Синтез и свойства арилгетероалифатических диаминоспиртов и их производных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Мохаммед Абдул-Хаким Абдуллах Ахмед

• Мохаммед Абдул-Хаким Абдуллах Ахмед
• кандидат химических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат химических наук Мохаммед Абдул-Хаким Абдуллах Ахмед

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1.ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Методы синтеза вицинальных аминоспиртов

1.1. Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом

1.1.1. Реакции альдегида или имина со стабилизированным анионом

1.1.2. Реакция конденсации карбонильного соединения и имина

1.2. Введение функциональной группы в молекулу, содержащую гетероатом

1.2.1. Введение атома азота

1.2.2. Введение атома кислорода

1.3. Введение в молекулу двух функциональных групп присоединением по двойной связи

1.4. Превращение функциональных групп

1.4.1. Присоединение нуклеофила к а-аминокарбонильному соединению15

1.4.2. Присоединение нуклеофила к а-гидроксиимину

1.4.3.Реакции раскрытия азиридинового цикла

1.4.4. Реакции раскрытия эпоксидного цикла азотсодержащими нуклеофилами

1.4.4.1. Раскрытие эпоксицикла аминами и диаминами

1.4.4.2. Раскрытие эпоксицикла амидами металлов

1.5. Другие методы получения аминоспиртов

1.6. Биологическая активность аминоспиртов и их ацилированных

производных

П.ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Синтез арилгетероалифатических диаминоспиртов

1.1. Синтез 2-^-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов

1.2. Синтез2-[М-алкил-К-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов

1.3. Региоселективность раскрытия эпоксидного цикла окиси стирола

этилендиаминами в различных растворителях

2. Синтез арилгетероалифатических аминоамидов

3. Синтез сложных эфиров арилалифатических аминоспиртов

4. Биологическая активность синтезированных соединений

Ш.ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

1. Синтез исходных соединений

2. Синтез диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда

3. Синтез диаминов

4. Синтез диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда

5. Синтез аминоамидов арилгетероалифатического ряда

6. Синтез аминоэфиров арилгетероалифатического ряда

ВЫВОДЫ

ЛИТЕРАТУРА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и свойства арилгетероалифатических диаминоспиртов и их производных»

ВВЕДЕНИЕ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Аминоспирты и их 1Ч,0-ацилированные

производные представляют значительный практический интерес. Среди

алкалоидов-нейромедиаторов много аминоспиртов и аминоэфиров.

Фрагменты аминоспиртов и аминоэфиров входят в состав молекул

липидов. Синтетические лекарственные средства (амизил, гидроксизин,

циклодол, трамадол, спазмолитин, мексилетин, соталол и др.) относятся к

классам аминоамидов, аминоспиртов или аминоэфиров.

Особого внимания заслуживают вещества, проявляющие

антиаритмическое действие, так как нарушения сердечного ритма чаще

всего являются причиной внезапной смерти и опасных осложнений при

патологии сердца и сосудов. Развитие в последние годы хирургических

методов и применение дефибрилляторов при лечении аритмии не решает

основной проблемы, поэтому фармакологическая коррекция ритма

остается основным методом лечения и профилактики. Несмотря на

большое число исследований, посвященных поиску перспективных

лекарственных средств, и на значительное количество препаратов,

применяемых в терапевтической практике, поиск новых активных

соединений по-прежнему актуален.

Основные, проведенные до сих пор исследования относятся к

аминоспиртам, эфирам и амидам аминокислот алифатического ряда.

Достаточно мало изученными остаются диаминоспирты, сложные эфиры и

аминоамиды арилгетероалифатического ряда. Развитие химии этих

соединений и исследование их биологического действия сдерживалось

отсутствием препаративных методов получения.

В связи с этим представлялось важным разработка доступных

препаративных методов синтеза диаминоспиртов

арилгетероалифатического ряда и их ацилированных производных и

выявление взаимосвязи между структурой и биологической активностью

4

этих соединений с целью получения новых лекарственных средств с высоким антиаритмическим действием.

Настоящая работа является частью плановых исследований кафедры органической химии МИТХТ им. М.В. Ломоносова, проводящихся в рамках темы «Фундаментальные основы биомедицинских и фармтехнологий, препаратов лекарственного назначения» и межинститутской учебно-научно-исследовательской лаборатории по направлению «Химия и технология новых веществ и материалов для техники и медицины». (Приказ ректора МИТХТ №65 от 07. 04. 00.)

Цель работы состояла в разработке направленных препаративных методов синтеза, изучении строения, реакционной способности и биологического действия новых 2-[М-алкил-1Ч-(2-

диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и их ацилированных производных.

Научная новизна. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их N,0-ацилированных производных путем раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

Показано, что региоселективность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола первичными и вторичными диаминами определяется природой растворителя. Реакция протекает по смешанному 5^7-5лг2-типу, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.

Осуществлен синтез новых диаминоспиртов

арилгетероалифатического ряда с различными заместителями в диаминной части молекулы.

Детально отработаны условия ацилирования 2-[Ы-алкил-К-(2-диалкиламиноэтил)]-амино-1-фенилэтанолов и 2-[1\[-(2-диалкиламино-этил)]амино-1-фенилэтанолов хлорангидридами ароматических кислот и

показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, , соотношение и порядок добавления реагентов, полярность среды, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и аминоэфиров.

Систематически изучены региохимические особенности проведенных реакций и строение синтезированных соединений.

Исследована виртуальная биологическая активность новых аминоспиртов и их 1\Г,0-ацилированных производных, выявлена их способность влиять на сердечно-сосудистую систему.

Практическая ценность. Разработаны новые доступные методы синтеза ранее неизвестных диаминоспиртов арилгетероалифатического ряда и их 1Ч,0-ацилированных производных.

Получены и исследованы диаминоспирты нового типа, являющиеся стартовыми исходными соединениями для синтеза труднодоступных аминоамидов, аминоэфиров арилгетероалифатического ряда.

Синтезированы неизвестные ранее аминоамиды и аминоэфиры арилгетероалифатического ряда.

Предложенные схемы синтеза дают возможность получать с хорошими выходами разнообразные вицинальные диаминоспирты, которые могут быть использованы в качестве промежуточных и конечных продуктов при получении лекарственных средств.

Среди новых синтезированных аминоамидов и аминоэфиров обнаружены вещества с высокой биологической активностью. Защищаемые положения:

1. Способ синтеза 2-[М-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенилэтанолов и 2-[1Ч-(2-диалкиламино-этил)]амино-1 -фенилэтанолов, реакцией регио-направленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами.

2. Метод ацилирования 2-[1Ч-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенилэтанолов и 2-[М-алкил-М-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-

фенилэтанолов хлорангидридами ароматических кислот с

6

получением ^(2-диалкиламиноэтил)-К-(2-гидрокси-2-фенил)этил-амидов и 2-[Ы-алкил-К-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1-фенил-этил аци л атов.

3. Новые аминоспирты, аминоэфиры и Ы-замещенные аминоамиды арилгетероалифатического ряда.

4. Биологическая активность полученных арилгетероалифтических аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Активное изучение химии аминоспиртов определяется особым вниманием к этой группе соединений, которые широко используют для конструирования сложных природных и ценных синтетических биологически активных соединений [1].

Большое количество синтетических молекул, используемых в качестве лекарств или фармакологических агентов, содержит вицинальный аминоспиртовый фрагмент. Наличие такого фрагмента и его абсолютная конфигурация играют существенную роль при проявлении биологической активности молекулы. Известно, что в число действующих лекарств включены как сами аминоспирты, так и их производные по амино- и гидроксильным группам, проявляющие разнообразную биологическую активность - димедрол, адреналин и адреномиметики, |3-адреноблокаторы анаприлин и атенолол, местный анестетик новокаин, антибиотики левомицетин, линкомицин и другие [2].

Недавно обнаружен дополнительный важный аспект биологического действия вицинальных аминоспиртов и оксиранов, базовых реагентов для их получения - их бесспорное участие в метаболизме ненасыщенных канцерогенов; полициклические олефины в живых организмах под действием ферментов трансформируются в оксираны, последние далее подвергаются раскрытию эпоксидного цикла при взаимодействии с азотсодержащими фрагментами белковых молекул [3]. Участие аминоспиртов в метаболизме канцерогенов привлекло дополнительное внимание к разработке методов их получения в мягких, приближенных к функционированию живого организма, условиях [1,4].

В настоящем обзоре обсуждается биологическое действие и методы синтеза аминоспиртов и их ацилированных производных.

1. Методы синтеза вицинальных аминоспиртов.

Большое практическое значение вицинальных аминоспиртов и широкое использование их в различных областях медицины и препаративной органической химии стимулирует развитие исследований по синтезу этих соединений. Используемые в настоящее время методы синтеза вицинальных аминоспиртов можно условно разделить на следующие ниже типы, которые последовательно рассматриваютя [5].

-Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом.

-Введение функциональной группы в молекулу, которая содержит гетероатом.

-Введение в молекулу двух функциональных групп путем присоединения по двойной связи.

-Превращение функциональных групп.

1.1. Реакции конденсации двух молекул, каждая из которых содержит гетероатом

Известно два основных типа реакций конденсации, которые приводят к образованию вицинальных аминоспиртов: а. реакция альдегида или имина со стабилизированным анионом и б. конденсация альдегида и имина.

а. б.

1.1.1. Реакции альдегида или имина со стабилизированным анионом

К реакциям типа а. может быть отнесена реакция Генри, в которой нитросоединение реагирует с альдегидом в присутствии хиральной кислоты Льюиса [6].

ОН

он

РЬ

цр2 1_1-В1ЖЖ

н

N02

85%,93:7, 3:4 95% ее

12 3

Продуктом этой реакции является преимущественно син-нитроспирт 3. При этом соотношение 3:4 составляет 93:7. Нитроспирт подвергают восстановлению алюмогидридом лития или боргидридом натрия с образованием вицинального аминоспирта.

В работе [7] рассматривается реакция конденсации альдегида 5 с основанием Шиффа 6 с образованием смн-аминоспирта 7 с хорошим выходом и энантиоселективностью.

ОН

он

ОТМБ

01Ви

10 то!% НР,

хно --—

04Ви

О Ви

N42

МН2

61% 7, 6:1, 7:8 95% ее

7

8

6 5

Вызывает интерес то, что в недавние годы оказалось возможным использовать нестабилизированные анионы 9, которые предварительно активируют. Образовавшийся продукт подвергают реакции конденсации с альдегидом [8].

"Вии

ЕЮ НО

1.1.2. Реакция конденсации карбонильного соединения и имина

Примером реакции типа б. является внутримолекулярная каталитическая циклизация оксииминоальдегидов 11, протекающая под действием йодидов самария и никеля [9,10].

8т12 53%

^НОВп

А™

/У^МНОВп N

6.6:1 В0С 11 12 13

Межмолекулярные реакции этого типа довольно редки ввиду гомоконденсации иминной или карбонильной компоненты. В случае кетонов 14 и арилиминов 15 межмолекулярная конденсация может быть осуществлена с приемлемым выходом, при этом образуется преимущественно син-изомер 16 [11].

N1^

+

I* РЬГ

БгтНг 75% -

Н

14 15 16

1.2. Введение функциональной группы в молекулу, которая содержит гетероатом

Особенностью данного типа реакций является то, что конфигурация атома, присутствующего в молекуле определяет стереохимию вводимого гетероатома. При этом в молекулу в. вводится атом азота, либо в молекулу г. вводится атом кислорода.

мнр1 л3

ми,

в

1.2.1. Введение атома азота

Одним из методов введения азота является внутримолекулярное присоединение азотсодержащего соединения к электрофильному углероду, в роли которого выступает, как правило, активированный олефин [12,13]. Практический интерес представляет реакция внутримолекулярной циклизации алленилкарбамата 17. Ограничением этого метода является труднодоступность катализатора.

О

ЫНТэ

© © РИ21 ВР4

С5Н1

ра(рр»1з)4 СвНц^ 71%

17

Присоединение ацилоксинитренов является способом синтеза оксазолидинонов. Внутримолекулярное присоединение происходит по С-Н связи. Примером такой реакции является термическое превращение азидоформиата 19 с образованием оксазолидинона 20 [14].

О

N.

147°С

54%

МеООС МеООС

19 20

Главным ограничением метода является высокая реакционная

способность и неустойчивость нитренов, при этом образуется ряд

побочных продуктов реакции присоединения к олефинам. Было изучено

внутримолекулярное присоединение ацилоксинитрила к олефину [15].

Аллильные спирты легко превращаются в азидопроизводные 21, которые

при нагревании образуют бициклический азиридин с хорошим выходом.

Преимущество этого способа получения вицинального аминоспирта

заключается в реакционной способности бициклического азиридина 22.

12

Этот азиридин может быть легко раскрыт нуклеофилами, с образованием оксазолидинона 23.

23 ^

Гидролиз оксазолидинонов приводит к вицинальным аминоспиртам. Этот метод может использоваться для получения некоторых аналогов имунномодулятора бестатина. Доступность оптически чистых аллильных спиртов делает его привлекательным для синтеза природных соединений.

1.2.2. Введение атома кислорода Введение кислорода в молекулу г., уже содержащую азот является редко используемым методом получения вицинальных аминоспиртов. Одним из примеров использования этого метода является присоединение алкоксидов к а,|3-ненасыщенным азотсодержащим соединениям 24 [16].

26 46% ^ 27 32% Превращение оксазолидинов 26 и 27 в соответствующий вицинальный аминоспирт завершается гидролизом с выходом более 90%.

Другим примером введения атома кислорода в азотсодержащую молекулу является гидроборирование енаминов 28 при помощи хирального или ахирального боранов [17]. Аминоспирт 29 образуется энантиоселективно с хорошим выходом. Метод ограничивается тем, что в качестве субстрата возможно использовать только вторичный енамин.

1. (,1Рс2ВН

2. Н202 №04

-:-►

58%

86% ее

28

1.3. Введение в молекулу двух функциональных групп присоединением по двойной связи

Реакция гидроксиаминирования является одним из основных способов получения вицинальных аминоспиртов, основанная на введении двух функциональных групп в молекулу д. путем присоединения по двойной связи.

Д.

В работе [18] используется присоединение хирального амидного аниона к а,[3-ненасыщенному эфиру 30 и последующее взаимодействие получающегося енолята с О-нуклеофилом.

X.« X

V N йь м

9 1> ™ N РИ^^1 О

РИ" ^ 01* 2)

он

30 0 31

Эта реакция характеризуется высокой стереоспецифичностью образуется анти-изомер 31.

Схожим с ним является метод Шарплесса [19].

ТэГЧН О

Хлорамин-Т

РИ^Ч-^оСНз К20з02(0Н)4 РЬ | ОСН3

(ОНО)2 - РНАЬ. ОН

32 33

Интересен метод получения ^ис-2-тозиламиноциклогесанола 35, основанный на катализируемом тетраоксидом осмия оксиаминировании циклогексена [20]. При этом образуется продукт с хорошим выходом и региоселективностью.

1 % 0э04, СНС!3 / Н20 г^Х.>он

ТэМСШа • ЗН20 +

60°С

ИНТе

34 35

1.4. Превращение функциональных групп

Одним из самых широко используемых методов синтеза вицинальных аминоспиртов, несомненно, является метод превращения функциональных групп, содержащих два гетероатома у вицинальных атомов углерода. Два подхода заложены в основу этого метода: присоединение нуклеофильного реагента к а-аминокарбонильному соединению или к а-гидроксиимину е. и нуклеофильное раскрытие эпоксидного цикла ж.

0 У

н2

X

е. у ж.

1.4.1. Присоединение нуклеофила

к а-аминокарбонильному соединению

В работе [21] аллилмагнийбромид стереоселективно взаимодействует с а-аминоальдегидом 36 с образованием смеси 7:1 сын- и шши-изомеров вицинальных аминоспиртов 37 и 38.

Применение защитных групп значительно расширяет границы примения такого типа реакций. Диастереоселективность этой реакции нуклеофильного присоединения подтверждается моделью Фелькен-Анха [22].

МНВОС _ N4600 мнвос

36

^^МдВг

53%, 7:1 эуггапй

37

ОН

'Рг

38

он

Присоединение реактива Гриньяра к альдегиду 39 дает аи/тш-изомер 40 с выходом 88-95% [23].

твво' 39

'РгМдС!

ТВЭО

ЫВп,

88-95% ТВЭ - тиобензамид 40

МВпо

Восстановление а-аминокарбонильных соединений является простым способом получения вицинальных аминоспиртов, однако, в большинстве случаев провести реакцию с сохранением конфигурации субстрата не удается.

ХООМе ЫА1Нл

ТВБО

ТВвО

МНТэ

77%

ОН

41

ВН3ЗМе2

98%

МНТэ

он

РЬ

РИ

ЫНРИ

МНТэ

ЫНТв

43 44 45

Восстановление эфира 41 1лА1Н4 дает хороший выход аминоспирта

42 [24]. Не менее интересной является реакция восстановления а-

аминокетонов. Приведено несколько примеров реакции

стереоселективного восстановления. Особенно хорошим примером

является восстановление а-1Ч-фенилкетона до цис- или до транс-

16

аминоспиртов [25]. При обработке 43 ВН3'8Ме2 транс-изомер 45 получают в качестве побочного продукта.

1.4.2. Присоединение нуклеофила к а-гидроксиимину

Реакция присоединение нуклеофильного реагента к имину из-за неустойчивости имина используется реже. Пример описан в работе [26].

Для синтеза вицинальных аминоспиртов широко применяются соответ-ствующие реакции азиридинов с кислородсодержащими нуклеофилами [27]. Большинство азиридинов, которые применяют в этих реакциях бициклические [28-33]. Азиридиновое кольцо может быть раскрыто водой, спиртами и карбоновыми кислотами. Как в случае реакции раскрытия кольца эпоксидов, в этих реакциях возникнуть некоторые проблемы с региоселективностью при использовании неустойчивых азиридинов.

Были получены очень реакционноспособные бициклические азиридины 49 и 53 через внутримолекулярную реакцию ацилоксинитридной циклизации. Эти азиридины могут вступать в реакцию с кислородсодержащим нуклеофилом, давая аминоспирты. Используют воду, метанол и уксусную кислоту, получают аминоспирты 50, 51, 52 с отличным выходом [34]. Замещенные бициклические азиридины также дают отличный выход вицинальных аминоспиртов, например в реакции между 53 с водой получают единственный продукт 54.

46

47

48

1.4.3. Реакция раскрытия азиридина

о-

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Мохаммед Абдул-Хаким Абдуллах Ахмед

выводы

1. Разработаны новые схемы получения ранее неизвестных арилгетероалфатических диаминоспиртов и их Ы- и О-ацилированных производных на основе раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами с последующим ацилированием хлорангидридами ароматических кислот.

2. Разработан способ синтеза 2-[Ы-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенилэтанолов и 2-[Ы-алкил-1\[-(2-диалкиламиноэтил)]амино-1 -фенилэтанолов, реакцией регионаправленного раскрытия эпоксицикла окиси стирола диалкиламиноэтиламинами.

3. Показано, что региоселективность реакции раскрытия эпоксицикла окиси стирола первичными и вторичными диаминами определяется природой растворителя. Реакция протекает по смешанному типу, и растворитель заметно влияет на оба параллельных процесса.

4. Отработаны условия ацилирования арилгетероалифатических аминоспиртов хлорангидридами ароматических кислот и показано, что в зависимости от условий реакции (температурный режим, соотношение реагентов, время проведения реакции) возможно получение аминоамидов и аминоэфиров.

5. Систематически изучены региохимические аспекты проведенных реакций и строение полученных соединений. Синтезировано около 50 новых соединений, структура которых была подтверждена методами ИК- и

1 1Ч

Н, С ЯМР спектроскопии, данными элементного анализа и масс-спектрами.

6. В ряду новых синтезированных аминоспиртов, аминоэфиров и аминоамидов выявлены соединения с выраженной способностью влиять на сердечно-сосудистую систему. Наиболее активные новые синтезированные соединения перспективны для дальнейшего биологического исследования.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Мохаммед Абдул-Хаким Абдуллах Ахмед, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Bergmeier S. С. The synthesis of vicinal amino alcohols // Tetrahedron -2000. - Vol. 56. - №7. - P. 2561-2576.

2. Машковский M. Д. Лекарственные средства M.: Новая волна. - 2002 // Т.1, с. - 608., Т.2, с.-539-540.

3. Sayer J.M. Covalent Nucleoside Adducts of Benzo(a)pyrene-7,8-Diol-9,10-Epoxides: Structural Reinvestigation and characterization of a Novel Adenosine Adduct on the Ribose moiety // J. Org. Chem. - 1991. - Vol. 56, - № 1. -P. 20-29.

4. Касьян, Л.И. Реакции алициклических эпоксидных соединений с азотсодержащими нуклеофильными реагентами // Журн. орган, химии. -2004. - Т. 40. - вып. 1. - С. 11-42.

5. Stephen С. The Synthesis of Vicinal Amino Alcohols // Tetrahedron - 2000 -V.56.-P. 5974-5976.

6. Sasai H., Tokunaga Т., Watanabe S., Suzuki Т., Itoh N., Shibasaki M. Efficient Diastereoselective and Enantioselective Nitroaldol Reactions from Prochiral Starting Materials: Utilization of La-Li-6,6'-Disubstituted BINOL Complexes as Asymmetric Catalysts // J. Org. Chem. - 1995 - V.60 - P. 73887389.

7. Horikawa M., Busch-Petersen J., Corey E. J. Catalytic enantioselective conjugate addition of Grignard reagents to cyclic a,(3-unsaturated carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. -1999. - 40. P.- 3843.

8. Tomoyasu Т., Tomooka K., Nakai T. A New Approach to Asymmetric Synthesis of /?-Amino Alcohols by Means of a-Chirally Protected Amino Alkyllithiums // Synlett - 1998. - P. 1147.

9. Tormo J., Hays D. S., Fu G. C. Diastereoselective Synthesis of P-Amino Alcohols via Bu3SnH-Mediated Reductive Cyclization of Carbonyl-Oxime Ethers // J. Org. Chem. - 1998 - V.63. - P. 201-202.

10. Bobo S., de Gracia I. S., Chiara J. L. A Concise Synthesis of a Trehazolamine Epimer with Moderate a-Mannosidase Inhibitory Activity Starting from d-Mannose // Synlett - 1999 - P.1551-1555.

11. Machrouhi F., Namy J. L. Samarium diiodide/nickel diiodide an efficient system for homo and heterocoupling reactions of imines // Tetrahedron Lett. -1995-V.40.-P. 1315-1318.

12. Kang S-K., Baik T-G, Hur Y.// Palladium(0)-catalyzed coupling of allenyl N-tosylcarbamates with hypervalent iodonium salts //Tetrahedron - 1999 - V.55 -p.6863-6870.

13. Knapp S.// The tethered nitrogen in natural products synthesis //Chem. Soc. Rev.- 1999 - V.28-P.61-72.

14. Yuan P., Plourde R, Shoemaker M. R., Moore C. L., Hansen D. E.// A Mimic of Both a Torsionally-Distorted Peptide Ground State and the Transition State for Peptide Bond Hydrolysis: Synthesis of a Spiro[4.4]nonyl Derivative //J. Org. Chem. - 1995 - V.60 - P.5360.

15. A directed amidohalogenation reaction an unusual reaction of azidoformates / Bergmeier, S. C; Stanchina, D. M. // Tetrahedron Lett. 1995, 36, 4533.

16. Tsay S-C., Patel H. V., Hwu J. R.// Recent Developments of Compounds Containing the Nitrogen-Oxygen Moiety in Organic Synthesis //Synlett - 1998 -P.939-950.

17. Boranes in Synthesis. 5. The Hydroboration of Enamines with Mono- and Dialkylboranes. Asymmetric Synthesis of .beta.-Amino Alcohols of Moderate Enantiomeric Purity from Aldehyde Enamines / Fisher, G. B.; Goralski, C. T.; Nicholson, L. W.; Hasha, D. L.; Zakett, D.; Singaram, B. // J. Org. Chem. 1995, 60, 2026.

18. Bunnage M. E., Davies S. G., Goodwin C. J.// Asymmetric synthesis of the taxol and taxotere C-13 side chains //J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 - 1994 - P. 2385-2393.

19. T. Katsuki, K. B. Sharpless// The Synthesis of Vicinal Amino Alcohols //J.

Am. Chem. Soc. - 1980 - V.102 - P.5974.

110

20. Eugenio Herranz and K. Barry Sharpless, Rita Locher, Thomas Weller, and Dieter Seebach// Osmium-catalyzed vicinal oxymination of Olefins by Chloramine-T: cis-2-(p-Toluenesulfonamido)cyclohexanol and 2-Methyl-3-(p-Toluenesulfonamido)-2-pentanol //Org. Sinth. - 1982. - V.61. - P.85-93.

21. Stereoselective synthesis of (-)-N-Boc-statine and (-)-N-Boc-Norstatine / Veeresh, G.; Datta, A. // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 5223.

22. Synthesis of Chiral, Enantiopure Zirconocene Imido Complexes: Highly Selective Kinetic Resolution and Stereoinversion of Allenes, and Evidence for a Stepwise CycloadditionRetrocycloaddition Reaction Mechanism / Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N. // Stereochemistry of Organic Compounds, Wiley: New York, 1994 (p 835).

23. Diastereoselective Synthesis of y-Hydroxyp-amino Alcohols and (2S,3S)-f3-Hydroxyleucine from Chiral / Laib, T.; Chastanet, J.; Zhu, J. // J. Org. Chem. 1998, 63, 1709.

24. Formation of Scalemic Aziridines via the Nucleophilic Opening of Aziridines / Bergmeier, S. C.; Seth, P. P. // J. Org. Chem. 1997, 62, 2671.

25. Enantiospecific Synthesis of N-(9-Phenylfluoren-9-yl)-ct-amino Ketones / M. Rita Paleo, M. Isabel Calaza, and F. Javier Sardina // J. Org. Chem. 1997, 62, 6862.

26. Stereoselective Synthesis and Biological Evaluation of Anisomycin and 2-Substituted Analogues / Schwardt, O.; Veith, U.; Gaspand, C; Jager, V. // Synthesis 1999, 1473.

27. Aziridines and Azirines: Monocyclic. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry./ Pearson, W. H.; Lian, B. W.; Bergmeier, S. C // Pergamon: Oxford, 1996; Vol. 1A, p 1.

28. Rearrangement of 5-(bromomethyl)-l-pyrrolinium salts into functionalized piperidines / Kimpe, N. D.; Boelens, M.; Contreras, J. // Tetrahedron Lett. 1996, 37,3171.

29. An azide-diene cycloaddition approach to indolizidine alkaloids. An enantioselective synthesis of 67-diepicastanospermine / Kim, N.-S.; Kang, C H.; Cha, J. K. // Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3489.

30. Synthesis and reactivity of some chiral, nonracemic 1-azabicyclo[4.1.0]heptanes related to the azinomycins / Hodgkinson, T. J.; Kelland, L. R.; Shipman, M.; Vile, J. // Tetrahedron 1998, 54, 6029.

31. Regiochemical Control of the Ring Opening of Aziridines by Means of Chelating Processes. Synthesis and Ring-Opening Reactions of cis- and trans-Aziridines Derived from 4-(Benzyloxy)cyclohexene / Crotti, P.; Faver, L.; Cardelli, C; Macchia, F.; Pineschi, M. // J. Org. Chem. 1995, 60, 2514.

32. Exploratory Investigations Probing a Preparatively Versatile, Pyridinium Salt Photoelectrocyclization-Solvolytic Aziridine Ring Opening Sequence / Ling, R.; Yoshida, M.; Mariano, P. S. // J. Org. Chem. 1996, 61, 4439.

33. 2,3-Aziridino-2,3-dideoxy-D-ribono-y-lactone 5-Phosphonate: Stereocontrolled Synthesis from D-Lyxose and Unusual Aziridine Ring Opening / Dauban, P.; Dodd, R. H. // J. Org. Chem. 1997, 62, 4277.

34. Synthesis of Vicinal Amino Alcohols via a Tandem Acylnitrene Aziridination-Aziridine Ring Opening / Bergmeier, S. C; Stanchina, D. M. // J. Org. Chem. 1997, 62, 4449.

35. An aza-Payne rearrangement-epoxide ring opening reaction of 2-aziridinemethanols in a one-pot manner: A regio- and stereoselective synthetic route to diastereomerically pure N-protected 1,2-amino alcohols / Ibuka, T.; Nakai, K.; Akaji, M.; Tamamura, H.; Fujii, N.; Yamamoto, Y. // Tetrahedron 1996, 52, 11739.

36. A Theoretical and Experimental Study on Acid-Catalyzed Isomerization of 1-Acylaziridines to the Oxazolines. Reexamination of a Possible SNi Mechanism by Using ab Initio Molecular Orbital Calculations / Hon, K.; Nishiguchi, T.; Nabeya, A. // J. Org. Chem. 1997, 62, 3081.

37. "Orthogonal" Lewis Acids: Catalyzed Ring Opening and Rearrangement of Acylaziridines / Ferraris, D. W. J.; Drury, I.; Cox, C; Lectka, T. // J. Org. Chem. 1998,63,4568.

38. Highly Stereoselective Aminohydroxylations of exo-2-Cyano-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-5-en-2-yl Acetate / Allemann, S.; Vogel, P. // Synthesis 1991,923.

39. Development of the Copper-Catalyzed Olefin Aziridination Reaction / Evans, D. A.; Faul, M. M.; Bilodeau, M. T. // J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2742.

40. Isomeric Amino Alcohols from the Reaction of Styrene Oxide with Benzylamine / C.L. Browne, R.E. Lutz // J. Org. Chem. - 1952. - V.17. -P.1187.

41. Two expedient methods for the preparation of chiral diamins / Simon E.de Sousa, Peter O, Brien and Pierre Poumellec // J. Chem. Soc., Perkin Trans. I. 1998.-P.1483-1492.

42. Microwave-enhanced bismuth triflate-catalyzed epoxide opening with aliphatic amines/ Thierry Ollevier , Etienne Nadeau // Tetrahedron Letters -2007.- P.1546-1550.

43. Synthesis of 2-(Alkylamino)-l-Phenylethane-l-Thiosulfuric Acids, Potential Schistosomicides / Liliani Salum Alves Moreira and Dorila Pilo-Veloso // QuimicaNova - 23.4. 2000,- P.447-452.

44. Identification of Isomers of Alkylaminophenylethanethiosulfuric Acids by 13C-NMR Calculations Using a C-13 Chemical Shift User Database and 2D NMR Techniques / Liliani Salum Alves Moreira, David Lee Nelson, Ildefonso Binatti , Lia de Mendonca Porto , and Dorila Pilo-Veloso // J.Bras. Chem. Soc.,1999,- Vol.10. №.4.- P.326-333.

45. Lithium trifluoromethanesulfonate-catalysed aminolysis of oxiranes / Jacques Auge, Frederic Leroy // Tetrahedron Letters - 1996. - V.37. - №43. -P.7715 - 7716.

46. Ytterbium triflate and high pressure-mediated ring opening of epoxides with amines / Masaki Meguro, Naoki Asao, Yoshinori Yamamoto // J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1994. - V.l. - №18. - P.2597-2601.

47. Ring opening reactions of epoxides catalyzed by samarium iodides / Pierre Van de Weghe, Jacqueline Collin // Tetrahedron Letters - 1995. - V.36. - №10. -P. 1649-1652.

48. Cerium chloride-catalysed clevage of epoxides with aromatic amines / Reddy L. Rajender, Reddy M. Arjun, Bhanumathi N., Rao K. Rama. // P)KXhm. - 2001. - 01.23-19)K.177.

49. Zeolite catalyzed ring opening of epoxides with amines / Makoto Onaka, Motomitsu Kawai, Yusuke Izumi // Chem. Lett. - 1985. - V.6. - P.779-782

50. Organic Reactions Alumina Surfaces. Mild and Selective Opening of Epoxides by Alcohols, Thiols, Benzeneselenol, Amines, and Acetic Acid / Gary H. Posner and D. Z. Rogers // J. Am. Chem. Soc. - Dec. 7., 1977. - P.8208-8213.

51. The configuration of annotinine and some rearrangements / K. Wiesner, J. E. Francis, J. A. Findlay, Z. Valenta // Tetrahedron Letters - 1961. - V.15. -P. 187.

52. Epoxides and aziridines- A mini review / Albert Padwa and S. Shaun Murphree / Arkivoc - 2006. - P. 16.

53. Synthesis of (3-hydroxy dithiocarbamate derivatives regioselective addition of dithiocarbamate anion to epoxide in water / Azim Ziyaei-Halimjani and Mohammed R. Saidi // Can. J.Chem. - 2006. - Vol.84. - P. 1515 - 1519.

54. Iron(III) trifluoroacetate [Fe(02CCF3)3] catalyzed epoxide opening with amines / Erkan Erturk and Ayhan S. Demir // ARKIVOC - 2008. - P. 160 - 171.

55. Zn(OAc)2/Podand Catalyzed Ring Opening of Epoxides By Aromatic Amines Under Solvent-Free Conditions / H. Eshghi, M. Rahimizadeh and A. Shoryabi// J. of The Iranian Chemical Society - 2005. - Vol.2.№ 2. - P. 155 -159.

56. Zinc Perchlorate-Alumina: A Mild, Efficent Catalyst For Ring Opening of Epoxides with amines: An Improved Protocol For The Synthesis of [3-Amino Alcohols / N. Jayachandra Rrddy, K. Chowdoji Rao, M. C. S. Subha // International J. of Applied Biology and Pharmaceutical Technology - 2010. -Vol.1.-P.851-857.

57 .The Direction of Epoxide Ring Opening in The Reaction of Styrene Oxide With Ammonia / A. j. Castro, D . K. Brain, H . D. Fisher, and R. K. Fuller // J. Org. Chem. - 1954. - Vol.19 (9). - P.1444-1448.

58. Ishikawa Fumiyoshi, Kitagawa Masayuki, Satoh Yoshinari, Saegusa Junji, Tanaka Satoru, et al // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1985. - Vol.33. 7. - P.2838-2848.

59. Ono Satoshi, Yamafuji Tetsuo, Chaki Hisaaki, Todo Yozo, Maekawa Mutsuko, et al // Chemical and Pharmaceutical Bulletin - 1995. - Vol.43. № 9. - p. 1483-1487.

60. Jpn. Kokai Tokkio Koho // JP 06 49,000 [94 49,000], Feb. 22, 1994.

61 Ammonolysis of 1,2-Epoxycyclohexane and trans-2-Bromocyclohexanol / Hawkins L. R. and Bannard R. A. // Can. J. Chem. - 1958. - V.36. - P.220.

62. Syntheses of substituted P,J3'-dichlordiethylamines / A.F. McKay, H.H. Brownell // J. Org. Chem. - 1950. - V.15. - P.648.

63. Патент Бельгия 538504. Produits d'oxyethylation de compose's amines. /Morren H. // РЖХим. - 1961. - ЗЛ238.

64. Trans-1,2-Cyclohexanedicarboxylic Acid Derivatives as pH-Trigger for Conformanionally Controled Crowns / Samoshin V. V., Chertkov V. A., Vatlina L.

65. Base-induced rearrangement of epoxides. IV. Reaction of cyclohexene oxide with various lithium alkylamides / Charles L. Kissel, Bruce Rickborn // J. Org. Chem. - 1972. - V.37. - №13. - p.2060-2063.

66. Inexpensive reagents for the synthesis of amides from esters and for regioselective opening of epoxides / A. Solladie-Cavallo, M. Bencheqroun // J. Org. Chem. - 1992. - V.57. -p.5831.

67. Boranes in Synthesis. 6. A New Synthesis of .beta.-Amino Alcohols from Epoxides. Use of Lithium Amides and Aminoborane Catalysts To Synthesize .beta.-Amino Alcohols from Terminal and Internal Epoxides in High Yield / Clifford E. Harris, Сагу B. Fisher, David Beardsley, Lawrence Lee et al. // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. - №25. - p.7746-7751.

68. A convenient preparation of P-amino alcohols from epoxides and halomagnesium alkylamides / M.C. Carre, J.P. Houmounou, P. Caubere // Tetrahedron Letters - 1985. - V.26. - №26. - p.3107-3110.

69. Булатов П.В. Синтез функциональных сульфаматов и аминов на основе реакций производных сульфаминовой кислоты с оксиранами // Дисс. к. х.. н. - Москва - 1999.

70. Studies on blends of ionomers / Thomas Kurian, Santanu Datta, D. Khastgir, P. P. De, D. K. Tripathy, S. K. De, D. G. Peiffer // Tetrahedron Letters - 1996. - V.53. - №13. - p.4787-4790.

71. Reactions of 1,2-Epoxides with Salts of Organic Bases. II. Cyclohexene Oxide / F. Newton Hayes, L. Carroll King and D. E. Peterson. // J. Am. Chem. Soc.- 1956.-V.78.-p.2527.

72. Opening of epoxides with trimethylsilyl cyanide to produce .beta.-hydroxy isonitriles. A general synthesis of oxazolines and .beta.-amino alcohols /Р. G. Gassman, T. L. Guggenheim // J. Am. Chem. Soc. - 1982. - V.104. - p.5849-5850.

73. Стереоспецифичный синтез цис- и /?грбшс-2-Аминометил-1-циклогекса-нолов и некоторых их производных / Бойко И. П., Хасирджев А. Б., Жук О. И., Малина Ю. Ф., Сайтов Ю. Ю., Унковский Б. В. // ЖОХ - т. 13. -вып.2. - с.327-332.

74. Regio- and stereoselective ring-opening reaction of 2,3-epoxy amines with organo-aluminum reagents leading to 2-substituted 3-amino alcohols / Changqing Liu, Yukihiko Hoshimoto, Kazuhiko Saigo // Tetrahedron Letters -1996. - V.37. - №34. - p.6177-6160.

75.Патент ФРГ 2501981. Verfahren zur Herstellung von Diathylamino-athoxyathanol. / Hammenrstrom K., Spielberger G. // РЖХим. - 1977. -15Н86П.

76. Bis-Ciclohexyl-Crown-Ethers as Allosteric Carriers / Ana M. Costero and Santiago Rodriguez // Tetrahedron Letters. - 1992. - V.48. - №30. - p.6265-6272.

77. Van der Stelt C., Tersteege H., Nauta W. The effects of alkyl substitu-tion in drugs. X. //Syntesis and properties of a number of alkyl-substituted diphe-nylmetyldialkyl aminoethoxy ethers and some related substances. //Arznei-mittel-Fossch. - 1964. - V.14. - №9. - P.1053-1055.

78. R. Haro-Ramos, A. Jimenes-Tebar, R.Perez-Ossorio, J. Plumet //Tetrahedron Letters -1974. - V.15. - P.1355-1356.

79. M.A. Аллахвердиев, А.Б. Алиев, К.Б. Курбанов, В.М. Керимов, Ш.М. Омаров //ЖПрХ - 1992. - т.65. - №10. - с.2313-2316.

80. Е. Herranz, S.A. Biller, К.В. Sharpless //J. Am. Chem. Soc. - 1978. -V.100 - №11. - P.3596-3598.

81. Патент США 4990619.// Porazoline derivatives // Morinaka Y., Nishi H., Watanabe Т., Yuki S. // РЖХим.- 1992-5055.

82. Changqing Liu, Yukihiko Hoshimoto, Kazuhiko Saigo // Tetrahedron Letters - 1996. - V.37. - №34. - P.6177-6180.

83. Ino K., Goto S., Nomura S. Aminopeptidase inhibitor ubenimex (bestatin) inhibits the growth of human choriocarcinoma in nude mice through its direct cytostatic activity // Anticancer Res. - 1995. - 15.- P. 2081.

84. Shimojima Y, Shirai T, Baba T, Hayashi H. lH-2-Benzopyran-l-one derivatives, microbial products with pharmacological activity. Conversion into orally active derivatives with antiinflammatory and antiulcer activities // J Med Chem.- 1985.-28.-P. 3-9.

85. Ohta Y., Shinkai I. New drugs-reports of new drugs recently approved by the FDA. Saquinavir // Bioorg. Med. Chem. - 1997. - 5. - P. 465.

86. Koskinen P. M., Koskinen A. M. P. // Synthesis 1998. - P. 1075.

117

87. Kasyan L.I. New neurotropic agents with amide group // Abstr. of Intern. Conf. Chemistry of Nitrogen containing Heterocycles. 2006. - P. 242.

88. Schenone S. 0-[2-Hydroxy-3-(dialkylamino)propyl]ethers of (+)-l,7,7-trimethylbicyclo [2.2.1]heptan-2-one oxime (camphor oxime) with analgesic and antiarrhytmic activities // II Farmaco. - 2000. - Vol. 55, № 6-7. - P. 495-98.

89. Tandon, V.K. Potential hypotensive agents: synthesis and hypotensive activity of oxime ethers derived from 1 -naphthoxepines and related compounds // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14, № 3. - P. 3177-3180.

90. Gasiorowski, K. Antimutagenic Activity of New Analogues of Fluphenazine // Abstr. of Papers Joint Meeting on Medicinal Chemistry, 2003. -P. 164.

91. Lebouvier, N. Efficient microwave-assisted synthesis of l-(lH-indol-l-yl)-2-phenyl-3-(lH-l,2.4-triazol-l-yl)-propan-2-ols as antifungal agents. // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47, № 36. - P. 6479-6483.

92. Sun, Q.-Y. Synthesis and evaluation of novel l-(7H-l,2,4-triazol-l-yl)-2-(2,4-difluorophenyl)-3 - [(4-substitutedphenyl)-piperazin-l-yl] -propan-2-ols as antifungal agents// Europ. J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 42, № 8. -P.1151-1157.

93. Sun, Q.-Y. Synthesis of novel triazole derivatives as inhibitors of cytochrome P450 14a-demethylase (CYP51) // Europ. J. Med. Chem. - 2007. -Vol. 42, №9.-P. 1226-1233.

94. Babic, A. Epoxide opening with amino acids: improved synthesis of hydroxyethylamine dipeptide isosters // Tetrahedron Lett. - 2006. - Vol. 47, №11. -P. 1733-1735.

95. Liang, F.-S. Epoxide opening in water and screening in situ for rapid discovery of enzyme inhibitors in microtiter plates // Bioorg. Med. Chem. - 2006. -Vol. 14, №4.-P. 1058-1062.

96. Barrish, J.C. Aminodiol HIV Protease Inhibitors. 1. Design, Synthesis, and Preliminary SAR // J. Med. Chem. - 1994. - Vol. 37, № 12. - P. 1758-1768.

97. Freskos, J.N. Design of potent inhibitors of human P-secretase. Part 1. // Bioorg.

Med. Chem. Lett. - 2007. - Vol. 17, № 1. - P. 73-77.

118

98. Gavai, A.V. Discovery of novel 1-arylmethyl pyrrolidin-2-yl ethanol amines as calcium-sensing receptor antagonists / A.V. Gavai, R.J. Vaz, A.B. Mikkilineni // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2005. - Vol. 15, № 24. - P. 5478-5482.

99. Sercel, A.D. Synthesis of the Enantiomers of the Dual Function 2-Nitroimidazole Radiation Sensitizer RB 6145 / A.D. Sercel, V.G. Beylin, M.E. Marlatt // J. Heterocyclic Chem. - 2006. -Vol. 43, № 11-12. - P. 1597-1604.

100. Патент Голландия 161435. Werkwijze voor de bereiding van antiflogistische zalven of gelen, werkwijze voor de bereiding van darvoorgeschirte N-(3-trifluormethyl fenyl)-antranilzuuresters // РЖХим. -1980.-200196П.

101. Патент Франция 1279337. Procede de preparation dunmonochlor-hydrate de 3-amino-4-w-butoxy benzoate de 2-diethylamino-ethoxyethanol. / Caungnet E. //РЖХим. - 1963. - 6Н182П.

102. Buechi J., Bayoumi-Hegary H. Synthesis and antitussive activity of some 3-butoxy-4-aminobenzoil acid esters. // Pharm. Weekbl. - 1969. - v.104. -126.-p.658-670. //СЛ.- 1969. -v.71. - P. 70263.

103. Seymour L. Shapiko, Harold Soloway, Harris J. Shapiko and Louis Freedman Aminocyclohehyl Esters // J. Am. Chem. Soc. - 1959. - V.81. - P. 3993-3999.

104. Патент Японии 45343. Способ получения производных сложных эфиров индолил-3-алифатических карбоновых кислот и их солей. / Окомото Тадаси, Кобаяси Цуеси, Ямамото Хисао. // РЖХим. -1973. -18Н283П.

105. Патент США 3784702. Anti-tussive composition. / Kimura Eugene Totsuru, Andersen D. // РЖХим. -1974. -18Н500П.

106. Патент заявка 2347858 Великобритания, МПК7 А 61 К 31/215. Antiviral compounds. / Garnett David John. // РЖХим.-2001.-01.04-190.55П.

107. Патент СССР 935505. Четвертичные аммониевые соли диметиламиноалкиловых эфиров 2,4-дихлорбензойной кислоты,

обладающие антихолинэстеразной активностью. / Витенберг Н.Г., Травушкина Л.Ф. //Б.И. -1982. -№22.

108. Патент заявка 99120180/04 Россия МПК7 С 07 С 215/04, А 61 К 31/135. 5-Гидроксиметил-2-аминотетралины в качестве сердечнососудистых агентов. / Дзамбон Гроуп С.П.А, Монтанари Стефания, Каваллери Паоло, Сантанджело Франческо, Марчини Франческо. // РЖХим.-2001 .-01.23-190.59П.

109. Bernard A. MacLeod, Michael J.A. Walker, Richard A.Wall. Патент США 6174879. Aminocyclohexylesters and uses thereof. // РЖХим.-2001.-01.22-190.55П.

110. Садритдинов Ф.С., Курмуков А.Г. Фармакология растительных алкалоидов и их применение в медицине// 1980. - с. 20-23.

111. Ager D. J., Prakash I., Schaad D. R. // Chem Rev. - 1996. - 96.-P. 835.

112. Parker K. A., Ledeboer M. W. J. // Org. Chem - 1996. - 61. -P. 3214

113. Диэлектрические свойства бинарных растворов / Ахадов Я.Ю. // М. Наука-1977.- Р. 400.

114 Диэлектрические свойства чистых растворителей / Ахадов Я.Ю. // М. Наука - 1972.

115. Растворитель как средство управления химическим процессом / Фиалков Ю.Я. // Л. Химия - 1990. Р. 162.