Синтез и реакции оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Ширяев, Вадим Андреевич

• Ширяев, Вадим Андреевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Ширяев, Вадим Андреевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов

2.2. Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов

2.3. Методы синтеза оптически активных оксиранов и тииранов

2.3.1. Синтез оксиранов из £>-маннита и Х-серина

2.3.2. Синтез через асимметрическое эпоксидирование

2.3.3. Применение катализаторов Якобсена для получения оптически активных оксиранов

2.3.4. Синтезы из ахиральных веществ с использованием ферментов

2.3.5. Синтезы с использованием ферментного разделения рацемических смесей

2.3.6. Получение хиральных тииранов

3. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

3.1. Синтез новых 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов

3.2. Получение оптически активных 1,3-оксатиолан-2-иминов

3.2.1. Расщепление рацемических 1,3-оксатиолан-2-иминов через диастереомерные соли с 2,3-ди-0-бензоил-Х-винной кислотой

3.2.2. Синтез 1,3-оксатиолан-2-иминов из оптически активных глицидиловых эфиров

3.3. Исследование превращения 5-(ацилоксиметил)-1,3-оксатиолан-2-

иминов в 6>-тиоглицидилкарбаматы

3.4. Синтез 1,3-оксатиолан-2-иминов из £>-маннита

3.5. Исследование ингибирования карбоксипептидазы А методом докинга

4. Экспериментальная часть

4.1. Реагенты и оборудование

4.2. Синтез рацемических оксиранов

4.3. Синтез рацемических 1,3-оксатиолан-2-иминов

4.4. Синтез оптически активных оксиранов

4.5. Синтез оптически активных 1,3-оксатиолан-2-иминов

4.6. Реакции 5-ацилокси и 5-ациламино-1,3-оксатиолан-2-иминов

4.7. Синтезы из D-маннита

5. ВЫВОДЫ

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и реакции оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов»

ВВЕДЕНИЕ

В 1815 году французский физик Жан Батист Био и немецкий физик Томас Зеебек установили, что некоторые органические вещества (например, сахар, скипидар) обладают оптической активностью. В дальнейшем стало известно, что оптически активные соединения могут существовать в виде как право-, так и левовращающих стереоизомеров. До середины XX века стереохимия являлась в большей степени теоретической областью органической химии, поскольку не было известно, что оптические изомеры могут проявлять различную биологическую активность. Однако с 1962 года, когда обнаружилась тератогенность у одного из энантиомеров известного снотворного препарата — талидомида, появилась насущная необходимость в разработке эффективных методов синтеза энантиомерно чистых веществ. Известно, что у большинства лекарственных препаратов существует тесная взаимосвязь между пространственной структурой и фармакологической активностью, то есть стереоспецифичность действия.

Одним из важных направлений современной органической химии является синтез лекарственных препаратов с заранее заданными свойствами. В качестве основы для синтеза новых веществ часто используют асимметрические природные соединения с уже известной биологической активностью [1].

В природе широко распространены соединения, в состав которых входит молекула глицерина в виде асимметрического трёхуглеродного фрагмента, который обусловливает проявление этими веществами оптических свойств. К подобным соединениям относятся жиры, фосфолипиды (фосфатидилхолин 1а, фосфатидилэтаноламин и пр.), входящие в состав клеточных мембран, лизофосфолипиды 1Ь, обладающие рядом важнейших регуляторных функций и др.

о

А,

Но ип

О

фосфатидилхолин

1а

1Ь

лизофосфатидиновая кислота

На основе синтетических производных глицерина создан ряд эффективных . лекарственных препаратов. К ним относятся адреноблокаторы (пропанолол 2а, эпанолол, бунитролол и др.) и ряд противовирусных препаратов (цидофовир 2Ь, адефовир 2с и др.), действие которых зависит от конфигурации асимметрического атома глицеринового фрагмента. Поэтому синтез новых хиральных производных глицерина актуален как для исследования физиологических процессов, так и для разработки новых лекарственных препаратов.

Хиральные глицериновые предшественники, например, глицидол, 1-О-бензилглицерин, бензилглицидиловый эфир, широко используются для синтеза природных соединений, поэтому было введено понятие "глицеринового блока" ("glycerol unit") как группы синтонов, содержащих трёхуглеродную глицериновую структурную единицу [2].

2а

пропанолол

цидофовир

адефовир

он

Среди трёхуглеродных блоков А. А. Бредихиным с сотр. найдены соединения За-с [3-7], энантиомеры которых кристаллизуются раздельно, образуя конгломераты, что позволяет легко получать ряд фармацевтических препаратов 4а^ в нерацемическом виде, используя метод "вовлечённой кристаллизации" [7-9].

г»

ОН

И

I ын

4а

гвайфенизин

4Ь

метокарбамол

осн.

4с

мефеноксалон

NN хн.

4с1

мопролол

4е

эпанолол он

см

^Нз

сн,

4Г

ранолазин

4д

бунитролол

5-Замещённые 1,3-оксатиолан-2-имины, синтезированные из глицидиловых производных, содержат хиральный трёхуглеродный фрагмент, но известны только их рацемические производные, что ограничивает их применение для поиска биологически активных веществ. В то же время, 1,3-оксатиолан-2-иминовая структура используется при получении практически важных производных природных соединений. Например, эта структура входит в состав промежуточного продукта 5 в синтезе

ны

потенциальных противораковых препаратов на основе саркофина [10]. Также сообщалось

о нематицидной активности ряда производных 1,3-оксатиолан-2-иминов [11].

К настоящему времени разработан ряд синтетических методов получения 1,3-оксатиолан-2-иминов 7 из оксиранов, и в том числе из глицидиловых эфиров 6. 1,3-Оксатиолан-2-имины 7 содержат хиральный трёхуглеродный фрагмент и представляют потенциальный интерес для синтеза биологически активных соединений, особенно в энантиомерно чистом виде.

§

6 7

Разработка методов получения обоих энантиомеров хиральных 1,3-оксатиолан-2-иминов позволит расширить ряд глицериновых синтонов, а также расширить ряд синтетических методов получения подобных структур.

Таким образом, исследование 1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих асимметрический трёхуглеродный фрагмент, представляется актуальной задачей современной органической химии.

Работа выполнена в рамках задания Минобрнауки России на проведение научных исследований по тематическому плану СамГТУ, НИР № 1.35.11 "Исследование селективности нуклеофильных реакций пяти- и шестичленных неароматических гетероциклов", с использованием научного оборудования центра коллективного пользования СамГТУ "Исследование физико-химических свойств веществ и материалов".

Целью работы является синтез новых оптически активных соединений из Л^-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов, содержащих хиральный трёхуглеродный фрагмент, и исследование стереоселективности их реакций.

В ходе работы решались следующие задачи:

- разработка методов синтеза хиральных, в том числе и энантиомерно обогащенных, производных 1,3-оксатиолан-2-иминов из глицидиловых эфиров, глицидиламинов и глицидилимидов;

- модификация функциональных групп боковой цепи 1,3-оксатиолан-

2-иминов с помощью реакций гидролиза, алкоголиза, нуклеофильного замещения и взаимодействия с реактивами Гриньяра;

- исследование стереоселективности превращений хиральных 1,3-оксатиолан-2-иминов и подтверждение предполагаемого механизма квантово-химическими расчётами и корреляцией конфигураций реагента и продукта реакции.

Основные положения, выносимые на защиту:

получение 1,3-оксатиолан-2-иминов с азот- и кислородсодержащими заместителями в 5-м положении;

разработка методов синтеза оптически активных 5-замещённых 1,3-оксатиолан-2-иминов;

исследование новой тандемной реакции превращения 5-ацилоксиметил-1,3-оксатиолан-2-иминов в 0-(2-тииранилметил)карбаматы.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Методы синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов

В настоящее время разработано множество методов построения 1,3-оксатиоланового цикла, имеющего экзоциклическую иминогруппу во 2-м положении, и многие из них основаны на реакциях 1,2-замещенных алканов. Все эти методы можно разделить на несколько групп.

Первая группа методов основана на циклизации 1,2-гидрокситиоцианатов 9 под действием кислотных катализаторов. Исходные 1,2-гидрокситиоцианаты получаются при реакции оксиранов с тиоцианатом калия, натрия или аммония.

МНо

о ЫН^СЫ НО ^ н

+

.1 / \ 4

О э

Я Р* „2 \з

8 9

Р1, Р2, [Ч3, ГЧ4 - алкил, арил, циклоалкил

** я 10

Например, при последовательном действии тиоцианата аммония и хлористого водорода на 2,2-ди(трифторметил)оксиран получен гидрохлорид 5,5-ди(трифторметил)-1,3-оксатиолан-2-имина (12) [12].

н2+

р3с

о 1.МН4БСМ

\ 2. НС1 Я Р

с1

СР3

11 12

Этот метод является одним из самых старых, однако до сих пор используется для получения 1,3-оксатиолан-2-иминов как промежуточных продуктов в синтезе тииранов.

./У-Замещенных 1,3-оксатиолан-2-имины 15 и 16 получают действием

цианата калия [13] или хлорангидридов карбоновых кислот [13] на продукты циклизации 1,2-гидрокситиоцианатов.

nh2 о' Ss

л к!

ОН"

nh

А.

о s

н+

R R 13

R1 V 14

KOCN

Ч

о

о—^ nh2 S 15

RCOCI

Ч

о

/N4

r

о—с R

;s

16

ТУ-Алкилзамещённые 1,3-оксатиолан-2-имины 19 синтезируют циклизацией 1,2-гидрокситиоцианатов в кислых условиях под действием карбкатионов, образующихся из третичных или вторичных спиртов [14, 111].

о

nh.scn

roh

/R

N

А

r

\

сн3соон_ н0\ yscn h2s04 о' ^s

r1 V

J

R1 V

17

18 19

R = трет-бутил, 1-адамантил, изо-борнил R1,R2= Н, СН3, СН3СООСН2

1,3-Оксатиолан-2-имины получают также реакцией 1,2-гидроксимеркаптанов 20 с хлорцианом, арилизоциандихлоридами и родственными им соединениями [15-17].

но sh

20

R = Н, СН3 R2 = Ph, PhCO

Похожим методом синтеза является реакция ТУ-алкил-^-

хлортиокарбамоилхлоридов 23 с енольной формой ацетона [18].

с1

но

сн3

/

сн3

с1

23

24

25

Одним из перспективных способов синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов является реакция оксиранов с ацил-, алкил- и арилизотиоцианатами. Альтернативный подход - реакция изоцианатов с тиранами - к настоящему времени не реализован вследствие низкой реакционной способности тииранов. При действии фенилизотиоцианата на активированный оксиран 10, в зависимости от выбранных компонентов, получаются как собственно 1,3-оксатиолан-2-имин 26, так и продукт его тримеризации 27 [12].

Для превращения неактивированных оксиранов в 1,3-оксатиолан-2-имины необходимо использовать активированные изотиоцианаты и катализаторы [18-26]. Обычно реакция изотиоцианата с оксираном приводит к смеси 1,3-оксатиолан-2-имина и 1,3-оксазолин-2-тиона с преобладанием последнего. Повысить выход 1,3-оксатиолан-2-иминов удалось с использованием 1ЛС1 [19-21], 1ЛВг [22] или комплексов оловоорганических йодидов с трифенилфосфиноксидом [23-25] в качестве катализатора.

Получить 1,3-оксатиолан-2-имины из арилизотиоцианатов и оксиранов в качестве единственного продукта удалось лишь в 2011 г. путём использования метилата натрия в качестве катализатора [26]. Метод

позволяет вовлекать в циклизацию неактивированные оксираны. Сначала проводят реакцию изотиоцианата с каталитическим количеством метилата натрия, в результате чего часть изотиоцианата превращается в натриевую соль тиокарбамата, которая затем реагирует с оксираном более нуклеофильным атомом серы, что и приводит исключительно к А^-арил-1,3-оксатиолану 30.

0>

о

к

к

^ //

МеОН, №Н

N03

28

29

30

Р1= СН3, СН3СН2СН2, (СН3)2СНОСН2, РЮСН2

н2= н, сн3, осн3

Каталитический цикл включает четыре стадии - реакция метилата натрия с изотиоцианатом с последующим взаимодействием аддукта с оксираном, циклизация и отщепление метилат-иона [26]: МеОН + №Н

\arncs

МеСМа

н3с

"аг

Б" №

о

¿А

Н3?

"Аг

о

Похожая методика была использована ранее для синтеза 5-метилен-1,3-оксатиолан-2-иминов. Для этого фенилизотиоцианат вводился в реакцию с пропаргиловым спиртом при катализе метилатом натрия [27]. В результате получалась смесь тУ-фенил-1,3-оксатиолан-2-имина 33 и А^-фенил-^З-оксазолидин-2-тиона 34 вследствие того, что промежуточно образующийся

О-замещённый тиокарбамат циклизуется как по атому азота, так и по атому серы.

нс^

.N05 меО№

он +

// \\ ^

31 32

сн2

33 34

Еще одним методом конструирования 1,3-оксатиоланового цикла

является реакция а-бромкетонов с этиловыми эфирами /У-арил или Лг-

алкилдитиокарбаминовых кислот в присутствие триэтиламина. В результате

реакции получаются дитиоимидокарбонаты 37, которые циклизуются после

восстановления карбонильной группы боргидридом натрия [28]. Данный

метод является одним из наиболее универсальных, поскольку позволяет

получать 1,3-оксатиолан-2-имины с разнообразными комбинациями

заместителей в 4-м и 5-м положении 1,3-оксатиоланового цикла, а также при

атоме азота. Недостатком метода является невозможность получить

оптически активные производные 1,3-оксатиолан-2-иминов с его помощью,

так как в настоящее время не существует энантиоселективного метода

восстановления карбонильной группы иминодитиокарбонатов 37. Кроме

того, а-галогенкетоны 36 склонны к рацемизации, а методы расщепления

рацемических иминодитиокарбонатов 37 не известны.

а

мн Г й I о №ВН4 ¿'Ч-Оч

^у8 + ■у"*3 —I и --" I У-*3

Б *

35 36

А1к, Аг

И, РИ Я3= СН3, /-Рг Р2,Р3= циклогексил

Таким образом, наиболее удобным методом получения ТУ-замещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов является реакция 1,2-гидрокситиоцианатов с

К3

к2

37 38

карбкатионами, поскольку исходные компоненты легкодоступны. Карбкатионы легко генерируются в условиях реакции из третичных спиртов, а 1,2-гидрокситиоцианаты могут быть получены из оксиранов, ассортимент которых в настоящее практически неограничен. Кроме того, можно предположить, что превращение оптически активных оксиранов в 1,3-оксатиолан-2-имины будет идти без рацемизации.

2.2. Реакции 1,3-оксатиолан-2-иминов

1,3-Оксатиолан-2-имины впервые были выделены в качестве промежуточного продукта при превращении оксиранов в тиираны, протекающем при действии неорганических тиоцианатов. Наиболее часто № незамещенные 1,3-оксатиолан-2-имины используются для получения тииранов [13,29-32], а в настоящее время интенсивно ведутся работы по синтезу оптически активных тииранов, в связи с открытием ряда биологически активных тииранов и продуктов их дальнейших превращений (см. главу 3.5).

Структура 1,3-оксатиолан-2-имина обладает как минимум двумя реакционными центрами: нуклеофил может присоединяться к углеродному атому иминогруппы, а электрофил - к атому азота иминогруппы, что следует из электронного строения молекулы.

Для первого описанного гидрохлорида 1,3-оксатиолан-2-имина (39) было найдено, что при плавлении он разлагается с образованием одного из изомерных тиокарбаматов (40, 41), а при обработке щелочью превращается в тииран (42) с отщеплением молекулы аммиака [29].

МНоСГ .ын, о^. ми2

МН^СГ Б^/ИНг 0 >

б №он

/ \ - о' -ИЛИ

\_/

42 39 СГ 40 СГ 41

Впоследствии было показано, что при нагревании получается

исключительно £-тиокарбамат 41. Так, оксатиолан-2-иминов 42 в уксусной тиокарбаматы 43 [30].

при нагревании гидрохлоридов 1,3-кислоте образуются ^-замещённые

я.

У=т+2

СН.СООН, 100 °с

С1

с1

ын,

^ Б К' ^

42 43

Р = Р1 = Н; Р = СНд, Р' = Н; Р = Н, Р' = С2н5

1,3-Оксатиоланы, полученные реакцией 5-метил-5"-триметилсилил-метил-ТУ-тозилдитиоиминокарбонатов 44 с альдегидами, использованы для синтеза монозамещённых тииранов 47 [34]. Продукт присоединения к двойной связи 1,3-оксатиолан-2-имина 46 превращается в тииран 47, минуя стадию образования имина [35]:

СН3Б^ Л

н,с

-Ме35Г

БМе.,

СНзБ

Н ,С"

Те

44

45

ясно

СНзБ Ы"—-т5

0Х5

47

+

БСН,

46

48

ЫНТэ

Аналогично ведёт себя продукт присоединения 51 альдегида к аниону 2-метилсульфанил-1,3-тиазолина 50 [33]. Образующаяся 1,3-оксатиолановая структура 51 распадается не в направлении образования иминогруппы с разрывом связи С-Б тиазолидинового цикла, а даёт тииран в результате разрыва связи С-Б 1,3-оксатиоланового цикла с последующим отщеплением фрагмента 1,3-тазолидин-2-она.

гл сн3сы, сзр

- 51Ме3+

\

СН25|Ме3

гл

\

сн

2

(чсно

+

с;

47

г*

51

о

52

50

Исследование присоединения хлористого водорода к цис- и транс-

изомерам 4-алкоксикарбонил-5-арил-1,3-оксатиолан-2-иминов (56, 57) показало, что транс-изомер 57 реагирует быстрее с образованием эритро-диастереомера 59, чем цис-изомер 56 - с образованием трео-изомера 58 [36].

чЧ С001Ч 1)№Н

V / + ( 2) НС|»

4 / 5СЫ

54 55

К = С2Н5, ¿-Ви

X = Н, 4-С1, 4-Вг, 4-СН3, 4-СМ, 4-М02, 4-СН30

СОСИ*

NN2 С1

¥

трео-изо мер

эритро-из омер

Разность в скоростях реакции настолько высока, что при реакции замещенных бензальдегидов с эфирами тиоциануксусной кислоты образуется смесь г/ио4-алкоксикарбонил-5-арил-1,3-оксатиолан-2-имина 56 и эритро-Б-(1 -алкоксикарбоноил-2-арил-2-хлорэтил)тиокарбамата 59.

Гидрохлорид транс-изомера 4-алкоксикарбонил-5-арил-1,3-оксатиолан-2-имина 57 не удаётся выделить из реакционной смеси даже при её нейтрализации хлористым водородом при низкой температуре. В то же время, гидрохлорид соответствующего г/ис-изомера 56 не удаётся превратить в тиокарбамат с раскрытием цикла даже при плавлении. В жестких условиях (кипячение в этаноле, насыщенном хлористым водородом) //ис-изомер даёт высокоплавкий продукт неустановленного строения. При кипячении Ы-карбамоилированного транс-изомера в уксусной кислоте, насыщенной хлористым водородом, г/мс-изомер в реакцию не вступает, в то время как транс-изомер дает производное £-2-хлорэтилтиокарбамата [36].

б соос2н5 60 цис-

НС1

с| соос2н5

\_>-»н

Н

трео- 1\1НСОМН2

в соос2н5

62 транс-

НС1

с, соос2н5

ятн

НРЬ ^ о эритро- мнсоын2

63

Присоединение нуклеофила к 5-му углеродному атому 1,3-оксатиолана было обнаружено при исследовании реакций производных йодида 7УД-диметил-1,3-оксатиолан-2-иммония (65) с этилатом натрия [32, 37]. Целью работы был синтез тииранов 69, и промежуточные Я-2-иодалкилтиокарбаматы 66 не выделялись. Этилат-ион атакует как карбонильный атом углерода, так и ближайший к атому серы атом водорода. В качестве побочных продуктов были выделены 5-винилтиокарбаматы 67, которые получаются при отщеплении иодистого водорода от промежуточного £-2-иодалкилтиокарбамата 66. С увеличением температуры до 80°С основным продуктом реакции становится ^-винилтиокарбамат 67.

.сн.

14

Л

64

Н3С сн3

сн31

N

5а0

н-)

Н3С^ /

сн,

67

1

65

80 °с

-н1

.Л

/СН3

/

^ ГН

N

I

сн3

C2H5ONa

66

-(сн3)2мсоос2н5

N3

- Н- С6Н5

Р2 ~ Н, СНд

Р^з = СН3, С6Н5, С(СН3)3, н-С6Н13, 2-нафтил,

3-циклогексенил, СН2СН(СН3)СН2СН2СН=С(СН3)2

н / Р!2

н

н А я.

68

Ж

В отличие от галогенид-ионов, циклогексиламин [35] и пиперидин [38] атакуют не 5-й углеродный атом гетероцикла, а углеродный атом имино-группы, что приводит к производным мочевины 72 и 75.

Реакция А^-алкилированных 1,3-Дитиолан- и 1,3-оксатиолан-2-иминов 76 с гидрохлоридом гидроксиламина приводит к замене 2-алкилиминного фрагмента на 2-гидроксииминный [39], вероятно, через присоединение гидроксиламина по двойной связи имино-группы с образованием интермедиата 77. Выходы 2-гидроксииминных производных 78 невысоки, что свидетельствует о побочных процессах, хотя побочные продукты реакции выделены не были. Далее ТУ-гидроксиимины 79 были фосфорилированы хлорангидридом диэтилфосфиновой кислоты (80) для получения соединений с инсектицидной активностью 81:

и

р

76

77

78

О сн3

X = О, Б = Н, СН

з

Катализируемый кислотой гидролиз 4,5-дизамещенного 7У-фенил-1,3-оксатиолан-2-имина 82 даёт смесь 1,3-оксатиолан-2-она 83 и оксирана 84 с преобладанием первого. Оксиран образуется вследствие внутримолекулярной атаки гидроксильной группы. Ацетилирование данной гидроксильной группы с образованием соответствующего производного 85 позволяет избежать получение оксирана и даёт с хорошим выходом необходимый авторам 1,3-оксатиолан-2-он 86 [40]:

Н,с.

-т НС1

2 +

Н3С. >лОАс

1МНС1

Для синтеза спиро-гетероциклов была использована реакция экзоциклической двойной углерод-углеродной связи 4-метилен-А^-фенил-1,3-оксатиолан-2-имина 88 с СН-кислотами при катализе триацетатом марганца [41].

ХГ

NPh

О

Мп(ОАС)3 ^ Мп(ОАс)3

ЫРИ

Н3С СНд

87 88

К = СН3, ОС2Н5, ОСН2РЬ

И сн3 89

Производные 1,3-оксатиолан-2-имина проявляют биологическую активность. Аг-Арилсульфонил-1,3-оксатиолан-2-имины предложено использовать в качестве противоопухолевых препаратов [42]. тУ-Карбамоил-1,3-оксатиолан-2-имины показывают нематоцидную активность [41], ТУ-

алкоксикарбонил-4-алкилиден-1,3-оксатиолан-2-имины - бактерицидную [43], а замещенные Лг-фенил-4-алкилиден-1,3-оксатиолан-2-имины — гербицидную активность [44]. /У-Гидрокси- и 7У-диэтоксифосфинилокси-5-метил-1,3-оксатиолан-2-имины запатентованы в качестве инсектицидов [39], а 2-ацилимино-1,3-оксатиоланы [17, 20] - как интермедиаты в производстве фунгицидов и инсектицидов.

В структуре 4- и/или 5-моно- или дизамещенных 1,3-оксатиолан-2-иминов присутствует один или два асимметрических углеродных атома, и она может быть хиральна. Поскольку для успешного создания лекарственных препаратов необходимо получение индивидуальных стереомеров, то возникает необходимость получения энантимерно чистых производных 1,3-оксатиолан-2-иминов. Наиболее простыми исходными веществами для синтеза 1,3-оксатиолан-2-иминов являются оксираны, а типичными продуктами химических превращений 1,3-оксатиолан-2-иминов являются тиираны. В связи с этим далее будут рассмотрены методы получения оптически активных оксиранов и тииранов.

2.3. Методы синтеза оптически активных оксиранов и тииранов

В настоящее время можно выделить две основных группы методов получения оптически активных соединений — расщепление рацемических смесей и асимметрический синтез. Одним из простых и эффективных методов расщепления рацемических смесей является самопроизвольная кристаллизация энантиомеров, и работы по поиску ключевых трёхуглеродных синтонов, включая и оксираны, энантиомеры которых кристаллизуются отдельно, интенсивно ведутся под руководством А. А. Бредихина [3-9]. Тем не менее, для получения нерацемических оксиранов в основном используют синтетические методы. Расщепление рацемических тииранов в литературе не описано, и для их получения используют методы расщепления рацемических смесей предшественников тииранов и методы

превращения оптически активных соединений в тиираны.

2.3.1. Синтез оксиранов из Л-маннита и Х-серина

Самый ранний подход к синтезу нерацемического глицидола был основан на окислении диацетонида £>-маннита (1,2:5,6-ди-О-изопропилиден-D-маннита) [45-51]. Легко доступный диацетонид D-маннита (90) окисляется тетраацетатом свинца или периодатом натрия, и образующийся альдегид in situ восстанавливается боргидридом натрия до спирта 91. Энантиомерная чистота получаемого продукта может сильно колебаться. Проблема в том, что промежуточный альдегид чувствителен не только к кислотно- и основно-катализируемой изомеризации, но и к кислотно-катализируемой кетальной миграции, причем оба процесса ведут к рацемизации [48].

Тозилирование, снятие ацетонидной защиты и циклизация под действием оснований дают (Я)-глицидол (92) [48]. Этот метод обладает тем преимуществом, что очень экономно используются углеродные атомы маннита, но одновременно его недостаток заключается в том, что он даёт только 72-энантиомер глицидола [50, 51].

Используя другой способ обработки ацетонида глицерина (91), получают оба энантиомера О-бензилглицидола. Так, после получения О-бензилового эфира и снятия изопропилиденовой защиты бензиловый эфир глицерина 93 обрабатывают тозилхлоридом с последующей циклизацией продукта, что даёт (Я)-О-бензилглицидол (94) [50, 52]. Обработка бензилового эфира 93 трифенилфосфином и диэтилдиазокарбоксилатом (DEAD) с последующим окислением ацеталя бензальдегида TV-бромсукцин-имидом и далее гидролизом и циклизацией образующегося 1-бром-2-бензоата под действием щёлочи приводит к (5)-0-бензилглицидолу 96 [53-56].

Н3С, Н3С

x°1

o— —H

HO— —H

H— —OH

н— —0V

90

1) Nal04 или РЬ(ОАс)4

2) NaBH4

,СН3

чсн3

1)TsCI/pyr

2) Н*

3) ОН"

1) PhCH2CI/R4N+Br"/OH"

2) H2S04

ОН

PhCHjO^^^^A^^OH

93

1) MsCI/pyr 2) К0Ас/АС20

АсО

PhCH20^ ^ОАс

1) TsCI/pyr 2) NaOMe/MeOH

1) PPhj/DEAD

2) PhCHO

3) NBS/CCI4

4) NaOH/DME

1) K2C03/Me0H -

2) РРИз/DEAD

9-4

„ОН

92 94

95

P\^OCH2Ph

96

(£)-Энантиомер О-бензилглицидола (96) доступен также посредством получения диацетата 95 через димезилат с последующим снятием ацетильных групп и циклизацией под действием трифенилфосфина в присутствии диэтилазодикарбоксилата (DEAD) [53].

Другим природным соединением, применяющимся для получения нерацемического глицидола и его производных, является Z-серин. Из него получают как (£)-глицидол (99) [57], так и оба энантиомера бензилглицидилового эфира (103,104) [58].

NH,

НО

ОН

97

1) NaN02/HCI

2) (СН3)2С(ОСН3)2 3) LiALH,

но

сн3 о—|-снз

о

1)PPh3/CCI4 -)

2) АсОН

3)Na/Et20

98

99

он

МеО

NH-,

ОН

OH2CPh

100

NaNO,/HCI меО

PPhj/DEAD PhC02H

OCH,Ph

101

О

к

Q' NCH3 OCH2Ph

102

1) LAH

2) TsCI/pyr

3) NaOMe

1) LAH

2) TsCI/pyr

3) NaOMe

103

104

Применение 1,-серина основано на том, что реакция аминокислот с нитритом натрия в кислой среде происходит с сохранением конфигурации [59]. Использование в качестве исходного соединения Ь-серина прекрасно дополняет методы, основанные на £>-манните, поскольку позволяют получать (£)-глицидол.

В настоящее время оба энантиомера глицидола с энантиомерным избытком 88-91% могут быть получены из аллилового спирта методом асимметрического эпоксидирования по Шарплессу [60].

Поскольку как природный (1так и синтетический (£,£)-(-)-диизопропилтартраты доступны, то этот подход ведет к лёгкому получению обоих энантиомеров глицидола. Ранние проблемы с применением данного метода были связаны с тем, что приходилось использовать 50-100 мол. % катализатора, что сильно сказывалось на стоимости процесса и создавало трудности при выделении продукта. Эти проблемы были решены в 1986 году при помощи добавления молекулярных сит в реакционную смесь, что позволило добавлять катализатор в количестве 5-10 мол. %.

Благодаря значительно меньшим количествам алкоголята титана и пероксидов в реакционной смеси, способ с применением молекулярных сит позволяет непосредственно в реакционной смеси получать производные глицидола. При этом выделение производных становится проще, поскольку они менее растворимы в воде, а также некоторые из них могут быть выделены в кристаллическом виде [61-63].

2.3.2. Синтез через асимметрическое эпоксидирование

сн3 о сн3 молекулярные сита ЗА, С1-^С1г

2.3.3. Применение катализаторов Якобсена для получения оптически

активных оксиранов

Недавно разработаны эффективные катализаторы получения оптически активных терминальных оксиранов с высоким энантиомерным избытком [64]. Эти катализаторы представляют собой комплексы металлов, содержащие асимметрический лиганд на основе 1,2-диаминоциклогексана. Лиганд представляет собой основание Шиффа, полученное из транс- 1,2-диаминоциклогексана и замещенных салициловых альдегидов, что и дало общее название подобным лигандам - САЛЕН (SALEN). Чаще всего в качестве карбонильной компоненты лиганда используется 3,5-ди-трет-бутилсалициловый альдегид. Асимметрические саленовые комплексы катализируют как эпоксидирование алкенов, так и гидролиз оксиранов, и оба процесса дают оксираны с высоким энантиомерным избытком.

Для асимметрического эпоксидирования алкенов в основном используются саленовые комплексы марганца(Ш) [65] и иногда хрома(Ш) [66]. Иногда использование асимметричных лигандов, включающих в свою структуру остатки двух разных альдегидов, способно значительно повысить энантиомерный избыток получающегося оксирана [66].

R1= алкил, алкенил, алкинил, арил

R2= стерически затрудненная алкильная группа

'=J CH2CI2

106

NaOCI, (S,S)-salenMn(lll)CI

R

salenMn(lll)

Хотя данный метод значительно удобнее асимметрического эпоксидирования по Шарплессу вследствие меньшего количества катализатора, он требует использования гипохлорита натрия, работа с

которым затруднительна.

Более удобным методом получения оптически активных оксиранов является гидролитическое кинетическое расщепление [64]. Он заключается в гидролизе только одного из энантиомеров, входящих в состав рацемата. В качестве катализатора наиболее эффективным и универсальным оказался комплекс 8а1еп-Со(Ш). Метод, например, позволяет получать в лабораторных условиях эпихлоргидрин с ее>98% в килограммовых количествах [64].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ширяев, Вадим Андреевич, 2013 год

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Смит В.А., Дильман А.Д. Основы современного органического синтеза // М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 750 с.

2. Sawant S., Youssef D., Mayer A., Sylvester P., Wali V., Arant M., Sayed К. E. Anticancer and Anti-inflammatory Sulfur-Containing Semisynthetic Derivatives of Sarcophine / Chem. Pharm. Bull. 2006. - V. 54. - N. 8. - P. 1119— 1123.

3. Bredikhin A. A., Bredikhina Z. A., Zakharychev D. V., Konoshenko L. V. Spontaneous resolution among chiral glycerol derivatives: crystallization features of ortho-alkoxysubstituted phenyl glycerol ethers // Tetrahedron: Asymmetry. -2007. - V. 18.-N. 16.-P. 1964-1970.

4. Bredikhina Z. A., Akhatova F. S., Zakharychev D. V., Bredikhin A. A. Spontaneous resolution amongst chiral ortho-cyanophenyl glycerol derivatives: an effective preferential crystallization approach to a single enantiomer of the a-adrenoblocker bunitrolol // Tetrahedron: Asymmetry. - 2008. - V. 19. - N. 12. - P. 1430-1435.

5. Bredikhin A. A., Bredikhina Z. A., Gubaidullin А. Т., Krivolapov D. В., Litvinov I. A. Rational approach to a conglomerate-forming propranolol derivative: pointed modifications of the crystal structure // Mendeleev Commun. -2004. - V. 14. - N. 6. - P. 268-270.

6. Bredikhina Z. A., Konoshenko L. V., Zakharychev D. V., Pashagin F. V., Gubaidullin А. Т., Bredikhin A. A. New example of spontaneous resolution among aryl glycerol ethers: 3-(2-hydroxyphenoxy)propane-l,2-diol // Mendeleev Commun. - 2009. - V. 19. - N. 4. - P. 208-210.

7. Bredikhin A. A., Strunskaya E. I., Zakharychev D. V., Krivolapov D. В., Litvinov I. A., Bredikhina Z. A. Solid state properties of l,2-epoxy-3-(2-methoxyphenyloxy)propane - valuable intermediate in non-racemic drug synthesis // Tetrahedron: Asymmetry. - 2005. - V. 16. - N. 20. - P. 3361-3366.

8. Bredikhin A. A., Bredikhina Z. A., Zakharychev D. V., Akhatova F. S., Krivolapov D. В., Litvinov I. A. Solid-state properties of l,2-epoxy-3-(2-

cyanophenoxy)propane, a conglomerate-forming chiral drug precursor // Mendeleev Commun. - 2006. - V. 16. - N. 5. - P. 245-247.

9. Bredikhin A. A., Bredikhina Z. A., Zakharychev D. V., Pashagin A. V. Chiral drugs related to guaifenesin: synthesis and phase properties of methocarbamol and mephenoxalone // Tetrahedron: Asymmetry. - 2007. - V. 18. -N. 10.-P. 1239-1244.

10. Araki K., Murata Т., Gunjima K., Nakakura N., Shimojo E., Mitchell D., Bastiaans H.M. Pesticidal pyridinecarboxamide derivatives. / Пат. США. 20050227970.

11. Takano S. Synthesis of natural products using chiral glycol precursors // Pure & Appl. Chem. - 1987. - V. 59. - N. 3. - P. 353—362.

12. Petrov V.A., Marshall W. Synthesis of trifluoromethylated heterocycles using partially fluorinated epoxides / J. Fluorine Chem. 2011, V 132, N. 1, P. 41-51.

13. Van Tamelen E.E. The formation and ring-opening of alkene sulfides / J. Amer. Chem. Soc. - 1951. -V. 73. -N. 12. - P. 3444-3448.

14. Shirayev A.K., Moiseev I.K., Karpeev S.S. Synthesis and cis/trans isomerism of N-alkyl-l,3-oxathiolane-2-imines. / ARKIVOC - 2005. - Part IV. - P. 199-207.

15. Этлис B.C., Синеоков А.П., Разуваев Г.А. О взаимодействии окисей алкенов с метилизотиоцианатом // Изв. АН СССР, Сер. Хим. - 1964. -№ 11. - С. 2051-2055.

16. Burckhardt J., Feinauer R., Gulbins E., Hamann K. Reaktionen von N-Dichlormethylen-carbonsäureamiden, I. Kondensationen mit Glykolen und Thioglykolen // Chem. Ber. - 1966. - Bd. 99. - N. 6. - S. 1912-1917.

17. Feinauer R., Hamann K. 2-Acyliminooxathiolen. / Пат. 1242631. ФРГ. // С.А. - 1968. - V. 68. - 21923х.

18. Ottmann G., Vickers G. D., Hooks H. Jr Chlorination of isothiocyanates. VIII. Reaction of S-chloroisothiocarbamoyl chlorides with aliphatic and cycloaliphatic ketones // J. Het. Chem. - 1967. - V. 4 - N 4. - P 527-

19. Feinauer R., Jacobi M., Hamann K. Über die Anlagerung von Epoxyden an Senfole // Chem. Ber. - 1965. - Bd. 98. - N. 6. - S. 1782-1788.

20. Feinauer R., Hamann K., Jacobi M. / 2-Acylamino-1,3-oxathiolanen Пат. DE 1233881 В. ФРГ. // C.A. 1967. -V. 66. - 95022h.

21. Dzurilla M., Kristian P. Reactions of 4-substituted cinnamoyl isothiocyanates with l-phenoxy-2,3-epoxypropane and sodium hydrogen selenide // Chem. Papers. - 1979. - V. 33. - N 6. - P. 792-797.

22. Ansari M.H., Ahmad M. Reactions of Methyl 10,11-epoxyundecanoate with isothiocyanates: synthesis of fatty 1,3-oxazolidine-2-thiones // J. Chem. Res. (S). - 1990. - P. 199; J. Chem. Res. (M). 1990. - P. 17331743.

23. Baba A., Shibata I., Kashiwagi H., Matsuda H. Reaction of tri-n-butyltin a-haloalkoxide (n-Bu3SnO(CH2)nX) with isothiocyanate // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1986. -V. 59. -N 1. - P. 341-343.

24. Shibata I., Baba A., Iwasaki H., Matsuda H. Cycloaddition Reaction of Heterocumulenes with Oxiranes Catalyzed by an Organotin Iodide - Lewis Base Complex//J. Org. Chem. - 1986.-V. 51.-N 8.-P. 2177-2184.

25. Yano K., Amishiro N., Baba A., Matsuda H. Selective formation of a-cleavage cycloadduct of oxirane with heterocumulene promoted by high-coordinated trialkyltin complexes // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1991. -V. 64. -N 9. -P. 2661-2667.

26. Rostami-Charati F., Hossaini Z., Mohtat В., Shahraki M., Hosseini-Tabatabaei M. R. Synthesis of the 1,3-oxathiolanes using asymmetrically oxiranes / Chinese Chemical Letters.-2011.-V. 22.-N. 10.-P. 1143-1146.

27. Nagano M., Matsui Т., Tobitsuka J., Oyamada K. Studies on Organic Sulfur Compounds. X. The Reactions of Alkoxycarbonyl Isothiocyanates with prim-a-Acetylenic Alcohols // Chem. Pharm. Bull. - 1973. - V. 21. - N. 1. - P. 6273.

28. Ghosh H., Singh C.B., Murru S, Kavala V., Patel В. К A new facile

synthetic method for the construction of l,3-oxathiolan-2-ylidenes // Tetrahedron Letters - 2008. - V. 49. - N. 16. - P. 2602-2606.

29. Сергеев П.Г., Колычев Б.С. Оксазолины и тиазолины. I. Реакция тиоциановой кислоты с этиленоксидом // Жури, общей химии. - 1937. - т. 7. -С. 1390-1396.

30. Wagner-Jauregg Т., Häring М. Über Derivate und Analoge des 2-Imino-l,3-oxathio-cyclopentanes (2-imino-1,3-oxathiolanes) // Helv. Chim. Acta -1958. -V. 41. -N. 2. - P. 377-382.

31. Guillerm D., Guillerm G. Enantioselective synthesis of episulfide analogues of L-methionine // Tetrahedron Lett. - 1992. - V. 33. - N. 35. - P. 50475050.

32. Hoppe D., Follmann R. Die Umwandlung von 2-Methylimino-l,3-oxathiolanen in Thiirane // Liebigs Ann. Chem. - 1980. - N. 11. - P. 1779-1785.

33. Tominaga Y., Ogata K., Ueda H., Köhra S., Hosomi A. N-Bis(methylenethio) Derivatives. VII. Synthesis and Reactions of Synthetic Equivalents of New 1,3-Dipolar Reagents Using N-Bis(methylthio)methylene Derivatives // Chem. Pharm. Bull. - 1995. -V. 43. -N. 9. - P. 1425-1434.

34. Tominaga Y., Ueda H., Ogata K., Köhra S., Hojo M., Ohkuma M., Tomita K., Hosomi A. New Synthesys of Thiiranes by Fluoride Ion-Promoted Reaction of S-Methyl-S-trimethylsilylmethyl-N-(p-Toluenesulfonyl)dithioimino-carbonate and 2-(Thrimethylsilylmethylthio)thiozoline with Aldehydes // Tetrahedron Lett. - 1992. - V. 33. - N. 1. - P. 85-88.

35. Sauer W., Goldner H., Carstens E. Verfahren zur Herstellung von N-(4-(a-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-athyl)-benzolsufonyl)-N'-cyclohexylharnstoff / Пат. 105215. ГДР. //C.A. 1974. -V. 81. - 151824.

36. Hayashi Т. Mercaptocetate derivatives. I. Reaction of thiocyanatoacetic esters with aldehydes // Bull. Chem. Soc. Jap. - 1972. -V. 45. -N. 5.-P. 1507-1515.

37. Hoppe D., Follmann R. Homologisierung von Aldehyden und Ketonen zu Thiiranen oder S-Vinyl-thiocarbamaten über 2-Alkylimino-l,3-

oxathiolane I I Angew. Chem. - 1977. - Bd. 89. - N. 7. - S. 478-479.

38. Suzue S., Irikura T. Studies on hypoclycemic agents. V. A new synthetic method for sulfonylurea derivatives // Chem. Pharm. Bull. - 1969. - V. 17.-N. 8.-P. 1535-1540.

39. Williams A.R. Oxathiolanes and related compounds / Пат. 3281430 США. // C.A., 1967. -V. 66. - 65483s.

40. Roush W.R., Gustin D. A Stereochemical^ General Synthesis of Methyl 2,4,6-Trideoxy-4-methylthio-a-D-ribo-pyranoside, the Thio Sugar of Esperamicin A, // Tetrahedron Lett. - 1994. -V. 35. -N. 28. - P. 4931-4934.

41. Mellor J.M., Mohammed S. A General Route to Spirocycles by Radical Additions to Exocyclic Sulphides and Related Compounds // Tetrahedron Lett. - 1991.-V. 32.-N. 48.-P. 7111-7114.

42. Irikuri Т., Suzue S., Hasegawa Y., Kawasaki H. (Phenylsulfonyl)iminooxathiolane derivatives / Пат. 7105698. Япония. // С.A. -1971. -V. 74. — 141740f.

43. Oyamada K., Nagano M., Tobizuka J., and Matsui K. 2-Carboalkoxyimino-4-ylidene-l,3-oxathiolanes / Пат. 7246064 Япония. // С.A. -1973. - V. 78. - 124598f.

44. Dorfmeister G., Franke W., Ganzer M., Johann G., Rees R. Substituierte N-Phenyl-4-alkyliden-l,3-oxathiolan-2-imin, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Mittel mit herbizider Wirkung / Патент 3281553 Германия; EP 0347789. // РЖХим. - 1991. - 14Н374П.

45. Baer E., Fischer H. J. Studies on Acetone-Glyceraldehyde: V. Synthesis of Optically Active Glycerides from d(+)-Acetone Glycerol // Biol. Chem. - 1939. - V. 128. - N. 2. - P. 475-489.

46. Bird P. R., Chadha J.S. The Synthesis jf Diacyl-L-1-Glycerol Bromohydrins (Intermediates in The Synthesis of Phosphatidic Acids) // Tetrahedron Lett. - 1966. - V. 7. - N. 38. - P. 4541-4546.

47. Baer E., Buchnea D. J. Synthesis of Unsaturated a,ß-Diglycerides: I. D-a,ß-Diolein and L-a,ß-Diolein // Biol. Chem. - 1958. - V. 230. - N. 1. - P. 447-

48. Baldwin J.J., Raab A.W., Mensler K., Arison B.H., McClure D.E. Synthesis of (R)- and (S)-Epichlorohydrin // J. Org. Chem. - 1978. - V. 43. - N. 25. - P. 4876-4878.

49. LeCocq J., Ballou C.E. On the Structure of Cardiolipin // Biochemistry. - 1964. - V. 3. - N. 7. - P. 976-980.

50. Takano S., Goto E., Hirama M., Ogasawa K. Efficient Synthesis of (R)-(—)-y-Benzyloxymethyl-y-butyrolactone from (D)-(+)-Mannitol // Heterocycles. - 1981. - V. 16. - N. 3. - P. 381-385.

51. Golding B.T., Ioannou P.V. Rapid Syntheses of 3-O-Benzyl-sn-glycerol and 2-O-Benzylglycerol // Synthesis. - 1977. - N. 6. - P. 423-424.

52. Anisuzzaman A.K.M., Owen L.N. Dithiols. Part XXIII. Optically active forms of 2,3-dimercaptopropanol and related thiols // J. Chem. Soc. C: Organic. - 1967. - P. 1021-1026.

53. Takano S., Seya K., Goto E., Hirama M., Ogasawara K. Synthesis of (S)-l-Benzylglycerol and (R)-Benzyl 2,3-Epoxypropyl Ether from (R)-l-Benzylglycerol // Synthesis. - 1983. - N. 2. - P. 116-117.

54. Mitsunobu O. The Use of Diethyl Azodicarboxylate and Triphenylphosphine in Synthesis and Transformation of Natural Products // Synthesis. - 1981. - No. 1. - P. 1-29.

55. Seeley D.A., McElvee J. Stereospecific synthesis of cis- and trans-epoxides from the same diol // J. Org. Chem. - 1973. - V. 38. - N. 9. - P. 1691-1693.

56. Takano S., Akiyama M., Ogasawara K. An Efficient Synthesis of (S)-O-Benzylglycidol // Synthesis. - 1985. - N. 5. - P. 503-505.

57. Lok C.M., Ward J.P., van Dorp D.A. The synthesis of Chiral Glycerides starting from D- and L-serine // Chem. Phys. Lipids. - 1976. - V. 16. — N. 2.-P. 115-122.

58. De Witt P., Misiti D., Zappia G. Synthesis of (2R) and (2S)-benzyl-2,3-epoxypropyl ether from a common precursor: O-benzyl-L-serine // Tetrahedron Lett. - 1989. - V. 30. - N. 40. - P. 5505-5506.

59. Streitwieser A. An Interpretation of the Reaction of Aliphatic Primary Amines with Nitrous Acid //J. Org. Chem. - 1957. - V. 22. - N. 8. - P. 861-869.

60. Hanson R., Sharpless K.B. Procedure for the catalytic asymmetric epoxidation of allylic alcohols in the presence of molecular sieves // J. Org. Chem. - 1986. - V. 51. - N. 10. - P. 1922-1925.

61. Gao Y., Klunder J,M., Hanson R.M., Masamune H., Ко S.Y., Sharpless K.B. Catalytic Asymmetric Epoxidation and Kinetic Resolution: Modified Procedures including in Situ Derivatization // J. Am. Chem. Soc. - 1987. -V. 109.-P. 5765-5780.

62. Klunder J.M., Onami Т., Sharpless K.B. Arenesulfonate derivatives of homochiral glycidol: versatile chiral building blocks for organic synthesis // J. Org. Chem. - 1989. - V. 54. - N. 6. - P. 1295-1304.

63. Ко S.Y., Sharpless K.B. In situ opening of epoxy alcohols: a convenient alternative to the isolation of unstable epoxy alcohols // J. Org. Chem. -1986. - V. 51. - N. 26. - P. 5413-5415.

64. Schaus S.E., Brandes B.D., Larrow J.F., Tokunaga M., Hansen K.B., Gould A.E., Furrow M.E., Jacobsen E.N. Highly Selective Hydrolytic Kinetic Resolution of Terminal Epoxides Catalyzed by Chiral (salen)CO111 Complexes. Practical Synthesis of Enantioenriched Terminal Epoxides and 1,2-Diols // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - V. 124.-N. 7. - P. 1307-1315.

65. Jacobsen, E. N.; Deng, L.; Furukawa, Y.; Martinez, L. E. Enantioselective Catalytic Epoxidation of Cinnamate Esters // Tetrahedron.- 1994 V.50-N. 15-P. 4323^334.

66. Renehan M. F., Schanz H.-J., McGarrigle E M., Dalton С. Т., Daly A. M., Gilheany D. G. Unsymmetrical chiral salen Schiff base ligands Synthesis and use in metal-based asymmetric epoxidation reactions // Journal of Molecular Catalysis A: Chemical. - 2005. - N. 231. -N. 1-2. - P. 205-220

67. Furuheshi K., Umezawa J., Hasegawa E. Manufacture of optically active alkyl glycidyl ethers withNocardia species / пат. JP 01 027,482 Япония. // С. A.- 1989-P.-111.

68. Johnstone S.L., Phillips G.T., Robertson B.W., Watts P.D., Bertola M.A., Koger H.S., Marx A.F. Stereoselective synthesis of S-(-)-beta-blokers via microbially produced epoxide intermediates. // Biocatalysis in organic media: proceedings of an international symposium. - Amsterdam - Elsevier, 1987. - P. 387-392.

69. Aragozzini F., Maconi E., Potenza D., Scolastico C. Enantioselective Microbial Reduction of Monoesters of 1,3-Dihydroxypropanone: Synthesis of (S)-and (R)-1,2-O-Isopropylideneglycerol // Synthesis. - 1989. - N. 3. - P. 225-227.

70. Walts A.E., Fox E.M. Resolution of glycidyl esters to high enantiomeric excess / Пат. 4,923,810. США. 1990.

71. Фокин A.B., Коломец А.Ф. Химия тииранов // М.: Наука. 1978. -344 с.

72. Takido Т., Kobayashi Y., Itabashi К. A Convenient Synthesis of Thiirans by the Use of Dimethylthioformamide // Synthesis. - 1986. - N. 9. - P. 779 -781.

73. Cho H.J., Jung M.I., Kwon Y.N.Y. Oxiranylmethyloxy or thiiranylmethyloxy-azaxanthones and -acridone analogues as potential topoisomerase I inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009. - V. 19. - N. 23. - P. 6766-6769.

74. Brugat N., Duran J., Polo A., Real J., Alvarez-Larena A., Piniella J.F. Synthesis and characterization of a new chiral phosphinothiol ligand and its palladium(II) complexes // Tetrahedron Asymmetry. 2002. - V. 13. - N. 6. - P. 569 -577.

75. Zunszain P.A., Varela O. Two approaches to the enantioselective synthesis of (4R)-(-)-4-hydroxymethyl-4-thiobutyro-l,4-lactone // Tetrahedron Asymmetry. - 2002. - V. 11. - N. 3. - P. 765 - 771.

76. Sureshkumar D., Kohuta S. M., Chandrasekaran S. Chemistry of Tetrathiomolybdate: Aziridine Ring Opening Reactions and Facile Synthesis of Interesting Sulfur Heterocycles // J. Am. Chem. Soc. - 2005. - V. 127. - N. 37. - P. 12760-12761.

77. Lukowska E., Plenkiewicz J. Chemo-enzymatic preparation of optically active thiiranes // Tetrahedron Asymmetry. 2007. - V. 18. - N. 4. - P. 493 -499.

78. Lukowska E., Plenkiewicz J. Asymmetric reduction of a-thiocyanatoketones by Saccharomyces cerevisiae and Mortierella isabellina—a new route to optically active thiiranes // Tetrahedron Asymmetry. 2007. - V. 18. -N. 10.-P. 1202-1209

79. Di Nunno L., Franchini C., Nacci A., Scilimati A., Sinicropi M. S. Baker's yeast-induced asymmetric reduction of a-ketosulfides: synthesis of optically active l-(benzothiazol-2-ylsulfanyl)-2-alkanols, 2-alkanols, and thiiranes //Tetrahedron Asymmetry. - 1999.-V. 10.-N. 10.-P. 1913-1926.

80. Hardy F.E., Speakman P.R.H., Robson P. The Vanadium Pentoxide-catalysed Oxidation of Thio-compounds with Hydrogen Peroxide // J. Chem. Soc. C: Organic. - 1969. - N. 18. - P. 2334 - 2336.

81. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III / Alan R. Katritzky, Christopher A. Ramsden, Eric F.V. Scriven, Richard J.K. Taylor , Volume 1: Three-membered Heterocycles, together with all Fused Systems containing a Three-membered Heterocyclic Ring. 2008, Elsevier. - 793 c.

82. Ширяев A.K., Ширяев B.A. Исследование изомеризации N-алкил-1,3-оксатиолан-2-иминов // Известия Вузов. Химия и хим. технология. - 2009. -Т. 52.-№11.-С. 92-94.

83. Manteca I., Sotomayor N., Villa M. J., Lete E. Tandem carbophilic addition-jV-acyliminium ion cyclization for the synthesis of functionalized pyrrolo[2,l-a]isoquinolones: Key intermediates for the preparation of Erythrina-type alkaloids // Tetrahedron Lett. - 1996. - V. 37. - N. 43. - P. 7841 - 7844.

84. Wang Y. Stereoselective Synthesis of Multisubstituted Alkenes Via Ring Opening Reactions of Cyclopropenes: Enantioselective Copper Catalysed Asymmetric Reduction of Alkenylheteroarenes: Thesis for the Degree of Doctor of Philosophy. - University of Edinburgh. - 2010. - 184 c.

85. Markies P.R., Altink R.M., Villena A., Akkerman O.S., Bickelhaupt F.,

Smeets W.J.J., Spek A.L. Intramolecularly coordinated arylmagnesium compounds: effects on the Schlenk equilibrium // J. Organomet. Chem. - 1991. — V. 402.-N.3.-P. 289-312.

86. Yousef R.I., Walfort B., Ruffer T., Wagner C., Schmidt H., Herzog R., Steinborn D. Synthesis, characterization and Schlenk equilibrium studies of methylmagnesium compounds with O- and A^-donor ligands - the unexpected behavior of [MgMeBr(pmdta)] (pmdta = N,N,N',N",N"-pentamethyldiethylenetriamine) // J. Organomet. Chem. - 2005. - V. 690. — N. 5. — P. 1178-1191.

87. Banzzatti C., Delia Torre A. Derivates of Imidazolobenzoxazin-l-ones and related analogs. Part I // J. Heterocycl. Chem. - 1983. - V. 20. -N 1. - P. 139144.

88. Mamouni A., Daich A., Decroix B. Synthesis and reactivity of oxopyrrolidinothieno[2]azepinones: [3]Benzazepine antidepressant analogs // J. Heterocycl. Chem. - 1996.-V. 33.-N. 4.-P. 1251- 1258.

89. Shiryaev A., Shiryaev V., Korlukov A., Khamitova D. A Novel Method for the Stereoselective Synthesis of Thiiran-2-yl-methyl Alkylcarbamates // Synthesis - 2011 - № 19 - P. 3204-3207.

90. Furrow M. E., Schaus S. E., Jacobsen E. N. Practical Success to Highly Enantioenriched C-3 Building Blocks via Hydrolytic Kinetic Resolution // J. Org. Chem. - 1998. -V. 63. -N 20. - P. 6776-6777.

91. Kônig W. A., Steinbach E., Ernst K. Phosgene —a versatile reagent for enantiomer separation by capillary gas chromatography // Journal of Chromatography. - 1984. -V. 301. - P. 129-135.

92. Stephens P.J., Mccann D.M., Cheeseman J.R., Frisch M.J. Determination of Absolute Configurations of Chiral Molecules Using Ab Initio Time-Dependent Density Functional Theory Calculations of Optical Rotation: How Reliable Are Absolute Configurations Obtained for Molecules With Small Rotations? // Chirality. - 2005. - V. 17. - N. SI. - P. S52-S64.

93. Autschbach J. Computing Chiroptical Properties with First-Principles

Theoretical Methods: Background and Illustrative Examples // Chirality. - 2009. -V.21.-N. IE. - P. E116-E152.

94. Stephens P. J., Pan J. J., Devlin F. J., Cheeseman J. R. Determination of the Absolute Configurations of Natural Products Using TDDFT Optical Rotation Calculations: The Iridoid Oruwacin // J. Nat. Prod. - 2008. V. - 71. - N. 3. - P. 285-288.

95. Stephens P. J., Pan J.-J., Devlin F. J. Determination of the Absolute Configurations of Natural Products via Density Functional Theory Calculations of Vibrational Circular Dichroism, Electronic Circular Dichroism and Optical Rotation: The Schizozygane Alkaloid Schizozygine // J. Org. Chem. - 2007. - V. 72.-N. 7.-P. 2508-2524.

96. Cheeseman J. R., Frisch M. J., Devlin F. J., Stephens P.J. Hartree-Fock and density functional theory ab initio calculation of optical rotation using GIAOs: basis set dependence // J. Phys. Chem. A. - 2000. - V.l 04. - P. 1039 - 1046.

97. Stephens P. J., Devlin F. J., Cheeseman J. R., Frisch M. J. Calculation of optical rotation using density functional theory // J. Phys. Chem. A. - 2001. - V. 105.-P. 5356-5371.

98. Kalicki P., Karchier M, Michalak K., Wicha J. Rearrangement of 2,3-Epoxy Alcohol Dimethylthiocarbamate Derivatives. Synthesis of 2,3-Epithio Alcohol Derivatives under Mild Conditions // J. Org. Chem. - 2010. - V. 75. - N/ 15.-P. 5388-5391.

99. Csanyi E., Horvath J. P., Institoris L. Influence of the chemical structure on the biological tendency of cytostatic compounds related to dibromomannitol. Part I: Structure-activity correlations //Arzneimittel-Forschung, 1967.-V. 17.-N. 2.-P. 145- 149.

100. Fernandez D., Testero S., Vendrell J., Aviles F. X., Mobashery S. The X-Ray Structure of Carboxypeptidase A Inhibited by a Thiirane Mechanism-Based Inhibitor // Chem. Biol. Drug Des. - 2010. - V. 75. - P. 29-34.

101. Testero S. A., Bouley R., Fisher J. F., Chang M., Mobashery S. Exploration of mild copper-mediated coupling of organotrifluoroborates in the

synthesis of thiirane-based inhibitors of matrix metalloproteinases // Bioorg. Med. Chem. Lett.-2011.-V. 21.- P. 2675-2678.

102. Sieber S., Pitschneider M. Thiirane and Michael Acceptor Compounds and Their Medical Use / Пат. ЕР 2607361. - 2013.

103. Thomsen R., Christensen M.H. MolDock: a new technique for high-accuracy molecular docking // J. Med. Chem. - 2006. - V. 49. - P. 3315-3321.

104. Вайсбергер А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс. Э. Органические растворители, физические свойства и методы очистки // М.: Изд-во иностранной литературы. 1958. - 520 с.

105. Armarega W.L.F., Chai C.L.L. Purification of Laboratory Chemicals // Butterworth-Heinmann. 2003. - 609 c.

106. Hanze A.R., Magerlein B.J., Weisblat D.I. Folic acid intermediates / Пат. 2578767. США. // C.A. - 1958. - 63454s.

107. Heywood D.L., Phillips B. The Reaction of Epichlorohydrin with Secondary Amines//J. Am. Chem. Soc. - 1958. - V. 80.-N. 5.-P. 1257-1259.

108. Месропян Э.Г., Галстян A.C., Аветисян А.А. Синтезы на базе 4-(оксиран-2-илметил)морфолина. // Журнал органической химии. - 2006. - № 42.-Т. 12.-С. 1854-1856.

109. Spelberg J.H.L., Tang L., Kellogg R.M., Janssen D.B. Enzymatic dynamic kinetic resolution of epihalohydrins // Tetrahedron: Asymmetry. - 2004. -V. 15.-N. 7.-P. 1095-1102.

110. Skupin R., Haufe G. Regioselectivity of the ring opening of propene oxides bearing electron-withdrawing substituents at the methyl group with Olah's reagent // Journal of Fluorine Chemistry. - 1998. - V. 92. - N. 2. - P. 157 - 166.

111. Ширяев А. К., Моисеев И. К., Попов В. А. Синтез 2-алкилимино-1,3-оксатиоланов // Журнал органической химии. - 1992. - N 2. - С. 418-421.

112. Pedersen D.S., Rosenbohm С. Dry Column Vacuum Chromatography // Synthesis. -2001. -V. 33. -N. 16. - P. 2431-2434.

113. Kolka A.J., Napolitano J.P., Filbey A.H., Ecke G.G. The ortho-Alkylation of Phenols // J. Org. Chem. - 1957. - V. 22. - N. 6. - P. 642-645.

114. Larrow J.F., Jacobsen E.N., Gao Y., Hong Y., Nie X., Zepp C.M. A Practical Method for the Large-Scale Preparation of [N,N'-Bis(3,5-di-tertbutylsalicylidene)-1,2-cyclohexanediaminato(2-)] manganese(III) chloride, a Highly Enantioselective Epoxidation Catalyst // J. Org. Chem. - 1994. - V. 59. -N. 7.-P. 1939-1942.

115. Cepanec I., Mikuldas H., Vinkovic V. An Improved Method for Synthesis of Jacobsen's Catalyst // Synt. Comm. - 2001. - V. 31. - N. 19. - P. 2913-2919.

116. Schmidt B., Nave S. Synthesis of Dihydrofurans and Dihydropyrans with Unsaturated Side Chains Based on Ring Size-Selective Ring-Closing Metathesis // Advanced Synthesis & Catalysis. - 2007. - V. 349. - N. 1-2. - P. 215230.

117. Nazhaoui M., Gross B., Joly J.-P. Polycyclic trans-fused crown ethers from D-mannitol // Tetrahedron Letters. - 1993. - V. 34. - N. 8. - P. 1287-1290.