарилирование - новый путь синтеза вторичных сультамов

3.3.7. Синтез и свойства мостиковых бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении

3.3.8. Синтез бензоаннелированных сультамов из 1-(метоксикарбонил)метан-сульфонанилидов путём внутримолекулярной реакции Михаэля

3.3.9. Синтез бензоаннелированных сультамов путём внутримолекулярного С-арилирования #-(2-иодфенил)- и #-(2-иодбензил)-1-(метоксикарбо-нил)метансульфонамидов

4. Экспериментальная часть

4.1. Общие положения

4.2. Получение производных тиазолидинов из иминов или их аналогов и тииранов

4.3. Получение (а-галогеналкил)тииранов и продуктов их превращений

4.4. Синтез сультамов на основе а-замещённых метансульфонамидов

5. Выводы

6. Список литературы

7. Приложение (избранные спектры ЯМР)

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Важнейшей задачей синтетической органической химии во все времена был поиск новых реакций, а также новых реагентов и методик, постоянно совершенствующих арсенал, находящийся в распоряжении химиков-синтетиков. Новые знания, полученные в этой области, используются затем в многостадийных синтезах природных соединений. Они также востребованы медицинской и сельскохозяйственной химией, поскольку для подавляющего большинства классов соединений находятся представители, обладающие полезной биологической активностью - этот факт в настоящее время можно считать уже банальным. Именно из-за великого множества конкретных целевых структур важными следует считать успехи в практически любой области синтеза.

Скорее всего, справедливо утверждение, что большинство органических соединений являются гетероциклическими. К примеру, показательно, что 44 из 55 целевых природных структур, синтез которых обсуждается в бестселлерах [1, 2], содержат гетероциклические фрагменты, в подавляющем своем большинстве неароматические. Вероятно, из этого факта не стоит делать категорических выводов, но, на наш взгляд, актуальность химии неароматических гетероциклов отсюда ясно просматривается.

В свою очередь, в химии неароматических гетероциклических соединений наши интересы были сосредоточены в области серо- и азотсодержащих представителей. Первоначально речь шла о превращениях тииранов, ведущих к другим серосодержащим гетероциклам. Так, присоединение тииранов по связи С=К азометинов и некоторых их аналогов, приводящее к образованию производных тиазолидина, к моменту начала исследований представляло собой новую реакцию, актуальность изучения которой являлась очевидной. Иное направление нашей работы было связано с химией (хлорметил)тиирана, где хотя и имелось немало сведений о реакциях с нуклеофилами, приводящих к замещённым тииранам и (или) тиетанам, однако отсутствовала информация о соответствующих механизмах; более того, в литературе высказывались противоречивые мнения на сей счёт. Попутно выяснилось, что даже простейшие гомологи (хлорметил)тиирана были неизвестны - по сути дела, речь шла о целом классе соединений с многообещающим синтетическим потенциалом, вся химия которого была практически сосредоточена на примере одного представителя. Приведённые соображения, на наш взгляд, оправдывают актуальность этого раздела. Наконец, в последние годы наши усилия сконцентрировались в области химии сультамов - не очень доступных соединений, способы получения которых разнообразны и порой сложны. Поэтому разработка любого нового достаточно общего метода синтеза сультамов представлялась нам актуальной задачей.

Из-за того, что упомянутые направления исследований независимы, и возникло достаточно общее название настоящей работы. По сути дела, она является отчётом об исследованиях, проделанных в нашей группе за последние 30 лет, и её содержание и актуальность следует рассматривать с учётом того, что события развивались в течение столь длительного времени.

Цель работы заключалась в поиске новых эффективных методов синтеза неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений, а также систематическом исследовании обнаруженных на этом пути новых или ранее не изученных превращений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к синтезу неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклов»

Научная новизна работы.

• Систематически изучена новая реакция присоединения тииранов по связи C=N азометинов и некоторых их аналогов, приводящая к получению тиазолидинов. Выявлены границы применимости этой реакции, в том числе в сравнении с подходом, связанным с меркаптоалкилированием у- и 5-аминоацеталей (кеталей). Доказана региоселективность присоединения несимметричных алкилтииранов в соответствии с их промежуточным раскрытием по правилу Красуского. Показано, что на ключевой стадии механизма превращения происходит нуклеофильное раскрытие тииранов иминами или а-алкоксиаминами. Исследована диастереоселективность присоединения тииранов к циклическим иминам, которая во многих случаях оказывается достаточно высокой.

• Впервые показано, что формальное нуклеофильное замещение галогена в (хлорметил)- и (бромметил)тииране происходит преимущественно, если не нацело, путём раскрытия-перемыкания тииранового цикла. Впервые синтезирован ряд простейших гомологов эпитиохлор-гидрина и изучено их поведение в реакциях с нуклеофилами, дающих продукты замещения хлора или тииран-тиетановой перегруппировки. Изучено взаимодействие а-(хлор-алкил)тииранов с Ж,Л"-диметилэтилендиамином, приводящее к конкурентному образованию производных пиперазин-2-метантиола и гексагидро-1,4-диазепин-6-тиола. Предложены эффективные методики #-тиетанилирования изатинов, арилцианамидов и сульфонамидов. Разработан путь получения не описанных ранее #-(тиетан-3-ил)анилинов. Найдена и исследована новая реакция (а-галогеналкил)тииранов с литийорганическими реагентами, приводящая к соответствующим аллилсульфидам или их гомологам.

• Разработан простой и общий метод синтеза пяти- и шестичленных сультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, состоящий в циклоалкилировании а-замещённых метансульфонанилидов 1,2-дибромэтаном или 1-бром-3-хлорпропаном в системе K2COз-DMF или NaH-DMSO. Показано, что внутримолекулярное циклоалкилирование #-(2,3-дибром-

пропильных) и #-(3,4-дибромбутильных) производных 1-метоксикарбонилметансульфон-анилидов и а-толуолсульфонанилидов является удобным путём получения 2-тиа-3-азабицикло[и.1.0]алкан-2,2-диоксидов. Разработан новый эффективный метод получения бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера, состоящий в циклоалкилировании вторичных сультамов с а-метоксикарбонильной группой.

• Обнаружена новая общая и стереоселективная внутримолекулярная реакция Михаэля дареда-бутил-2-[1-(метоксикарбонилметил)сульфониламино]циннаматов, ведущая к образованию шестичленных бензоаннелированных сультамов. Выявлено ускоряющее влияние активных алкилгалогенидов на суммарный процесс, позволяющее осуществить его в варианте домино-реакции #-алкилирования-циклизации с участием алкилгалогенидов и допускающее введение в молекулу продукта одной или двух алкильных групп. Исследована стереоселективность превращений и установлены конфигурации образующихся сультамов. Показана возможность синтеза этим способом мостиковых бензоаннелированных сультамов.

• Найдена новая реакция внутримолекулярного арилирования активной метиленовой группы #-(2-иодарил)-1-метоксикарбонилметансульфонанилидов при катализе комплексами палладия или меди, ведущая к образованию метил-1-алкил-1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов. Показана принципиальная возможность получения этим способом метил-3-арил-3,4-дигидро- [1Н][2,3 ]-бензотиазин-1 -карбоксилат-2,2-диоксидов.

• Обнаружена новая и крайне необычная реакция образования 2-(4-метоксифенил)-3-фенил-1Н-индола из #-(2-иодфенил)-#-(4-метоксибензил)-1-фенилметансульфонамида в присутствии комплексов палладия и гидрида натрия.

• Предложен новый простой метод окислительного удаления 4-метоксифенильной группы с атома азота сульфонамидов действием аммоний церий(ГУ) нитрата в крайне мягких условиях, делающий её удобной защитно-активирующей в химии сульфонамидов.

Практическая значимость работы заключается

• в разработке нового общего метода получения производных тиазолидина на основе присоединения тииранов по связи С=К азометинов, особенно эффективного для получения би-и трициклических аналогов с атомом азота в узловом положении, таких как гексагидропирроло[2,1-£]тиазолы, гексагидротиазоло[3,2-а]пиридины и более сложные представители. В определённых случаях эффективным оказывается альтернативный путь на основе меркаптоалкилирования у- и 5-аминоацеталей (кеталей) с последующим деблокированием карбонильной группы и внутримолекулярной циклоконденсацией;

• в установлении закономерностей взаимодействия а-(хлоралкил)тииранов с нуклеофильными агентами, приводящего к образованию продуктов замещения хлора, раскрытия тииранового цикла и тииран-тиетановой перегруппировки, на основе чего предложены эффективные методики #-тиетанилирования изатинов, арилцианамидов и вторичных сульфонамидов, а также найден путь получения #-(тиетан-3-ил)анилинов;

• в разработке простого общего метода синтеза пяти- и шестичленных сультамов, содержащих метоксикарбонильную или арильную группу, 2-тиа-3-азабицикло[и.1.0]алкан-2,2-диоксидов, а также бициклических сультамов с атомом азота в узловом положении и сульфонильной группой в мостике наименьшего размера, заключающегося в меж- или внутримолекулярном циклоалкилировании метансульфонанилидов, имеющих дополнительную акцепторную группу в а-положении;

• в разработке метода синтеза бензоаннелированных сультамов на основе внутримолекулярной реакции Михаэля трет-бутил-2-[1-(метоксикарбонилметил)-сульфониламино]циннаматов, особенно эффективной в «one-pot» варианте #-алкилирования-циклизации с участием алкилгалогенидов;

• в разработке нового способа получения 1-алкил-1,3-дигидро-2,1-бензизотиазол-3-карбоксилат-2,2-диоксидов из #-(2-иодарил)-1-метоксикарбонилметансульфонанилидов при катализе комплексами палладия или меди;

• во введении в синтетическую практику 4-метоксифенильной группы в качестве защитно-активирующей для атома азота сульфонамидов благодаря удобному методу деблокирования путём обработки аммоний церий(ГУ) нитратом.

На защиту выносятся

• методология новых путей синтеза неароматических серо- и азотсодержащих гетероциклических соединений на основе превращений тииранов и сульфонамидов;

• механизмы исследованных реакций и выявленные свойства синтезированных соединений;

• установленные закономерности и сделанные на их основе обобщения.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждались на 16 Конференции по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей (Рига, 1984), VI Международной конференции по органическому синтезу (Москва, 1986), V Всесоюзном симпозиуме по органическому синтезу «Новые методы и реагенты в тонком органическом синтезе» (Москва, 1988), V Всесоюзной конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений (Черноголовка, 1991), Международном симпозиуме «Напряжённые циклы: синтез и свойства» (Санкт-Петербург, 1996), 1 Всероссийской

конференции по химии гетероциклов памяти А. Н. Коста (Суздаль, 2000), Международном конгрессе по органической химии (Казань, 2011), ГГГ Всероссийской конференции по органической химии «Оргхим-2013» (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации. Основное содержание работы отражено в 27 публикациях (18 статей, тезисы 9 докладов) в отечественных и международных изданиях.

Объём и структура публикации. Диссертационная работа состоит из введения, краткого обзора литературы по синтезу серосодержащих гетероциклов с участием тииранов, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы (307 наименований) и приложений. Диссертация изложена на 274 страницах текста (не считая приложений), содержит 11 таблиц и 12 рисунков.

2. ТИИРАНЫ В СИНТЕЗЕ СЕРОСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)*

2.1. Особенности взаимодействия тииранов с нуклеофильными агентами

Несмотря на то, что по объёму и значению химия тииранов уступает химии оксиранов и азиридинов, этот класс реакционноспособных соединений является очень важным для синтеза различных серосодержащих, в том числе гетероциклических, продуктов. Получение сернистых гетероциклов из тииранов может происходить как в ходе формально одностадийных превращений, так и в результате последовательности реакций, включающих образование и дальнейшее использование промежуточных, обычно ациклических, соединений.

По существующей уже давно традиции классические справочные издания «Houben-Weyl. Methoden der Organischen Chemie», «Comprehensive Organic Syntheis», «Chemistry of Heterocyclic Compounds», «Science of Synthesis» ориентированы на методы получения соответствующих классов соединений, а информация об их свойствах оказывается, таким образом, рассеянной. Источников, систематизирующих такую информацию о химии тииранов, на удивление немного.

Так получилось, что начало наших исследований практически совпало по времени с появлением фундаментальной монографии [3], где на основе большого массива литературных данных предпринята попытка обобщающего анализа строения и реакционной способности тииранов, причём в сравнении с другими насыщенными трёхчленными гетероциклами, главным образом, оксиранами. Эта монография была позже дополнена [4] и, если добавить сюда труднодоступный обзор [5], получится практически исчерпывающий перечень. Поскольку объём информации, охватывающий всевозможные способы синтеза сернистых гетероциклов с участием тииранов, слишком велик, здесь будут отражены только те избранные проблемы, которые непосредственно связаны с результатами настоящей работы.

Независимо от деталей, ключевой обычно является стадия раскрытия тииранового цикла, поэтому характеристика именно этого сорта превращений, желательно в сравнении с аналогичными превращениями оксиранов, представляется необходимой.

В настоящее время надёжно установлено, что большинство реакций раскрытия оксиранов и тииранов нуклеофилами протекает через переходное состояние 1a.

*В обзоре литературы использована отдельная нумерация соединений с применением подчеркнутых арабских цифр.

п Nu □

R^_f R R

^ ^ Г2

\/ R' XE Г

¿ v Nu-

la 1b 1c

X = O, S; R = Alk

Важность природы нуклеофила (в том числе наличие заряда) разумеется сама собой, а гораздо менее очевидная тонкость состоит в роли электрофильного катализа. Для оксиранов необходимость участия электрофильного агента в процессе нуклеофильного раскрытия цикла является общепризнанной, причём зачастую бывает достаточно содействия иона щелочного металла или образования водородной связи с молекулой протонного растворителя - тогда речь идёт о формально тримолекулярных пуш-пульных схемах. Именно так реагируют, например, амины, для которых лучше всего использовать низшие спирты в качестве растворителя.

Тиираны не столь чувствительны к электрофильной активации, и процессы их нуклеофильного раскрытия (например, алифатическими аминами) протекают порой даже в бензоле. Более того, в полярных средах, благоприятствующих образованию ионных интермедиатов, из тииранов обычно образуются олигомерные продукты из-за крайне высокой нуклеофильности возникающего тиолят-аниона. Однако принципиальных различий между оксиранами и тиранами, вероятно, всё же нет, и утверждение о протекании всякого нуклеофильного раскрытия тииранов исключительно по согласованному механизму через странного вида переходное состояние 2 [3, С. 232] довольно сомнительно.

\ / к H

2

Это становится очевидным, например, при сопоставлении энтропии активации раскрытия метилоксирана и метилтиирана анилином в этаноле (-56.8 и -35.2 э. е. соответственно) [6], что указывает на значительно меньшую упорядоченность переходного состояния для тиирана. Между прочим, эти данные в монографии [3] имеются.

При протонировании минеральными кислотами или координации сильной кислоты Льюиса раскрытию подвергается соответствующий ониевый катион, способный изомеризоваться в карбениевый ион Ib в случае стабилизующих заряд заместителей R, R' (как правило, речь идёт

о третичных катионах). Ещё точнее, «истинные» ониевый и карбениевый ионы здесь -предельные случаи асимметричного заряженного гетероцикла с различными энергиями связей С-Х. На самом деле эта проблема - частный случай более общего явления: подобные взаимоотношения ониевого и карбениевого ионов возникают, например, в реакциях электрофильного присоединения к алкенам.

Существует ряд нуклеофильных агентов (фосфины, литийорганические соединения), которые при взаимодействии с тииранами вызывают их стереоспецифичное десульфирование, а не нуклеофильное раскрытие. Десульфирование протекает путём тиофильной атаки (1с) и далее промежуточного образования ада-комплекса. Оно становится возможным из-за наличия у серы вакантных ^-орбиталей и поэтому совершенно не характерно для оксиранов. При наличии в молекуле тиирана ^-акцепторных заместителей десульфирование протекает особенно легко.

Регио- и стереоселективность нуклеофильного раскрытия оксиранового и тииранового циклов вполне подобна: для алкилзамещённых представителей атака нуклеофила контролируется стерически, направлена на наиболее гидрогенизированный атом углерода (в соответствии с эмпирическим правилом Красуского) и сопровождается обращением конфигурации этого атома. Ситуация может меняться при мощном электрофильном катализе или при наличии ^-акцепторных заместителей, когда начинают доминировать электронные эффекты, что обычно приводит к потере регио- и стереоселективности.

Сравнивая поведение оксиранов и тииранов, следует ещё отметить, что тиираны менее напряжены, менее основны и менее склонны к формированию водородных связей, зато более нуклеофильны, и нуклеофильность их имеет более мягкий характер. Последнее очевидно связано с участием ^-орбиталей серы в электронном строении тииранового цикла. Можно ожидать, что в сходных условиях нуклеофильное раскрытие последнего будет протекать медленнее, чем соответствующего оксиранового цикла. В большинстве случаев именно так и происходит, однако хорошо известны и исключения из этого правила, связанные с влиянием растворителя: например, многие алифатические амины быстро раскрывают тииран (но не окись этилена) в бензоле.

Кроме того, для тииранов, в отличие от оксиранов, чрезвычайно ярко выражена тенденция к образованию олигомерных продуктов при нуклеофильном раскрытии, которая в случае жёстких ионных нуклеофилов доминирует. Данное обстоятельство связано с тем, что нуклеофильность продуктов раскрытия тииранового цикла - тиолов и особенно тиолятов - обычно много выше, чем исходных реагентов (апелляцию к различию в основностях реагентов и продуктов [3, С. 231] при объяснении данного феномена вряд ли следует считать уместной). Именно поэтому

выходы целевых продуктов раскрытия тииранов редко бывают очень высокими. Впрочем, олигомеризацию можно подавить при наличии в системе эффективных ловушек тиолят-ионов (например, активных алкилгалогенидов) [3, С. 199]. Если подобная ловушка является внутримолекулярной, продуктами оказываются серосодержащие гетероциклы.

2.2. Присоединение тииранов по кратным полярным связям

Рассматриваемый тип превращений, где ловушкой для атома серы является «карбонильный» атом углерода, является частным случаем более общего множества реакций присоединения насыщенных трёхчленных гетероциклов по полярным кратным связям, описываемого следующей общей схемой:

\~7

X

\~7

X

р

+

)=

р'

сХ

X р

О

У

+ =ы

X, У = О, Ыр Б

Информация об этом круге реакций в целом систематизирована в двух устаревших обзорах [7, 8]. Учитывая лавинообразный рост объёма информации, имеющий место в последние годы в практически любых областях синтеза, неудивительно, что попытки исчерпывающего описания подобных превращений с участием всех типов трёхчленных гетероциклов более не предпринимались. Заметим лишь, что соответствующие реакции оксиранов представлены в изобилии, а для азиридинов складывается специфическая ситуация в связи с возможностью вариации заместителя на атоме азота, изменяющей их свойства в широком диапазоне. Наше внимание будет, таким образом, сосредоточено только на превращениях с участием тииранов, которых известно не слишком много и для которых во многих случаях существуют аналогичные превращения оксиранов.

В отличие от давно известного [7, 8] присоединения оксиранов по карбонильной группе, соответствующие реакции тииранов представлены буквально единичными примерами. Связано это очевидно с тем обстоятельством, что 1,3-оксатиоланы предпочитают синтезировать конденсацией карбонильных соединений с Р-меркаптоспиртами. Последние удобно получать путём раскрытия оксиранов сероводородом, причём правила Красуского накладывают

ограничения на структуру продуктов в случае несимметрично замещённых эпоксидов. Эти ограничения можно было бы обойти путём раскрытия тииранов щелочами, что, однако, осуществить не удаётся из-за полимеризации.

Экзотический и крайне электрофильный тетрафтортииран (3) реагирует с бензофеноном (4) с образованием 1,3-оксатиолана 5 с невысоким выходом [9]. Активность тиирана 3 такова, что даже слабо нуклеофильный карбонильный атом кислорода бензофенона в состоянии обеспечить его раскрытие в отсутствие катализатора.

Р Р

Б

0 100 °С, 6 и

31%

Р

РИ РИ

3 4 5

На примере кеталя 6 известен [10] неявный пример внутримолекулярного присоединения тиирана по карбонильной группе при кислотном катализе, поскольку нет сомнения, что гидролиз 1,3-диоксолана является быстрой предварительной стадией. И хотя выход бициклического 1,3-оксатиолана 7 невелик, реакция определённо заслуживает внимания.

Б

о^н

о

ад. НС1, геАых, 10 И

22%

о

РИ

6 7

Введение алкилиденового заместителя в тиирановый цикл придаёт последнему особые свойства. Труднодоступные алкилидентиираны 8 способны к своеобразной термической рециклизации в цвиттер-ионы 9 и далее в циклопропантионы 10 [11]. Сильные кислоты катализируют эти превращения, реализующиеся в этом случае для соответствующих протонированных форм [12]. Цвиттер-ионы 9 (или 2-меркаптоаллильные катионы) способны к присоединению по кратным связям различного типа, в том числе, по связи С=0 альдегидов и кетонов.

N7

Б

+

Б"

¥

Б

8 9 10

Так, 3-изопропилиден-2,2-диметилтииран (11) реагирует с альдегидами и кетонами 12а-^ при комнатной температуре и электрофильном катализе или при нагревании в диглиме с

Р

Р

образованием 4-изопропилиден-1,3-оксатиоланов 13a-d наряду с побочными продуктами [13, 14]. Похоже, что в случае бензальдегидов акцепторные заместители в ядре благоприятствуют превращению. Примечательно, что дифенилкетен (12e) реагирует не связью C=C, а также карбонильной группой с образованием аддукта 13e, скорее всего, по стерическим причинам.

Me

Me .. R р; Me^/_O

Me-ЧА + Y —

S Me

11 12a-e 13a-e

R R' Carbonyl compound Conditions Product Yield, %

Me Me 12a BF3^Et2O, rt, 45 min 13a 64

Ph H 12b Me2SO4, Et2O, 32 h 13b 40

4-O2NC6H4 H 12c diglyme, 110-115 °C, 15 min 13c 70

4-MeC6H4 H 12d diglyme, 110-115 °C, 21 h 13d 7

Ph2C= 12e diglyme, 110-115 °C, 1 h 13e 86

По похожей схеме тииранимин 14 присоединяется к енамину 15, образуя тиазолидин 16 в очень мягких условиях [15]. Насколько непредсказуемым образом могут протекать подобные реакции указывает то обстоятельство, что при взаимодействии тииранимина 14 с альдегидами вместо тиазолидинов получаются оксазолидин-4-тионы 17 [15, 16].

TsN

Ph

Ph

S 14

Me Et2O, 0°C

N 15

Me

48%

Me Me

N Ts \ /

)—N

Ph

16

C6H6, rt, 1 d 14 + RCHO -►

Me Me

S Ts \\ /

V^N

R Product Yield, %

Me 17a 68

Ph 17b 16

3-O2NC6H4 17c 12

CH2=CH 17d 35

17a-d

Присоединение тииранов по связи С=К к настоящему времени изучено, пожалуй, наиболее подробно. Впервые эта реакция была обнаружена в нашей группе, когда неожиданно выяснилось, что при взаимодействии гидразона изомасляного альдегида (18) с тиираном (19а) главным компонентом получающейся смеси оказывается #-аминотиазолидин 20а, а не продукт меркаптоэтилирования по аминному атому азота [17]. Сходным образом реагируют гомологи тиирана 19Ь,с, причём тиазолидин 20Ь образуется из метилтиирана (19Ь) в виде смеси диастереомеров [18]. К моменту опубликования положение метильных групп в соединениях 20Ь,с было постулировано, но не доказано. Гидразон ацетона ведет себя в аналогичных превращениях иначе и намного сложнее.

/-РгСН=М1\1Н2 18

Р

ЫН,

С6Н6, 60 °С

Б

19а-с

Р Р'

Б

20а-с

Рг-/

а: Р = Р' = Н; Ь: Р = Ме, Р' = Н; с: Р = Р' = Ме

Независимо и практически одновременно было обнаружено присоединение этиленсульфида (19а) к дитерпеновым алкалоидам 21а,Ь и 22, протекающее в крайне мягких условиях и с почти количественным выходом [19]. Весьма существенно, что циклоаддукты 23а,Ь и 24 образуются диастереомерно чистыми, правда, с неустановленной конфигурацией нового стереогенного центра.

. Н

" Ме

21а,Ь

19а (neat) 25 °С, 5 И

а: Р = Н, Р' = 0Ас Ь: Р = ОАс, Р' = Н

Н

к Ме

23а (95%) 23Ь (93%)

. Н 14 Ме

ОАс

19а (пеа^ 25 °С, 5 И

90%

22

Н

к Ме

ОАс

24

2

2

2

2

Значительно позже и уже с учётом наших результатов (см. раздел 3.1), исследовано присоединение тиирана (19а) к 3,4-дигидроизохинолинам 25, приводящее к производным тиазоло[3,2-а]изохинолина 26 с различными заместителями Я' [20]. И хотя выходы 26 колеблются в широких пределах, создаётся впечатление, что это связано скорее с особенностями очистки продуктов, поскольку для кристаллических аддуктов они гораздо выше, чем для маслообразных.

Имины гексафторацетона 27 и 28 представляют собой совершенно особый случай [21, 22]. Их экстремально электронодефицитная связь С=К склонна присоединять любые нуклеофилы, в том числе и тиираны, которые в результате претерпевают электрофильное раскрытие (простейшие оксираны ведут себя аналогично).

РИБО2

ОРз

27

+

О ОРз

28а: РР = (ОР3)2ОИ 28Ь: РР = ОР3

+

Р

V/

Б

19а, Ь

Б

19Ь

№!иепе, -60 ^ 40 °О, 2 И

Ме

Б12О, -78 ^ 20 °О, 3 d

Б ОР

29а: Р = Н (55%) 29Ь: Р = Ме (81%)

Ме

О \

■Ы

J

РР ОРз

ОРз

30а: РР = (ОРз)2ОН (75%) 30Ь: РР = ОРз (55%)

Образующиеся при низкой температуре ил:*-комплексы [21], по-видимому, превращаются далее в эписульфониевые цвиттер-ионы. Последние перегруппировываются затем в соответствующие тиазолидины 29 и 30 посредством либо предварительного раскрытия в открытые цвиттер-ионы, либо путём внутримолекулярной нуклеофильной атаки амидат-анионом. Вероятно, реализуются оба направления, поскольку показанное положение метильной

группы в соединении 29Ь при раскрытии ониевого иона вряд ли ожидаемо, но и участие первичного карбениевого иона в образовании гомолога 29а также маловероятно. Любопытно, что из фторированных ацилиминов 28а и 28Ь тиазолидины 30а и 30Ь образуются в виде смесей региоизомеров [22].

Утверждают, что при взаимодействии бензоилизоцианата (31) с метилтиираном (19Ь) с низким выходом образуется производное тиазолидин-2-она 32 [23]. Однако приведённые доказательства структуры продукта неубедительны, во всяком случае, не позволяют однозначно определить положение метильной группы. Попытки выделить аналогичные циклоаддукты, исходя из циклогексенсульфида и (или) трихлорацетилизоцианата, оказались вообще безуспешными. Механизм этой реакции не установлен.

O

А.

Y7"

S

Me

20 °C, 24 h

j

h

Ph

15%

Me

S 32

O

Ph' NCO

31 19b

Взаимодействие тииранов 19 с нитрилами 33, приводящее к 2-тиазолинам 34, требует катализа сильными минеральными кислотами. Эта реакция протекает сложно. Наилучшие результаты достигаются при использовании большого избытка нитрила в присутствии концентрированной серной кислоты [24-26].

R1—^=N + R4

33

R2 R3

V

S 19

R5

conc. H2SO4, rt

R

R2

R

5 S 34

R1

R1 = Alk, Ph; R2DR5 = H, Alk По понятным причинам для этого пригодны лишь простейшие коммерчески доступные нитрилы, от природы которых результат не очень зависит, зато имеется серьёзная зависимость выхода и строения продуктов от структуры тииранов. Так, в случае этиленсульфида (19a) доминирует олигомеризация, поэтому для получения тиазолинов требуется наличие хотя бы одной алкильной группы в молекуле тиирана. Например, метилтииран (19b) даёт выходы продуктов, не превышающие 30%, и при этом вопреки самым ранним данным [24] образуется смесь 4- и 5-метил-2-тиазолинов в соотношении 3:1 [26], что соответствует преимущественному раскрытию тииранового цикла против правила Красуского. Для более замещённых тииранов выходы тиазолинов обычно лежат в интервале 30-60%. Утверждают, что 2,3-диметилтиираны (цис/транс-19с) и циклогексенсульфид (19d) реагируют стереоспецифично

с обращением конфигурации у одного из атомов углерода тииранового цикла и без заметной рацемизации в случае оптически активного транс-19с. Однако заявлять, что данный метод получения 2-тиазолинов является общим и стереоспецифичным [25], по-видимому, нет оснований, поскольку для три- и тетраалкилтииранов всё большую роль начинает играть путь, включающий карбениевый ион 1Ь, где говорить о стереоспецифичности не приходится. В этом случае превращение становится, по сути дела, разновидностью реакции Риттера.

Взаимодействие тииранов с тиокетонами осложняется лабильностью и ограниченной доступностью последних. Тем не менее пример получения этим способом 1,3-дитиоланов известен [27]. Неспособный к прототропной таутомерии тиокетон 35 при электрофильном катализе гладко присоединяет циклогексенсульфид (19Й) с образованием спиросочленённого 1,3-дитиолана 36. Это же соединение, наряду с оксатиоланом 38 и кетоном 39, получается из тиона 35 и циклогексеноксида (37). Установлено, что образование дитиолана из оксирана и тиокетона связано с необратимой рециклизацией оксатиолана, приводящей к смеси кетона и тиирана. Этим способом из серии тиокетонов и циклогексеноксида (37) (а в некоторых случаях и циклопентеноксида) получены смеси, из которых после трудоёмкого разделения удалось выделить и другие 1,3-дитиоланы. Однако данный метод их получения из тиокетонов и оксиранов определённо не является препаративным.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Соколов Виктор Владимирович, 2015 год

- ЕЮН

МНГС' у ^ ^ м^У зч

№ ОЕ1 ГС ОЕ1

В С

Поскольку существуют примеры взаимодействия иминов с тииранами в отсутствие иных участвующих соединений (даже растворителя), и при этом имеет место нуклеофильное раскрытие тииранового цикла, приходится признать, что в таких условиях вероятно прямое образование цвиттер-ионного интермедиата А, которое вряд ли обратимо. Циклизация этого интермедиата в тиазолидин представляется быстрым и также вряд ли обратимым в апротонных средах. Рециклизация (гидролиз) тиазолидинов становится реальной только при протонировании, улучшающем нуклеофугные свойства атома серы. Несмотря на высокую скорость циклизации цвиттер-иона А, наличие мощного ^-нуклеофильного центра всё же может инициировать процесс полимеризации тиирана. Это особенно вероятно в полярных апротонных растворителях, где нуклеофильность тиолята экстремальна. Именно поэтому использование подобных растворителей в реакциях нуклеофильного раскрытия тииранов практикуется редко.

Ускорение присоединения тииранов к иминам в присутствии этанола, на наш взгляд, является следствием катализа, а не только сольватационных эффектов. Превращение имина в а-этоксиамин («эфир аминаля») В в результате быстрого обратимого присоединения спирта по связи С=К увеличивает нуклеофильность атома азота вследствие регибридизации и тем самым ускоряет ключевую стадию раскрытия тииранового цикла, приводящую к аминотиолу С. Последующее элиминирование молекулы этанола с образованием цвиттер-иона А или его протонированного эквивалента выглядит в присутствии слабо кислотной меркапто-группы вполне реальным. Влияние других спиртов нами, к сожалению, не исследовалось.

Разумеется, для активных алифатических иминов реакция может протекать по обоим путям параллельно. По-видимому, интермедиат А или его протонированный эквивалент возникает и при получении тиазолидинов классическим способом конденсации аминотиолов с карбонильными соединениями. Поэтому неудивительно, что для соединения 31, полученного двумя разными путями, соотношение дистереомеров одинаково. Вероятно, следует вообще признать, что диастереомерный состав тиазолидинов, образующихся из иминов и тииранов или

аминотиолов и карбонильных соединений, формируется при термодинамическом контроле, хотя есть ощущение, что кинетический и термодинамический контроль данной реакции не противодействуют друг другу.

3.1.4. яя-Сопряжённые аналоги иминов

Напомним, что первый пример присоединения тииранов по связи С=К относился к гидразону изомасляного альдегида, представляющему как раз к ил-сопряжённый аналог иминов [17, 18]. Однако эта реакция протекает сложно, а в случае #-алкилгидразонов вообще отходит на второй план. Тем не менее возможность получения производных тиазолидина с дополнительными гетероатомными заместителями в цикле выглядела заманчиво и требовала изучения. При этом представлялось очевидным, что стабилизирующее исходное состояние ил-сопряжение должно неблагоприятно отражаться на процессе присоединения тииранов.

Простейшими и наиболее доступными объектами исследования здесь выглядели оксимы, из которых нами были выбраны ацетальдоксим (5а), ацетоксим (5Ь) и бензальдоксим (5с). Оказалось, что образование #-гидрокситиазолидинов из оксимов и тииранов действительно протекает весьма неохотно и приводит к относительному успеху лишь в случае оксимов 5а,Ь и метилтиирана (1Ь) [107].

□ пн Me СеНе, EtOH (1:1) ■

R /°Н / 100 °С, 15-20 h R'

>=N + V7^R' -- 7

Me S Me

5a,b 1b,c 6a-c

OH / R R' 6 (yield, %)

CR H H 6a (15)

Me Me H 6b (12)

H Me 6c (<5)

Бензальдоксим (5c) с тииранми не реагирует, а при взаимодействии 5a,b с этиленсульфидом (1a) были выделены только олигомерные продукты. Соединение 6a получается в виде смеси диастереомеров в примерно равном соотношении. Аддукт 2,2-диметилтиирана 6c, выход которого крайне мал и присутствие которого было зарегистрировано лишь спектрально, не удалось выделить в чистом виде.

Оксимы - амбидентные нуклеофилы, а для соединений 6a,b потенциально возможна рециклизация, поэтому для них a priori не исключались структуры 7-9. Однако наличие в ИК спектрах этих соединений широких интенсивных полос vOH (3230-3280 см-1) наряду с отсутствием полос валентных колебаний связей C=N, N-H и S-H, а также данные спектров ЯМР 1H позволили отвергнуть эти альтернативные структуры.

O R Я^ r^NH

/ N Me \=n bs^ ^ I L.R

Me ^-( Me Me R S^

SH Me

7 8 9

Таким образом, присоединение тииранов к оксимам имеет весьма ограниченную область применимости. Однако нельзя сказать, что синтетического значения эта реакция не имеет, поскольку других путей к #-гидрокситиазолидинам пока нет. В целом же даже такой результат при получении производных тиазолидина из ил-сопряжённых аналогов иминов следует признать успехом. С другой стороны, 2-метокси-1-пирролин (10) [115], 5-метил-1-этил-2-пиразолин (11) [116] и 1-ацетил-3,5,5-триметил-2-пиразолин (12) [117] вообще не реагируют с этиленсульфидом.

Me Me

/~Л Г4

V^-OMe V-

< r\Me

NEt .. NAc

-N "OMe Me'

10 11 12

И если для соединений 10 с очень эффективной, стабилизирующй исходное состояние, делокализацией электронов в имидатном фрагменте, и 12, где нуклеофильность «иминного» атома азота понижена акцепторным влиянием ацетильной группы, это ещё объяснимо, то для пиразолина 11 не видно причин, по которым это соединение реагировало бы с тиираном менее охотно, чем гидразон изомасляного альдегида.

3,5,5-Триметил-2-пиразолин (13) [118] образует при взаимодействии с метилтиираном (1b) продукт меркаптоалкилировния по «аминному» атому азота 14, несмотря на очевидные стерические помехи этому направлению реакции [108]; аналогично ведут себя и другие 2-пиразолины со свободным атомом азота [119].

Me C6H6, EtOH (3:2) Me

YMe vr"Me 100 °C,20 h ^

Me^V™ + S 42% - Me-VN^

13 1b 14 Me SH

.A,

3.1.5. Циклические имины

Эта область применения изученной нами реакции несомненно наиболее интересна,

поскольку продуктами взаимодействия тииранов с циклическими иминами ожидались

48

бициклические конденсированные производные тиазолидина с атомом азота в узловом положении или их более сложные аналоги, если исходить из полициклических иминов. Для подобных соединений альтернативная циклоконденсация аминотиольной и карбонильной компоненты становится уже внутримолекулярной. Если иметь в виду, что одним из главных методов получения вицинальных аминотиолов является меркаптоалкилирование соответствующих аминов тииранами, возникающая здесь «перестановка ходов» очевидно может быть сопряжена с проблемами из-за несовместности незащищенных амино- и карбонильной функций в пределах одной молекулы при наличии возможности образования имина с циклом нормального размера. В подобном случае требуется защита-деблокирование карбонильной группы, однако такой же приём типичен и при синтезе самих синтетически эквивалентных иминов. В связи с этим вопрос о предпочтительности обоих путей выглядел изначально непростым и требующим отдельного изучения.

3.1.5.1. Синтез производных гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина

Гексагидротиазоло[3,2-а]пиридины впервые синтезированы незадолго до начала наших исследований двумя различными способами. В одном из вариантов 2-(4-гидроксибутил)тиазолидины 17а^ [120], полученные известной [121] трёхкомпонентной реакцией карбонильных соединений или их эквивалентов (в данном случае - производных

тетрагидропирана 15а циклодегидратации.

или 15Ь), азиридинов 16а^ и сероводорода, подвергались

Р

\

Р'

Иов

О

X

15а (X = ОИ) 15Ь (X = ЫМе2)

РР1и3, СС14, Е13Ы МеСЫ, 3

N И

16а-а

Р

18а-а

Р'

Р

в

17а-а

Р Р' 18 (у1е!с1, %)

И И 18а (62)

Ме И 18Ь (76)

Е1 И 18с (67)

Ме Ме 18а (75)

К сожалению, экспериментальные подробности синтеза 17а^ отсутствуют, а для стадии получения целевых соединений 18а^ из нескольких опробованных вариантов оптимальными

оказались условия, приведённые на схеме [122]. Поскольку несимметрично замещённые азиридины 16b-d (или их аддукты по карбонильной группе) раскрываются сероводородом по правилу Красуского, в соответствующих продуктах 18b-d алкильные заместители оказываются рядом с атомом азота. Соединения с двумя асимметрическими атомами углерода 18b,c образуются в виде смеси диастереомеров в соотношении (2—3 ) :1 в пользу эпимеров с нерасположением алкильной группы R и ангулярного атома водорода. Следует отметить, что высокая токсичность низших азиридинов делает этот путь не слишком привлекательным. Правда, сама идея выглядит гибкой, и заключается в том, чтобы иметь в распоряжении подходящие аминотиолы и гидроксикарбонильные соединения для получения тиазолидинов типа 17.

Иной путь к получению гексагидротиазоло[3,2-а]пиридинов связан с внутримолекулярным радикальным присоединением меркапто-группы по связи С=С в соединениях 20a-e, легко получаемых из 1,2,3,6-тетрагидропиридина (19) и тииранов 1a-c,e,f [123, 124].

A: f-Bu2O2, PhCl, reflux, or

NH

19

R

VT^R'

S

1a-c,e,f

C6H6, reflux

N

20a-e

p p. B: cyclohexane, UV-hv, reflux г""""^—S\/R

18a,e-h

SH

R R' Thiirane 20 (yield, %) 18 (Conds., yield, %)

H H 1a 20a (76) 18a (B, 82)

Me H 1b 20b (70) 18e (A, 87; B, 81)

Me Me 1c 20c (64) 18f (A, 35)

Et H 1e 20d (80) 18g (A, 72; B, 65)

Bn H 1f 20e (63) 18h (A, 70)

Финальная циклизация сопряжена с внутримолекулярным отрывом атома водорода тиильным радикалом из аллильного положения, что эквивалентно миграции двойной связи. Поскольку раскрытие несимметричных тииранов происходит по правилу Красуского, алкильные заместители в продуктах 18е-И оказываются рядом с атомом серы, что прекрасно дополняет метод [122], позволяя получать региоизомеры 18 по выбору. Соединения 18е^,И, полученные из монозамещённых тииранов, образуются в виде смеси диастереомеров в соотношении от 7:3 (для 18е) до 8:2 (для 18И) также с преобладанием эпимеров с ^нерасположением алкильной группы Я и ангулярного атома водорода. Этот подход позволяет получать гексагидротиазоло[3,2-а]пиридины с различными алкильными заместителями в

положении 2, однако неясно, способен ли он приводить к продуктам, замещённым в пиперидиновом цикле.

Из производных 2,3,4,5-тетрагидропиридина мы выбрали объектами своих исследований легко доступный родоначальник 21a [125], его гомологи 21b,c [108] и бензоаннелированный аналог 21d [126]. В отсутствие стерических помех алифатические альдимины обратимо тримеризуются в производные гекагидро-1,3,5-триазина, и 2,3,4,5-тетрагидропиридин (21a) ведет себя точно так же. Соответствующий тример известен в виде двух диастереомерных форм - устойчивого a-изомера, имеющего ^мс-конфигурацию С3-симметрии, и метастабильного труднодоступного транс-Р-изомера. Мы использовали в качестве эквивалента 21a «a-трипиперидеин», имея в виду использовать обратимость тримеризации. Из-за стерических помех тримеризации 2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметилпиридин (21b) мономерен.

Оказалось, что циклические имины 21a-d реагируют с тииранами 1a-d, образуя гексагидротиазоло[3,2-а]пиридины 18a,e,f,i-m и их более сложные аналоги 18n, 19 с выходами от умеренных до очень хороших.

R3 R3 ,

R

R3 R3

R2

+

S 1a-c

C6H6, EtOH (3:2) 100 °C, 20 h

R1

21a: R3 = R4 = H (trimer) 21b: R3 = Me, R4 = H 21c: R3 = R4 = Me

18a,e,f,i-m

R2

S + 21b

C6H6, EtOH (3:2) 100 °C, 20 h

69%

Me Me

1d

R1 R2 R3 R4 18 (yield, %)

H H H H 18a (63)

Me H H H 18e (67)

Me Me H H 18f (50)

H H Me H 18i (82)

Me H Me H 18j (90)

Me Me Me H 18k (73)

Me H Me Me 18l (79)

Me Me Me Me 18m (37)

18n

Me

S

1b

C6H6, EtOH (3:2) Me 100°C, 20 h

42%

21d

.N 19

Видно, что переход от ациклических к циклическим иминам благоприятствует присоединению тииранов, что уже встретилось на примере дитерпеновых алкалоидов, имеющих в структуре фрагмент 2,3,4,5-тетрагидропиридина [19]. Мы связываем это, во-первых, с увеличением нуклеофильности атома азота при переходе от ациклических к циклическим

аналогам, как это хорошо известно для алифатических аминов, и во-вторых, с уменьшением роли возможных побочных реакций, связанных с обменными процессами у иминного атома углерода. Как мы и надеялись, почти не играет роли мономерная или тримерная природа альдимина. Пример соединений 18i-n показывает, что объёмные заместители у иминного атома углерода не препятствуют протеканию реакции, в отличие от ситуации, когда они находятся на атоме азота. Даже сопряжённый кетимин 21d оказывается вполне реакционноспособным, обеспечивая приемлемый выход производного тиазоло[2,3-а]изохинолина 19.

Если сравнить эти результаты с данными [124], то становится очевидным, что наш метод получения соединений 18a, e,f является вполне конкурентоспособным. Более того, он позволяет получать также замещённые в шестичленном цикле гексагидротиазоло[3,2-а]пиридины, в том числе и с четвертичными атомами углерода.

Аддукты метилтиирана получены в виде смесей диастереомеров в примерном соотношении 70:30 для 18e, 60:40 для 18j и 75:25 для 181. Таким образом, 2,3,4,5-тетрагидропиридины, в отличие от ациклических иминов, реагируют с 1b диастереоселективно. В случае аналога 19 диастереоселективность настолько высока, что нам вообще не удалось наблюдать минорный эпимер, равно как и для соединения 18n, полученного из циклогексенсульфида. Проблема отнесения конфигурации стереоизомеров этих соединений оказалась связанной с проблемой их конформационного поведения, и эти стереохимические аспекты будут рассмотрены далее.

3.1.5.2. Стереохимия образования и конформационное поведение производных гексагидротиазоло [3,2-а] пиридина

Конформационное поведение соединений 18а^ детально изучено методом спектроскопии ЯМР [127]. Для наших целей и объектов важно знать, что гексагидротиазоло[3,2-а]пиридины способны существовать в виде смеси конформеров А-С, состав которой зависит от типа замещения гетероциклического кора.

H

R' H

R^ VS--N

A

инверсия N

S

B

конверсия цикла

R'

R

C

H

цис-Сочленённая форма В менее выгодна по сравнению с транс-сочленённым

конформером А, в котором отсутствуют син-аксиальные взаимодействия, а также конформером

С, стабилизированным за счёт аномерного эффекта [127, 128]. Поэтому, несмотря на то, что

форма В является промежуточной в ходе взаимопревращения конформеров А и С, её вкладом в

52

равновесие можно пренебречь во всех случаях. Это конформационное равновесие приводит к усреднению вицинальных констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) в спектре 1H ЯМР. Для интересующих нас соединений 18a, e,f КССВ с участием протона H8a легко определяются, а их сумма Jobs может быть использована в качестве параметра, из которого вычисляется константа конформационного равновесия К. Это становится возможным благодаря низкотемпературным (198 K) измерениям, когда сигналы конформеров наблюдаются раздельно. Так, для конформеров A и С соединения 18a (R = R' = H) величины Jobs = 12.0 Гц и 5.2 Гц соответственно и они мало меняются при замещении гетероциклического ядра. С опорой на эти граничные данные величина К рассчитывается линейной интерполяцией. В результате для соединения 18a Jobs = 8.4 Гц, откуда К = 1.3 (CS2 или CD2Cl2, 298 K) [127], и измеренные нами величины (C2Cl4, 303 K) практически совпадают с этими [108].

Для соединений 18d (Jobs = 12.0 Гц) [127] и 18f (Jobs = 12.4 Гц) [108] неизбежно возникают дестабилизирующие конформер С несвязанные взаимодействия одной из метильных групп в тиазолидиновом цикле с атомом водорода H5(a), вследствие чего указанный конформер практически исчезает. Эти же несвязанные взаимодействия имеются для транс-эпимеров соединений 18b,e (конфигурация здесь и далее определяется относительно ангулярного заместителя, в данном случае H8a) и отсутствуют для цис-эпимеров. Поскольку для соединения 18e основному эпимеру соответствует сигнал протона H8a с Jobs = 8.7 Гц (К = 1.0), а минорному - сигнал с Jobs = 12.3 Гц (К < 0.1), можно уверенно утверждать, что основной эпимер имеет цис-конфигурацию (R =H, R' = Me).

Любопытно, что эти данные по конформационному поведению обоих диастереомеров 18e, соединения 18f, да и описанного ранее родоначальника 18a, в точности подтверждены позднее [124] для растворов в CCl4 (что лишний раз показывает, что влияние малополярных растворителей несущественно). Отметим, что синтез соединений 18e-h описан в формате письма в редакцию [123] незадолго до опубликования наших результатов, а статья в формате full paper [124] появилась лишь через семь лет после и без ссылки на них [108]. Крайне интересно, что соотношение цис- и транс-эпимеров (70:30) оказалось одинаковым для соединения 18j, полученного двумя совершенно разными способами. Конечно, это можно считать простым совпадением, но более вероятно, что обе реакции, ведущие к 18j, протекают при термодинамическом контроле.

Существует ещё один вспомогательный критерий оценки конформационного поведения

соединений 18, основанный на разности химических сдвигов протонов H5(a) и H5(e). Для

насыщенных шестичленных азотистых гетероциклов при сильном преобладании одного

конформера с аксиальной ориентацией неподелённой электронной пары азота характерно

53

большое (порядка 1 м.д.) различие химических сдвигов протонов метиленовой группы, соседней с этим атомом, причём более сильнопольным оказывается сигнал аксиального протона вследствие па*-взаимодействий [129]. Именно это наблюдается в спектрах 18Г,1,к, но не 181. Этот критерий сам по себе не позволяет установить, какой именно конформер (А или С) доминирует, однако для соединений 181-п с гем-диметильной группировкой другой источник информации всё равно отсутствует.

Для соединения 18] с соотношением диастереомеров 60:40 нам удалось доказать реконфигурацию основного эпимера на основании 8-9%-ного ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО) на протоне Н8а при селективном облучении образца на частоте резонанса метильной группы в положении 2 этого эпимера. Учитывая конформационные нюансы, с точки зрения термодинамики объяснить большую устойчивость цис-эпимеров 18е] непросто, однако с точки зрения кинетики стадии циклизации, на которой и формируется стереоизомерный состав продуктов, этому факту можно попытаться дать рациональное объяснение, допускающее распространение на другие аддукты метилтиирана. Мы полагаем, что вследствие меньших дестабилизирующих взаимодействий между метильной группой и циклическим спейсером (в данном случае - пиперидиновым циклом) экзо-переходное состояние (сопуех-ТБ) оказывается более выгодным, нежели эндо-переходное состояние (сопсауе-ТБ).

convex-TS concave-TS

При этом величина диастереоселективности должна быть тем меньше, чем больше подвижность этого спейсера и может быть достаточно высока для конформационно жёстких систем. С этой точки зрения основные эпимеры 181, 19 также должны иметь цис-конфигурацию (что нами не доказано строго). Также становится понятным, почему в случае соединения 19 диастереоселективность столь велика. По-видимому, не стоит искать противоречия между кинетическим и термодинамическим контролем, поскольку оба фактора могут действовать и согласованно.

Декагидро-4,4-диметилпиридо[2,1-£]бензотиазол (18п) получен в виде единственного диастереомера, для которого транс-расположение атомов водорода Н5а и Н9а следует из механизма раскрытия тиирана Ы. Однако определить экспериментально ориентацию атома Н4а, располагая в то время лишь спектрометром ЯМР с рабочей частотой 100 МГц на ядрах 1Н, путём измерений ЯЭО, мы не смогли. Поэтому, опираясь на представления о механизме

присоединения тииранов по двойной связи С=^ предполагающем согласованное действие термодинамических и кинетических факторов, в частности, присоединение на заключительной стадии тиольной функции к менее затрудненной стороне иммониевого фрагмента [2], на основании анализа моделей Драйдинга мы предположили для 18п (4aa,5aa,9aP)-конфигурацию [108].

Me Me Me Me

^а^а^р^ 8П (4aа,5ap,9aа)-1 8П

Однако, как выяснилось совсем недавно с появлением в нашем арсенале рентгеноструктурного анализа (РСА) и ЯМР спектроскопии с использованием более мощных спектрометров, тогда мы, к сожалению, ошиблись в интерпретации спектра ^ ЯМР и, в конце концов, конфигурации этого соединения. По данным РСА пикрата 18п, на самом деле оно имеет не декларированную ранее (4аa,5аa,9аP)-, а (4aa,5aP,9aa)-конфигурацию (рис. 1) [130].

Рис. 1. Элементарная ячейка и структура пикрата (4aa,5aP,9aa)-декагидро-4,4-диметил-пиридо[2,1-£]бензотиазола (18п) в кристалле, по данным РСА [130].

Следует особо отметить, что катион протонированного пикриновой кислотой 18п существует в кристалле в виде стереоизомера с транс-сочленением пиперидинового и тиазолидинового циклов.

Ошибка в определении конфигурации 18п была не в последнюю очередь связана с весьма

1 13

нетривиальными особенностями его спектров ЯМР. Помимо рутинных Н и С спектров, это соединение охарактеризовано в настоящее время спектрами Ш ТОСБУ, Ш КОББУ и 2Б НБОС (см. приложение), позволившими надёжно идентифицировать наиболее информативные сигналы. Из спектра 2D HSQC соединения 18п видно, что в его спектре ЯМР 1Н самым слабопольным мультиплетным сигналом является сигнал экваториального Н1а (3.05 м.д.), а не аксиального протона Н9а, как ошибочно предполагалось ранее. Последний оказывается аномально экранированным (1.97 м. д.) вследствие упомянутых выше па*-взаимодействий, в то время как аксиальный протон Н5а (2.86 м. д.), наоборот, весьма сильно дезэкранирован. В противоположность этой крайне неочевидной последовательности сигналов в спектре 1Н ЯМР, в спектре 13С ЯМР соединения 18п сигналы атомов С1, С5а и С9а со сдвигами 49.2, 49.4 и 73.3 м. д. соответственно находятся на своих «нормальных» местах. Именно на большом различии химических сдвигов последних двух сигналов и базируется правильное отнесение сигналов соответствующих протонов в спектре 1Н ЯМР. Эксперименты Ш NOESY и 2D HSQC-NOESY [131] [последний дал возможность наблюдать ЯЭО на синглетном сигнале протона Н4а (3.52 м. д.) от протона Н9а, чего нельзя увидеть непосредственно, поскольку этот мультиплет перекрывается с другими, см. приложение], позволили однозначно определить, что данное соединение представляет собой (4аа,5аР,9аа)-, а не декларированный ранее (4аа,5аа,9аР)-

13

изомер. В его спектре 13С ЯМР сигналы атомов углерода метильных групп, а также некоторых атомов углерода пиперидинового цикла, сильно уширены, что свидетельствует о довольно медленной инверсии атома азота. В то же время в спектре 1Н ЯМР уширение линий наблюдается только на синглетном сигнале Н4а.

В спектре 1Н ЯМР трифторацетата 18п (в СБС13-ТБЛ) наблюдаются сигналы двух диастереомеров в соотношении 4:1. Сигнал Н4а основного изомера представляет собой дублет (5 = 4.23 м.д., J = 10 Гц), что соответствует конфигурации катиона, существующей в кристалле пикрата, а плохо разрешенный дублет минорного изомера (5 = 4.92 м.д., J ~ 3 Гц) отвечает а-ориентации протона ЫЫН и цмс-сочленению пиперидинового и тиазолидинового циклов.

С точки зрения механизма присоединения тииранов к иминам конфигурацию соединения 18п предсказать крайне сложно. Можно, правда, заметить, что ориентация атома углерода С6 аналогична той, что реализуется для основного эпимера аналогов 18е], однако в какой мере данное сравнение корректно - сказать трудно.

3.1.5.3. Производные гексагидропирроло[2,1-6]тиазола

В отличие от гексагидротиазоло[3,2-а]пиридинов, гексагидропирроло[2,1-й]тиазолы до начала наших исследований вообще не были описаны в литературе и поэтому казались особо привлекательными. В качестве относительно доступных 1-пирролинов, необходимых для получения этого нового типа гетероциклов, нами были выбраны соединения 22a,b [108]. Тример незамещённого 1-пирролина (22c), полученный единственным способом - окислением пирролидина системой Na2S2O8-AgNO3 в виде цис-изомера, охарактеризован как довольно нестабильное и превращающееся при нагревании в неидентифицированные продукты соединение [132]. Тем любопытнее оказалась информация о том, что мономерный 22c обнаружен в качестве компонента феромона самцов средиземноморской плодовой мушки (Ceratitis capitata), что придало новый импульс исследованию тримера, в результате чего удалось охарактеризовать спектрами ЯМР и мономер, а также определить термодинамические параметры тримеризации [133]. Впрочем, сведения о термической нестабильности побудили нас отказаться от попыток использования тримера 22с в синтезе гексагидропирроло[2,1-¿]тиазолов.

Пирролин 22a удалось выделить и охарактеризовать и в виде мономера, и в виде тримера, в который мономер быстро превращается. Как и в случае имина 21a, тримерная природа 22a не оказалась преградой для получения соединений 23a,b,e в стандартных условиях, да и гомологи 23c,d получены из «кетимина» 22b с приемлемыми выходами [108].

R

Me

R

2 C6H6, EtOH (3:2)

R2

Me

S 1b,c

'><У

MeXVN

22a: R2 = H (trimer) 22b: R2 = Me

100 °C, 20 h Me Me

23a-d

R1 R2 23 (yield, %)

H H 23a (75)

Me H 23b (58)

H Me 23c (72)

Me Me 23d (35)

N

22c

:S + 22a

C6H6, EtOH (3:2) 100 °C, 20 h

54%

H

H

1d

+

(3aa,4aß,8aa)-23e

(3aa,4aa,8aß)-23e (6:1)

Таким образом, гексагидропирроло[2,1-£]тиазолы могут быть достаточно гладко получены путём присоединения тииранов к соответствующим 1 -пирролинам. Важно отметить, что аддукты метилтиирана 23а,с образуются с сильным (> 9:1) преобладанием одного диастереомера, гораздо большим, чем в случае гексагидротиазоло[3,2-а]пиридинов. Обращает на себя внимание тот факт, что в спектрах 1Н ЯМР сигнал ангулярного протона, находящегося между атомами серы и азота в соединениях 23а,Ь,е,Г, наблюдатся в гораздо более низких полях, чем в производных гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина 18а,е-к,п. По-видимому, это связано с мощным экранированием данного протона в гексагидротиазоло[3,2-а]пиридинах 18 за счёт па*-взаимодействия с неподелённой электронной парой азота, особенно эффективным при их анти-перипланарном расположении в случае транс-сочленения пиперидинового и тиазолидинового колец, тогда как как для гексагидропирроло[2,1-£]тиазолов 23, наоборот, сильно предпочтительным видится цис-сочленение пятичленных колец.

В насыщенных пятичленных циклах вицинальные КССВ в спектрах 1Н ЯМР обычно нестереоспецифичны, и нам не удалось отнести конфигурации основных эпимеров 23а,с ни на их основании, ни при помощи ЯЭО. Мы считаем, однако, что цис-конфигурация этих эпимеров следует из изложенного выше предположения о преимущественном протекании реакции через более выгодное экзо-переходное состояние. Поскольку пирролидиновый цикл, да ещё сочленённый с тиазолидиновым, обладает значительно меньшей свободой, чем пиперидиновый, высокая диастереоселективность при получении 23а,с находит свое объяснение.

Ранее мы утверждали, что соединение 23е получается из имина 22а и циклогексенсульфида (Ы) в виде единственного стереоизомера с конфигурацией аналогичной той, что предполагалась для аналога 18п [108]. Недавняя проверка этого с использованием спектроскопии ЯМР на более современных приборах показала [130], что на самом деле получается смесь двух диастереомеров в соотношении 6:1 , где близость большинства химических сдвигов соответствующих сигналов ввела нас в свое время в заблуждение. Поскольку конфигурация соединения 18п была ранее определена неверно, и для аналога 23е тоже потребовалось более подробное исследование стереохимии. Как и в случае 18п, применение комплекса методов Ш TOCSY, Ш NOESY и 2Б НБОС спектроскопии ЯМР позволило надёжно определить (3аа,4аР,8аа)-конфигурацию основного изомера соединения 23е, которая действительно аналогична той, что имеет место для единственного изомера 18п (см. приложение). Информация о параметрах наиболее важных сигналов в спектрах ЯМР минорного (3аа,4аа,8аР)-изомера 23е получена из спектра 2D HSQC-TOCSY [134] из Б2 проекций, соответствующих химическим сдвигам его углеродных атомов (см. приложение).

Получить эту информацию из спектра 2D TOCSY было затруднительно из-за сильного перекрывания сигналов протонов основного и минорного изомера.

Попытка прямого определения конфигурации основного изомера 23е путём РСА пикрата привела к весьма неожиданному результату. Фракция, полученная двукратной кристаллизацией из EtOH, оказалась молекулярным комплексом (3aa,4aP,8aa)-23e•(3aa,4aa,8aP)-23e•2С6H3N3O7 (рис. 2), и, таким образом, вместо очистки основного изомера имело место обогащение образца минорным [130]. Подобное явление, по-видимому, представляет собой большую редкость.Определить конфигурацию основного изомера это само по себе не позволило, но дало возможность увидеть геометрию протонированных изомеров 23е по отдельности.

Рис. 2. Элементарная ячейка и структура пикрата декагидро-2,2-диметилпирроло[2,1-й]бензо-тиазола (3aa,4aP,8aa)-23e•(3aa,4aa,8aP)-23e•2С6H3N3O7 в кристалле, по данным РСА [130].

Всё же задача синтеза родоначальника - незамещённого гексагидропирроло[2,1-£]тиазола (231) - была для нас настолько вызывающей, что мы предприняли попытку его получения упомянутым выше альтернативным путём, связанным с меркаптоэтилированием аминоацеталя 24с, последующим кислотным деблокированием альдегидной функции в соединении 25с и самосборкой в 231 при подщелачивании [135].

ЕЮ^^ (СН2)^НСН2СН^Н

OEt

ЕЮ^ЛСН^^ OEt

1а, C6H6 60 °С, 24 11

24а-с

25а-с

25с

1. 2 N НС1, 60 °С, 24 1

2. К2С03

57%

п 25 (у1е!с1, %)

1 25а (45)

2 25Ь (37)

3 25с (45)

23Г 22с

На самом деле мы пытались решить даже более общую задачу синтеза серии

конденсированных тиазолидинов с аннелированными циклами разного размера, для чего

получили обычным образом аминотиолы 25а-с. В дальнейшем обнаружилось, что гидролиз

59

ацетальной группировки в этих соединениях протекает тем труднее, чем ближе к ней находится атом азота, и в случае гомологов 25а,Ь приводит исключительно к нерастворимым полимерам. Лишь из соединения 25с в результате кислотного гидролиза и дальнейшего подщелачивания действительно получается целевой бицикл 23Г Отличительной особенностью его весьма сложного спектра 1Н ЯМР является дублетный сигнал протона H7a (5 4.91 м.д., 3 5.8 Гц), что соответствует одной нулевой вицинальной КССВ при торсионном угле S-C7a-N-C3 около ±30°, в отличие от аналогов 23а,Ь,е (см. приложение).

Поскольку гидролиз соединений 25а-с вероятно протекает через дикатион, резкое падение скорости гидролиза по мере сближения аминного и ацетального фрагментов является закономерным. Отрицательный результат при попытке получения аналогов 23Г с аннелированными малыми циклами также нельзя считать неожиданностью, хотя, исходя из 24а, мы надеялись скорее на получение трициклического димера с пиперазиновым центральным циклом.

Получение аминотиолов путём раскрытия тииранов первичными аминами требует значительного избытка амина во избежание полимеркаптоалкилирования, иначе выходы невысоки, что и наблюдается при получении соединений 25а-с. Если добавить сюда потери на заключительной стадии получения 23Г, то становится ясным, что метод синтеза конденсированных тиазолидинов путём присоединения тииранов к иминам при стехиометрическом соотношении реагентов имеет преимущество перед этим альтернативным подходом, достоинство которого проявляется лишь в случае недоступных или нестабильных иминов типа 22с. Подтверждение этого тезиса мы ещё встретим в дальнейшем.

3.1.5.4. Трициклические и более сложные производные

Из более изысканных случаев нас привлекла проблема присоединения тииранов к бициклическим иминам со связью C=N в узловом положении, представляющая интерес в нескольких аспектах. Во-первых, упомянутый выше [19] и единственный пример присоединения тиирана к азометинам с диастереотопными сторонами связи C=N относился к весьма сложным объектам, где реакция протекала полностью диастереоселективно, однако конфигурация продуктов осталась невыясненной. Во-вторых, азометиновый фрагмент интересующих нас бициклических иминов выглядел перегруженными стерически, так что сама возможность реакции не представлялась очевидной. Наконец, в-третьих, предполагаемые продукты этой реакции являются любопытными объектами молекулярного дизайна со своеобразной структурой.

В качестве бициклических иминов мы выбрали известные гомологи 26а-с, а также не описанное ранее соединение 26d [136].

C6H6, EtOH (2:1) (CH2)1

R 100°а12h

26a-c

S

1Э,Ь

27a-f

(^)п

R

26a: т = п = 2 26Ь: т = 1, п = 2 26c: т = 2, п = 1

т п R 27 (yield, %)

2 2 H 27a (46)

2 2 Me 27Ь (52)

1 2 H 27c (50)

1 2 Me 27d (51)

2 1 H 27e (80)

2 1 Me 27f (87)

28

O 29

1. 3 N HCl, reflux, 1 h

2. KOH

O

30э

26d

Однако при попытке получения последнего стандартным образом из (2-оксоциклопентил)ацетонитрила (28) [137] через диоксоланы 29 и 30 выяснилось, что выход 26d весьма невелик, а образуется, главным образом, стеклообразное вещество олигомерной природы. Для перегнанного мономерного имина 26d, который быстро становился крайне вязким, всё же удалось получить спектры ЯМР, однако использование этого вещества в синтезе выглядело проблематичным. Неустойчивость 26d очевидно связана с угловым напряжением, однако характер превращений этого соединения неясен - во всяком случае сомнительно, что речь идёт о тримеризации того же типа, что и для альдиминов.

Взаимодействие иминов 26а-с с тииранми 1а, Ь в обычных условиях действительно приводит к получению трициклических соединений с удовлетворительными выходами, которые наиболее высоки для аналогов 27е,Г, полученных из гексагидроиндола 26с с напряжённой связью C=N [136, 138]. Аддукты тиирана 27а,с образуются в виде единственных диастереомеров, а соединение 27е представляет собой смесь эпимеров в соотношении 5:1

13

(число и соотношение диастереомеров определены из спектров С ЯМР). Аддукты метилтиирана 27Ь^ получены в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 5:1 и 10:1 соответственно, а соединение 27Г оказалось смесью трёх диастереомеров в соотношении 15:3:1. По всей видимости, стереоизомерия продуктов 27Ь^ обусловлена различной ориентацией метильной группы, а не строением трициклического ядра.

Поскольку использовать имин 26d для получения соединений 27g,h с тремя пятичленными

циклами не представлялось возможным, пришлось работать по альтернативной схеме через

меркаптоалкилирование аминокеталя 30а. И этим способом действительно удалось

61

2

синтезировать целевые соединения 27g,h с приемлемыми выходами, причём соединение 27g в виде единственного диастереомера, а гомолог 27h - в виде смеси эпимеров в соотношении 3:2. Аналогичным образом из соединения 30Ь, представляющего собой предшественник имина 26а [136], были вновь синтезированы продукты 27а, Ь.

(СН2)т-' ^ 21п 2

о

30а, Ь

S

1а,Ь

1. С6Н6, геПых, 3 И

2. 3 N НС!, 100 °С, 30 тт, then КОН

(СН2)

(СН2)п

т п Р 30 27 (у1е!С, %)

1 1 Н 30а 27д (30)

1 1 Ме 30а 27И (47)

2 2 Н 30Ь 27а (30)

2 2 Ме 30Ь 27Ь (35)

Р 27а,Ь,д,И

Как и в аналогичных описанных выше случаях, выходы соединений 27а,Ь, полученных данным способом, уступали выходам тех же веществ, синтезированных путём присоединения соответствующих тииранов к имину 26а. Весьма важно, что диастереомерный состав 27Ь, полученного обоими способами, оказался идентичным. И хотя промежуточные продукты раскрытия тииранов 1а,Ь аминами 30а,Ь, не приведённые на схеме, не выделяли и не характеризовали, крайне маловероятно, что образование таких продуктов из 1Ь и 30Ь протекает со столь же высокой диастереоселективностью, что и присоединение 1Ь к 26а. Это усиливает впечатление, что диастереоизомерный состав производных тиазолидина, полученных обоими способами, формируется на заключительной стадии, где, похоже, термодинамический и кинетический факторы действуют согласованно.

Стереохимические аспекты строения продуктов 27а^ интересны и сложны. Для соединения 27а удалось определить, что сигнал ангулярного протона с 5 1.73 м.д. представляет собой триплет триплетов с КССВ 12.0 и 3.0 Гц, несмотря на сложность спектра ^ ЯМР и перекрывание этого мультиплета с другими [135]. В настоящее время, располагая более совершенным арсеналом методов спектроскопии ЯМР, нам при помощи эксперимента Ш HSQC удалось наблюдать сигнал протона наглядно и изолированно (см. приложение) [130]. Из всего этого немедленно следует, что соединение 27а имеет (7aR*,ПaR*)-конфигурацию с транс-сочленением шестичленных циклов.

H

R

R

(7aR*,11aR*)-27a,b

Данная конфигурация представляется естественной, поскольку, с одной стороны, трансконфигурация декалинового фрагмента энтальпийно выгоднее на 14 кДж/моль [139, С. 249], а с другой стороны, для незамещённого гексагидротиазоло[3,2-а]пиридина оба типа сочленения пиперидинового и тиазолидинового циклов энергетически примерно равноценны, хотя ситуация может немного меняться при замещении [108, 127]. Судя по всему, поведение декагидрохинолинового фрагмента является решающим.

Из соображений, изложенных выше, мы склонны полагать, что основной эпимер соединения 27Ь имеет (2JR*,7aR*,ПaR*)-конфигурацию (Д = Me, ^ = И).

На определение конфигурации октагидроциклопента[й]тиазоло[3,2-а]пиридина (27с) было трудно рассчитывать на определение конфигурации, поскольку зависимость вицинальных КССВ ангулярного метинового протона H7a от торсионного угла здесь не является столь классической и простой. Первоначально этого не удалось просто из-за перекрывания мультиплета сигнала протона [135]. Теперь мы смогли наблюдать этот сигнал (м, 5 = 2.30 м. д.) изолированно при помощи той же техники эксперимента, что и для аналога 27а (см. приложение) [130]. Правда, это мало что дало: по причине совершенно иных значений КССВ и отсутствия их стереоспецифичности в насыщенных пятичленных циклах картина получилась сложной и не информативной, впрочем, как того и следовало ожидать. Всё же, учитывая, что диастереомерные гидринданы энергетически почти эквивалентны, при сравнении 27а и 27с, казалось бы, не видно причин для резкой смены стереохимических декораций, и из этих соображений мы без особых сомнений приписали соединению 27с (7aR*,10aR*)-конфигурацию

Но, к нашему величайшему удивлению, выполненный недавно РСА пикрата продемонстрировал для него несомненную (7a^*,10a^*)-конфигурацию (рис. 3) [130]. Объяснения предпочтительного образования именно этого изомера у нас нет, тем более, что нем возникает дополнительный аксиальный углеродный заместитель в пиперидиновом цикле.

[136].

Рис. 3. Элементарная ячейка и структура пикрата (7аК*,10а£*)-октагидротиазоло[3,2-а]цикло-

пента[£]пиридина (27с) в кристалле, по данным РСА [130].

Можно ещё заметить, конечно, что РСА выполнялся для пикратов соединений 18п, 23е и 27с, где атом азота протонирован. И хотя эпимеризация этих и им подобных производных тиазолидина в кислой среде формально возможна, на самом деле она крайне маловероятна, поскольку мы ни разу не наблюдали подобного эффекта при изучении спектров ЯМР (например, соединений 18], п) в присутствии TFA, а также после этого при регенерации соответствующих свободных оснований подщелачиванием. Кроме этого, для соединения 18п мы имеем прямое доказательство соответствия конфигурации основания (ЯМР) и катиона пикрата (РСА).

Учитывая этот результат, мы воздерживаемся от априорного присвоения конфигурации основному эпимеру 27^ тем более, что это и сделать крайне непросто.

Как известно [140], различие в энтальпии образования цис- и транс-бицикло[3.3.0]октана (пенталана) составляет примерно 6 ккал/моль в пользу более стабильного цис-изомера. Поэтому следует полагать, что для системы трёх конденсированных пятичленных колец соединения 27g предпочтительно цис-сочленение пирролидинового цикла с каждым из остальных. В спектре ^ ЯМР (500 МГц) этого соединения сигнал ангулярного протона H6a с 5 2.86 м.д. представляет собой квадруплет широких (Ж1/2 = 3 Гц) линий с J = 8.7 Гц [108], что резко отличается от соответствующих параметров спектра аналога 27а. Мы связываем такие различия именно с противоположной (6аК*,9а£*)-конфигурацией 27g, показанной выше. Малая КССВ ^ < 1.5 Гц) соответствует торсионному углу порядка 100°, причём трудно сказать, в какую именно сторону происходит «скручивание» молекулы примерно на 20° в области узлового атома С6а во избежание заслонения связей. Для соединения 27h уверенно определить конфигурацию основного эпимера мы не берёмся.

Наконец, для соединения 27е баланс сил таков, что оно образуется в виде смеси двух диастереомеров, где выяснить конфигурацию основного компонента мы также не смогли. Ещё

более сложная картина наблюдается для гомолога 271", полученного в виде смеси трёх диастереомеров.

Из последних результатов следует, что с точки зрения стереохимии реакция присоединения тииранов по двойной связи C=N гораздо сложнее, чем предполагалось ранее. На наш взгляд, необходимы дальнейшие исследования для более полного прояснения ситуации при получении конденсированных тиазолидинов, аннелированных в составе полициклических систем с циклами различного размера и типа замещения.

В дополнение к уже обсуждавшимся примерам, по приведённой ниже схеме нами были синтезированы стероидоподобные соединения 38а, Ь с тиазолидиновым кольцом D [141, 142].

-С Вг

О

МеО

МеО

О Ме 32

Ц ТНР, -20 °С 62%

О 34a

+

МеО

РОС!3, Ру 40 °С, 1 и

89% 34a/34b = 5:1

1. ВН^ТНР, 0 °С

2. 30% Н2О2, 3 N №ОН

88% 35a/35b = 5:1

О

Ме—

МеО

МеО

ОТэ

35a

35Ь

36

1. LiN3, NaN3, DMF 80 °C,15 h

2. LiAlH4, Et2O reflux, 4 h

3. 10% HCl, rt; then aq. KOH

21% over 3 steps

MeO

S 1a,b

C6H6, EtOH 100 °C, 12 h

MeO

R

37

38a,b

R 38 (yield, %)

H 38a (43), de = 92%

Me 38b (12)

Взаимодействие 6-метокситетралин-1-она (31) с бромкеталем 32 [143] и литием в условиях реакции Барбье привело к спирту 33 с выходом 62% при конверсии кетона, не превышающей 85% при полуторном избытке бромида. Дегидратация 33 в системе РОС13/Ру дала смесь изомерных алкенов 34а/Ь в соотношении 5:1 с высоким суммарным выходом. Разделение этой смеси затруднительно, а главное, не является необходимым, поскольку на финальных стадиях минорное соединение 34Ь не образует низкомолекулярных продуктов. Присутствие минорного изомера 35Ь ещё прослеживается лишь после стадии гидроборирования-окисления, приводящей к спирту 35а в качестве основного продукта. Конфигурации соединений 35а,Ь следуют из хорошо известного механизма этого превращения. Индивидуальный, судя по спектрам ЯМР, имин 37 получен с суммарным выходом 21% из тозилата 36 в результате трёхстадийной последовательности стандартных превращений без очистки промежуточных соединений. Поскольку замещение тозилокси-группы 36 на азид происходит с обращением конфигурации, рс-конфигурация 37 является предопределённой. Наконец, присоединение тииранов 1а,Ь к этому имину в обычных условиях привело к получению целевых тиаазастероидов 38а,Ь невысокими выходами.

Диастереоселективность образования 38а,Ь весьма высока: для аналога 38а ёв = 92%, по

13

данным спектра С ЯМР, причём наблюдался почти полный комплект сигналов минорного диастереомера. Для соединения 38Ь, возможно вследствие худшего качества спектров, наблюдался лишь один комплект сигналов. Принадлежность основного диастереомера к 8-изо-ряду следует из данных РСА этого соединения (рис. 4).

С(2)

О

Рис. 4. Структура (±)-8-изо-3-метокси-17-тиа-14-азаэстра-1,3,5(10)-триена (38a) в кристалле, по данным РСА.

Данная конфигурация 38a, формирующаяся вследствие присоединения тиирана с менее затруднённой стороны 37, представляется естественной. Важно отметить, что в кристалле 38a представлен конформер с цис-сочленением колец C и D. Предпочтительность этого конформера обусловлена экваториальной ориентацией метильной группы в кольце С, а также отмеченным ранее содействующим аномерным эффектом в N,S-фрагменте. Торсионный угол H15p-C-C-H16a в кристалле составляет -89°; близкая величина, по-видимому, сохраняется и в растворе, поскольку соответствующий кросс-пик отсутствует в COSY спектре (см. приложение). Это свидетельствует об известной жёсткости кольца D молекулы 38a.

Стереохимия минорного изомера 38а, скорее всего, соответствует 9-изо-ряду, хотя надёжных доказательств этого у нас нет (альтернативная возможность могла бы быть связана с присутствием следов транс-изомера 37, ведущим далее к «природной» стереохимии аддукта). Для соединения 38b мы предполагаем комфортную Р-ориентацию 16-Me группы, поскольку в ином случае должны возникать дестабилизирующие взаимодействия этой группы с атомами H8

H11a

.

Получение соединений 38a,b с «неприродной» конфигурацией было связано с наиболее коротким путём их синтеза. Нами были предприняты попытки получения аналога 38а с «природным» сочленением колец посредством обращения конфигурации спирта 35а и некоторыми другими способами, однако, к сожалению, безуспешно [142].

3.2. (а-Галогеналкил)тиираны: получение, свойства и использование в синтезе

3.2.1. Получение (а-галогеналкил)тииранов [144]

Как уже упоминалось, в этом классе соединений исключительное место занимает эпитиохлоргидрин (41а), который получается из эпихлоргидрина (39а) множеством разных способов. Мы предпочли использовать для этой цели двухстадийную процедуру, связанную с получением и последующим разложением сульфатов £-(2-гидроксиалкил)изотиурония, предложенную ранее для синтеза алкилтииранов [145]. Эта методика, как обычно, не вполне универсальна: например, она позволяет прекрасно получить циклогексенсульфид и оказывается бессильной при попытке синтеза циклопентенсульфида (в монографии [3, С. 40] в связи с этим имеется тяжёлая, вводящая читателя в заблуждение ошибка). Хотя данная процедура, возможно, и не обеспечивает наибольших выходов, она крайне удобна с той точки зрения, что избавляет от необходимости тщательной очистки тииранов от примеси исходных оксиранов, что часто требуется, если в качестве реагентов использовать тиоцианаты щелочных металлов или тиомочевину в отсутствие кислот.

В нашем случае соль 40а образуется из 39а и сульфата тиомочевины с выходом 72-81% и превращается далее в целевой тииран 41а с выходом 79-83%.

X

О

39а,Ь

(1\1Н2)2СЗ, ад. Н23О4

8-10 °С, 1.5 и -•>

40а (X = С1): 72-81% 40Ь (X = Вг): 74%

X

ЗС(1\1Н2)2 0.5 ЭО2-

40а,Ь

ад. К2СО3, г!, 1.5 и х

41а (X = С1): 79-83% 41Ь (X = Вг): 61%

Б

41а,Ь

Этим же способом эпитиобромгидрин (41Ь) получен из эпибромгидрина (39Ь) с несколько худшим результатом на второй стадии.

Как уже упоминалось, формальное замещение галогена в 41а, Ь может протекать по механизму раскрытия-перемыкания тииранового цикла аналогично тому, как это происходит для соответствующих оксиранов 39а,Ь, однако и механизм прямого замещения галогена не был убедительно отвергнут. Напрашивающимся способом решения этой дилеммы могло бы стать использование изотопно меченных аналогов 41а,Ь, которые и были синтезированы нами по следующей схеме.

X 42 a, b

COCl LiAlD4, Et2O

43a (X = Cl): 79% 43b (X = Br): 61%

as for 41a,b

41a-d2 (X = Cl): 45% 41 b-d2 (X = Br): 29% over 2 steps

D

о D

X CD2OH Base

X 39a-d2 (X = Cl): 63% O

43a, b 39b-d2 (X = Br): 80% 39a,b-d2